JP4266550B2

JP4266550B2 - Stirring granulation method and stirring granulation apparatus

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Publication number: JP4266550B2
Application number: JP2001309158A
Authority: JP
Inventors: 洋早川; 裕介鈴木
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2001-10-04
Filing date: 2001-10-04
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2021-10-04
Also published as: JP2003112033A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、医薬品の原料である被造粒粉末に水及び／又は糊液等の造粒液を添加しながら撹拌して造粒する撹拌造粒方法及びこの方法を用いた撹拌造粒装置に関し、特に実験室段階における造粒終点決定結果を実際の生産機の造粒工程に適用可能な撹拌造粒方法及び撹拌造粒装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
撹拌造粒装置は、同一容器内で混合と造粒を短時間で行うことができる装置であり、密閉形であるため異物混合の危険性がなく、医薬品の製造に関する規則であるＧＭＰ（Goods Manufacturing Practice）に適した装置として国内外において汎用されている。医薬品製造における撹拌造粒法は、流動層造粒法に比べて重質で緻密な顆粒を得ることができるという特徴があり、医薬品製剤の半数近くである固形製剤の生産プロセスにおいては重要な製造方法である。しかし、撹拌造粒工程における処理時間の違いにより、造粒された顆粒には大きな特質の違いが生じる。撹拌造粒法で造粒されたものを製錠する場合、その緻密牲のため塑性変形が難しく、処理時間の違いにより同じように打錠しても硬度が異なる場合があった。さらに、撹拌造粒工程における処理時間は短いため、造粒物内の液分散が不均一になりやすいという問題があった。従って、撹拌造粒法においては、撹拌造粒の処理時間の長さを正確に設定することが非常に重要であり、造粒終点の決定が製造された造粒物の特性に大きな影響を与えている。しかし、撹拌造粒における造粒終点の決定は、一般的に作業者の経験に頼って最適化を図っている場合が多く、自動化することは困難であった。特に、ＳＵＰＡＣ（Scale-up Post Approval Changes）等により製造サイトや製剤サイズが変更されたときに、生物学的同等性の保証が厳しく要求されている昨今においては、製剤の溶出特性を厳密に再現する必要があり、これらを解決して自動化を図ることは非常に困難であった。従って、撹拌造粒における造粒終点の決定方法の確立は、この分野における重要な課題であった。このような課題を達成して自動化を図る目的でくつかの造粒終点の決定方法が提案されている。
【０００３】
従来の撹拌造粒装置において用いられている撹拌造粒の造粒終点の決定方法としては、例えば、特開平９−１０５７６号公報や特許番号第２６３０６５９号等に記載されたものがある。
特開平９−１０５７６号公報に開示された撹拌造粒装置は、造粒中の造粒物の衝突や接触による音響放射の音波を検出し、検出された音波の諸量（イベントレート、振幅、エネルギー等）が所定の目標値に達したとき造粒終点とする決定方法である。また、特許番号第２６３０６５９号の撹拌造粒終了決定方法は、造粒装置における撹拌部材駆動源の消費電力の標準偏差が最小値となったとき造粒終点とする決定方法である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記の公報等により提案された従来の造粒終点の決定方法を用いた撹拌造粒装置は、生産機における造粒工程において用いられる装置であり、造粒処理動作中の計測結果に基づき造粒終点を決定するものである。このように、上記従来の撹拌造粒装置は、オンラインで撹拌造粒の駆動制御を行うことを目的として造粒途中の計測結果に基づきその造粒工程の造粒終点を決定するものであるため、実際の造粒終点を検知した後に造粒工程の終了動作を行う構成であった。従って、上記従来の撹拌造粒装置においては、造粒工程の造粒終点動作が遅れ、至適な造粒物を確実に、且つ安定して生産することができないという問題があった。
【０００５】
新薬の開発においては莫大な費用と長大な時間がかかり、これらの費用や時間はできるだけ削減することが望ましい。従って、新薬の開発において行った各種実験により得られたラボスケールのデータを実生産のプラントスケールにスケールアップすることができれば開発費用や開発時間の削減の点で非常に有利である。しかし、医薬品の撹拌造粒においては、実験室で医薬品の原料である粉末材料に造粒液等を添加しながら撹拌造粒実験を行い、そのときの実験結果に基づき最適な造粒終点を決定しても、その造粒終点はそのまま実際の生産機に適用できるものではなく、改めて実際の生産機を用いて複数回の試験的な生産を行い各種データを入手してから造粒終点を決定しなければならなかった。
【０００６】
医薬品生産において、実験室段階で得られたラボスケールのデータを実生産のプラントスケールに適用するよう単純にスケールアップすることは非常に難しく、特に、撹拌造粒工程においては、混合造粒される粉末材料等の特性、撹拌造粒装置における撹拌造粒条件、そして撹拌造粒時の動作環境等により生産された製剤においてその特性が大きく異なることが知られている。このように撹拌造粒工程の造粒終点決定においては、各種条件を考慮する必要があり、単純にラボスケールのデータを実生産のプラントスケールにスケールアップすることはできなかった。このような撹拌造粒工程における造粒終点決定のスケールアップについては、前述の公報や刊行物にも記載されておらず、本発明者が初めて着眼したものである。
【０００７】
この発明は、以上のような従来の撹拌造粒装置における造粒終点の決定方法における問題を解決するものであり、造粒工程の造粒終点を適切に決定し、オンラインで確実に造粒終点動作を行うことができる撹拌造粒方法及び撹拌造粒装置を提供するものである。本発明の目的は、造粒終点動作が遅れることがなく適切に作動し、至適な造粒物を確実に、且つ安定して生産することができる撹拌造粒方法及び撹拌造粒装置を提供し、実験室段階で入手されたラボスケールのデータに基づき実際のプラントスケールの撹拌造粒工程における造粒終点を決定することができる撹拌造粒方法及びその方法を用いた撹拌造粒装置を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明に係る撹拌造粒方法は、造粒容器内の被造粒粉末に造粒液を添加しつつ造粒手段により撹拌造粒する第１の撹拌造粒装置による撹拌造粒工程において、前記造粒手段の造粒時の駆動開始から駆動停止までの駆動エネルギーを積算し、駆動エネルギーの積算値を前記被造粒粉末の仕込量で除して、単位仕込量当たりの駆動エネルギーを算出するステップ、
前記第１の撹拌造粒装置と幾何学的に相似な造粒容器を有し、且つ造粒容器内の機構も幾何学的に相似な形状を有する第２の撹拌造粒装置による撹拌造粒工程において、前記第１の撹拌造粒装置において算出された単位仕込量当たりの単位駆動エネルギーに第２の撹拌造粒装置の造粒容器への仕込量を乗算した値を造粒工程終了の値として定めた設定値とするステップ、及び
前記第２の撹拌造粒装置の撹拌造粒工程において、造粒容器内の被造粒粉末に造粒液を添加しつつ撹拌造粒する造粒手段の駆動開始から駆動停止までの駆動エネルギーを積算し、駆動エネルギーの積算値が前記設定値に達したとき前記造粒手段を停止して造粒工程を終了するステップ、を有する。このようなステップを有する本発明に係る撹拌造粒方法は、撹拌造粒工程における造粒終点の決定方法を、容量の異なる他の撹拌造粒装置における撹拌造粒工程の造粒終点の決定に用いることができ、特にラボスケールからプラントスケールへのスケールアップに用いることができる。
【００１１】
本発明に係る撹拌造粒方法においては、前記造粒手段が電動機で駆動されるアジテータであり、前記造粒手段の駆動エネルギーの積算値を前記電動機の積算消費電力量とすることが好ましい。また、本発明に係る撹拌造粒方法においては、造粒工程終了の値として定めた設定値を前記電動機の予め設定した積算消費電力量とすることが好ましい。
【００１３】
また、他の観点の発明に係る撹拌造粒装置は、幾何学的に相似な造粒容器をそれぞれ有し、かつ造粒容器内の機構も幾何学的に相似な形状を有する２つの撹拌造粒装置において、
第１の撹拌造粒装置は、撹拌造粒工程において、造粒容器内の被造粒粉末を撹拌造粒する造粒手段の駆動開始から駆動停止までの駆動エネルギーを積算し、駆動エネルギーの積算値を当該造粒容器における被造粒粉末の仕込量で除して、単位仕込量当たりの駆動エネルギーを算出する第１の演算制御手段を有し、
第２の撹拌造粒装置は、前記第１の演算制御手段において算出された単位仕込量当たりの駆動エネルギーに第２の撹拌造粒装置の造粒容器への仕込量を乗算した値を造粒工程終了の値として定めた設定値とし、第２の撹拌造粒装置における前記駆動エネルギーの積算値が前記設定値に達したとき前記駆動手段を停止する造粒工程を行うよう構成されている。このような構成を有する本発明に係る撹拌造粒装置は、撹拌造粒工程における造粒終点の決定を、容量の異なる他の撹拌造粒装置における撹拌造粒工程の造粒終点の決定に用いることができ、特にラボスケールからプラントスケールへのスケールアップに用いることができる。
【００１４】
本発明に係る撹拌造粒装置においては、前記造粒手段が電動機で駆動されるアジテータであり、前記造粒手段の駆動エネルギーの積算値を前記電動機の積算消費電力量とすることが好ましい。このような本発明に係る撹拌造粒装置は、撹拌造粒工程における造粒終点の決定の最適化を図ることができ、撹拌造粒の自動化を達成することができる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明に係る撹拌造粒方法及びその方法を用いた撹拌造粒装置の好適な実施の形態を添付の図面を参照して説明する。
【００１６】
《実施の形態１》
図１は本発明に係る実施の形態１の撹拌造粒装置の構成を示すブロック図である。図２は実施の形態１における撹拌造粒工程の造粒終点決定方法を示すフローチャートである。
【００１７】
図１に示すように、実施の形態１の撹拌造粒装置は撹拌造粒部２０と演算制御部３０とにより構成されている。図１に示す撹拌造粒部２０において、粉末材料が供給される造粒容器１には蓋１ａが設けられており、この蓋１ａには造粒液となる水を粉末材料に添加する噴射ノズル５と粉末材料を造粒容器１内に供給する供給口６が設けられている。噴射ノズル５には水を供給するポンプ（図示なし）とタンク１６が接続されている。造粒容器１の内部底辺には複数の羽根を有する造粒手段であるアジテータ２がモータ８に接続されて回転可能に設けられている。また、造粒容器１の側面には複数の刃を有するチョッパ３がモータ１１に接続されて回転可能に設けられている。アジテータ２は造粒容器１内に供給された粉末材料、添加材料等を転動造粒するものであり、チョッパ３は造粒容器１内の上記材料を解砕造粒するものである。造粒容器１を形成する壁面内部には恒温槽７からの流体、例えば水が循環する配管が施されており、造粒容器１を常に一定温度に保つよう構成されている。
【００１８】
図１に示すように、アジテータ２を駆動するモータ８はインバータ９により駆動制御されており、チョッパ３を駆動するモータ１１はインバータ１２により駆動制御されている。アジテータ２を駆動制御するインバータ９には電力検出器１０が設けられており、アジテータ２に対して入力されたアジテータ２の駆動エネルギーである積算消費電力量が検出されている。また、造粒容器１の内側には造粒物の温度を検出するために、温度センサとしてのサーモカップル１３ａが設けられており、このサーモカップル１３ａは温度検出部１３に接続されている。
【００１９】
上記のように構成された撹拌造粒部２０からは、アジテータ２の駆動エネルギーを示す消費電力データとサーモカップル１３ａからの造粒物の温度データが検出制御部１５を介して演算制御部３０へ出力されるよう構成されている。
図１に示すように、演算制御部３０は、Ａ／Ｄ変換部３１、演算部３２、記録部３３、表示部３４、制御部３５、入力部３６、及び出力部３７を有しており、パーソナルコンピュータにより構成されている。
演算制御部３０においては、Ａ／Ｄ変換部３１が撹拌造粒部２０からの消費電力データＰｃ［ｋＷ］と造粒物の品温を示す温度データＴ［℃］を変換して演算部３２へ伝送する。演算部３２においては消費電力データＰｃに基づき後述する積算電力量ΣＰｇを算出して造粒時間を決定する。制御部３５には、入力部３６において予め設定された造粒工程終了設定値Ｐsetが入力され、この造粒工程終了設定値Ｐsetが演算部３２において算出された造粒処理時の積算電力量ΣＰｇと比較される。造粒処理時の積算電力量ΣＰｇが造粒工程終了設定値Ｐsetを越えたとき、出力部３７は撹拌造粒部２０の駆動制御部１４にアジテータ２の駆動を停止させる機能を有する。
【００２０】
次に、上記のように構成された実施の形態１の撹拌造粒装置における撹拌造粒工程の動作について説明する。
図２は実施の形態１における撹拌造粒工程の動作を示すフローチャートである。
造粒容器１内に所定の被造粒粉末材料が供給された状態においてアジテータ２及びチョッパ３が回転駆動され混合工程が開始する（ステップ１）。このとき、アジテータ２を駆動するモータ８における消費電力の積算処理が開始する。ステップ２において、造粒容器１内の粉末材料を撹拌混合する混合動作が予め決められた所定の混合時間だけ行われる。この混合時間はタイマ等の時間計測手段により予め設定され、この混合時間が経過するとアジテータ２及びチョッパ３の回転が停止され混合工程が終了する（ステップ３）。ステップ４において、混合工程におけるアジテータ２の消費電力の平均値Ｐaveを算出する。
【００２１】
次に、ステップ５において、アジテータ２及びチョッパ３が回転され、造粒工程が開始する。このとき、造粒容器１内へ造粒液としての水が噴射される。また、アジテータ２の運転開始と同時に時々刻々の消費電力Ｐｃ［ｋＷ］が積算される（ステップ６）。このとき消費電力Ｐｃから前記混合工程における平均消費電力Ｐave［ｋＷ］が減算されて造粒工程における積算電力量ΣＰｇが算出される（∫Ｐｃ−Ｐave）ｄｔ＝ΣＰｇ）。次に、ステップ７において、算出された造粒工程における積算電力量ΣＰｇが予め設定した造粒工程終了設定値Ｐsetと比較される。積算電力量ΣＰｇ≧造粒工程終了設定値Ｐset であれば、ステップ８へ移行してアジテータ２及びチョッパ３の運転が停止され、造粒工程が終了する。
上記ステップ７において用いる造粒工程終了設定値Ｐsetは、実験室段階で得られた各種データに基づいて決定された数値であり、造粒工程終了設定値Ｐsetを造粒終了決定のしきい値として実施の形態１の撹拌造粒装置により複数回の撹拌造粒工程を行った実験結果について以下説明する。
【００２２】
図３〜図５は、上記のように構成された実施の形態１の撹拌造粒装置を用いて１バッチから３バッチまでそれぞれ同じ撹拌造粒工程を行ったときの実験結果を示すグラフである。図３から図５において、１バッチ目の実験結果を波線で示し２バッチ目を太い実線で示し、３バッチ目を細い実線で示した。図３は造粒時間［min，横軸］と消費電力Ｐｃ［ｋＷ，縦軸］との関係を示すグラフ、図４は造粒時間［min，横軸］と造粒物の品温［℃，縦軸］との関係を示すグラフ、そして図５は造粒時間［min，横軸］とアジテータ２の積算電力量ΣＰｇであるトータル仕事量Ｗｔ［ｋＪ，縦軸］との関係を示すグラフである。
上記実験においては、１バッチから３バッチまでの造粒終点決定を同じ造粒工程終了設定値Ｐset（２５００ｋＪ）を用いて造粒工程を行った。この実験結果を下記表１に示す。
【００２３】
【表１】

【００２４】
表１において、Ｐg-maxは造粒工程における消費電力の最大値［ｋＷ］、Ｐaveは混合工程における消費電力の平均値、ΔＰは（Ｐg-max）−（Ｐave）［ｋＷ］を示している。また、乾燥顆粒物性値及び調粒顆粒物性値における数値はメッシュの孔径を示しており、例えば「１８号（８５０μｍ）ｏｎ」は８５０μｍの孔径を有するメッシュにより篩にかけ篩に残った量の全体に占める割合［％］である。また、「１００号（１５０μｍ）ｐａｓｓ」は１５０μｍの孔径を有するメッシュにより篩にかけ篩を通過した量の全体に占める割合［％］である。
【００２５】
調粒顆粒物性値におけるＢ.Ｄ.（bulk density）［ｇ／ｍＬ］は嵩密度を表している。錠剤物性値の欄における崩壊時間は第１３改正日本薬局方の崩壊試験法（ディスクなし）により測定した。溶出試験における「ｐＨ５.５、Ｄ_７５」は、当該顆粒を打錠して成形された錠剤をｐＨ５.５試験液に浸漬して７５分後の溶出率を示している。この「ｐＨ５.５、Ｄ_７５」の溶出率の許容範囲は４６．３±１０％である。この溶出試験は第１３改正日本薬局方のパドル法（回転数：５０rpm、試験液：ｐＨ５.５リン酸緩衝液９００ml）により計測した。
【００２６】
上記実験において使用した物性評価装置は以下の通りである。
嵩密度は１２号標準篩（目開き：１４００μｍ）を使用して測定した。崩壊試験は富山産業製の崩壊試験器（ＮＴ−４Ｈ）を使用した。錠剤硬度はPHARM TEST
社製のWHT-2型自動錠剤計測装置を使用した。
【００２７】
表１に示すように、アジテータ２の消費電力Ｐｃを積算した積算電力量ΣＰｇが２５００ｋＪに達したとき造粒工程を終了すると、最初の１バッチ目の造粒時間は２２.２分であり、２バッチ目では１５.２分、３バッチ目では１４.７分であった。このように、２バッチ目と３バッチ目においては、１バッチ目に比べて造粒時間が極端に短くなった。これは、１バッチ目以降におけるモータの発熱や、造粒容器１における伝熱面積低下等に起因する被造粒粉末の品温上昇等により造粒が早く進んだものと思われる。しかし、表１の乾燥顆粒物性値、調粒顆粒物性値、及び錠剤物性値の各バッチ間における変動はほとんど認められず、これらの顆粒から成形された錠剤の溶出率は全て所望の数値を示した。なお、１バッチ終了から２バッチ開始までの時間間隔は約１０分であった。
【００２８】
以上のように、実施の形態１の撹拌造粒装置を用いた実験によれば、各造粒工程におけるアジテータを駆動する駆動エネルギーを示す積算消費電力量を一定とすることにより、各バッチにおける嵩密度（Ｂ.Ｄ.）は略同じとなり、また溶出率（ｐＨ５.５、Ｄ_７５）も同様の数値を示した。以上のように、実施の形態１の撹拌造粒装置によれば、造粒工程におけるアジテータのトータル仕事量Ｗｔを用いて造粒終点を決定することにより、造粒物の嵩密度を制御することができ、その結果、当該造粒物を打錠して成形された錠剤の溶出率を所望の値とすることが可能となる。このように実施の形態１によれば、アジテータのトータル仕事量Ｗｔが予め決めた値に達したとき造粒工程を終了させることにより、所望の嵩密度を有する造粒物を成形することができ、その造粒物から所望の溶出率を示す物性値の錠剤を生産することが可能となる。また、実施の形態１の撹拌造粒装置を用いることにより、撹拌造粒工程における造粒終点をオンライン制御で高精度に行うことができるとともに、打錠工程及び包装工程においては充填量が一定となるため、安定した品質を有する製品を恒常的に生産できる信頼性の高い撹拌造粒方法及びその装置を提供できる。
実施の形態１によれば、実験室段階で得られたデータに基づき造粒工程におけるしきい値となる造粒工程終了設定値Ｐsetを決定することにより、至適な造粒終点が確実に設定され、所望の物性値を有する造粒物を安定して生産することが可能となる。
【００２９】
《実施の形態２》
次に、本発明に係る実施の形態２の撹拌造粒方法及びそれを用いた撹拌造粒装置について説明する。
実施の形態２の撹拌造粒方法は、実験室段階でのラボスケールのデータに基づき実際の生産機（プラントスケール）における撹拌造粒工程の造粒終点を決定する方法である。この方法は、ラボスケールから所望のサイズのプラントスケールへとスケールアップした撹拌造粒を行うことができる方法である。本発明に係る実施の形態２によれば、生産機による試験回数が大幅に削減され、医薬品開発のスピード化及び開発費用の低減化を達成することができるものである。
【００３０】
以下、実施の形態２における撹拌造粒装置の造粒終点の決定方法及びスケールアップ方法について説明する。実施の形態２において用いられる撹拌造粒装置は、前述の実施の形態１において説明した撹拌造粒装置と実質的に同じ構成である。ただし、後述する実験においては、幾何学的に相似な２種類の撹拌造粒容量（すなわち第１の容量として１１リットル、及び第２の容量として２４５リットル）を有する容器を持つ第１と第２の撹拌造粒装置を用いた。ここで、１１リットルの第１の撹拌造粒装置がラボスケールであり、２４５リットルの第２の撹拌造粒装置がプラントスケールに相当する。なお、ここで用いた各撹拌造粒装置におけるアジテータ、チョッパ等の造粒容器内に設けられている機構も幾何学的に相似の形状を有している。
【００３１】
撹拌造粒装置におけるスケールアップ方法において考慮すべき重要な点は、アジテータの撹拌速度、造粒時間、仕込量に対する添加物の割合等である。ラボスケールとプラントスケールにおいて、これらの要素のうち仕込量に対する添加物の割合、すなわち造粒時の添加水量の割合は同じとし、かつ造粒時間は一定としてアジテータの撹拌速度を算出した。このアジテータの撹拌速度は、アジテータの仕事量、すなわち造粒容器に供給された粉体材料に与えるエネルギーが各スケール間で一定になるよう下記式（１）を用いて算出した。
【００３２】
（Ｄ_１１・Ｎ_１１ ^２）・（Ｄ_１１・Ｎ_１１・Ｔ_１１）
＝（Ｄ_２４５・Ｎ_２４５ ^２）・（Ｄ_２４５・Ｎ_２４５・Ｔ_２４５）・・・・・（１）
【００３３】
式（１）において、「Ｄ_１１」と「Ｎ_１１」は１１リットルの第１の撹拌造粒装置におけるアジテータの回転直径［mm］とその回転数［rpm］である。また、「Ｄ_２４５」と「Ｎ_２４５」は２４５リットルの第２の撹拌造粒装置におけるアジテータの回転直径［mm］とその回転数［rpm］である。「Ｔ_１１」と「Ｔ_２４５」は、１１リットルと２４５リットルの撹拌造粒における造粒時間［min.］である。ここでは造粒時間を等しいと仮定しているため、Ｔ_１１＝Ｔ_２４５であり、式（１）は下記式（２）で表される。
【００３４】
（Ｄ_１１ ^２・Ｎ_１１ ^３）＝（Ｄ_２４５ ^２・Ｎ_２４５ ^３）・・・・・（２）
【００３５】
式（２）に具体的なアジテータの回転直径の数値を代入して、各アジテータの回転数、すなわち撹拌速度を算出する。
実施の形態２におけるアジテータに関する具体的な数値は、「Ｄ_１１」は３２０mmであり、「Ｄ_２４５」は９００mmであった。ラボスケールにおいて設定された１１リットルの第１の撹拌造粒装置における回転数「Ｎ_１１」を４３０rpmとすると、プラントラボスケールにおいて設定される２４５リットルの第１の撹拌造粒装置における回転数「Ｎ_２４５」は２１６rpmとなる。
このように算出されたアジテータの撹拌速度に基づき、ラボスケールの撹拌造粒装置（１１リットル）により、前述の実施の形態１で説明した撹拌造粒工程を行う。この撹拌造粒工程において、至適な造粒物が得られたときの造粒工程におけるアジテータの積算電力量が記憶される。この積算電力量ΣＰｇ_１１を当該撹拌造粒装置に投入された仕込量Ｃ_１１で除して、単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕ（＝ΣＰｇ_１１／Ｃ_１１）を算出する。
【００３６】
次に、算出された単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕに、プラントスケールの撹拌造粒装置（２４５リットル）における仕込量Ｃ_２４５を乗算して、プラントスケールの撹拌造粒工程における造粒工程の積算電力量ΣＰｇ_２４５を算出する。この算出された積算電力量ΣＰｇ_２４５は、プラントスケールの撹拌造粒装置（２４５リットル）における造粒工程の造粒終点を決定するしきい値となる造粒工程終了設定値Ｐsetに相当する。従って、造粒工程においてアジテータの積算された消費電力が積算電力量ΣＰｇ_２４５に達したとき、造粒工程が終了となる。即ち、ラボスケールで得られたデータから単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕを算出し、この積算消費電力量Ｐｕをプラントスケールの造粒工程における単位仕込量当たりの積算消費電力量として、この積算消費電力量Ｐｕにプラントスケールの仕込量を乗算した値である積算電力量ΣＰｇ_２４５を算出して造粒工程の造粒終点を決定する。
上記のように決定された造粒終点を用いて、プラントスケールの撹拌造粒装置（２４５リットル）は撹拌造粒を行い、至適な造粒物を得ることができる。
【００３７】
次に、実施の形態２における撹拌造粒の造粒終点の決定方法を用いてスケールアップした場合の実験結果について説明する。
撹拌造粒工程において使用した原料及びその組成割合を下記表２に示す。
【００３８】
【表２】

【００３９】
表２に示すように、化合物Ａ、乳糖粉末、部分α化デンプン、結晶セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムが混合工程において投入されて所定時間混合（例えば２分）される（混合工程）。その後、この混合物に造粒液である水が噴射されて造粒工程が始まる。この造粒工程におけるアジテータの消費電力が積算され、その積算消費電力量が所定の積算電力量ΣＰｇに到達したとき、造粒工程が終了する。この造粒工程における造粒条件を表３に示す。表３において、仕込量は造粒容器に供給される被造粒粉末の量であり、錠剤相当分で示した。また、装入率は造粒容器の容量に対する被造粒粉末の供給量の割合である。
表４は造粒工程以外の篩過工程、混合工程、乾燥工程、調粒工程、滑沢剤混合工程、及び打錠工程におけるラボスケールとプラントスケールの条件を示している。
【００４０】
【表３】

【００４１】
【表４】

【００４２】
上記の製造条件において生産された錠剤の溶出率を測定した結果を図６と図７に示す。図６は溶出率［％，縦軸］と積算電力量ΣＰｇ（＝トータル仕事量Ｗｔ）［ｋＪ，横軸］との関係を示している。図７は溶出率［％，縦軸］と単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕ［ｋＪ／ｋｇ，横軸］との関係を示している。図６と図７において、プロットマーク◆は１１リットルの撹拌造粒装置（ラボスケール）の場合であり、プロットマーク○は２４５リットルの撹拌造粒装置（プラントスケール）の場合である。なお、図６と図７においてプロットマーク△で示したグラフは、２５リットルの第２の撹拌造粒装置を用いて行った実験結果を示す。２５リットルの撹拌造粒装置は１１リットルの第１の撹拌造粒装置と実質的に幾何学的に相似の構造を有している。また、２５リットルの撹拌造粒装置を用いた場合には、１１リットルの第１の撹拌造粒装置（ラボスケール）の場合と略同様の製造条件で行ったが、造粒条件のアジテータの回転数は３７０rpm、チョッパの回転数は２５００rpm、そして仕込量を示す錠剤相当量は４００００錠であった。この２５リットルの撹拌造粒装置を用いた場合においても、ラボスケールで算出された単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕ［ｋＪ／ｋｇ］から積算電力量ΣＰｇを算出して造粒終点を決定した。
【００４３】
図６に示すように、いずれの場合（１１リットル、２５リットル、２４５リットル）においても積算電力量ΣＰｇと溶出率との間には良好な直線性が見られた。また、積算電力量ΣＰｇを仕込量Ｃで除した単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕは、図７に示すように、どの場合においても溶出率に対して略一定の直線性を有する関係を持つことが確認された。従って、単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕを制御することにより、所望の溶出率を得ることが可能であることがわかる。実施の形態２においては、単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕに造粒容器の仕込量を乗算することにより造粒工程終了設定値Ｐsetを算出して、この造粒工程終了設定値Ｐsetを造粒工程の終点を決定するためのしきい値とすることにより、所望の溶出率を有する造粒物を生産することが可能となる。
【００４４】
次に、上記のように造粒されたものを打錠して成形した素錠における溶出率に関して、乾燥顆粒の粗粒率と微粉率、及び調粒顆粒の嵩密度（Ｂ.Ｄ.）との関連性について説明する。図８から図１０はこれらの関連性を示すグラフである。
図８は溶出率［％，縦軸］と乾燥顆粒の粗粒率［％，横軸］との関係を示すグラフである。ここで粗粒率とは３５５μｍの穴径を有するメッシュ（４２号）により篩にかけ篩に残った量の全体に占める割合［％］である。図９は溶出率と乾燥顆粒の微粉率との関係を示すグラフである。ここで微粉率とは７５μｍの穴径を有するメッシュ（２００号）により篩にかけ篩を通過した量の全体に占める割合［％］である。図１０は溶出率と嵩密度（Ｂ.Ｄ.）との関係を示すグラフである。図８から図１０において、プロットマーク◆は１１リットルの撹拌造粒装置（ラボスケール）の場合であり、プロットマーク○は２４５リットルの撹拌造粒装置（プラントスケール）の場合であり、プロットマーク△は、２５リットルの撹拌造粒装置の場合の実験結果である。
【００４５】
図８に示すように、いずれの撹拌造粒装置の場合においても乾燥顆粒の粗粒率が低くなると溶出率は直線的に高くなる相関性がある。また、図９に示すように、いずれの撹拌造粒装置の場合においても乾燥顆粒の微粉率が高くなると溶出率は直線的に高くなる相関性がある。そして図１０に示す溶出率と嵩密度（Ｂ.Ｄ.）との関係においては、嵩密度が大きくなると溶出率は直線的に低下している。このように素錠における溶出率が乾燥顆粒の粗粒率と微粉率、及び調粒顆粒の嵩密度（Ｂ.Ｄ.）と上記のような密接な関係を有しているため、測定された溶出率は乾燥顆粒物性値、調粒顆粒物性値、及び錠剤物性値の指標とすることが可能となる。
【００４６】
従って、前述の図７に示したように、実施の形態２においては、単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕが溶出率に対して直線的な関係を有しているため、溶出率が所望の値となるよう単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕを設定し、撹拌造粒工程における造粒終点を決定している。これによりラボスケールやプラントスケール等のいずれの場合においても至適な乾燥顆粒物性値、調粒顆粒物性値、及び錠剤物性値を有する造粒物を生産することが可能となる。
以上のように、実施の形態２においては、単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕ、すなわち造粒容器に供給された粉体材料に与える単位重量当たりのエネルギーを一定とすることにより、ラボスケールからプラントスケールへのスケールアップを行っても、溶出率が実質的に一定となり実質的に同一の品質を有する錠剤を生産することが可能となる。また、実施の形態２におけるスケールアップ方法によれば、アジテータの駆動手段の消費電力をリアルタイムに積算する計測システムを生産機に設けることにより、その仕込量に応じて造粒終点を制御することが可能となる。
【００４７】
撹拌造粒工程において、混合造粒される粉末材料等の特性、撹拌造粒装置における撹拌造粒条件、そして撹拌造粒の動作環境等により、生産された製剤においてその特性は大きく異なっている。従って、従来の医薬品開発においては、特定種類の粉末材料を混合造粒する製剤化が決定してから、実験室において実生産と同じ状況で複数回の試作が繰り返して撹拌造粒における各種条件を選定し、改めて実生産のプラントスケールにおける各種データを取得して、最適な生産条件を決定してから実生産に入っていた。このため、実験室段階で得られたラボスケールのデータに基づき、実生産のプラントスケールの生産条件を決定できる本発明に係る実施の形態２の撹拌造粒方法及びこれを用いた撹拌造粒装置は、この分野において非常に有用であり、汎用性の高い発明である。
【００４８】
【発明の効果】
以上、実施の形態について詳細に説明したところから明らかなように、本発明は次の効果を有する。
本発明によれば、撹拌造粒工程における造粒手段の駆動エネルギーを用いて造粒終点を決定することにより、造粒物の嵩密度を制御することができ、その結果当該造粒物を打錠して成形された錠剤の溶出率を所望の値とすることができる撹拌造粒方法及びその方法を用いた撹拌造粒装置を提供することができる。
また、本発明によれば、撹拌造粒工程におけるオンライン制御を高精度に行うことができるとともに、打錠工程及び包装工程においては充填量が一定となるため、安定した品質を有する製品を恒常的に生産できる信頼性の高い撹拌造粒方法及びその装置を提供できる。
【００４９】
また、本発明によれば、実験室段階（ラボスケール）で得られたデータに基づきプラントスケールの造粒工程における造粒終点決定のしきい値となる造粒工程終了設定値を決定することにより、至適な造粒終点が確実に設定され、所望の物性値を有する造粒物を安定して生産することが可能となる。
さらに、本発明に係る撹拌造粒方法及びその装置によれば、実験室において得られたデータに基づき生産機における実際の撹拌造粒工程における造粒終点を決定することができ、生産機による試験回数が大幅に削減され、医薬品開発のスピード化、開発費用の低減化を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る実施の形態１の撹拌造粒装置の構成を示すブロック図である。
【図２】実施の形態１における撹拌造粒工程の造粒終点決定方法を示すフローチャートである。
【図３】実施の形態１の撹拌造粒装置を用いて撹拌造粒工程を行ったときの造粒時間［min］と消費電力Ｐｃ［ｋＷ］との関係を示すグラフである。
【図４】実施の形態１の撹拌造粒装置を用いて撹拌造粒工程を行ったときの造粒時間［min］と造粒物の品温［℃］との関係を示すグラフである。
【図５】実施の形態１の撹拌造粒装置を用いて撹拌造粒工程を行ったときの造粒時間［min］とアジテータ２の積算電力量ΣＰｇである積算電力量ΣＰｇ（＝トータル仕事量Ｗｔ）［ｋＪ］との関係を示すグラフである。
【図６】本発明に係る実施の形態２の撹拌造粒方法において溶出率と積算電力量ΣＰｇ（＝総合仕事量Ｗｔ）［ｋＪ］との関係を示すグラフである。
【図７】実施の形態２の撹拌造粒方法において溶出率と単位仕込量当たりの積算消費電力量Ｐｕ［ｋＪ／ｋｇ］との関係を示すグラフである。
【図８】実施の形態２の撹拌造粒方法において溶出率と乾燥顆粒の粗粒率との関係を示すグラフである。
【図９】実施の形態２の撹拌造粒方法において溶出率と乾燥顆粒の微粉率との関係を示すグラフである。
【図１０】実施の形態２の撹拌造粒方法において溶出率と嵩密度（Ｂ.Ｄ.）との関係を示すグラフである。
【符号の説明】
１造粒容器
２アジテータ
３チョッパ
５噴射ノズル
６供給口
７恒温槽
８アジテータ用モータ
９アジテータ用インバータ
１０電力検出部
１１チョッパ用モータ
１２チョッパ用インバータ
１３温度検出部
１４駆動制御部
１５検出制御部
１６タンク
２０撹拌造粒部
３０演算制御部[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an agitation granulation method in which granulation liquid such as water and / or paste liquid is added to an agglomerated powder which is a raw material for pharmaceuticals, and the agitation granulation apparatus using this method. In particular, the present invention relates to an agitation granulation method and an agitation granulation apparatus that can apply the result of determining the granulation end point in the laboratory stage to the granulation process of an actual production machine.
[0002]
[Prior art]
The agitation granulator is a device that can perform mixing and granulation in the same container in a short time, and since it is a sealed type, there is no risk of mixing foreign substances, and GMP (Goods Manufacturing), which is a regulation related to pharmaceutical manufacturing. It is widely used both in Japan and overseas as a device suitable for practice. Agitation granulation in pharmaceutical manufacturing is characterized by the ability to obtain heavier and denser granules than fluidized bed granulation, and is an important manufacturing process in the production of solid pharmaceutical preparations, which is nearly half of pharmaceutical preparations. Is the method. However, due to the difference in the processing time in the stirring granulation step, the granulated granule has a great difference in characteristics. When tablets granulated by the stirring granulation method are tableted, plastic deformation is difficult due to their denseness, and the hardness may be different even if tableting is similarly performed due to the difference in processing time. Furthermore, since the treatment time in the stirring granulation step is short, there is a problem that liquid dispersion in the granulated product tends to be non-uniform. Therefore, in the agitation granulation method, it is very important to set the length of the agitation granulation processing time accurately, and the determination of the granulation end point has a great influence on the characteristics of the granulated product produced. ing. However, the determination of the granulation end point in the agitation granulation is generally optimized by relying on the experience of the operator, and it has been difficult to automate. In particular, when the manufacturing site and formulation size are changed due to SUPAC (Scale-up Post Approval Changes), etc., the elution characteristics of the formulation are precisely reproduced in recent years when bioequivalence is strictly required. Therefore, it has been very difficult to solve these problems and achieve automation. Therefore, establishment of a method for determining the end point of granulation in stirring granulation has been an important issue in this field. Several methods for determining the end point of granulation have been proposed for the purpose of achieving such a task and achieving automation.
[0003]
Examples of the method for determining the granulation end point of stirring granulation used in the conventional stirring granulation apparatus include those described in JP-A-9-10576 and Japanese Patent No. 2630659.
The agitation granulator disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-10576 detects sound waves of acoustic radiation due to collision and contact of a granulated product during granulation, and various amounts of detected sound waves (event rate, amplitude, This is a method of determining the end point of granulation when energy etc. reaches a predetermined target value. In addition, the stirring granulation completion determination method of Japanese Patent No. 2630659 is a determination method for setting the granulation end point when the standard deviation of the power consumption of the stirring member driving source in the granulation apparatus becomes the minimum value.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The agitation granulation apparatus using the conventional method for determining the end point of granulation proposed by the above publication is an apparatus used in the granulation process in the production machine, and is based on the measurement result during the granulation processing operation. The end point is determined. Thus, the conventional agitation granulator determines the granulation end point of the granulation process based on the measurement result during granulation for the purpose of controlling the agitation granulation online. Then, after the actual end point of granulation was detected, the end operation of the granulation step was performed. Therefore, the conventional agitation granulator has a problem that the granulation end point operation in the granulation process is delayed, and an optimal granulated product cannot be produced reliably and stably.
[0005]
The development of new drugs takes enormous costs and time, and it is desirable to reduce these costs and time as much as possible. Therefore, if laboratory scale data obtained by various experiments conducted in the development of new drugs can be scaled up to an actual production plant scale, it is very advantageous in terms of reducing development costs and development time. However, in pharmaceutical agitation granulation, an agitation granulation experiment is performed in the laboratory while adding a granulating liquid to the powder material that is the raw material of the pharmaceutical, and the optimal granulation end point is determined based on the experimental results at that time. However, the granulation end point cannot be applied to an actual production machine as it is, and the granulation end point is determined after conducting various trial productions using the actual production machine and obtaining various data. Had to do.
[0006]
In pharmaceutical production, it is very difficult to simply scale up lab-scale data obtained at the laboratory stage so that it can be applied to the actual plant scale. Especially, in the agitation granulation process, it is mixed and granulated. It is known that the properties differ greatly in preparations produced depending on the characteristics of the powder material and the like, the stirring granulation conditions in the stirring granulation apparatus, the operating environment during stirring granulation, and the like. Thus, in determining the granulation end point of the agitation granulation step, it is necessary to consider various conditions, and it was not possible to simply scale up the lab scale data to the actual production plant scale. The scale-up for determining the end point of granulation in such agitation granulation process is not described in the above-mentioned publications and publications, and the present inventor has focused on for the first time.
[0007]
This invention solves the problem in the determination method of the granulation end point in the conventional stirring granulation apparatus as described above, appropriately determines the granulation end point of the granulation step, and reliably ensures the online granulation end point. An agitation granulation method and an agitation granulation apparatus capable of performing an operation are provided. An object of the present invention is to provide an agitation granulation method and an agitation granulation apparatus that can operate properly without delaying the granulation end point operation and can reliably and stably produce an optimum granulated product. And an agitation granulation method and an agitation granulation apparatus using the agitation granulation method capable of determining the end point of agglomeration in the agitation granulation process of an actual plant scale based on laboratory scale data obtained at the laboratory stage It is to be.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
  The stirring granulation method according to the present invention is the stirring granulation step by the first stirring granulation apparatus in which the granulation means is stirred and granulated while adding the granulating liquid to the granulated powder in the granulation container, The driving energy from the start of driving to the stop of driving at the time of granulation of the granulating means is integrated, and the integrated value of the driving energy is divided by the charged amount of the granulated powder to calculate the driving energy per unit charged amount. Step,
  Geometrically similar to the first stirred granulatorNazoHas a grain containerThe mechanism in the granulation vessel has a geometrically similar shape.In the agitation granulation step by the second agitation granulator, the unit drive energy per unit charge calculated in the first agitation granulator is charged into the granulation container of the second agitation granulator. A step of setting a value obtained by multiplying the amount as a value at the end of the granulation process, and
  In the agitation granulation step of the second agitation granulator, the driving energy from the start of driving to the stop of driving of the granulating means for agitation agitation while adding the granulation liquid to the granulated powder in the granulation vessel And a step of stopping the granulation means and ending the granulation step when the integrated value of drive energy reaches the set value. In the stirring granulation method according to the present invention having such steps, the determination method of the granulation end point in the stirring granulation step is used to determine the granulation end point of the stirring granulation step in another stirring granulation apparatus having a different capacity. In particular, it can be used for scaling up from a lab scale to a plant scale.
[0011]
  In the stirring granulation method according to the present invention, the granulation means is an agitator driven by an electric motor, and the driving energy of the granulation meansIntegrated valueIs preferably set as the accumulated power consumption of the electric motor. In the agitation granulation method according to the present invention, it is preferable that the set value determined as the value at the end of the granulation step is set as the accumulated power consumption set in advance for the electric motor.
[0013]
  Further, the stirring granulator according to another aspect of the invention is geometrically similar.NazoIn two agitation granulators each having a granule container and the mechanism in the granulation vessel having a geometrically similar shape,
  In the agitation granulation step, the first agitation granulator integrates drive energy from the start of driving to the stop of driving of the granulating means for agglomerating the granulated powder in the granulation vessel, and accumulates the drive energy. Dividing the value by the charged amount of the granulated powder in the granulation container, and having a first calculation control means for calculating drive energy per unit charged amount,
  The second agitation granulator granulates a value obtained by multiplying the driving energy per unit charge calculated by the first calculation control means by the charge to the granulation container of the second agitation granulator. A set value determined as a process end value is set, and when the integrated value of the drive energy in the second agitation granulator reaches the set value, a granulation step of stopping the drive means is performed. The stirring granulation device according to the present invention having such a configuration uses the determination of the granulation end point in the stirring granulation step for the determination of the granulation end point of the stirring granulation step in another stirring granulation device having a different capacity. In particular, it can be used to scale up from lab scale to plant scale.
[0014]
  The present inventionIn the agitation granulator according to the above, the granulating means is an agitator driven by an electric motor, and the driving energy of the granulating meansIntegrated valueIs preferably set as the accumulated power consumption of the electric motor. Such an agitation granulator according to the present invention can optimize the determination of the granulation end point in the agitation granulation process, and can achieve automation of the agitation granulation.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
DESCRIPTION OF EMBODIMENTS Hereinafter, preferred embodiments of a stirring granulation method and a stirring granulation apparatus using the method according to the present invention will be described with reference to the accompanying drawings.
[0016]
Embodiment 1
FIG. 1 is a block diagram showing a configuration of an agitation granulator according to Embodiment 1 of the present invention. FIG. 2 is a flowchart showing a granulation end point determination method in the stirring granulation step in the first embodiment.
[0017]
As shown in FIG. 1, the agitation granulator of the first embodiment includes an agitation granulation unit 20 and an arithmetic control unit 30. In the agitation granulation unit 20 shown in FIG. 1, the granulation container 1 to which the powder material is supplied is provided with a lid 1a, and this lid 1a is an injection nozzle for adding water as a granulating liquid to the powder material. 5 and a supply port 6 for supplying the powder material into the granulating container 1 are provided. A pump (not shown) for supplying water and a tank 16 are connected to the injection nozzle 5. An agitator 2, which is a granulating means having a plurality of blades, is connected to a motor 8 and is rotatably provided on the inner bottom side of the granulating container 1. Further, a chopper 3 having a plurality of blades is connected to a motor 11 and provided on the side surface of the granulation container 1 so as to be rotatable. The agitator 2 rolls and granulates the powder material, additive material and the like supplied into the granulation vessel 1, and the chopper 3 crushes and granulates the material in the granulation vessel 1. Inside the wall surface forming the granulation vessel 1 is provided a pipe through which a fluid such as water from the thermostatic chamber 7 circulates, and the granulation vessel 1 is always kept at a constant temperature.
[0018]
As shown in FIG. 1, the motor 8 that drives the agitator 2 is driven and controlled by an inverter 9, and the motor 11 that drives the chopper 3 is driven and controlled by an inverter 12. The inverter 9 that drives and controls the agitator 2 is provided with a power detector 10, and an accumulated power consumption that is driving energy of the agitator 2 input to the agitator 2 is detected. Further, in order to detect the temperature of the granulated material, a thermocouple 13 a as a temperature sensor is provided inside the granulation container 1, and the thermocouple 13 a is connected to the temperature detection unit 13.
[0019]
From the stirring granulation unit 20 configured as described above, power consumption data indicating the driving energy of the agitator 2 and temperature data of the granulated product from the thermocouple 13a are sent to the arithmetic control unit 30 via the detection control unit 15. It is configured to output.
As shown in FIG. 1, the calculation control unit 30 includes an A / D conversion unit 31, a calculation unit 32, a recording unit 33, a display unit 34, a control unit 35, an input unit 36, and an output unit 37. It is composed of a personal computer.
In the calculation control unit 30, the A / D conversion unit 31 converts the power consumption data Pc [kW] from the stirring granulation unit 20 and the temperature data T [° C.] indicating the product temperature of the granulated product to calculate the calculation unit 32. Transmit to. The calculation unit 32 calculates an integrated power amount ΣPg, which will be described later, based on the power consumption data Pc and determines the granulation time. The control unit 35 is inputted with a preset granulation process end set value Pset in the input unit 36, and this granulation process end set value Pset is calculated in the calculation unit 32. Compared with When the integrated power amount ΣPg during the granulation processing exceeds the granulation process end set value Pset, the output unit 37 has a function of causing the drive control unit 14 of the stirring granulation unit 20 to stop driving the agitator 2.
[0020]
Next, operation | movement of the stirring granulation process in the stirring granulation apparatus of Embodiment 1 comprised as mentioned above is demonstrated.
FIG. 2 is a flowchart showing the operation of the stirring granulation step in the first embodiment.
In a state where a predetermined granulated powder material is supplied into the granulating container 1, the agitator 2 and the chopper 3 are rotationally driven to start the mixing process (step 1). At this time, the power consumption integration process in the motor 8 that drives the agitator 2 is started. In step 2, a mixing operation for stirring and mixing the powder material in the granulation container 1 is performed for a predetermined mixing time. This mixing time is set in advance by a time measuring means such as a timer. When this mixing time elapses, the rotation of the agitator 2 and the chopper 3 is stopped and the mixing process is completed (step 3). In step 4, an average value Pave of power consumption of the agitator 2 in the mixing process is calculated.
[0021]
Next, in step 5, the agitator 2 and the chopper 3 are rotated, and the granulation process is started. At this time, water as a granulating liquid is injected into the granulating container 1. Further, the power consumption Pc [kW] is accumulated every moment simultaneously with the start of the operation of the agitator 2 (step 6). At this time, the average power consumption Pave [kW] in the mixing step is subtracted from the power consumption Pc to calculate the integrated power amount ΣPg in the granulation step (∫Pc−Pave) dt = ΣPg). Next, in step 7, the calculated integrated power amount ΣPg in the granulation process is compared with a preset granulation process end set value Pset. If the integrated power amount ΣPg ≧ granulation process end set value Pset, the process proceeds to step 8, the operation of the agitator 2 and the chopper 3 is stopped, and the granulation process ends.
The granulation process end set value Pset used in step 7 is a numerical value determined based on various data obtained in the laboratory stage, and the granulation process end set value Pset is used as a threshold value for determining the granulation end. The experimental results of performing the stirring granulation step a plurality of times by the stirring granulation apparatus of the first embodiment will be described below.
[0022]
3-5 is a graph which shows the experimental result when the same stirring granulation process is each performed from 1 batch to 3 batches using the stirring granulation apparatus of Embodiment 1 comprised as mentioned above. . 3 to 5, the experimental results of the first batch are indicated by a wavy line, the second batch is indicated by a thick solid line, and the third batch is indicated by a thin solid line. FIG. 3 is a graph showing the relationship between the granulation time [min, horizontal axis] and power consumption Pc [kW, vertical axis], and FIG. 4 is the granulation time [min, horizontal axis] and the product temperature [° C.]. , Vertical axis], and FIG. 5 is a graph showing the relationship between the granulation time [min, horizontal axis] and the total work amount Wt [kJ, vertical axis] which is the integrated power amount ΣPg of the agitator 2. It is.
In the experiment, the granulation process was performed using the same granulation process end set value Pset (2500 kJ) for determining the granulation end point from 1 batch to 3 batches. The experimental results are shown in Table 1 below.
[0023]
[Table 1]

[0024]
In Table 1, Pg-max represents the maximum power consumption [kW] in the granulation process, Pave represents the average power consumption in the mixing process, and ΔP represents (Pg-max) − (Pave) [kW]. . The numerical values in the dry granule physical property value and the adjusted granule physical property value indicate the pore size of the mesh. For example, “No. 18 (850 μm) on” is sieved with a mesh having a pore size of 850 μm to the entire amount remaining on the sieve. It is the ratio [%]. Further, “No. 100 (150 μm) pass” is a ratio [%] of the total amount passed through the sieve with a mesh having a pore diameter of 150 μm.
[0025]
BD (bulk density) [g / mL] in the granulated physical property value represents the bulk density. The disintegration time in the column of tablet physical property values was measured by the disintegration test method (without disk) of the 13th revised Japanese Pharmacopoeia. “PH 5.5, D in dissolution test₇₅ "" Shows the dissolution rate after 75 minutes of immersing a tablet formed by compressing the granule into a pH 5.5 test solution. This “pH 5.5, D₇₅ The allowable range of elution rate is 46.3 ± 10%. This dissolution test was measured by the 13th revised Japanese Pharmacopoeia paddle method (rotation speed: 50 rpm, test solution: pH 5.5 phosphate buffer solution 900 ml).
[0026]
The physical property evaluation apparatus used in the above experiment is as follows.
The bulk density was measured using a No. 12 standard sieve (aperture: 1400 μm). For the disintegration test, a disintegration tester (NT-4H) manufactured by Toyama Sangyo was used. Tablet hardness is PHARM TEST
A WHT-2 type automatic tablet measuring device manufactured by the company was used.
[0027]
As shown in Table 1, when the accumulated power amount ΣPg obtained by integrating the power consumption Pc of the agitator 2 reaches 2500 kJ, the granulation time for the first batch is 22.2 minutes, The second batch was 15.2 minutes and the third batch was 14.7 minutes. Thus, in the second batch and the third batch, the granulation time was extremely short compared to the first batch. This is probably because the granulation progressed rapidly due to the heat generation of the motor after the first batch, the increase in the product temperature of the granulated powder due to the reduction of the heat transfer area in the granulation container 1 and the like. However, there is almost no variation between the batches of the dry granule physical property value, the granulated granule physical property value, and the tablet physical property value shown in Table 1, and the dissolution rate of the tablets molded from these granules all shows the desired numerical values. It was. The time interval from the end of 1 batch to the start of 2 batches was about 10 minutes.
[0028]
As described above, according to the experiment using the agitation granulator of Embodiment 1, the volume in each batch is determined by keeping the accumulated power consumption indicating the drive energy for driving the agitator in each granulation step constant. The density (BD) is substantially the same, and the dissolution rate (pH 5.5, D₇₅ ) Also showed similar values. As described above, according to the agitation granulator of Embodiment 1, the bulk density of the granulated product is controlled by determining the granulation end point using the total work amount Wt of the agitator in the granulation step. As a result, the dissolution rate of the tablet formed by tableting the granulated product can be set to a desired value. As described above, according to the first embodiment, when the total work amount Wt of the agitator reaches a predetermined value, a granulated product having a desired bulk density can be formed by ending the granulation step. From the granulated product, it is possible to produce tablets having physical property values showing a desired dissolution rate. Further, by using the stirring granulation apparatus of Embodiment 1, the granulation end point in the stirring granulation process can be performed with high accuracy by online control, and the filling amount is constant in the tableting process and the packaging process. Therefore, it is possible to provide a highly reliable stirring granulation method and apparatus capable of constantly producing a product having stable quality.
According to the first embodiment, the optimum granulation end point is reliably set by determining the granulation process end set value Pset which is a threshold value in the granulation process based on the data obtained in the laboratory stage. Thus, it becomes possible to stably produce a granulated product having desired physical property values.
[0029]
<< Embodiment 2 >>
Next, the stirring granulation method of Embodiment 2 which concerns on this invention and the stirring granulation apparatus using the same are demonstrated.
The stirring granulation method of Embodiment 2 is a method of determining the granulation end point of the stirring granulation step in an actual production machine (plant scale) based on laboratory scale data at the laboratory stage. This method is a method capable of performing agitation granulation scaled up from a laboratory scale to a plant scale of a desired size. According to the second embodiment of the present invention, the number of tests by the production machine is greatly reduced, and speeding up of drug development and reduction in development cost can be achieved.
[0030]
Hereinafter, the determination method and the scale-up method of the granulation end point of the stirring granulator in Embodiment 2 will be described. The stirring granulation apparatus used in the second embodiment has substantially the same configuration as the stirring granulation apparatus described in the first embodiment. However, in the experiment described later, the first and second containers having two geometrically similar agitation granulation capacities (that is, 11 liters as the first capacity and 245 liters as the second capacity). The stirring granulator was used. Here, 11 liters of the first agitation granulator corresponds to the laboratory scale, and 245 liters of the second agitation granulator corresponds to the plant scale. In addition, the mechanism provided in granulation containers, such as an agitator and a chopper, in each stirring granulator used here also has a geometrically similar shape.
[0031]
The important points to be considered in the scale-up method in the stirring granulator are the stirring speed of the agitator, the granulation time, the ratio of the additive to the charged amount, and the like. In the lab scale and the plant scale, the ratio of the additive to the amount charged, that is, the ratio of the amount of added water during granulation was the same, and the stirring speed of the agitator was calculated with the granulation time constant. The stirring speed of the agitator was calculated by using the following formula (1) so that the work amount of the agitator, that is, the energy given to the powder material supplied to the granulation container was constant between the scales.
[0032]
(D₁₁・ N₁₁ ²) ・ (D₁₁・ N₁₁・ T₁₁)
= (D₂₄₅・ N₂₄₅ ²) ・ (D₂₄₅・ N₂₄₅・ T₂₄₅(1)
[0033]
In formula (1), “D₁₁"And" N₁₁"Is the rotational diameter [mm] of the agitator and its rotational speed [rpm] in the first stirring granulator of 11 liters. Also, “D₂₄₅"And" N₂₄₅"Is the rotational diameter [mm] of the agitator and its rotational speed [rpm] in the 245 liter second agitation granulator. "T₁₁ "And" T₂₄₅ "Is the granulation time [min.] In the stirring granulation of 11 liters and 245 liters. Here, since it is assumed that the granulation time is equal, T₁₁ = T₂₄₅ The formula (1) is represented by the following formula (2).
[0034]
(D₁₁ ²・ N₁₁ ³) = (D₂₄₅ ²・ N₂₄₅ ³(2)
[0035]
By substituting a specific numerical value of the rotational diameter of the agitator into the formula (2), the rotational speed of each agitator, that is, the stirring speed is calculated.
Specific numerical values for the agitator in the second embodiment are “D₁₁"Is 320mm and" D "₂₄₅"" Was 900 mm. The rotation speed “N” in the first stirring granulator of 11 liters set in the lab scale₁₁”Is 430 rpm, the rotational speed“ N ”in the first stirring granulator of 245 liters set at the plant laboratory scale.₂₄₅Is 216 rpm.
Based on the agitator stirring speed calculated in this manner, the stirring granulation step described in the first embodiment is performed by a laboratory-scale stirring granulator (11 liters). In this agitation granulation step, the accumulated power amount of the agitator in the granulation step when the optimum granulated product is obtained is stored. This integrated power consumption ΣPg₁₁Amount C charged into the stirring granulator₁₁Divided by the integrated power consumption Pu per unit charge (= ΣPg)₁₁/ C₁₁) Is calculated.
[0036]
Next, the calculated power consumption Pu per unit charge amount is added to the charge amount C in the plant-scale stirring granulator (245 liters).₂₄₅ Multiplied by the accumulated power ΣPg of the granulation process in the plant-scale agitation granulation process₂₄₅ Is calculated. This calculated integrated power amount ΣPg₂₄₅ Corresponds to a granulation process end set value Pset which is a threshold value for determining the granulation end point of the granulation process in the plant-scale agitation granulator (245 liters). Therefore, the accumulated power consumption of the agitator in the granulation process is the accumulated power amount ΣPg.₂₄₅ When the value is reached, the granulation process is finished. That is, the integrated power consumption Pu per unit charge is calculated from the data obtained at the lab scale, and this integrated power consumption Pu is calculated as the integrated power consumption per unit charge in the plant-scale granulation process. Integrated power consumption ΣPg, which is the value obtained by multiplying the integrated power consumption Pu by the plant scale charge₂₄₅ Is calculated to determine the granulation end point of the granulation step.
Using the granulation end point determined as described above, a plant-scale agitation granulator (245 liters) can perform agitation granulation to obtain an optimal granulated product.
[0037]
Next, the experimental results when scaled up using the method for determining the granulation end point of stirring granulation in Embodiment 2 will be described.
The raw materials used in the stirring granulation step and the composition ratio thereof are shown in Table 2 below.
[0038]
[Table 2]

[0039]
As shown in Table 2, compound A, lactose powder, partially pregelatinized starch, crystalline cellulose, and croscarmellose sodium are added in a mixing step and mixed for a predetermined time (for example, 2 minutes) (mixing step). Thereafter, water as a granulating liquid is jetted into the mixture to start the granulating process. When the power consumption of the agitator in this granulation step is integrated and the cumulative power consumption reaches a predetermined integrated power amount ΣPg, the granulation step is finished. Table 3 shows the granulation conditions in this granulation step. In Table 3, the charged amount is the amount of the granulated powder supplied to the granulation container, and is shown in the tablet equivalent. The charging rate is the ratio of the supply amount of the granulated powder to the capacity of the granulation container.
Table 4 shows the lab-scale and plant-scale conditions in the sieving process, mixing process, drying process, granulating process, lubricant mixing process, and tableting process other than the granulation process.
[0040]
[Table 3]

[0041]
[Table 4]

[0042]
The results of measuring the dissolution rate of the tablets produced under the above production conditions are shown in FIGS. FIG. 6 shows the relationship between the elution rate [%, vertical axis] and the integrated power amount ΣPg (= total work amount Wt) [kJ, horizontal axis]. FIG. 7 shows the relationship between the elution rate [%, vertical axis] and the integrated power consumption Pu [kJ / kg, horizontal axis] per unit charge. 6 and 7, the plot mark ◆ is for the 11 liter stirring granulator (lab scale), and the plot mark ◯ is for the 245 liter stirring granulator (plant scale). In addition, the graph shown by the plot mark (triangle | delta) in FIG. 6 and FIG. 7 shows the experimental result performed using the 25 liter 2nd stirring granulation apparatus. The 25 liter stirred granulator has a substantially geometrically similar structure to the 11 liter first stirred granulator. When a 25 liter stirring granulator was used, the production conditions were the same as those for the 11 liter first stirring granulator (lab scale). The number was 370 rpm, the number of rotations of the chopper was 2500 rpm, and the tablet equivalent amount indicating the amount charged was 40,000 tablets. Even when this 25 liter agitation granulator is used, the integrated power consumption ΣPg is calculated from the integrated power consumption Pu [kJ / kg] per unit charge calculated at the lab scale, and the granulation end point is determined. did.
[0043]
As shown in FIG. 6, in any case (11 liters, 25 liters, 245 liters), good linearity was found between the integrated power amount ΣPg and the elution rate. In addition, as shown in FIG. 7, the integrated power consumption Pu per unit charge obtained by dividing the integrated power ΣPg by the charge C has a substantially constant linearity with respect to the elution rate in any case. It was confirmed to have. Therefore, it can be seen that a desired elution rate can be obtained by controlling the integrated power consumption Pu per unit charge. In the second embodiment, the granulation process end set value Pset is calculated by multiplying the accumulated power consumption Pu per unit charge by the charge of the granulation container, and this granulation process end set value Pset is calculated. By setting the threshold value for determining the end point of the granulation step, it becomes possible to produce a granulated product having a desired dissolution rate.
[0044]
Next, regarding the dissolution rate in the uncoated tablet formed by tableting the granulated product as described above, the coarse particle ratio and fine powder ratio of the dry granule, and the bulk density (BD) of the granulated granule The relevance of will be described. 8 to 10 are graphs showing these relationships.
FIG. 8 is a graph showing the relationship between the dissolution rate [%, vertical axis] and the coarse particle rate [%, horizontal axis] of dry granules. Here, the coarse grain ratio is a ratio [%] of the total amount left on the sieve after being sieved with a mesh (No. 42) having a hole diameter of 355 μm. FIG. 9 is a graph showing the relationship between the dissolution rate and the dry granule rate. Here, the fine powder ratio is a ratio [%] of the total amount of the sieved and passed through a mesh (No. 200) having a hole diameter of 75 μm. FIG. 10 is a graph showing the relationship between dissolution rate and bulk density (BD). 8 to 10, the plot mark ◆ is for the 11 liter stirring granulator (lab scale), the plot mark ○ is for the 245 liter stirring granulator (plant scale), and the plot mark Δ These are the experimental results in the case of a 25 liter stirring granulator.
[0045]
As shown in FIG. 8, in any of the agitation granulators, there is a correlation in which the elution rate increases linearly when the coarse particle ratio of the dry granules decreases. In addition, as shown in FIG. 9, in any of the agitation granulators, there is a correlation in which the elution rate increases linearly when the fine granule ratio of the dry granules increases. In the relationship between the dissolution rate and the bulk density (BD) shown in FIG. 10, the dissolution rate decreases linearly as the bulk density increases. Thus, the dissolution rate in the uncoated tablet was measured because it has the above-mentioned close relationship with the coarse particle ratio and fine powder ratio of the dry granule and the bulk density (BD) of the granulated granule. The dissolution rate can be used as an index of dry granule physical property value, granulated granule physical property value, and tablet physical property value.
[0046]
Therefore, as shown in FIG. 7 described above, in the second embodiment, the integrated power consumption Pu per unit charge amount has a linear relationship with the elution rate, so the elution rate is desired. The accumulated power consumption amount Pu per unit charge amount is set so as to be the value of, and the granulation end point in the stirring granulation step is determined. This makes it possible to produce a granulated product having optimum dry granule physical property value, granulated granule physical property value, and tablet physical property value in any case such as a lab scale or a plant scale.
As described above, in the second embodiment, the lab scale is obtained by making the accumulated power consumption Pu per unit charged amount, that is, the energy per unit weight given to the powder material supplied to the granulation container constant. Even when scale-up is performed from plant to plant scale, it is possible to produce tablets having substantially the same quality with the dissolution rate substantially constant. In addition, according to the scale-up method in the second embodiment, it is possible to control the granulation end point according to the charged amount by providing the production machine with a measurement system that integrates the power consumption of the driving means of the agitator in real time. It becomes possible.
[0047]
In the agitation granulation step, the characteristics of the produced preparation are greatly different depending on the characteristics of the powder material to be mixed and granulated, the agitation granulation conditions in the agitation granulator, the operating environment of the agitation granulation, and the like. Therefore, in the conventional drug development, after determining the formulation to mix and granulate a specific type of powder material, multiple trials are repeated in the same situation as actual production in the laboratory, and various conditions for stirring granulation are changed. After selecting and re-acquiring various data at the plant scale of actual production, the optimum production conditions were determined and actual production was started. Therefore, the stirring granulation method according to the second embodiment of the present invention and the stirring granulation apparatus using the same that can determine the production conditions of the actual production plant scale based on the laboratory scale data obtained at the laboratory stage. Is a very useful and versatile invention in this field.
[0048]
【The invention's effect】
As described above, the present invention has the following effects, as is apparent from the detailed description of the embodiments.
According to the present invention, the bulk density of the granulated product can be controlled by determining the end point of granulation using the driving energy of the granulating means in the stirring granulation step, and as a result, the granulated product is beaten. The stirring granulation method which can make the elution rate of the tablet shape | molded by making a tablet into a desired value, and the stirring granulation apparatus using the method can be provided.
In addition, according to the present invention, the on-line control in the stirring granulation process can be performed with high accuracy, and the filling amount is constant in the tableting process and the packaging process. It is possible to provide a highly reliable agitation granulation method and apparatus that can be produced easily.
[0049]
Moreover, according to the present invention, by determining a granulation process end set value which is a threshold value for determining a granulation end point in a plant scale granulation process based on data obtained in a laboratory stage (lab scale). Thus, it is possible to reliably set an optimum granulation end point and stably produce a granulated product having desired physical property values.
Furthermore, according to the stirring granulation method and the apparatus according to the present invention, the granulation end point in the actual stirring granulation step in the production machine can be determined based on the data obtained in the laboratory, and the test by the production machine The number of times can be greatly reduced, speeding up drug development and reducing development costs.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a block diagram showing a configuration of an agitation granulator according to Embodiment 1 of the present invention.
FIG. 2 is a flowchart showing a granulation end point determination method in the stirring granulation step in the first embodiment.
3 is a graph showing the relationship between the granulation time [min] and the power consumption Pc [kW] when the stirring granulation step is performed using the stirring granulation apparatus of Embodiment 1. FIG.
4 is a graph showing the relationship between the granulation time [min] and the granule product temperature [° C.] when the stirring granulation step is performed using the stirring granulation apparatus of Embodiment 1. FIG.
FIG. 5 is an integrated power amount ΣPg (= total work amount) which is the granulation time [min] when the stirring granulation step is performed using the stirring granulation apparatus of Embodiment 1 and the integrated power amount ΣPg of the agitator 2; Wt) [kJ] is a graph showing the relationship.
FIG. 6 is a graph showing the relationship between the dissolution rate and the integrated power amount ΣPg (= total work amount Wt) [kJ] in the stirring granulation method according to the second embodiment of the present invention.
7 is a graph showing the relationship between the dissolution rate and the accumulated power consumption Pu [kJ / kg] per unit charge in the stirring granulation method of Embodiment 2. FIG.
8 is a graph showing the relationship between the dissolution rate and the coarse particle rate of dry granules in the stirring granulation method of Embodiment 2. FIG.
FIG. 9 is a graph showing the relationship between the dissolution rate and the dry granule rate in the stirring granulation method of the second embodiment.
10 is a graph showing the relationship between dissolution rate and bulk density (BD) in the stirring granulation method of Embodiment 2. FIG.
[Explanation of symbols]
1 Granulation container
2 Agitator
3 Chopper
5 Injection nozzle
6 Supply port
7 constant temperature bath
8 Agitator motor
9 Inverter for agitator
10 Power detector
11 Chopper motor
12 Inverter for chopper
13 Temperature detector
14 Drive control unit
15 Detection control unit
16 tanks
20 Stirring granulation part
30 Calculation control unit

Claims

In the agitation granulation step by the first agitation granulator that agitate and granulate by the granulation means while adding the granulation liquid to the granulated powder in the granulation vessel, the driving start at the time of granulation of the granulation means A step of calculating the drive energy per unit charge amount by integrating the drive energy from the drive stop to dividing the integrated value of the drive energy by the charge amount of the granulated powder,
The first agitation have a granulator and geometrically similar granulation vessel, and a second agitation granulation by stirring granulator mechanism granulation vessel also to have a geometrically similar shape In the granulation step, the value obtained by multiplying the unit driving energy per unit charge calculated in the first stirring granulator by the amount charged into the granulation container of the second stirring granulator is the end of the granulation step. A step of setting as a set value, and a granulating means for stirring and granulating while adding a granulating liquid to the granulated powder in the granulating container in the stirring and granulating step of the second stirring and granulating device Summing the drive energy from the start of driving to the stop of driving, stopping the granulating means when the integrated value of the driving energy reaches the set value, and ending the granulation step,
A stirring granulation method comprising:

The agitation granulation method according to claim 1, wherein the granulating means is an agitator driven by an electric motor, and an integrated value of driving energy of the granulating means is an integrated electric power consumption of the electric motor.

The stirring granulation method according to claim 2, wherein a set value determined as a value at the end of the granulation step is set as a cumulative power consumption preset for the electric motor.

A geometrically-similar granulation vessel respectively, and mechanism of granulation vessel even in the two stirring granulator having a geometrically similar shape,
In the agitation granulation step, the first agitation granulator integrates drive energy from the start of driving to the stop of driving of the granulating means for agglomerating the granulated powder in the granulation vessel, and accumulates the drive energy. Dividing the value by the charged amount of the granulated powder in the granulation container, and having a first calculation control means for calculating drive energy per unit charged amount,
The second agitation granulator granulates a value obtained by multiplying the driving energy per unit charge calculated by the first calculation control means by the charge to the granulation container of the second agitation granulator. A set value determined as a process end value, and agitation granulation configured to perform a granulation step of stopping the drive means when the integrated value of the drive energy in the second agitation granulator reaches the set value. Grain device.

The agitation granulator according to claim 4, wherein the granulating means is an agitator driven by an electric motor, and an integrated value of driving energy of the granulating means is an integrated electric power consumption of the electric motor.