JP4138005B2 - トレオーメチルフェニデートの分割 - Google Patents

Description

発明の分野
この発明はトレオ−メチルフェニデートのジアステレオマー塩の晶化を経由する分割に関する。
発明の背景
メチルフェニデートはエリトロラセミ体とトレオラセミ体の混合物として最初に調製された。米国特許第２９５７８８０号明細書にはこの２種のラセミ体の混合物に関する研究結果が開示されており、治療的活性はトレオジアステレオマーにあることが明らかにされている。
トレオ−メチルフェニデートの分割は高価な分割剤である１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロジェンホスフェートを用いておこなうことができる。この方法はパトリックらによって最初に報告されたが［ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューテックス、第２４１巻、第１５２頁〜第１５８頁（１９８７年）参照］、その後、この分野においては他の研究者によってこの方法は利用されている［例えば、アオヤマら、ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー、第４９４巻、第４２０頁（１９８９年）参照］。この方法は米国特許第２９５７８８０号明細書に記載されている方法［エリトロ−メチルフェニデートの対応するアミド（即ち、Ｒ−ＣＯＮ₂ＭeよりもＲ−ＣＯＮＲ₂）をアミド加水分解とベンジル中心における平衡化の前に酒石酸を用いて分割した後、得られたトレオ−酸をエステル化する方法］よりも効率的であることが明らかにされている。
この方法の改良された分割法がＰＣＴ／ＧＢ９７／００１８５に記載されている。この改良分割法はＰＣＴ／ＧＢ９７／００２８１に開示されているラセミ化法と組合せることができる。
発明の概要
この発明はトレオ−メチルフェニデートラセミ体が低コストの（−）−メントキシ酢酸（menthoxyacetic acid）を用いて分割できるという知見に基づいてなされたものである。
発明の説明
本発明方法は古典的な塩分割法の分野において当業者に一般的に知られている条件下でおこなってもよい。例えば、トレオ−メチルフェニデート遊離塩基と１モル当量の（−）−メントキシ酢酸を不活性有機溶剤中に加えた混合物を加熱後、冷却し、得られた沈澱物を濾取し、適当な溶剤で洗浄後、乾燥することによってd−トレオ−メチルフェニデートを９８％eeで含有する塩を直接的に得ることができる。この方法はパトリックらによる前記の文献に記載されている方法、即ち、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルヒドロジェンホスフェートを用いる方法に比べて著しく改良された方法である。何故ならば、後者の場合には、１回目の結晶化によって８５〜９０％eeの塩が得られるに過ぎず、このeeを９５〜９７％に高めるためには該塩の再結晶が必要だからである。９５〜９７％eeのレベルの光学純度は本発明の場合には１回の結晶化で達成することができ、しかも全収率はより高くなる。従って、本発明方法はパトリックらによる前記文献に記載の方法よりも効率的で経済的である。
（−）−メントキシ酢酸を用いるトレオ−メチルフェニデートの分割法を以下の実施例によって例証する。
実施例
dl−トレオ−メチルフェニデート（１．０g; ３．７mmol）を水（２０ml）中に懸濁させた後、苛性溶液を用いて処理した。生成した遊離塩基をメチルt−ブチルエーテルを用いて抽出し（３×２５ml）、抽出物をＭgＳＯ₄を用いて乾燥させた後、蒸発処理に付すことによって軽油状物を得た。この軽油状物をイソプロピルアルコール（１５ml）に溶解させて６０℃まで加熱した。次いで、（−）−メントキシ酢酸（０．７９g; ３．７９mmol）をイソプロピルアルコール（５（ml）に溶解させた溶液を添加して６０℃での加熱をさらに３０分間続行した後、反応混合物を１０℃まで徐冷した。得られた白色結晶性生成物を濾取し、冷イソプロピルアルコールを用いて洗浄後、乾燥処理に付すことによって所望の生成物を０．８５g得た。塩クラッキング後のキラルＨＰＬＣによって測定したところによれば、このうちの４７重量％は９８％eeのd−トレオ−メチルフェニデートに相当した。

Claims (1)

1. （−）−メントキシ酢酸を用いる古典的な塩分割法によっておこなう実質上単一の鏡像体であるd−トレオ−メチルフェニデートの製造法。