JP4030710B2 - 画像読取装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、画像読取装置に関し、より詳細には、Ｘ線フィルムや蓄積性蛍光体シートを用いたオートラジオグラフィシステム、電子顕微鏡による検出システム、放射線回折画像検出システム、あるいは蛍光検出システムなどに使用可能な画像読取装置であって、光電子増倍機能を有する光電変換手段、電流電圧変換回路、および対数変換回路を備えた画像読取装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
放射性標識を付与した物質を生物体に投与した後、その生物体あるいはその生物体の組織の一部を試料とし、この試料をＸ線フィルムなどの感光材料に一定時間重ね合わせることによって感光材料を感光させあるいは露光し、感光材料の感光された部位に基づいて試料中における放射性標識物質の位置情報を得るようにしたオートラジオグラフィが知られている。
【０００３】
このオートラジオグラフィは、例えば、生物体の組織、蛋白質、あるいは核酸などのような生物体由来の高分子物質を含む媒体に放射性標識を付与し、その放射性標識を付与された高分子物質、その誘導体、あるいはその分解物などをゲル電気泳動などの分離操作にかけてゲル状支持体において分離し、そのゲル状支持体を高感度Ｘ線フィルムなどの放射線フィルムに一定時間重ね合わせることによって放射線フィルムを感光させ、放射線フィルムの感光された部位から得られる放射性標識物質の位置情報に基づいて、高分子物質の分離、同定、あるいは高分子物質の分子量測定、特性の評価などをおこなう方法として、一般に利用されている。さらに、このオートラジオグラフィは、ＤＮＡなどの核酸の塩基配列の決定にも効果的に利用されている。
【０００４】
また今日では、例えば、特公平１−６０７８４号、同１−６０７８２号、同４−３９５２号、特開平１０−３１３４号などに示されているように、従来の放射線フィルムに代えて、放射線が照射されると放射線のエネルギを吸収して蓄積し、その後に、可視光や赤外光などの電磁波を用いて励起すると、照射された放射線エネルギの量に応じた光量の輝尽光を発する特性を有する輝尽性蛍光体を含む輝尽性蛍光体層が形成された蓄積性蛍光体シートを放射性標識物質の位置情報を得るための感光材料として用いるオートラジオグラフィも実用化されている。
【０００５】
蓄積性蛍光体シートを用いるオートラジオグラフィは、試料と蓄積性蛍光体シートとを一定時間重ね合わせることにより、試料中の放射性標識物質から放射される放射線エネルギの少なくとも一部を蓄積性蛍光体シートに吸収させた後、蓄積性蛍光体シートをレーザ光などの電磁波で走査して、蓄積性蛍光体シートに蓄積されている放射線エネルギを輝尽発光光として放出させ、放出された輝尽発光光を光電的に検出し、試料中の放射性標識物質の位置情報を得るものである。
【０００６】
また、例えば、特開昭５９−１５８４３号、同６１−５１７３８号、同６１−９３５３８号などに示されているように、電子線あるいは放射線が照射されると、電子線あるいは放射線のエネルギを吸収して、蓄積、記録し、その後に、特定の波長域の電磁波を用いて励起すると、照射された電子線あるいは放射線のエネルギの量に応じた光量の輝尽光を発する特性を有する輝尽性蛍光体を、電子線あるいは放射線の検出材料として用い、金属あるいは非金属試料などに電子線を照射し、試料の回折像あるいは透過像などを検出して、元素分析、試料の組成解析、試料の構造解析などをおこなったり、生物体組織に電子線を照射して、生物体組織の画像を検出する電子顕微鏡による検出システムや、放射線を試料に照射し、得られた放射線回折像を検出して、試料の構造解析などをおこなう放射線回折画像検出システムが知られている。
【０００７】
また、オートラジオグラフィシステムにおける放射性標識物質に代えて蛍光色素を標識物質として使用した蛍光検出システムが知られている。このシステムによれば、蛍光画像を読み取ることにより、遺伝子配列、遺伝子の発現レベル、実験用マウスにおける投与物質の代謝、吸収、排泄の経路、状態、蛋白質の分離、同定、あるいは、分子量や特性の評価などをおこなうことができ、例えば、電気泳動させるべき複数のＤＮＡ断片を含む溶液中に蛍光色素を加えた後に、複数のＤＮＡ断片をゲル支持体上で電気泳動させ、あるいは蛍光色素を含有させたゲル支持体上で複数のＤＮＡ断片を電気泳動させ、あるいは複数のＤＮＡ断片をゲル支持体上で電気泳動させた後にゲル支持体を蛍光色素を含んだ溶液に浸すなどして、電気泳動されたＤＮＡ断片を標識した後励起光により蛍光色素を励起することにより発生した蛍光を検出して画像を生成し、ゲル支持体上のＤＮＡを分布を検出したり、あるいは複数のＤＮＡ断片をゲル支持体上で電気泳動させた後にＤＮＡを変性（denaturation) し、次いで、サザン・ブロッティング法によりニトロセルロースなどの転写支持体上に変性ＤＮＡ断片の少なくとも一部を転写し、目的とするＤＮＡと相補的なＤＮＡもしくはＲＮＡを蛍光色素で標識して調製したプローブと変性ＤＮＡ断片とをハイブリダイズさせ、プローブＤＮＡもしくはプローブＲＮＡと相補的なＤＮＡ断片のみを選択的に標識し、励起光によって蛍光色素を励起することにより発生した蛍光を検出して画像を生成し、転写支持体上の目的とするＤＮＡを分布を検出したりすることができる。さらに、標識物質により標識した目的とする遺伝子を含むＤＮＡと相補的なＤＮＡプローブを調製して、転写支持体上のＤＮＡとハイブリダイズさせ、酵素を、標識物質により標識された相補的なＤＮＡと結合させた後、蛍光基質と接触させて蛍光基質を蛍光を発する蛍光物質に変化させ、生成された蛍光物質を励起光で励起することにより発生した蛍光を検出して画像を生成し、転写支持体上の目的とするＤＮＡの分布を検出したりすることもできる。これらの蛍光検出システムは、放射性物質を使用することなく、簡易に、遺伝子配列などを検出することができるという利点がある。
【０００８】
また近年では、例えば、“マイクロアレイを用いた遺伝子発現解析；実験医学シリーズ（株式会社羊土社出版），第１７巻（１９９９年），１月号，Ｐ６１〜Ｐ６５”や“遺伝子医学；Vol.4,No.1 2000 (株)メディカルドゥ”に記載のように、前記蛍光検出システムの利用形態として、マイクロアレイ、マクロアレイ、あるいはＤＮＡチップなどの試験片を用いた遺伝子発現解析技術が注目されている。
【０００９】
この遺伝子発現解析技術においては、メンブレンフィルタ、ガラス、スライドガラス、シリコン基板などの基板の表面に、ｃＤＮＡ，オリゴＤＮＡ，その他のＤＮＡ，ＰＮＡあるいはＥＳＴなど、既に解読されている互いに異なる既知の多種類の生体分子を検出体としてスポッタ装置などによりドットとして所定の間隔でマトリックス状に高密度（数１００μｍ以下の間隔；例えば２０〜２００μｍ）に予め配置固定した試験片を用いる。この試験片は、基板の種類、サイズ、スポット数、スポットのサイズ、検出体（プローブ）および検体（ターゲット）の種類などに応じて、マクロアレイ、マイクロアレイ、ＤＮＡチップなどと称されている。
【００１０】
その一方において、放射性同位体あるいは蛍光色素などで標識付けられたｃＤＮＡ，ゲノムＤＮＡ，ｍＲＮＡなどのＲＮＡ、ｄＮＴＰあるいはＰＮＡなどの生体分子が検体として用意される。
【００１１】
前記遺伝子発現解析技術において解析を行なう際には、例えば、蛍光色素ａで標識された健常者Ａの細胞から取り出したＤＮＡ（生物体由来物質の一例）および蛍光色素ｂで標識された遺伝子疾患を有する検体Ｂの細胞から取り出したＤＮＡをピペットなどでマイクロアレイチップに滴下して各検体のＤＮＡとマイクロアレイチップ上のｃＤＮＡとをハイブリダイズさせ、後にこのマイクロアレイチップ上の各ｃＤＡＮに各蛍光色素ａ，ｂを各別に励起する励起光を相対的に走査して各ｃＤＮＡごとの各蛍光を光電的に検出し、マイクロアレイチップ上における蛍光の発光位置に対応付けられた検出結果により各検体のＤＮＡがいずれのｃＤＮＡとハイブリダイズされているかを求め、両検体間でハイブリダイズされたｃＤＮＡを比較することにより上記疾患により発現したＤＮＡまたは欠損したＤＮＡを特定する。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、上述のＸ線フィルムや蓄積性蛍光体シートを用いたオートラジオグラフィシステム、電子顕微鏡による検出システム、放射線回折画像検出システム、あるいは蛍光検出システムなど（以下纏めて各種検出システムともいう）においては、画像を担持した蓄積性蛍光体シートやゲル支持体あるいは転写支持体などの生体物に関わる蛍光画像や放射線画像を担持した画像担体を励起光により走査し、画像担体から発せられた蛍光や輝尽発光光などを光電変換手段により光電的に検出して画像を生成する画像読取装置を備えて構成されている。
【００１３】
また、蛍光や輝尽発光光などを光電的に検出するに際して用いられる光電変換手段としては、輝尽発光光や蛍光はその強度（光量）がさほど強くない微弱光であることから、一般的にはアバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）やフォトマル（光電子増倍管）などの光電子増倍機能を有するものが用いられている。
【００１４】
また、光電変換手段から出力された電流信号を電圧信号に変換する（以下単にＩ／Ｖ変換ともいう）電流電圧変換回路としては、回路構成の簡易さやコストの点から、抵抗を用いてＤＣ結合で検出するのが一般的である。
【００１５】
さらに、ダイナミックレンジの拡大化や検出結果を画像化したときの視覚上の見え方を考慮して、Ｉ／Ｖ変換された電圧信号を対数変換回路で対数圧縮するのが一般的である。
【００１６】
さらにまた、読取画素サイズとしては２００μｍ程度以下が求められており、読取速度との関係で、対数圧縮されたアナログの電圧信号をデジタルの電圧信号に変換（以下Ａ／Ｄ変換ともいう）する際のサンプリング周波数ｆｓとしては、１０〜１０００ＫＨｚ程度の比較的中速のものが用いられていた。
【００１７】
つまり、従来の前記各種検出システムにおける検出回路系としては、「抵抗を用いた電流／電圧変換＋対数変換＋中速サンプリング」という構成が採られていた。
【００１８】
一方今日では、より微細な情報を得ることが求められており、前記光電変換手段に入射する蛍光や輝尽発光光などの光強度（光量）は益々低減する方向にある。換言すれば、検出領域がより高感度側にシフトしている。
【００１９】
しかしながら、例えばフォトマルに微弱な光が照射されたときには、フォトマルの光電面に入射するフォトンは時間的に疎らになってくるため、該フォトンに励起されて発生した電子が増倍されてコレクタに到達することにより観測される電流はパルス状になってくる。またフォトマルの電流出力を変換抵抗（例えば１００ｋΩ程度）を用いてＩ／Ｖ変換して得られる電圧信号もパルス状になってくる。
【００２０】
したがって、微弱光とは言いながら光強度がある程度大きな領域では安定した直流出力が得られても、光強度が低下するにつれて、ほぼ高さの揃ったパルス電流が連続的に繋がった状態（揺らぎを持った直流出力）となり、光強度がさらに低下するとほぼ高さの揃ったパルス電流（微弱電流）が離散的になり光強度によりパルス発生の頻度が変わる、単一パルス領域になる、つまり光強度が低下するほどいわゆるフォトンカウンティングに近い状態となってくる。
【００２１】
この場合、従来のような抵抗を用いた電流／電圧変換回路によって電圧信号を得この電圧信号をＡ／Ｄ変換していたのでは、図１３に示すように、Ａ／Ｄ変換時にサンプリングクロックに同期していないパルス波形の無信号部分をサンプリングする場合が生じ、結果的に前記電圧信号を取りこぼすなど（サンプリングに引っ掛からない）、相当大きなレベルバラ付きを持った形でサンプリングされ、画像Ｓ／Ｎを悪化させることになる。
【００２２】
また、これを避けるにはＡ／Ｄ変換前にフィルタを設けるという方法が考えられるが、対数圧縮を行なった後の信号に対しフィルタリングを行なった後にＡ／Ｄ変換すると、対数変換回路の過渡応答特性（非線形の応答特性）部分をサンプリングするために信号のバラ付きが大きくなって信号リニアリティが失われ、かつバックグランドノイズとの分類が難しくなり、結果的に、非常にザラ付いた画像となり、また定量性が損なわれるという問題も生じる。
【００２３】
また、１０〜１０００ＫＨｚ程度の比較的中速のサンプリング周波数ｆｓに対応したＡ／Ｄ変換時の折返し雑音を避けるために入力側にアナログフィルタを設けると、Ａ／Ｄ変換回路に信号がパルス状に入力されたときにはリプルや尾引きなどが生じ画像に対して不具合が多く、実際上は、アンチエリアジング処理しないままＡ／Ｄ変換しなければならないという事情もある。
【００２４】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、前記各種検出システムに使用可能な画像読取装置であって、従来よりもさらに微弱な光を検出する場合においても、適正な画像信号を得ることによって良好な画像を生成することができ、また定量性が損なわれることのない装置を提供することを目的とするものである。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
本発明の画像読取装置は、生体物に関わる蛍光画像もしくは放射線画像を担持した画像担体に対して励起光を照射する励起光照射手段と、励起光を照射することにより発せられる微弱光を光電的に検出して微弱光の光量に応じた大きさの電流信号を出力する光電子増倍機能を有する光電変換手段と、該光電変換手段から出力された電流信号を電圧信号に変換する電流電圧変換回路と、該電流電圧変換回路により変換された電圧信号を対数変換する対数変換回路とからなる画像読取装置において、電流電圧変換回路として、光電変換手段と直流結合された積分回路を用いることを特徴とするものである。
【００２６】
「生体物に関わる蛍光画像もしくは放射線画像を担持した画像担体」とは、上述のＸ線フィルムや蓄積性蛍光体シートを用いたオートラジオグラフィシステム、電子顕微鏡による検出システム、放射線回折画像検出システム、あるいは蛍光検出システムなどにおいて読取り対象とされる画像を担持した蓄積性蛍光体シートやゲル支持体あるいは転写支持体などの生体物に関わる蛍光画像や放射線画像を担持した画像担体を意味する。
【００２７】
具体的には、例えば蓄積性蛍光体シートを用いたオートラジオグラフィの場合であれば、生物体の組織、蛋白質、あるいは核酸などのような生物体由来の高分子物質を含む媒体に放射性標識を付与し、その放射性標識を付与された高分子物質を試料として一定時間重ね合わせることにより得られた、前記放射性標識によって表された画像を担持する蓄積性蛍光体シートである。また、蛍光色素を標識物質として使用した蛍光検出システムの場合であれば、蛍光色素によって表された画像を担持するハイブリダイズ処理が施された後のゲル支持体、マイクロアレイ、マクロアレイ、あるいはＤＮＡチップなどである。
【００２８】
また、生物体あるいはその組織片の内在色素から発せられる蛍光（いわゆる自家蛍光）を検出する形態のシステムの場合には、生物体あるいはその組織片そのものを画像担体としてもよい。
【００２９】
本発明の画像読取装置においては、対数変換回路の後段に、該対数変換回路により対数変換された電圧信号を１０ＫＨｚ以上１ＭＨｚ以下の比較的中速のサンプリング周波数でＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄ変換回路が設けられていることが望ましい。
【００３０】
本発明の画像読取装置においては、電流電圧変換回路を、積分回路の積分動作を停止可能に構成することが望ましい。
【００３１】
また、本発明の画像読取装置の積分回路は、差動アンプ、該差動アンプの一方の入力端子と出力端子との間に接続された積分コンデンサ、および該積分コンデンサと並列接続され該積分コンデンサをリセットさせるためのリセット用ＦＥＴを有するものであることが望ましい。
【００３２】
この形態の積分回路としては、差動アンプの反転入力端子と出力端子との間に積分コンデンサが接続されてなるミラー積分構成のものと、差動アンプの非反転入力端子と出力端子との間に積分コンデンサが接続されてなるブートストラップ積分構成のものの２つが代表的なものであるが、本発明においては、特に前者のミラー積分構成のものの方が後述するオフセット補償回路の構成が簡易になるなどの効果を得ることができるので好ましい。
【００３３】
「差動アンプの一方の入力端子と出力端子との間」は、積分回路構成によって異なるが、ミラー積分構成の場合には反転入力端子と出力端子との間であり、ブートストラップ積分構成の場合には非反転入力端子と出力端子との間である。なお、差動アンプの出力端子とあるが、この出力端子直接に限らず、出力抵抗を介して接続してもよい、
また、この形態の積分回路とする場合には、積分回路のセット／リセット時に発生するノイズによってチャージインジェクションが生じこれが積分回路から出力されるＤＣ成分いわゆるオフセット電圧となる。また、このオフセット電圧は、積分コンデンサの容量やリセット用ＦＥＴの容量（いわゆる素子バラ付き）に応じて変わり得る一定したものではないため積分回路の出力電圧のバラ付きの直接原因となる。
【００３４】
したがって、上述のような形態の積分回路とする場合には、差動アンプの他方の入力端子と基準電位との間にドレイン端子およびソース端子が接続されるとともに積分コンデンサの容量のバラ付きおよび／またはリセット用ＦＥＴの容量のバラ付きを調整するための制御電圧がゲート端子に入力されてなる補償用ＦＥＴを有するオフセット補償回路を設けることが好ましい。
【００３５】
この場合、前記積分コンデンサの容量と同容量の補償用コンデンサを補償用ＦＥＴと並列接続して設けるのが好ましい。
【００３６】
「差動アンプの他方の入力端子と基準電位との間にドレイン端子およびソース端子が接続される」とは、ドレイン端子およびソース端子の内のいずれか一方が前記他方の入力端子と接続され、ドレイン端子およびソース端子の内の他方が基準電位と接続されることを意味する。
【００３７】
「差動アンプの他方の入力端子と基準電位との間」は、積分回路構成によって異なるが、ミラー積分構成の場合には非反転入力端子と基準電位としての接地電位の間であり、ブートストラップ積分構成の場合には反転入力端子と基準電位としての動作点設定電位である。
【００３８】
なお、上記積分回路に使用されるリセット用ＦＥＴおよび補償用ＦＥＴとしては、入力容量や帰還容量が小さいものが好ましく、例えば接合型ＥＥＴを使用することが好ましい。
【００３９】
本発明の画像読取装置においては、光電変換手段を冷却する冷却手段を設けることが望ましい。この冷却手段としては、例えばペルチェ素子を用いたものが好適である。
【００４０】
なお、上述のオフセット補償回路は、必ずしも前述のＸ線フィルムや蓄積性蛍光体シートを用いたオートラジオグラフィシステム、電子顕微鏡による検出システム、放射線回折画像検出システム、あるいは蛍光検出システムなどに使用可能な画像読取装置にのみ適用されるものではなく、差動アンプ、該差動アンプの一方の入力端子と出力端子との間に接続された積分コンデンサ、および該積分コンデンサと並列接続され該積分コンデンサをリセットさせるためのリセット用ＦＥＴを有する積分回路と、該積分回路から出力された電圧信号を対数変換する対数変換回路とからなる一般的な電圧信号取得回路に適用することもでき、この場合にも、リセット用ＦＥＴや補償用ＦＥＴとしては接合型ＥＥＴを用いるのが好ましいのは勿論である。
【００４１】
【発明の効果】
本発明の画像読取装置によれば、対数変換回路の前に設けられる電流電圧変換回路として、光電変換手段と直流結合された積分回路を用いるようにしたので、例えば電流信号として単一パルスが入力されるような極微弱な光量範囲の検出を行なう場合においても、各パルス信号を積分して電圧信号に変換するようになるので従来よりも適正な画像信号を得ることができるようになる。
【００４２】
すなわち、パルス波形をそのままＡ／Ｄ変換回路に入力したり対数変換回路に入力すると言うことがなくなるので、例えパルス状の電流であっても、リセットタイミングと一致する場合を除いて、サンプリングクロックに同期していないパルス波形の無信号部分をサンプリングすると言うことを防止することができ、結果として、従来よりも画像Ｓ／Ｎを向上させることができる。
【００４３】
また、積分回路を対数変換回路の前段に設けているので、対数変換回路の過渡応答特性部分をサンプリングするということを防止できるから、信号リニアリティが失われたり、定量性が損なわれるという問題は生じない。
【００４４】
また、差動アンプ、該差動アンプの一方の入力端子と出力端子との間に接続された積分コンデンサ、および該積分コンデンサと並列接続され該積分コンデンサをリセットさせるためのリセット用ＦＥＴを有する形態の積分回路、特に差動アンプの反転入力端子と出力端子との間に積分コンデンサが接続されてなるミラー積分構成のものとすれば、Ａ／Ｄ変換のサンプリング周波数として１０ＫＨｚ〜１ＭＨｚ程度に対応可能な比較的的中速の応答速度の積分回路を簡単に構成することができる。
【００４５】
また、この形態の積分回路とする場合において、差動アンプの他方の入力端子と基準電位との間にドレイン端子およびソース端子が接続されるとともに積分コンデンサの容量のバラ付きおよび／またはリセット用ＦＥＴの容量のバラ付きを調整するための制御電圧がゲート端子に入力されてなる補償用ＦＥＴを有するオフセット補償回路を設けることにより、積分動作におけるチャージインジェクションに起因して発生し得るオフセット電圧を低減することができる。
【００４６】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施形態について詳細に説明する。
【００４７】
図１は本発明の画像読取装置の一実施形態の全体構成を示す概略図、図２は図１に示した読取装置による読取りの対象となるハイブリダイズ処理後のマイクロアレイチップ１０の一例を示す図、図３はハイブリダイズ処理前のマイクロアレイチップの一例を示す図である。
【００４８】
図３に示すマイクロアレイチップ１０″は、スライドガラス１１の、マトリックス状に高密度に予め設定された所定の位置に、それぞれ互いに異なるｃＤＮＡが塗布されたものであり、予め塗布されているｃＤＮＡはいずれも既知で、塗布されている位置とそのｃＤＮＡとは対応関係が予め明らかになっている。そして遺伝子疾患を有する被検体のＤＮＡに蛍光色素で標識したものを、この図３に示したマイクロアレイチップ１０″にハイブリダイズし、このハイブリダイズされた結合物（被検出物）１２だけをスライドガラス１１上に残留させたものが、図２に示すマイクロアレイチップ１０である。なお説明のために、図３に示したマイクロアレイチップ１０″と図２に示したマイクロアレイチップ１０とを比較することにより、残留している結合物１２の位置を肉眼で識別することができるように記載しているが、実際のマイクロアレイチップにおいては、ｃＤＮＡが高密度に塗布されているため、これらの位置を肉眼で識別することは困難である。
【００４９】
図１に示すマイクロアレイチップを画像担体として使用する画像読取装置１は、具体的には、ステージ移動部２、光学系３、および信号処理部４から構成された蛍光スキャナである。
【００５０】
ステージ移動部２は、図２に示したマイクロアレイチップ１０が載置される２次元状に可動の光透過性のステージ２１と、該ステージ２１上に載置されたマイクロアレイチップ１０を励起光Ｌが走査するようにステージ２１をＹ軸方向に移動させる第１のステッピングモータ２２およびＸ軸方向に移動させる第２のステッピングモータ２３と、ステッピングモータ２２，２３を駆動するステッピングモータ制御回路２４とを有している。これにより、図１中ＸＹ平面内において励起光Ｌがマイクロアレイチップ１０を所定速度で走査することになる。
【００５１】
なお、ステッピングモータ制御回路２４としては、特開平１２−１３１２３７号に示されているように、励起光Ｌがマイクロアレイチップ１０上の所定の位置のみを照射するように、前記ステッピングモータ２２，２３に対して停止すべき各所定の位置を入力する位置指示手段の機能を持つようにしてもよい。この場合、ステッピングモータ制御回路２４によりステッピングモータ２２，２３に対して入力される所定の位置とは、図３に示したマイクロアレイチップ１０″におけるｃＤＮＡが塗布されていた全ての位置を意味し、この場合、当該位置には必ずしも結合物１２が存在するとは限らない。
【００５２】
光学系３は、励起光Ｌを出射する励起光源３１と、該励起光源３１から出射された励起光Ｌを平行光束にするコリメータレンズ３２と、励起光Ｌを透過し後述する蛍光Ｋを反射する偏光ビームスプリッタ３３と、偏光ビームスプリッタ３３を透過した励起光Ｌをステージ２１上に載置されたマイクロアレイチップ１０上に所定サイズとなるように集光する集光レンズ３４とを有している。
【００５３】
信号処理部４は、マイクロアレイチップ１０から発光された蛍光Ｋを光電検出する光電子増倍機能を有するフォトマル４０と、該フォトマル４０から出力された電流信号を電圧信号に変換するＩ／Ｖ変換回路としての積分回路５０と、該積分回路５０の積分動作におけるチャージインジェクションに起因して発生し得るオフセット電圧を低減させる（相殺する）ためのオフセット補償回路６０と、積分回路５０から出力された電圧信号を対数変換する対数変換回路７０と、該対数変換回路７０により対数変換されて圧縮されたアナログの電圧信号を１０〜１０００ＫＨｚ程度のサンプリング周波数ｆｓでデジタルの電圧信号に変換するＡ／Ｄ変換回路８０と、動作モード設定回路９０と、積分タイミング設定回路９１と、その他の周辺回路を有している。
【００５４】
信号処理部４の各構成回路の一例を図４〜図６に示す。図４は積分回路５０およびオフセット補償回路６０とその周辺回路を示し、図５は対数変換回路７０とその周辺回路を示し、図６（Ａ）は動作モード設定回路９０を示し、図６（Ｂ）は積分タイミング設定回路９１を示す。以下図４〜図６を参照して、信号処理部４の各構成回路の詳細について説明する。
【００５５】
最初に、図４および図６を参照して、積分回路５０およびオフセット補償回路６０について説明する。
【００５６】
画像読取装置１は蛍光スキャナであるが、高速性はある程度必要なので、最小１０μｓｅｃの積分時間を考えると、積分コンデンサの容量を小さく設定する必要があり、広いレンジの積分時間に対応するため、積分回路５０には高速積分回路５０ａと低速積分回路５０ｂの２系統を設ける。高速積分回路５０ａは、差動アンプとしてのオペアンプ５１ａと、オペアンプの反転入力端子（−）と出力端子（ｏ）との間に接続された積分コンデンサ５２ａと、積分コンデンサ５２ａと並列接続され該積分コンデンサ５２ａをリセットさせるためのリセット用ＦＥＴ５３ａを有する、いわゆるミラー積分構成となっている。低速積分回路５０ｂも、高速積分回路５０ａの各構成部品の参照番号に付加した記号ａをｂに置き換えた同様の構成である。なお、本実施形態では、オペアンプの出力端子直接ではなく、出力抵抗Ｒ０を介して接続する構成としている。
【００５７】
高速積分回路５０ａのオペアンプ５１ａとしては、低入力バイアス電流、高速、高精度、短セトリングタイム性能が必要である。一方、低速積分回路５０ｂのオペアンプ５１ｂとしては、高速用ほど高速性が必要ではない。
【００５８】
なお、オフセット電圧が大きい場合にはオフセット調整用トリマを設ける。この際、図４に示すようにオフセット調整用端子を有しているオペアンプを使用する場合にはこの端子を利用した調整回路５５ａ，５５ｂとすればよいが、オフセット調整用端子を有していないオペアンプを使用する場合には反転入力端子あるいは非反転入力端子に調整回路を設けるとよい。
【００５９】
積分回路５０を理想的に動作させるためには、積分回路５０の前段にバッファを設けるのが好ましいが、ダイナミックレンジを５桁とするためには、前段で発生するノイズをできるだけ下げておく必要があるので、直流結合されたフォトマル直接入力とする。
【００６０】
また、理論的には、フォトマル４０から出力される１パルスを積分した出力が最大出力の１０万分の１になるように回路定数を決定すればよい。積分回路５０の最大出力を５Ｖとすると、３×１０-1クーロンが積分コンデンサに蓄積したときの電圧が５Ｖになるように積分コンデンサの容量を設定すればよい。１画素分の画素クロックを１００μｓｅｃとすると、計算では、前記容量が１００００ｐＦとなる。フォトマル出力１パルスの見積りは増幅率を高く設定した場合であって、このままでは５桁の出力を取るとフォトマル４０の最大出力（平均０．０１ｍＡ）を越えてしまう。そこで、増幅率を下げて用いることを考慮して、低速用の積分コンデンサ５２ｂは数１０００ｐＦ（例えば２２００ｐＦ）にするとよい。一方、高速用の積分コンデンサ５２ａは、積分回路として高速動作が要求されるため、低速用の積分コンデンサ５２ｂより１桁小さい容量にする。
【００６１】
高速積分回路５０ａと低速積分回路５０ｂの各入力側には切替回路５６（図４参照）を設け、また各出力側には切替回路５７（図５参照）を設け、信号処理部４の動作モードを切り替えることができるように構成する。具体的には、切替回路５６、５７は通常動作時にはいずれか一方の出力（電圧信号）のみが後段の対数変換回路７０に入力されるように、高速用、低速用の各入出力を切替え可能な構成とする。また、出力側の切替回路５７は、対数変換回路７０のオフセット調整用に、積分回路５０ａ，５０ｂを切り離して接地電位に切替え可能な構成とする。
【００６２】
本実施形態では、切替回路５６、５７として、漏れ電流の小さいアナログＳＷを用いた構成としている。微少電流を検出する観点から、信号ラインはＧＮＤでガードし、リターン電流によるノイズの発生を防止するようにする。なお、図６（Ａ）に示すように、動作モードを設定するための動作モード設定回路９０を設け、この動作モード設定回路９０により切替回路５６、５７を制御する構成としている。この構成における信号処理部４の動作モードの設定例を表１に示す。
【表１】
【００６３】
フォトマル４０に入射する蛍光の光強度が微弱であり積分回路５０に入力される電流信号も微弱なため、積分回路５０の出力は積分リセットＳＷのスイッチングノイズに支配される。通常のアナログＳＷは、オン抵抗が小さくリセット時間を短くできるが、チャージインジェクションによる出力オフセットが大きくローノイズ化が難しいので、積分リセットＳＷとしてはＦＥＴを用いることとする。
【００６４】
ＦＥＴを選定するに当たり、ＳＰＩＣＥを用い代表的なＦＥＴモデルのパラメータを変化させ、何がチャージインジェクションに作用するのかをシミュレーションしてみたところ、入力容量、帰還容量が小さいものが良いことが判った。つまり、ＥＦＴ選定の条件として、接合容量ができるだけ小さい方がチャージインジェクションを小さく抑えられる。
【００６５】
このため、積分電荷をリセットさせるためのリセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂとしては、ローノイズ低チャージインジェクションのものの一例としての高Ｇｍで低接合容量のＮｃｈ接合型ＥＥＴを用いる。なお、ゲートへの制御電圧は、そのまま積分容量の変動に結びつくため、低ノイズを維持するためにその配線は極力短く設定する。
【００６６】
一方、好ましいＦＥＴを選択しても、例えば積分コンデンサ２２０ｐＦでオフセット電圧が微弱光検出としては許容できないレベル（例えば１０〜２０ｍＶ程度）になりチャージインジェクションによる出力オフセットを０にできないし、またオフセット電圧の極性（定常レベルに対するオフセットの方向）が一定しないという問題が残り、特に後段の対数変換回路７０に負電圧が入力されると該対数変換回路７０が安定動作をしなくなるという問題が生じるので、本実施形態ではオフセット電圧を相殺するオフセット補償回路６０を、高速積分回路５０ａおよび低速積分回路５０ｂそれぞれに設ける。
【００６７】
高速用のオフセット補償回路６０ａは、オペアンプ５１ａの非反転入力端子（＋）と基準電位としての接地（グランド）との間にドレイン端子Ｄおよびソース端子Ｓが接続されるとともに積分コンデンサ５２ａの容量のバラ付きおよび／またはリセット用ＦＥＴ５３ａの容量のバラ付きを調整するための制御電圧ＶＣａがゲート端子Ｇに入力されてなる補償用ＦＥＴ６４ａおよび該補償用ＦＥＴ６４ａと並列接続された補償用コンデンサ６５ａを有する。低速用のオフセット補償回路６０ｂも、高速用の各構成部品の参照番号に付加した記号ａをｂに置き換えた同様の構成である。
【００６８】
補償用ＦＥＴ６４ａ，６４ｂおよび補償用コンデンサ６５ａ，６５ｂとしては、チャージインジェクションによるオフセット電圧を相殺するため、それぞれ対応するリセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂと同タイプのものおよび積分コンデンサ５２ａ，５２ｂと同容量のものを用いる。
【００６９】
補償用ＦＥＴ６４ａ，６４ｂを動作させることにより発生する補正分のオフセット電圧は、補償用ＦＥＴ６４ａ，６４ｂのゲート端子Ｇに印加する制御電圧ＶＣａ、ＶＣｂにより変化させることができるため、この制御電圧ＶＣａ、ＶＣｂを調整することで、リセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂで発生するのと同じオフセット電圧を補償回路側で発生させることにより、オフセット電圧を相殺して各積分回路５０ａ，５０ｂのオフセット電圧を０Ｖに調整することができる。
【００７０】
なお、ＦＥＴのバラ付きおよびコンデンサ容量のバラ付きは、ＦＥＴを駆動するゲート電圧をそれぞれ調整することにより抑えることができる。
【００７１】
なお、実験の経験から、オペアンプ５１ａ，５１ｂ自身が持つオフセット電圧変動に比べて、リセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂのチャージインジェクションの温度変化が大きいことが判っている。この温度変化に起因する誤差を調整するため、リセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂのゲート電圧を各オペアンプ５１ａ，５１ｂごとに調整できる構成とするのが望ましい。
【００７２】
本実施形態では、上記調整を、積分回路の反転入力端子への電流注入によるもの（Ｉ＿ＣＯＭＰ）と、制御電圧ＶＣａ、ＶＣｂを設定するための補償用ＦＥＴ６４ａ，６４ｂのゲート電圧調整（Ｉ＿ＯＦＳ）による２種で行なうように構成している。
【００７３】
ここで、前述のように、積分回路としては、高速用と低速用の２系統を設けているが、調整入力としては１組しか用意していないので、調整無しの状態で２系統の積分回路それぞれを調整できる構成にする。そして、部品バラ付きの調整を半固定抵抗（トリマ）で行ない、温度や経時による変動だけを外部からのコントロールでアナログＳＷ６６ａ，６６ｂを作動させて調整することとする。
【００７４】
各積分回路５０ａ，５０ｂは、Ｓ／Ｎを劣化させないように、フォトマル出力電流を直接積分するＤＣ直結構成となっている。また積分回路５０ａ，５０ｂは積分タイミング設定回路９１によって積分タイミングが設定されるように構成されている。具体的には、リセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂのゲート端子Ｇに積分タイミングを制御するためのタイミング信号が入力される。
【００７５】
積分タイミング設定回路９１は、図６（Ｂ）に示すように、低ノイズでジッタの少ないタイミング信号がリセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂに入力されるように高速フォトカプラＰＣを介する構成としている。積分タイミング設定回路９１は、画素サイズ、読取線速度、あるいは画素周波数などの収録モードに応じたタイミングで入力される信号Ｐ＿ＩＮＴ，Ｎ＿ＩＮＴにより駆動され、出力信号ＧＡＴＥ１，ＧＡＴＥ２をアナログＳＷ６６ａ，６６ｂに入力する。アナログＳＷ６６ａ，６６ｂからリセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂをオンオフさせるタイミング信号が出力される。
【００７６】
ここで、フォトマル出力最大電流は０．０１ｍＡであるため、高速積分回路５０ａの出力は０．０４５Ｖ／μｓｅｃ、低速積分回路５０ｂの出力は０．００４５Ｖ／μｓｅｃとなる。各積分回路５０ａ，５０ｂの最大出力電圧を５Ｖとすると、それぞれ１１０μｓｅｃ、１．１ｍｓｅｃが積分可能な最大時間となる。積分時間が短い高速読取りの場合は、フォトマル最大電流によりダイナミックレンジが制限される。リセット時間は、高速積分器で２μｓｅｃ、低速積分器で５μｓｅｃ必要で、リセット時間にジッタがあると積分回路の調整ができないので注意を要する。またこのリセット時間は、約４桁のダイナミックレンジを取るための時間を考慮する。各積分回路（高速用／低速用）５０ａ，５０ｂへの積分タイミングの設定例を表２に示す。なお、表２中において、Ｎｏ．４，６および５，７は使用するオペアンプの違いによりタイミング設定を切り替える。
【表２】
【００７７】
次に、図５を参照して、対数変換回路７０について説明する。
【００７８】
対数変換回路７０は、図５に示すように、トランジスタ７１のベース・エミッタ間電圧（Ｖｂｅ）対エミッタ電流（Ｉｅ）の指数特性をオペアンプ７２のフィードバックループ内に入れた、従来回路と基本的には同一の回路構成である。
【００７９】
対数変換用のトランジスタ７１としては、電流直線性が良く、広帯域で、Ｃｏｂが小さいものが好ましく、ＮＰＮシリコン型のものを用いるとよい。
【００８０】
オペアンプ７２としては、高速セトリング、広帯域、低入力バイアス電流、高精度、ユニティゲインで安定動作するものが好ましい。
【００８１】
温度特性は、トランジスタ７１と同一特性のトランジスタ７３と、次段の出力アンプ７４の増幅率を３３００ｐｐｍの温度特性を持った抵抗回路７５で補償することとする。対数変換回路７０の入出力特性を表３に示す。
【表３】
【００８２】
オペアンプ７２の出力信号は、出力アンプ７４を介してＡ／Ｄ変換回路８０に出力される。出力アンプ７３としては高ゲインで高速性のオペアンプを使用するのが好ましい。
【００８３】
オペアンプ７２の出力は、受信側である出力アンプ７４が差動増幅器構成であることを考慮して、信号ケーブルのインピーダンスに合わせた出力インピーダンスとする。出力側から見ると２００Ωの負荷となるため、上記出力振幅ではオペアンプ７２のみで十分なドライブ能力があることから、従来回路に設けられる出力バッファは削除している。
【００８４】
対数変換回路７０をなすオペアンプ７２の反転入力端子（−）には、信号電圧を０としたとき出力電圧を０桁に調整する（オフセット調整する）ための調整電圧が入力されている。この調整電圧としては、オペアンプ７２のオフセット電圧の最大範囲を調整可能とする。例えば、オペアンプ７２のオフセット電圧が０．５ｍＶ、調整用に直列に接続される抵抗を１ＭΩとしたときには、±０．１Ｖの電圧範囲が必要となる。
【００８５】
次にフォトマル４０の周辺回路について説明する。
【００８６】
フォトマル４０の周辺には、図１に示すように、該フォトマル４０を駆動するための抵抗分割型（ブリーダ回路型）の高圧回路４１と、異常電流からフォトマル４０を保護するための過電流保護回路４２が設けられる。
【００８７】
フォトマル４０として最高出力電流が従来の１／１０のものを用いるため、高圧回路４１としては、従来のものよりもブリーダ電流を小さく設定する。例えば、ＤＣ１０００Ｖｍａｘ時ブリーダ電流０．８ｍＡｍａｘとなるように、高増幅率型のリニアブリーダ抵抗配置を用いる。
【００８８】
高圧回路４１からフォトマル４０に約９００Ｖの高電圧ＨＶが印加されるが、図示しない高圧電源のスイッチングノイズをカットする（ＨＶノイズ対策）ためにＬＣ回路を介して高電圧ＨＶを印加することとする。また、フォトマル４０のダイノードの最終段の電圧をモニタするため、高圧回路４１の分割抵抗の最終段の回路電圧をモニタ可能な構成とする。
【００８９】
過電流保護回路４２としては、積分回路５０ａ，５０ｂの出力のどちらか一方が５Ｖを越えたらフォトマル４０が過電流状態であると見なして、図示しないフリップフロップで保持された過電流検出出力によって高電圧ＨＶを０Ｖにするとともに、過電流の原因を取り去った後リセット信号（ＨＶ−ＲＥＳＥＴ）によりクリアできる構成とする。
【００９０】
なお、過電流保護回路４２は積分回路５０ａ，５０ｂの出力を検出するため、積分動作のリセット間隔により過電流保護にならない場合や誤動作する場合が生じ得る。これを避けるには、リセット間隔を考慮して、例えば１００μｓｅｃ間隔で検出したときにフォトマル最大出力となっている場合に過電流保護が働くようにするとよい。
【００９１】
フォトマル４０は、比較的高感度であるが、フォトマル４０の光電面やダイノードからの熱雑音などによる暗電流が大きい。そこで、暗電流を低減させるために、フォトマル４０を載置したペルチェ素子４６および該ペルチェ素子を駆動する駆動回路４７からなる冷却手段４５を設け、フォトマル４０を冷却するように構成している。なお、ペルチェ素子を用いた冷却手段に限らず、例えばヒートシンクを用いるなど、周知の種々の冷却方法を用いることもできる。これにより極めて微弱な光を検出する場合に暗電流の影響を受ける虞れが低減する。
【００９２】
次に本実施形態の画像読取装置１の作用について説明する。
【００９３】
まずステージ２１上の決められた位置に、図２に示したマイクロアレイチップ１０が載置される。このとき、マイクロアレイチップ１０上の、ｃＤＮＡが塗布されていた各所定の位置は、ステージ２１上のＸ軸方向の位置およびＹ軸方向の位置に対応付けられる。この対応付けはステッピングモータ制御回路２４から各ステッピングモータ２２，２３に入力される。
【００９４】
一方、励起光源３１からは励起光Ｌが出射され、この励起光Ｌはコリメータレンズ３２に入射して平行光束とされる。平行光束とされた励起光Ｌはビームスプリッタ３３を透過し、集光レンズ３４により、ステージ２１上に載置されたマイクロアレイチップ１０上に集光される。
【００９５】
各ステッピングモータ２２，２３はステッピングモータ制御回路２４から入力された走査指令に基づいて、励起光Ｌがマイクロアレイチップ１０上の所定の走査位置を照射するように、ステージ２１をＸＹ平面内で駆動しその位置で停止する。励起光Ｌで照射された走査位置に結合物１２が存在したときは、結合物１２は励起光Ｌにより照射され、これにより結合物１２の蛍光色素が励起され、蛍光Ｋを発光する。一方励起光Ｌで照射された走査位置に結合物１２が存在しないときは、マイクロアレイチップ１０からは蛍光Ｋが発光することはない。
【００９６】
結合物１２が存在し蛍光Ｋが発光されたときは、その蛍光Ｋは集光レンズ３４、偏光ビームスプリッタ３３を順次通過してフォトマル４０に入射し、その光量に応じた電流信号に変換されて、後段の積分回路５０に入力されて電圧信号に変換され、さらに対数変換回路７０により対数圧縮された後Ａ／Ｄ変換回路８０により信号振幅幅に適したスケールファクタでデジタル信号に変換される。
【００９７】
最初の走査位置への励起光Ｌの照射から一定時間経過すると、ステッピングモータ制御回路２４から次の走査位置がステッピングモータ２２，２３に入力され、例えばステッピングモータ２３のみが駆動されて、ステージ２１をＸ軸方向に所定距離だけ移動させ、次の走査位置で励起光Ｌが照射するように移動させたのち停止する。そして、励起光Ｌがこの次の走査位置を照射し、前述同様に、結合物１２が存在したときは蛍光Ｋが発せられてフォトマル４０に検出され、存在しないときは検出されない。
【００９８】
以上の処理を、マイクロアレイチップ１０の全面に亘って繰り返す。信号処理部４にはステッピングモータ制御回路２４から走査位置を示す信号が入力されており、励起光Ｌの走査位置と蛍光Ｋの検出の有無およびその光量が対応づけられ、Ａ／Ｄ変換回路８０から出力されたデジタル信号に基づいて画像出力することにより、前記対応関係に基づいて遺伝子疾患の被検体のＤＮＡの機能分析がなされる。
【００９９】
ここで、フォトマル４０から出力される電流信号を１００ｋΩの変換抵抗を用いてＩ／Ｖ変換して得た電圧信号の一例を図７および図８に示す。この図に示す電圧信号波形はフォトマル４０から出力された電流信号波形をほぼ忠実に反映している。
【０１００】
図７（Ａ）に示す波形は、非常に微弱な光入力を与えたときのフォトマル出力をＩ／Ｖ変換したもので、出力信号は離散的なパルス（シングルフォトンイベント）となっている。また、図７（Ｂ）は、光量をわずかに増やしたときの波形で、だいたい高さの揃ったパルスが出力され、光量によりその頻度が増加しているのが判る。光量をさらに増加すると、パルスがつながり、揺らぎを持った直流出力となって行く。図８（Ａ）は図７（Ｂ）の約１０倍の光量を入力したときの出力波形で、図８（Ｂ）は、時間軸を拡げ、商用周波数で同期したものである。
【０１０１】
なおここでは、１００ｋΩの変換抵抗を用いてＩ／Ｖ変換しているので、フォトマル４０からの出力電流は、ピークでｌμＡ程度である。フォトマル４０は高速な素子なので、実際はもっとパルス幅は短い（数１０ｎｓｅｃ）が、Ｉ／Ｖ変換の入力容量やオペアンプの帯域により、この程度の観測波形となっている。
【０１０２】
この波形からフォトマル出力電荷量を予測すると、５Ｅ−１３（Ａ＊Ｓ＝Ｃ）となり、３．１Ｅ６個の電子がパルス状に出力されていることが判る。この値は、本実施形態で用いたフォトマル４０のカタログスペックゲイン４Ｅ６とほぼ合致している。
【０１０３】
上述のように、結合物１２から蛍光Ｋが発光されたときに、この蛍光Ｋはフォトマル４０に入射し、その光量に応じた電流信号に変換されるが、蛍光Ｋが微弱であることから電流信号は、図７および図８のように、パルス状の電流信号あるいは揺らぎを持った直流状の電流信号になる。
【０１０４】
この電流信号は、積分回路５０に入力されて電圧信号に変換される。図９はフォトマル４０からの電流出力が積分されて電圧信号に変換される様子を示す。なお、図９におけるカーソルの実線はリセットレベルを示し、点線はリセットレベルから１桁大きいレベルを示している。波形はオシロの波形ストレージを用いて数回分を表示している。積分コンデンサがリセットされるまでの間にフォトマルから出力される電流パルスを積分して電圧信号に変換するので、図示するように、積分出力としては入力パルス数に応じた出力電圧が得られる。
【０１０５】
なお、積分回路５０の出力電圧の一例として、直流入力電流を測定した場合の出力波形図を図１０に示す。測定に際しては、電流入力には１００ＭΩの抵抗を−１０Ｖの基準電圧Ｖｒｅｆに接続した状態で測定した。この場合の電流レベルは１００ｎＡであるが、図９の１桁以上の出力が観測できる。
【０１０６】
このように、フォトマル４０の電流信号を電圧信号に変換するＩ／Ｖ変換回路として、本実施形態ではミラー積分構成の積分回路５０ａ，５０ｂを用いているので、フォトマル４０の出力電流が例えパルス状になっても、積分回路５０ａ，５０ｂからは少なからず入力光量に応じた電圧信号が得られ、その後段のＡ／Ｄ変換回路８０は、リセットタイミングと一致する場合を除いて、サンプリングポイントに関わらずこの電圧信号をサンプリングすることができるから、前記電圧信号を取りこぼすなど相当大きなレベルバラ付きを持った形でサンプリングされることを防止でき、もって画像Ｓ／Ｎを従来よりも向上させることができる。
【０１０７】
また、オフセット補償回路６０を設け、補償用ＦＥＴ６４ａ，６４ｂのゲート端子Ｇに印加する電圧を制御することで、リセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂで発生するのと同じオフセット電圧を該補償回路６０側で発生させることによりオフセット電圧を相殺しているので、積分回路５０ａ，５０ｂのオフセット電圧を略０Ｖにする、つまり装置が異なっても積分回路の出力電圧のバラ付きを抑えることができる。
【０１０８】
以上本発明の画像読取装置の好ましい実施形態について説明したが、本発明は必ずしも上述した実施形態に限定されるものではない。
【０１０９】
例えば、上記実施形態では、Ａ／Ｄ変換回路８０のサンプリング周波数ｆｓが１０〜１０００ＫＨｚ程度と高速性が極端でないため、積分出力のリニアリティを確保しやすいミラー積分構成を採用したものであるが、積分回路の構成は、ミラー積分構成に限らず、例えばブロッキング回路構成など、その他の公知の構成としてもよい。ミラー積分構成以外とした場合においても、オフセット補償回路６０などを設けるのが好ましいのは言うまでもない。
【０１１０】
なお、積分回路を利用した電流電圧変換とした場合にはリセットが必要となるため高速サンプリングが必要とされる場合には不利である。このような場合には、上記実施形態における積分回路５０を、図１１に示すように、抵抗Ｒ１とＦＥＴ１の並列回路を積分コンデンサ５２と直列接続し、この直列接続された回路と並列に抵抗Ｒ２とＦＥＴ２の直列回路を接続した構成とし、積分回路５０の積分動作を停止可能に構成すれば、積分作用を利用した電流電圧変換と従来のような抵抗を利用した電流電圧変換とを切り替えられ便利である。この構成において、高速サンプリングが必要で十分な光量がある場合には、積分作用を利用した電流電圧変換に代えて従来のような抵抗を用いた電流電圧変換として作用させることによりＳ／Ｎが向上させることができる。
【０１１１】
また、上記実施形態では、マイクロアレイチップ上にｃＤＮＡを塗布したものを読み取る蛍光スキャナとしていたが、例えばオリゴＤＮＡ、ＰＮＡあるいはＥＳＴなど、ｃＤＮＡ以外のものを塗布したものであってもよい。
【０１１２】
また、前記実施形態では、本発明の画像読取装置をマイクロアレイチップを利用した蛍光スキャナとして構成していたが、これに限らず、遺伝子発現解析、塩基配列の決定、変異解析、多型解析など、遺伝子の解析に供されるマイクロアレイチップ以外のものを用いた蛍光検出システムに使用される画像読取装置に適用することもできる。
【０１１３】
また、例えば蓄積性蛍光体シートを用いて試料中の放射性標識物質の位置情報を電気信号に変換して得た画像データをＣＲＴなどの画面上に画像として表示するオートラジオグラフィ、サザン・ブロッティング法によるハイブリタイゼーション法を利用した遺伝子の位置情報を解析するオートラジオグラフィ、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法によって蛋白質の分離、同定、分子量や特性の評価などを行なうオートラジオグラフィ、あるいは電子顕微鏡による検出システム、放射線回折画像検出システムなどに使用される画像読取装置に適用してもよい。
【０１１４】
図１２にオートラジオグラフィに使用される画像読取装置に適用する場合の構成例を示す。
【０１１５】
図１２は、本発明の画像読取装置を適用したオートラジオグラフィ装置１００の一例を示す概略斜視図である。読み取られる画像担体としてマイクロアレイチップ１０を蓄積性蛍光体シート１０１に置き換え、ステージ移動部２および光学系３を蓄積性蛍光体シート１０１を励起光で走査する形態としている点が上記実施形態と異なるが、信号処理部４は上記実施形態と同様の構成とする。このようなオートラジオグラフィ装置１００としては、上述した特公平１−６０７８４号や特開平１０−３１３４号などに示されているものを用いることができ、これらに示されている装置の信号処理部を本発明のものに置き換えるだけでよい。
【０１１６】
図１２において、蓄積性蛍光体シート１０１には、図示しない試料に含まれる放射性標識物質の位置情報が放射線エネルギの形で蓄積されている。例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法により、蛋白質の分離、同定、あるいは、分子量、特性の評価などをおこなう場合には、次のようにして、試料に含まれる放射性標識物質の位置情報を、蓄積性蛍光体シート１０１に蓄積させる。すなわち、２枚のガラス板間にポリアクリルアミドゲルを流してサンドウィッチ状態に保持し、この２枚のガラス板を直立させた状態で電界をかけるとともに上方から放射性標識物質を含んだ試料を流して電気泳動させる。電気泳動の完了後にガラス板をはがし、一方のガラス板上に付着した試料を濾紙などの支持体に転写して乾燥させる。次いで、転写支持体を蓄積性蛍光体シート１と重ね合わせて露光し、試料中に含まれる放射性標識物質の位置情報を放射線エネルギーの形で蓄積性蛍光体シート１０１に蓄積させる。
【０１１７】
次に、試料中の放射性標識物質の位置情報が蓄積記録された蓄積性蛍光体シート１０１をレーザ光Ｌで走査して励起し輝尽発光光を発生させる。レーザ光源１０３により発生されたレーザ光Ｌはフィルタ１０４を通過し、該レーザ光Ｌによる励起によって蓄積性蛍光体シート１０１から発生する輝尽光の波長領域に対応する波長領域の部分がカットされる。
【０１１８】
次いで、レーザ光Ｌは、ビーム・エクスパンダ１０５により、そのビーム径が正確に調整され、ガルバノミラーなどの光偏向器１０６に入射する。光偏向器１０６によって偏向されたレーザ光Ｌは、ｆθレンズ１０７を介して平面反射鏡１０８により反射され、蓄積性蛍光体シート１０１上に一次元的に入射する。ｆθレンズ１０７は、蓄積性蛍光体シート１０１をレーザ光Ｌで走査するときに、常に均一のビーム速度で走査がなされるように設けられたものである。
【０１１９】
このレーザ光Ｌによる走査と同期して、蓄積性蛍光体シート１０１は、図１２において矢印Ａの方向に相対移動され、その全面がレーザ光Ｌによって走査されるようになっている。蓄積性蛍光体シート１０１は、レーザ光Ｌが照射されると蓄積記録していた放射線エネルギに比例する光量の輝尽光を発光する。発光した輝尽発光光Ｋは、光ガイド１０９に入射する。
【０１２０】
光ガイド１０９は、その受光端部が直線状をなし、蓄積性蛍光体シート１０１上の走査線に対向するように近接して配置され、またその射出端部は円環状をなし、フォトマルなどの光電子増倍機能を有する光電変換型の光検出器１４０の受光面に接続されている。
【０１２１】
このような構成により、レーザ光Ｌの照射に応じて、蓄積性蛍光体シート１０１から発光した輝尽発光光Ｋは、光ガイド１０９に入射し、その内部で全反射を繰り返しながら射出端部を経て光検出器１４０によって受光される。
【０１２２】
光検出器１４０の受光面には、蓄積性蛍光体シート１０１から発光される輝尽発光光Ｋの波長領域の光のみを透過し、レーザ光Ｌの波長領域の光をカットする励起光カットフィルタが貼着されており、光検出器１４０は蓄積性蛍光体シート１０１から発光された輝尽発光光Ｋのみを光電的に検出する。
【０１２３】
光検出器１４０によって光電的に検出された輝尽発光光Ｋの光量に応じた大きさの電流信号は、上記実施形態同様に、積分回路５０によって電圧信号に変換され、さらに対数変換回路７０により対数圧縮された後Ａ／Ｄ変換回路８０により信号振幅幅に適したスケールファクタでデジタル信号に変換される。
【０１２４】
ここで、輝尽発光光Ｋが微弱で光検出器１４０によって検出される電流信号がパルス状になっても、積分回路５０を用いることで、上記実施形態と同様に、積分回路５０からは入力光量に応じた電圧信号を得ることができ、もって画像Ｓ／Ｎを従来よりも向上させることができる。
【０１２５】
なお、マイクロアレイチップを画像担体として用いた実施形態（以下第１例という）ではマイクロアレイチップを動かして読取りを行なうのに対して蓄積性蛍光体シートを画像担体として用いた実施形態（以下第２例という）ではレーザ光を光偏向器で動かして読取りを行なうため、レーザ光の走査速度に大きな大きな違いがある。
【０１２６】
通常、第１例の構成においては走査速度が２００〜８００ｍｍ／ｓｅｃでサンプル速度が１０〜１００μｓｅｃ／ｐｉｘである一方、第２例の構成においては走査速度が１０〜３０ｍ／ｓｅｃでサンプル速度が１〜１０μｓｅｃ／ｐｉｘであり、本願発明は走査速度の遅い第１例の構成の方が有効性が高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のマイクロアレイチップの読取装置の一実施形態を示す図
【図２】図１に示した読取装置において読取りの対象となるハイブリダイズ処理後のマイクロアレイチップを示す図
【図３】図２に示したマイクロアレイチップのハイブリダイズ処理前の状態を示す図
【図４】 Ｓ２
積分回路およびオフセット補償回路とその周辺回路を示す図
【図５】 Ｓ３
対数変換回路とその周辺回路を示す図
【図６】 Ｓ４
動作モード設定回路を示す図（Ａ）および積分タイミング設定回路を示す図（Ｂ）
【図７】 Ｍ１
フォトマル電流出力を変換抵抗を用いてＩ／Ｖ変換した電圧波形図（その１）
【図８】 Ｍ２
フォトマル電流出力を変換抵抗を用いてＩ／Ｖ変換した電圧波形図（その２）
【図９】 Ｍ５
フォトマルからの電流出力が積分されて電圧信号に変換される様子を示す図
【図１０】 Ｍ６
直流入力電流を積分回路に入力したときの電圧波形図
【図１１】 Ｒ１
積分回路の積分動作を停止可能に構成する一例を示した図
【図１２】 Ｎ１
本発明の画像読取装置を適用したオートラジオグラフィ装置の一例を示す概略斜視図
【図１３】 Ｐ１
従来の問題を説明する図
【符号の説明】
１ 画像読取装置
２ ステージ移動部
３ 光学系
４ 信号処理部
１０ マイクロアレイチップ
１１ スライドガラス
１２ 結合物（被検出物）
２１ ステージ
２２，２３ ステッピングモータ
２４ ステッピングモータ制御回路
３１ 励起光源
３２ コリメータレンズ
３３ ビームスプリッタ
３４ 集光レンズ
４０ フォトマル
５０ 積分回路
６０ オフセット補償回路
７０ 対数変換回路
８０ Ａ／Ｄ変換回路
Ｌ 励起光、レーザ光
Ｋ 蛍光、輝尽発光光
【発明の属する技術分野】
本発明は、画像読取装置に関し、より詳細には、Ｘ線フィルムや蓄積性蛍光体シートを用いたオートラジオグラフィシステム、電子顕微鏡による検出システム、放射線回折画像検出システム、あるいは蛍光検出システムなどに使用可能な画像読取装置であって、光電子増倍機能を有する光電変換手段、電流電圧変換回路、および対数変換回路を備えた画像読取装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
放射性標識を付与した物質を生物体に投与した後、その生物体あるいはその生物体の組織の一部を試料とし、この試料をＸ線フィルムなどの感光材料に一定時間重ね合わせることによって感光材料を感光させあるいは露光し、感光材料の感光された部位に基づいて試料中における放射性標識物質の位置情報を得るようにしたオートラジオグラフィが知られている。
【０００３】
このオートラジオグラフィは、例えば、生物体の組織、蛋白質、あるいは核酸などのような生物体由来の高分子物質を含む媒体に放射性標識を付与し、その放射性標識を付与された高分子物質、その誘導体、あるいはその分解物などをゲル電気泳動などの分離操作にかけてゲル状支持体において分離し、そのゲル状支持体を高感度Ｘ線フィルムなどの放射線フィルムに一定時間重ね合わせることによって放射線フィルムを感光させ、放射線フィルムの感光された部位から得られる放射性標識物質の位置情報に基づいて、高分子物質の分離、同定、あるいは高分子物質の分子量測定、特性の評価などをおこなう方法として、一般に利用されている。さらに、このオートラジオグラフィは、ＤＮＡなどの核酸の塩基配列の決定にも効果的に利用されている。
【０００４】
また今日では、例えば、特公平１−６０７８４号、同１−６０７８２号、同４−３９５２号、特開平１０−３１３４号などに示されているように、従来の放射線フィルムに代えて、放射線が照射されると放射線のエネルギを吸収して蓄積し、その後に、可視光や赤外光などの電磁波を用いて励起すると、照射された放射線エネルギの量に応じた光量の輝尽光を発する特性を有する輝尽性蛍光体を含む輝尽性蛍光体層が形成された蓄積性蛍光体シートを放射性標識物質の位置情報を得るための感光材料として用いるオートラジオグラフィも実用化されている。
【０００５】
蓄積性蛍光体シートを用いるオートラジオグラフィは、試料と蓄積性蛍光体シートとを一定時間重ね合わせることにより、試料中の放射性標識物質から放射される放射線エネルギの少なくとも一部を蓄積性蛍光体シートに吸収させた後、蓄積性蛍光体シートをレーザ光などの電磁波で走査して、蓄積性蛍光体シートに蓄積されている放射線エネルギを輝尽発光光として放出させ、放出された輝尽発光光を光電的に検出し、試料中の放射性標識物質の位置情報を得るものである。
【０００６】
また、例えば、特開昭５９−１５８４３号、同６１−５１７３８号、同６１−９３５３８号などに示されているように、電子線あるいは放射線が照射されると、電子線あるいは放射線のエネルギを吸収して、蓄積、記録し、その後に、特定の波長域の電磁波を用いて励起すると、照射された電子線あるいは放射線のエネルギの量に応じた光量の輝尽光を発する特性を有する輝尽性蛍光体を、電子線あるいは放射線の検出材料として用い、金属あるいは非金属試料などに電子線を照射し、試料の回折像あるいは透過像などを検出して、元素分析、試料の組成解析、試料の構造解析などをおこなったり、生物体組織に電子線を照射して、生物体組織の画像を検出する電子顕微鏡による検出システムや、放射線を試料に照射し、得られた放射線回折像を検出して、試料の構造解析などをおこなう放射線回折画像検出システムが知られている。
【０００７】
また、オートラジオグラフィシステムにおける放射性標識物質に代えて蛍光色素を標識物質として使用した蛍光検出システムが知られている。このシステムによれば、蛍光画像を読み取ることにより、遺伝子配列、遺伝子の発現レベル、実験用マウスにおける投与物質の代謝、吸収、排泄の経路、状態、蛋白質の分離、同定、あるいは、分子量や特性の評価などをおこなうことができ、例えば、電気泳動させるべき複数のＤＮＡ断片を含む溶液中に蛍光色素を加えた後に、複数のＤＮＡ断片をゲル支持体上で電気泳動させ、あるいは蛍光色素を含有させたゲル支持体上で複数のＤＮＡ断片を電気泳動させ、あるいは複数のＤＮＡ断片をゲル支持体上で電気泳動させた後にゲル支持体を蛍光色素を含んだ溶液に浸すなどして、電気泳動されたＤＮＡ断片を標識した後励起光により蛍光色素を励起することにより発生した蛍光を検出して画像を生成し、ゲル支持体上のＤＮＡを分布を検出したり、あるいは複数のＤＮＡ断片をゲル支持体上で電気泳動させた後にＤＮＡを変性（denaturation) し、次いで、サザン・ブロッティング法によりニトロセルロースなどの転写支持体上に変性ＤＮＡ断片の少なくとも一部を転写し、目的とするＤＮＡと相補的なＤＮＡもしくはＲＮＡを蛍光色素で標識して調製したプローブと変性ＤＮＡ断片とをハイブリダイズさせ、プローブＤＮＡもしくはプローブＲＮＡと相補的なＤＮＡ断片のみを選択的に標識し、励起光によって蛍光色素を励起することにより発生した蛍光を検出して画像を生成し、転写支持体上の目的とするＤＮＡを分布を検出したりすることができる。さらに、標識物質により標識した目的とする遺伝子を含むＤＮＡと相補的なＤＮＡプローブを調製して、転写支持体上のＤＮＡとハイブリダイズさせ、酵素を、標識物質により標識された相補的なＤＮＡと結合させた後、蛍光基質と接触させて蛍光基質を蛍光を発する蛍光物質に変化させ、生成された蛍光物質を励起光で励起することにより発生した蛍光を検出して画像を生成し、転写支持体上の目的とするＤＮＡの分布を検出したりすることもできる。これらの蛍光検出システムは、放射性物質を使用することなく、簡易に、遺伝子配列などを検出することができるという利点がある。
【０００８】
また近年では、例えば、“マイクロアレイを用いた遺伝子発現解析；実験医学シリーズ（株式会社羊土社出版），第１７巻（１９９９年），１月号，Ｐ６１〜Ｐ６５”や“遺伝子医学；Vol.4,No.1 2000 (株)メディカルドゥ”に記載のように、前記蛍光検出システムの利用形態として、マイクロアレイ、マクロアレイ、あるいはＤＮＡチップなどの試験片を用いた遺伝子発現解析技術が注目されている。
【０００９】
この遺伝子発現解析技術においては、メンブレンフィルタ、ガラス、スライドガラス、シリコン基板などの基板の表面に、ｃＤＮＡ，オリゴＤＮＡ，その他のＤＮＡ，ＰＮＡあるいはＥＳＴなど、既に解読されている互いに異なる既知の多種類の生体分子を検出体としてスポッタ装置などによりドットとして所定の間隔でマトリックス状に高密度（数１００μｍ以下の間隔；例えば２０〜２００μｍ）に予め配置固定した試験片を用いる。この試験片は、基板の種類、サイズ、スポット数、スポットのサイズ、検出体（プローブ）および検体（ターゲット）の種類などに応じて、マクロアレイ、マイクロアレイ、ＤＮＡチップなどと称されている。
【００１０】
その一方において、放射性同位体あるいは蛍光色素などで標識付けられたｃＤＮＡ，ゲノムＤＮＡ，ｍＲＮＡなどのＲＮＡ、ｄＮＴＰあるいはＰＮＡなどの生体分子が検体として用意される。
【００１１】
前記遺伝子発現解析技術において解析を行なう際には、例えば、蛍光色素ａで標識された健常者Ａの細胞から取り出したＤＮＡ（生物体由来物質の一例）および蛍光色素ｂで標識された遺伝子疾患を有する検体Ｂの細胞から取り出したＤＮＡをピペットなどでマイクロアレイチップに滴下して各検体のＤＮＡとマイクロアレイチップ上のｃＤＮＡとをハイブリダイズさせ、後にこのマイクロアレイチップ上の各ｃＤＡＮに各蛍光色素ａ，ｂを各別に励起する励起光を相対的に走査して各ｃＤＮＡごとの各蛍光を光電的に検出し、マイクロアレイチップ上における蛍光の発光位置に対応付けられた検出結果により各検体のＤＮＡがいずれのｃＤＮＡとハイブリダイズされているかを求め、両検体間でハイブリダイズされたｃＤＮＡを比較することにより上記疾患により発現したＤＮＡまたは欠損したＤＮＡを特定する。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、上述のＸ線フィルムや蓄積性蛍光体シートを用いたオートラジオグラフィシステム、電子顕微鏡による検出システム、放射線回折画像検出システム、あるいは蛍光検出システムなど（以下纏めて各種検出システムともいう）においては、画像を担持した蓄積性蛍光体シートやゲル支持体あるいは転写支持体などの生体物に関わる蛍光画像や放射線画像を担持した画像担体を励起光により走査し、画像担体から発せられた蛍光や輝尽発光光などを光電変換手段により光電的に検出して画像を生成する画像読取装置を備えて構成されている。
【００１３】
また、蛍光や輝尽発光光などを光電的に検出するに際して用いられる光電変換手段としては、輝尽発光光や蛍光はその強度（光量）がさほど強くない微弱光であることから、一般的にはアバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）やフォトマル（光電子増倍管）などの光電子増倍機能を有するものが用いられている。
【００１４】
また、光電変換手段から出力された電流信号を電圧信号に変換する（以下単にＩ／Ｖ変換ともいう）電流電圧変換回路としては、回路構成の簡易さやコストの点から、抵抗を用いてＤＣ結合で検出するのが一般的である。
【００１５】
さらに、ダイナミックレンジの拡大化や検出結果を画像化したときの視覚上の見え方を考慮して、Ｉ／Ｖ変換された電圧信号を対数変換回路で対数圧縮するのが一般的である。
【００１６】
さらにまた、読取画素サイズとしては２００μｍ程度以下が求められており、読取速度との関係で、対数圧縮されたアナログの電圧信号をデジタルの電圧信号に変換（以下Ａ／Ｄ変換ともいう）する際のサンプリング周波数ｆｓとしては、１０〜１０００ＫＨｚ程度の比較的中速のものが用いられていた。
【００１７】
つまり、従来の前記各種検出システムにおける検出回路系としては、「抵抗を用いた電流／電圧変換＋対数変換＋中速サンプリング」という構成が採られていた。
【００１８】
一方今日では、より微細な情報を得ることが求められており、前記光電変換手段に入射する蛍光や輝尽発光光などの光強度（光量）は益々低減する方向にある。換言すれば、検出領域がより高感度側にシフトしている。
【００１９】
しかしながら、例えばフォトマルに微弱な光が照射されたときには、フォトマルの光電面に入射するフォトンは時間的に疎らになってくるため、該フォトンに励起されて発生した電子が増倍されてコレクタに到達することにより観測される電流はパルス状になってくる。またフォトマルの電流出力を変換抵抗（例えば１００ｋΩ程度）を用いてＩ／Ｖ変換して得られる電圧信号もパルス状になってくる。
【００２０】
したがって、微弱光とは言いながら光強度がある程度大きな領域では安定した直流出力が得られても、光強度が低下するにつれて、ほぼ高さの揃ったパルス電流が連続的に繋がった状態（揺らぎを持った直流出力）となり、光強度がさらに低下するとほぼ高さの揃ったパルス電流（微弱電流）が離散的になり光強度によりパルス発生の頻度が変わる、単一パルス領域になる、つまり光強度が低下するほどいわゆるフォトンカウンティングに近い状態となってくる。
【００２１】
この場合、従来のような抵抗を用いた電流／電圧変換回路によって電圧信号を得この電圧信号をＡ／Ｄ変換していたのでは、図１３に示すように、Ａ／Ｄ変換時にサンプリングクロックに同期していないパルス波形の無信号部分をサンプリングする場合が生じ、結果的に前記電圧信号を取りこぼすなど（サンプリングに引っ掛からない）、相当大きなレベルバラ付きを持った形でサンプリングされ、画像Ｓ／Ｎを悪化させることになる。
【００２２】
また、これを避けるにはＡ／Ｄ変換前にフィルタを設けるという方法が考えられるが、対数圧縮を行なった後の信号に対しフィルタリングを行なった後にＡ／Ｄ変換すると、対数変換回路の過渡応答特性（非線形の応答特性）部分をサンプリングするために信号のバラ付きが大きくなって信号リニアリティが失われ、かつバックグランドノイズとの分類が難しくなり、結果的に、非常にザラ付いた画像となり、また定量性が損なわれるという問題も生じる。
【００２３】
また、１０〜１０００ＫＨｚ程度の比較的中速のサンプリング周波数ｆｓに対応したＡ／Ｄ変換時の折返し雑音を避けるために入力側にアナログフィルタを設けると、Ａ／Ｄ変換回路に信号がパルス状に入力されたときにはリプルや尾引きなどが生じ画像に対して不具合が多く、実際上は、アンチエリアジング処理しないままＡ／Ｄ変換しなければならないという事情もある。
【００２４】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、前記各種検出システムに使用可能な画像読取装置であって、従来よりもさらに微弱な光を検出する場合においても、適正な画像信号を得ることによって良好な画像を生成することができ、また定量性が損なわれることのない装置を提供することを目的とするものである。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
本発明の画像読取装置は、生体物に関わる蛍光画像もしくは放射線画像を担持した画像担体に対して励起光を照射する励起光照射手段と、励起光を照射することにより発せられる微弱光を光電的に検出して微弱光の光量に応じた大きさの電流信号を出力する光電子増倍機能を有する光電変換手段と、該光電変換手段から出力された電流信号を電圧信号に変換する電流電圧変換回路と、該電流電圧変換回路により変換された電圧信号を対数変換する対数変換回路とからなる画像読取装置において、電流電圧変換回路として、光電変換手段と直流結合された積分回路を用いることを特徴とするものである。
【００２６】
「生体物に関わる蛍光画像もしくは放射線画像を担持した画像担体」とは、上述のＸ線フィルムや蓄積性蛍光体シートを用いたオートラジオグラフィシステム、電子顕微鏡による検出システム、放射線回折画像検出システム、あるいは蛍光検出システムなどにおいて読取り対象とされる画像を担持した蓄積性蛍光体シートやゲル支持体あるいは転写支持体などの生体物に関わる蛍光画像や放射線画像を担持した画像担体を意味する。
【００２７】
具体的には、例えば蓄積性蛍光体シートを用いたオートラジオグラフィの場合であれば、生物体の組織、蛋白質、あるいは核酸などのような生物体由来の高分子物質を含む媒体に放射性標識を付与し、その放射性標識を付与された高分子物質を試料として一定時間重ね合わせることにより得られた、前記放射性標識によって表された画像を担持する蓄積性蛍光体シートである。また、蛍光色素を標識物質として使用した蛍光検出システムの場合であれば、蛍光色素によって表された画像を担持するハイブリダイズ処理が施された後のゲル支持体、マイクロアレイ、マクロアレイ、あるいはＤＮＡチップなどである。
【００２８】
また、生物体あるいはその組織片の内在色素から発せられる蛍光（いわゆる自家蛍光）を検出する形態のシステムの場合には、生物体あるいはその組織片そのものを画像担体としてもよい。
【００２９】
本発明の画像読取装置においては、対数変換回路の後段に、該対数変換回路により対数変換された電圧信号を１０ＫＨｚ以上１ＭＨｚ以下の比較的中速のサンプリング周波数でＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄ変換回路が設けられていることが望ましい。
【００３０】
本発明の画像読取装置においては、電流電圧変換回路を、積分回路の積分動作を停止可能に構成することが望ましい。
【００３１】
また、本発明の画像読取装置の積分回路は、差動アンプ、該差動アンプの一方の入力端子と出力端子との間に接続された積分コンデンサ、および該積分コンデンサと並列接続され該積分コンデンサをリセットさせるためのリセット用ＦＥＴを有するものであることが望ましい。
【００３２】
この形態の積分回路としては、差動アンプの反転入力端子と出力端子との間に積分コンデンサが接続されてなるミラー積分構成のものと、差動アンプの非反転入力端子と出力端子との間に積分コンデンサが接続されてなるブートストラップ積分構成のものの２つが代表的なものであるが、本発明においては、特に前者のミラー積分構成のものの方が後述するオフセット補償回路の構成が簡易になるなどの効果を得ることができるので好ましい。
【００３３】
「差動アンプの一方の入力端子と出力端子との間」は、積分回路構成によって異なるが、ミラー積分構成の場合には反転入力端子と出力端子との間であり、ブートストラップ積分構成の場合には非反転入力端子と出力端子との間である。なお、差動アンプの出力端子とあるが、この出力端子直接に限らず、出力抵抗を介して接続してもよい、
また、この形態の積分回路とする場合には、積分回路のセット／リセット時に発生するノイズによってチャージインジェクションが生じこれが積分回路から出力されるＤＣ成分いわゆるオフセット電圧となる。また、このオフセット電圧は、積分コンデンサの容量やリセット用ＦＥＴの容量（いわゆる素子バラ付き）に応じて変わり得る一定したものではないため積分回路の出力電圧のバラ付きの直接原因となる。
【００３４】
したがって、上述のような形態の積分回路とする場合には、差動アンプの他方の入力端子と基準電位との間にドレイン端子およびソース端子が接続されるとともに積分コンデンサの容量のバラ付きおよび／またはリセット用ＦＥＴの容量のバラ付きを調整するための制御電圧がゲート端子に入力されてなる補償用ＦＥＴを有するオフセット補償回路を設けることが好ましい。
【００３５】
この場合、前記積分コンデンサの容量と同容量の補償用コンデンサを補償用ＦＥＴと並列接続して設けるのが好ましい。
【００３６】
「差動アンプの他方の入力端子と基準電位との間にドレイン端子およびソース端子が接続される」とは、ドレイン端子およびソース端子の内のいずれか一方が前記他方の入力端子と接続され、ドレイン端子およびソース端子の内の他方が基準電位と接続されることを意味する。
【００３７】
「差動アンプの他方の入力端子と基準電位との間」は、積分回路構成によって異なるが、ミラー積分構成の場合には非反転入力端子と基準電位としての接地電位の間であり、ブートストラップ積分構成の場合には反転入力端子と基準電位としての動作点設定電位である。
【００３８】
なお、上記積分回路に使用されるリセット用ＦＥＴおよび補償用ＦＥＴとしては、入力容量や帰還容量が小さいものが好ましく、例えば接合型ＥＥＴを使用することが好ましい。
【００３９】
本発明の画像読取装置においては、光電変換手段を冷却する冷却手段を設けることが望ましい。この冷却手段としては、例えばペルチェ素子を用いたものが好適である。
【００４０】
なお、上述のオフセット補償回路は、必ずしも前述のＸ線フィルムや蓄積性蛍光体シートを用いたオートラジオグラフィシステム、電子顕微鏡による検出システム、放射線回折画像検出システム、あるいは蛍光検出システムなどに使用可能な画像読取装置にのみ適用されるものではなく、差動アンプ、該差動アンプの一方の入力端子と出力端子との間に接続された積分コンデンサ、および該積分コンデンサと並列接続され該積分コンデンサをリセットさせるためのリセット用ＦＥＴを有する積分回路と、該積分回路から出力された電圧信号を対数変換する対数変換回路とからなる一般的な電圧信号取得回路に適用することもでき、この場合にも、リセット用ＦＥＴや補償用ＦＥＴとしては接合型ＥＥＴを用いるのが好ましいのは勿論である。
【００４１】
【発明の効果】
本発明の画像読取装置によれば、対数変換回路の前に設けられる電流電圧変換回路として、光電変換手段と直流結合された積分回路を用いるようにしたので、例えば電流信号として単一パルスが入力されるような極微弱な光量範囲の検出を行なう場合においても、各パルス信号を積分して電圧信号に変換するようになるので従来よりも適正な画像信号を得ることができるようになる。
【００４２】
すなわち、パルス波形をそのままＡ／Ｄ変換回路に入力したり対数変換回路に入力すると言うことがなくなるので、例えパルス状の電流であっても、リセットタイミングと一致する場合を除いて、サンプリングクロックに同期していないパルス波形の無信号部分をサンプリングすると言うことを防止することができ、結果として、従来よりも画像Ｓ／Ｎを向上させることができる。
【００４３】
また、積分回路を対数変換回路の前段に設けているので、対数変換回路の過渡応答特性部分をサンプリングするということを防止できるから、信号リニアリティが失われたり、定量性が損なわれるという問題は生じない。
【００４４】
また、差動アンプ、該差動アンプの一方の入力端子と出力端子との間に接続された積分コンデンサ、および該積分コンデンサと並列接続され該積分コンデンサをリセットさせるためのリセット用ＦＥＴを有する形態の積分回路、特に差動アンプの反転入力端子と出力端子との間に積分コンデンサが接続されてなるミラー積分構成のものとすれば、Ａ／Ｄ変換のサンプリング周波数として１０ＫＨｚ〜１ＭＨｚ程度に対応可能な比較的的中速の応答速度の積分回路を簡単に構成することができる。
【００４５】
また、この形態の積分回路とする場合において、差動アンプの他方の入力端子と基準電位との間にドレイン端子およびソース端子が接続されるとともに積分コンデンサの容量のバラ付きおよび／またはリセット用ＦＥＴの容量のバラ付きを調整するための制御電圧がゲート端子に入力されてなる補償用ＦＥＴを有するオフセット補償回路を設けることにより、積分動作におけるチャージインジェクションに起因して発生し得るオフセット電圧を低減することができる。
【００４６】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施形態について詳細に説明する。
【００４７】
図１は本発明の画像読取装置の一実施形態の全体構成を示す概略図、図２は図１に示した読取装置による読取りの対象となるハイブリダイズ処理後のマイクロアレイチップ１０の一例を示す図、図３はハイブリダイズ処理前のマイクロアレイチップの一例を示す図である。
【００４８】
図３に示すマイクロアレイチップ１０″は、スライドガラス１１の、マトリックス状に高密度に予め設定された所定の位置に、それぞれ互いに異なるｃＤＮＡが塗布されたものであり、予め塗布されているｃＤＮＡはいずれも既知で、塗布されている位置とそのｃＤＮＡとは対応関係が予め明らかになっている。そして遺伝子疾患を有する被検体のＤＮＡに蛍光色素で標識したものを、この図３に示したマイクロアレイチップ１０″にハイブリダイズし、このハイブリダイズされた結合物（被検出物）１２だけをスライドガラス１１上に残留させたものが、図２に示すマイクロアレイチップ１０である。なお説明のために、図３に示したマイクロアレイチップ１０″と図２に示したマイクロアレイチップ１０とを比較することにより、残留している結合物１２の位置を肉眼で識別することができるように記載しているが、実際のマイクロアレイチップにおいては、ｃＤＮＡが高密度に塗布されているため、これらの位置を肉眼で識別することは困難である。
【００４９】
図１に示すマイクロアレイチップを画像担体として使用する画像読取装置１は、具体的には、ステージ移動部２、光学系３、および信号処理部４から構成された蛍光スキャナである。
【００５０】
ステージ移動部２は、図２に示したマイクロアレイチップ１０が載置される２次元状に可動の光透過性のステージ２１と、該ステージ２１上に載置されたマイクロアレイチップ１０を励起光Ｌが走査するようにステージ２１をＹ軸方向に移動させる第１のステッピングモータ２２およびＸ軸方向に移動させる第２のステッピングモータ２３と、ステッピングモータ２２，２３を駆動するステッピングモータ制御回路２４とを有している。これにより、図１中ＸＹ平面内において励起光Ｌがマイクロアレイチップ１０を所定速度で走査することになる。
【００５１】
なお、ステッピングモータ制御回路２４としては、特開平１２−１３１２３７号に示されているように、励起光Ｌがマイクロアレイチップ１０上の所定の位置のみを照射するように、前記ステッピングモータ２２，２３に対して停止すべき各所定の位置を入力する位置指示手段の機能を持つようにしてもよい。この場合、ステッピングモータ制御回路２４によりステッピングモータ２２，２３に対して入力される所定の位置とは、図３に示したマイクロアレイチップ１０″におけるｃＤＮＡが塗布されていた全ての位置を意味し、この場合、当該位置には必ずしも結合物１２が存在するとは限らない。
【００５２】
光学系３は、励起光Ｌを出射する励起光源３１と、該励起光源３１から出射された励起光Ｌを平行光束にするコリメータレンズ３２と、励起光Ｌを透過し後述する蛍光Ｋを反射する偏光ビームスプリッタ３３と、偏光ビームスプリッタ３３を透過した励起光Ｌをステージ２１上に載置されたマイクロアレイチップ１０上に所定サイズとなるように集光する集光レンズ３４とを有している。
【００５３】
信号処理部４は、マイクロアレイチップ１０から発光された蛍光Ｋを光電検出する光電子増倍機能を有するフォトマル４０と、該フォトマル４０から出力された電流信号を電圧信号に変換するＩ／Ｖ変換回路としての積分回路５０と、該積分回路５０の積分動作におけるチャージインジェクションに起因して発生し得るオフセット電圧を低減させる（相殺する）ためのオフセット補償回路６０と、積分回路５０から出力された電圧信号を対数変換する対数変換回路７０と、該対数変換回路７０により対数変換されて圧縮されたアナログの電圧信号を１０〜１０００ＫＨｚ程度のサンプリング周波数ｆｓでデジタルの電圧信号に変換するＡ／Ｄ変換回路８０と、動作モード設定回路９０と、積分タイミング設定回路９１と、その他の周辺回路を有している。
【００５４】
信号処理部４の各構成回路の一例を図４〜図６に示す。図４は積分回路５０およびオフセット補償回路６０とその周辺回路を示し、図５は対数変換回路７０とその周辺回路を示し、図６（Ａ）は動作モード設定回路９０を示し、図６（Ｂ）は積分タイミング設定回路９１を示す。以下図４〜図６を参照して、信号処理部４の各構成回路の詳細について説明する。
【００５５】
最初に、図４および図６を参照して、積分回路５０およびオフセット補償回路６０について説明する。
【００５６】
画像読取装置１は蛍光スキャナであるが、高速性はある程度必要なので、最小１０μｓｅｃの積分時間を考えると、積分コンデンサの容量を小さく設定する必要があり、広いレンジの積分時間に対応するため、積分回路５０には高速積分回路５０ａと低速積分回路５０ｂの２系統を設ける。高速積分回路５０ａは、差動アンプとしてのオペアンプ５１ａと、オペアンプの反転入力端子（−）と出力端子（ｏ）との間に接続された積分コンデンサ５２ａと、積分コンデンサ５２ａと並列接続され該積分コンデンサ５２ａをリセットさせるためのリセット用ＦＥＴ５３ａを有する、いわゆるミラー積分構成となっている。低速積分回路５０ｂも、高速積分回路５０ａの各構成部品の参照番号に付加した記号ａをｂに置き換えた同様の構成である。なお、本実施形態では、オペアンプの出力端子直接ではなく、出力抵抗Ｒ０を介して接続する構成としている。
【００５７】
高速積分回路５０ａのオペアンプ５１ａとしては、低入力バイアス電流、高速、高精度、短セトリングタイム性能が必要である。一方、低速積分回路５０ｂのオペアンプ５１ｂとしては、高速用ほど高速性が必要ではない。
【００５８】
なお、オフセット電圧が大きい場合にはオフセット調整用トリマを設ける。この際、図４に示すようにオフセット調整用端子を有しているオペアンプを使用する場合にはこの端子を利用した調整回路５５ａ，５５ｂとすればよいが、オフセット調整用端子を有していないオペアンプを使用する場合には反転入力端子あるいは非反転入力端子に調整回路を設けるとよい。
【００５９】
積分回路５０を理想的に動作させるためには、積分回路５０の前段にバッファを設けるのが好ましいが、ダイナミックレンジを５桁とするためには、前段で発生するノイズをできるだけ下げておく必要があるので、直流結合されたフォトマル直接入力とする。
【００６０】
また、理論的には、フォトマル４０から出力される１パルスを積分した出力が最大出力の１０万分の１になるように回路定数を決定すればよい。積分回路５０の最大出力を５Ｖとすると、３×１０-1クーロンが積分コンデンサに蓄積したときの電圧が５Ｖになるように積分コンデンサの容量を設定すればよい。１画素分の画素クロックを１００μｓｅｃとすると、計算では、前記容量が１００００ｐＦとなる。フォトマル出力１パルスの見積りは増幅率を高く設定した場合であって、このままでは５桁の出力を取るとフォトマル４０の最大出力（平均０．０１ｍＡ）を越えてしまう。そこで、増幅率を下げて用いることを考慮して、低速用の積分コンデンサ５２ｂは数１０００ｐＦ（例えば２２００ｐＦ）にするとよい。一方、高速用の積分コンデンサ５２ａは、積分回路として高速動作が要求されるため、低速用の積分コンデンサ５２ｂより１桁小さい容量にする。
【００６１】
高速積分回路５０ａと低速積分回路５０ｂの各入力側には切替回路５６（図４参照）を設け、また各出力側には切替回路５７（図５参照）を設け、信号処理部４の動作モードを切り替えることができるように構成する。具体的には、切替回路５６、５７は通常動作時にはいずれか一方の出力（電圧信号）のみが後段の対数変換回路７０に入力されるように、高速用、低速用の各入出力を切替え可能な構成とする。また、出力側の切替回路５７は、対数変換回路７０のオフセット調整用に、積分回路５０ａ，５０ｂを切り離して接地電位に切替え可能な構成とする。
【００６２】
本実施形態では、切替回路５６、５７として、漏れ電流の小さいアナログＳＷを用いた構成としている。微少電流を検出する観点から、信号ラインはＧＮＤでガードし、リターン電流によるノイズの発生を防止するようにする。なお、図６（Ａ）に示すように、動作モードを設定するための動作モード設定回路９０を設け、この動作モード設定回路９０により切替回路５６、５７を制御する構成としている。この構成における信号処理部４の動作モードの設定例を表１に示す。
【表１】
フォトマル４０に入射する蛍光の光強度が微弱であり積分回路５０に入力される電流信号も微弱なため、積分回路５０の出力は積分リセットＳＷのスイッチングノイズに支配される。通常のアナログＳＷは、オン抵抗が小さくリセット時間を短くできるが、チャージインジェクションによる出力オフセットが大きくローノイズ化が難しいので、積分リセットＳＷとしてはＦＥＴを用いることとする。
【００６４】
ＦＥＴを選定するに当たり、ＳＰＩＣＥを用い代表的なＦＥＴモデルのパラメータを変化させ、何がチャージインジェクションに作用するのかをシミュレーションしてみたところ、入力容量、帰還容量が小さいものが良いことが判った。つまり、ＥＦＴ選定の条件として、接合容量ができるだけ小さい方がチャージインジェクションを小さく抑えられる。
【００６５】
このため、積分電荷をリセットさせるためのリセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂとしては、ローノイズ低チャージインジェクションのものの一例としての高Ｇｍで低接合容量のＮｃｈ接合型ＥＥＴを用いる。なお、ゲートへの制御電圧は、そのまま積分容量の変動に結びつくため、低ノイズを維持するためにその配線は極力短く設定する。
【００６６】
一方、好ましいＦＥＴを選択しても、例えば積分コンデンサ２２０ｐＦでオフセット電圧が微弱光検出としては許容できないレベル（例えば１０〜２０ｍＶ程度）になりチャージインジェクションによる出力オフセットを０にできないし、またオフセット電圧の極性（定常レベルに対するオフセットの方向）が一定しないという問題が残り、特に後段の対数変換回路７０に負電圧が入力されると該対数変換回路７０が安定動作をしなくなるという問題が生じるので、本実施形態ではオフセット電圧を相殺するオフセット補償回路６０を、高速積分回路５０ａおよび低速積分回路５０ｂそれぞれに設ける。
【００６７】
高速用のオフセット補償回路６０ａは、オペアンプ５１ａの非反転入力端子（＋）と基準電位としての接地（グランド）との間にドレイン端子Ｄおよびソース端子Ｓが接続されるとともに積分コンデンサ５２ａの容量のバラ付きおよび／またはリセット用ＦＥＴ５３ａの容量のバラ付きを調整するための制御電圧ＶＣａがゲート端子Ｇに入力されてなる補償用ＦＥＴ６４ａおよび該補償用ＦＥＴ６４ａと並列接続された補償用コンデンサ６５ａを有する。低速用のオフセット補償回路６０ｂも、高速用の各構成部品の参照番号に付加した記号ａをｂに置き換えた同様の構成である。
【００６８】
補償用ＦＥＴ６４ａ，６４ｂおよび補償用コンデンサ６５ａ，６５ｂとしては、チャージインジェクションによるオフセット電圧を相殺するため、それぞれ対応するリセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂと同タイプのものおよび積分コンデンサ５２ａ，５２ｂと同容量のものを用いる。
【００６９】
補償用ＦＥＴ６４ａ，６４ｂを動作させることにより発生する補正分のオフセット電圧は、補償用ＦＥＴ６４ａ，６４ｂのゲート端子Ｇに印加する制御電圧ＶＣａ、ＶＣｂにより変化させることができるため、この制御電圧ＶＣａ、ＶＣｂを調整することで、リセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂで発生するのと同じオフセット電圧を補償回路側で発生させることにより、オフセット電圧を相殺して各積分回路５０ａ，５０ｂのオフセット電圧を０Ｖに調整することができる。
【００７０】
なお、ＦＥＴのバラ付きおよびコンデンサ容量のバラ付きは、ＦＥＴを駆動するゲート電圧をそれぞれ調整することにより抑えることができる。
【００７１】
なお、実験の経験から、オペアンプ５１ａ，５１ｂ自身が持つオフセット電圧変動に比べて、リセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂのチャージインジェクションの温度変化が大きいことが判っている。この温度変化に起因する誤差を調整するため、リセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂのゲート電圧を各オペアンプ５１ａ，５１ｂごとに調整できる構成とするのが望ましい。
【００７２】
本実施形態では、上記調整を、積分回路の反転入力端子への電流注入によるもの（Ｉ＿ＣＯＭＰ）と、制御電圧ＶＣａ、ＶＣｂを設定するための補償用ＦＥＴ６４ａ，６４ｂのゲート電圧調整（Ｉ＿ＯＦＳ）による２種で行なうように構成している。
【００７３】
ここで、前述のように、積分回路としては、高速用と低速用の２系統を設けているが、調整入力としては１組しか用意していないので、調整無しの状態で２系統の積分回路それぞれを調整できる構成にする。そして、部品バラ付きの調整を半固定抵抗（トリマ）で行ない、温度や経時による変動だけを外部からのコントロールでアナログＳＷ６６ａ，６６ｂを作動させて調整することとする。
【００７４】
各積分回路５０ａ，５０ｂは、Ｓ／Ｎを劣化させないように、フォトマル出力電流を直接積分するＤＣ直結構成となっている。また積分回路５０ａ，５０ｂは積分タイミング設定回路９１によって積分タイミングが設定されるように構成されている。具体的には、リセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂのゲート端子Ｇに積分タイミングを制御するためのタイミング信号が入力される。
【００７５】
積分タイミング設定回路９１は、図６（Ｂ）に示すように、低ノイズでジッタの少ないタイミング信号がリセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂに入力されるように高速フォトカプラＰＣを介する構成としている。積分タイミング設定回路９１は、画素サイズ、読取線速度、あるいは画素周波数などの収録モードに応じたタイミングで入力される信号Ｐ＿ＩＮＴ，Ｎ＿ＩＮＴにより駆動され、出力信号ＧＡＴＥ１，ＧＡＴＥ２をアナログＳＷ６６ａ，６６ｂに入力する。アナログＳＷ６６ａ，６６ｂからリセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂをオンオフさせるタイミング信号が出力される。
【００７６】
ここで、フォトマル出力最大電流は０．０１ｍＡであるため、高速積分回路５０ａの出力は０．０４５Ｖ／μｓｅｃ、低速積分回路５０ｂの出力は０．００４５Ｖ／μｓｅｃとなる。各積分回路５０ａ，５０ｂの最大出力電圧を５Ｖとすると、それぞれ１１０μｓｅｃ、１．１ｍｓｅｃが積分可能な最大時間となる。積分時間が短い高速読取りの場合は、フォトマル最大電流によりダイナミックレンジが制限される。リセット時間は、高速積分器で２μｓｅｃ、低速積分器で５μｓｅｃ必要で、リセット時間にジッタがあると積分回路の調整ができないので注意を要する。またこのリセット時間は、約４桁のダイナミックレンジを取るための時間を考慮する。各積分回路（高速用／低速用）５０ａ，５０ｂへの積分タイミングの設定例を表２に示す。なお、表２中において、Ｎｏ．４，６および５，７は使用するオペアンプの違いによりタイミング設定を切り替える。
【表２】
次に、図５を参照して、対数変換回路７０について説明する。
【００７８】
対数変換回路７０は、図５に示すように、トランジスタ７１のベース・エミッタ間電圧（Ｖｂｅ）対エミッタ電流（Ｉｅ）の指数特性をオペアンプ７２のフィードバックループ内に入れた、従来回路と基本的には同一の回路構成である。
【００７９】
対数変換用のトランジスタ７１としては、電流直線性が良く、広帯域で、Ｃｏｂが小さいものが好ましく、ＮＰＮシリコン型のものを用いるとよい。
【００８０】
オペアンプ７２としては、高速セトリング、広帯域、低入力バイアス電流、高精度、ユニティゲインで安定動作するものが好ましい。
【００８１】
温度特性は、トランジスタ７１と同一特性のトランジスタ７３と、次段の出力アンプ７４の増幅率を３３００ｐｐｍの温度特性を持った抵抗回路７５で補償することとする。対数変換回路７０の入出力特性を表３に示す。
【表３】
オペアンプ７２の出力信号は、出力アンプ７４を介してＡ／Ｄ変換回路８０に出力される。出力アンプ７３としては高ゲインで高速性のオペアンプを使用するのが好ましい。
【００８３】
オペアンプ７２の出力は、受信側である出力アンプ７４が差動増幅器構成であることを考慮して、信号ケーブルのインピーダンスに合わせた出力インピーダンスとする。出力側から見ると２００Ωの負荷となるため、上記出力振幅ではオペアンプ７２のみで十分なドライブ能力があることから、従来回路に設けられる出力バッファは削除している。
【００８４】
対数変換回路７０をなすオペアンプ７２の反転入力端子（−）には、信号電圧を０としたとき出力電圧を０桁に調整する（オフセット調整する）ための調整電圧が入力されている。この調整電圧としては、オペアンプ７２のオフセット電圧の最大範囲を調整可能とする。例えば、オペアンプ７２のオフセット電圧が０．５ｍＶ、調整用に直列に接続される抵抗を１ＭΩとしたときには、±０．１Ｖの電圧範囲が必要となる。
【００８５】
次にフォトマル４０の周辺回路について説明する。
【００８６】
フォトマル４０の周辺には、図１に示すように、該フォトマル４０を駆動するための抵抗分割型（ブリーダ回路型）の高圧回路４１と、異常電流からフォトマル４０を保護するための過電流保護回路４２が設けられる。
【００８７】
フォトマル４０として最高出力電流が従来の１／１０のものを用いるため、高圧回路４１としては、従来のものよりもブリーダ電流を小さく設定する。例えば、ＤＣ１０００Ｖｍａｘ時ブリーダ電流０．８ｍＡｍａｘとなるように、高増幅率型のリニアブリーダ抵抗配置を用いる。
【００８８】
高圧回路４１からフォトマル４０に約９００Ｖの高電圧ＨＶが印加されるが、図示しない高圧電源のスイッチングノイズをカットする（ＨＶノイズ対策）ためにＬＣ回路を介して高電圧ＨＶを印加することとする。また、フォトマル４０のダイノードの最終段の電圧をモニタするため、高圧回路４１の分割抵抗の最終段の回路電圧をモニタ可能な構成とする。
【００８９】
過電流保護回路４２としては、積分回路５０ａ，５０ｂの出力のどちらか一方が５Ｖを越えたらフォトマル４０が過電流状態であると見なして、図示しないフリップフロップで保持された過電流検出出力によって高電圧ＨＶを０Ｖにするとともに、過電流の原因を取り去った後リセット信号（ＨＶ−ＲＥＳＥＴ）によりクリアできる構成とする。
【００９０】
なお、過電流保護回路４２は積分回路５０ａ，５０ｂの出力を検出するため、積分動作のリセット間隔により過電流保護にならない場合や誤動作する場合が生じ得る。これを避けるには、リセット間隔を考慮して、例えば１００μｓｅｃ間隔で検出したときにフォトマル最大出力となっている場合に過電流保護が働くようにするとよい。
【００９１】
フォトマル４０は、比較的高感度であるが、フォトマル４０の光電面やダイノードからの熱雑音などによる暗電流が大きい。そこで、暗電流を低減させるために、フォトマル４０を載置したペルチェ素子４６および該ペルチェ素子を駆動する駆動回路４７からなる冷却手段４５を設け、フォトマル４０を冷却するように構成している。なお、ペルチェ素子を用いた冷却手段に限らず、例えばヒートシンクを用いるなど、周知の種々の冷却方法を用いることもできる。これにより極めて微弱な光を検出する場合に暗電流の影響を受ける虞れが低減する。
【００９２】
次に本実施形態の画像読取装置１の作用について説明する。
【００９３】
まずステージ２１上の決められた位置に、図２に示したマイクロアレイチップ１０が載置される。このとき、マイクロアレイチップ１０上の、ｃＤＮＡが塗布されていた各所定の位置は、ステージ２１上のＸ軸方向の位置およびＹ軸方向の位置に対応付けられる。この対応付けはステッピングモータ制御回路２４から各ステッピングモータ２２，２３に入力される。
【００９４】
一方、励起光源３１からは励起光Ｌが出射され、この励起光Ｌはコリメータレンズ３２に入射して平行光束とされる。平行光束とされた励起光Ｌはビームスプリッタ３３を透過し、集光レンズ３４により、ステージ２１上に載置されたマイクロアレイチップ１０上に集光される。
【００９５】
各ステッピングモータ２２，２３はステッピングモータ制御回路２４から入力された走査指令に基づいて、励起光Ｌがマイクロアレイチップ１０上の所定の走査位置を照射するように、ステージ２１をＸＹ平面内で駆動しその位置で停止する。励起光Ｌで照射された走査位置に結合物１２が存在したときは、結合物１２は励起光Ｌにより照射され、これにより結合物１２の蛍光色素が励起され、蛍光Ｋを発光する。一方励起光Ｌで照射された走査位置に結合物１２が存在しないときは、マイクロアレイチップ１０からは蛍光Ｋが発光することはない。
【００９６】
結合物１２が存在し蛍光Ｋが発光されたときは、その蛍光Ｋは集光レンズ３４、偏光ビームスプリッタ３３を順次通過してフォトマル４０に入射し、その光量に応じた電流信号に変換されて、後段の積分回路５０に入力されて電圧信号に変換され、さらに対数変換回路７０により対数圧縮された後Ａ／Ｄ変換回路８０により信号振幅幅に適したスケールファクタでデジタル信号に変換される。
【００９７】
最初の走査位置への励起光Ｌの照射から一定時間経過すると、ステッピングモータ制御回路２４から次の走査位置がステッピングモータ２２，２３に入力され、例えばステッピングモータ２３のみが駆動されて、ステージ２１をＸ軸方向に所定距離だけ移動させ、次の走査位置で励起光Ｌが照射するように移動させたのち停止する。そして、励起光Ｌがこの次の走査位置を照射し、前述同様に、結合物１２が存在したときは蛍光Ｋが発せられてフォトマル４０に検出され、存在しないときは検出されない。
【００９８】
以上の処理を、マイクロアレイチップ１０の全面に亘って繰り返す。信号処理部４にはステッピングモータ制御回路２４から走査位置を示す信号が入力されており、励起光Ｌの走査位置と蛍光Ｋの検出の有無およびその光量が対応づけられ、Ａ／Ｄ変換回路８０から出力されたデジタル信号に基づいて画像出力することにより、前記対応関係に基づいて遺伝子疾患の被検体のＤＮＡの機能分析がなされる。
【００９９】
ここで、フォトマル４０から出力される電流信号を１００ｋΩの変換抵抗を用いてＩ／Ｖ変換して得た電圧信号の一例を図７および図８に示す。この図に示す電圧信号波形はフォトマル４０から出力された電流信号波形をほぼ忠実に反映している。
【０１００】
図７（Ａ）に示す波形は、非常に微弱な光入力を与えたときのフォトマル出力をＩ／Ｖ変換したもので、出力信号は離散的なパルス（シングルフォトンイベント）となっている。また、図７（Ｂ）は、光量をわずかに増やしたときの波形で、だいたい高さの揃ったパルスが出力され、光量によりその頻度が増加しているのが判る。光量をさらに増加すると、パルスがつながり、揺らぎを持った直流出力となって行く。図８（Ａ）は図７（Ｂ）の約１０倍の光量を入力したときの出力波形で、図８（Ｂ）は、時間軸を拡げ、商用周波数で同期したものである。
【０１０１】
なおここでは、１００ｋΩの変換抵抗を用いてＩ／Ｖ変換しているので、フォトマル４０からの出力電流は、ピークでｌμＡ程度である。フォトマル４０は高速な素子なので、実際はもっとパルス幅は短い（数１０ｎｓｅｃ）が、Ｉ／Ｖ変換の入力容量やオペアンプの帯域により、この程度の観測波形となっている。
【０１０２】
この波形からフォトマル出力電荷量を予測すると、５Ｅ−１３（Ａ＊Ｓ＝Ｃ）となり、３．１Ｅ６個の電子がパルス状に出力されていることが判る。この値は、本実施形態で用いたフォトマル４０のカタログスペックゲイン４Ｅ６とほぼ合致している。
【０１０３】
上述のように、結合物１２から蛍光Ｋが発光されたときに、この蛍光Ｋはフォトマル４０に入射し、その光量に応じた電流信号に変換されるが、蛍光Ｋが微弱であることから電流信号は、図７および図８のように、パルス状の電流信号あるいは揺らぎを持った直流状の電流信号になる。
【０１０４】
この電流信号は、積分回路５０に入力されて電圧信号に変換される。図９はフォトマル４０からの電流出力が積分されて電圧信号に変換される様子を示す。なお、図９におけるカーソルの実線はリセットレベルを示し、点線はリセットレベルから１桁大きいレベルを示している。波形はオシロの波形ストレージを用いて数回分を表示している。積分コンデンサがリセットされるまでの間にフォトマルから出力される電流パルスを積分して電圧信号に変換するので、図示するように、積分出力としては入力パルス数に応じた出力電圧が得られる。
【０１０５】
なお、積分回路５０の出力電圧の一例として、直流入力電流を測定した場合の出力波形図を図１０に示す。測定に際しては、電流入力には１００ＭΩの抵抗を−１０Ｖの基準電圧Ｖｒｅｆに接続した状態で測定した。この場合の電流レベルは１００ｎＡであるが、図９の１桁以上の出力が観測できる。
【０１０６】
このように、フォトマル４０の電流信号を電圧信号に変換するＩ／Ｖ変換回路として、本実施形態ではミラー積分構成の積分回路５０ａ，５０ｂを用いているので、フォトマル４０の出力電流が例えパルス状になっても、積分回路５０ａ，５０ｂからは少なからず入力光量に応じた電圧信号が得られ、その後段のＡ／Ｄ変換回路８０は、リセットタイミングと一致する場合を除いて、サンプリングポイントに関わらずこの電圧信号をサンプリングすることができるから、前記電圧信号を取りこぼすなど相当大きなレベルバラ付きを持った形でサンプリングされることを防止でき、もって画像Ｓ／Ｎを従来よりも向上させることができる。
【０１０７】
また、オフセット補償回路６０を設け、補償用ＦＥＴ６４ａ，６４ｂのゲート端子Ｇに印加する電圧を制御することで、リセット用ＦＥＴ５３ａ，５３ｂで発生するのと同じオフセット電圧を該補償回路６０側で発生させることによりオフセット電圧を相殺しているので、積分回路５０ａ，５０ｂのオフセット電圧を略０Ｖにする、つまり装置が異なっても積分回路の出力電圧のバラ付きを抑えることができる。
【０１０８】
以上本発明の画像読取装置の好ましい実施形態について説明したが、本発明は必ずしも上述した実施形態に限定されるものではない。
【０１０９】
例えば、上記実施形態では、Ａ／Ｄ変換回路８０のサンプリング周波数ｆｓが１０〜１０００ＫＨｚ程度と高速性が極端でないため、積分出力のリニアリティを確保しやすいミラー積分構成を採用したものであるが、積分回路の構成は、ミラー積分構成に限らず、例えばブロッキング回路構成など、その他の公知の構成としてもよい。ミラー積分構成以外とした場合においても、オフセット補償回路６０などを設けるのが好ましいのは言うまでもない。
【０１１０】
なお、積分回路を利用した電流電圧変換とした場合にはリセットが必要となるため高速サンプリングが必要とされる場合には不利である。このような場合には、上記実施形態における積分回路５０を、図１１に示すように、抵抗Ｒ１とＦＥＴ１の並列回路を積分コンデンサ５２と直列接続し、この直列接続された回路と並列に抵抗Ｒ２とＦＥＴ２の直列回路を接続した構成とし、積分回路５０の積分動作を停止可能に構成すれば、積分作用を利用した電流電圧変換と従来のような抵抗を利用した電流電圧変換とを切り替えられ便利である。この構成において、高速サンプリングが必要で十分な光量がある場合には、積分作用を利用した電流電圧変換に代えて従来のような抵抗を用いた電流電圧変換として作用させることによりＳ／Ｎが向上させることができる。
【０１１１】
また、上記実施形態では、マイクロアレイチップ上にｃＤＮＡを塗布したものを読み取る蛍光スキャナとしていたが、例えばオリゴＤＮＡ、ＰＮＡあるいはＥＳＴなど、ｃＤＮＡ以外のものを塗布したものであってもよい。
【０１１２】
また、前記実施形態では、本発明の画像読取装置をマイクロアレイチップを利用した蛍光スキャナとして構成していたが、これに限らず、遺伝子発現解析、塩基配列の決定、変異解析、多型解析など、遺伝子の解析に供されるマイクロアレイチップ以外のものを用いた蛍光検出システムに使用される画像読取装置に適用することもできる。
【０１１３】
また、例えば蓄積性蛍光体シートを用いて試料中の放射性標識物質の位置情報を電気信号に変換して得た画像データをＣＲＴなどの画面上に画像として表示するオートラジオグラフィ、サザン・ブロッティング法によるハイブリタイゼーション法を利用した遺伝子の位置情報を解析するオートラジオグラフィ、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法によって蛋白質の分離、同定、分子量や特性の評価などを行なうオートラジオグラフィ、あるいは電子顕微鏡による検出システム、放射線回折画像検出システムなどに使用される画像読取装置に適用してもよい。
【０１１４】
図１２にオートラジオグラフィに使用される画像読取装置に適用する場合の構成例を示す。
【０１１５】
図１２は、本発明の画像読取装置を適用したオートラジオグラフィ装置１００の一例を示す概略斜視図である。読み取られる画像担体としてマイクロアレイチップ１０を蓄積性蛍光体シート１０１に置き換え、ステージ移動部２および光学系３を蓄積性蛍光体シート１０１を励起光で走査する形態としている点が上記実施形態と異なるが、信号処理部４は上記実施形態と同様の構成とする。このようなオートラジオグラフィ装置１００としては、上述した特公平１−６０７８４号や特開平１０−３１３４号などに示されているものを用いることができ、これらに示されている装置の信号処理部を本発明のものに置き換えるだけでよい。
【０１１６】
図１２において、蓄積性蛍光体シート１０１には、図示しない試料に含まれる放射性標識物質の位置情報が放射線エネルギの形で蓄積されている。例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法により、蛋白質の分離、同定、あるいは、分子量、特性の評価などをおこなう場合には、次のようにして、試料に含まれる放射性標識物質の位置情報を、蓄積性蛍光体シート１０１に蓄積させる。すなわち、２枚のガラス板間にポリアクリルアミドゲルを流してサンドウィッチ状態に保持し、この２枚のガラス板を直立させた状態で電界をかけるとともに上方から放射性標識物質を含んだ試料を流して電気泳動させる。電気泳動の完了後にガラス板をはがし、一方のガラス板上に付着した試料を濾紙などの支持体に転写して乾燥させる。次いで、転写支持体を蓄積性蛍光体シート１と重ね合わせて露光し、試料中に含まれる放射性標識物質の位置情報を放射線エネルギーの形で蓄積性蛍光体シート１０１に蓄積させる。
【０１１７】
次に、試料中の放射性標識物質の位置情報が蓄積記録された蓄積性蛍光体シート１０１をレーザ光Ｌで走査して励起し輝尽発光光を発生させる。レーザ光源１０３により発生されたレーザ光Ｌはフィルタ１０４を通過し、該レーザ光Ｌによる励起によって蓄積性蛍光体シート１０１から発生する輝尽光の波長領域に対応する波長領域の部分がカットされる。
【０１１８】
次いで、レーザ光Ｌは、ビーム・エクスパンダ１０５により、そのビーム径が正確に調整され、ガルバノミラーなどの光偏向器１０６に入射する。光偏向器１０６によって偏向されたレーザ光Ｌは、ｆθレンズ１０７を介して平面反射鏡１０８により反射され、蓄積性蛍光体シート１０１上に一次元的に入射する。ｆθレンズ１０７は、蓄積性蛍光体シート１０１をレーザ光Ｌで走査するときに、常に均一のビーム速度で走査がなされるように設けられたものである。
【０１１９】
このレーザ光Ｌによる走査と同期して、蓄積性蛍光体シート１０１は、図１２において矢印Ａの方向に相対移動され、その全面がレーザ光Ｌによって走査されるようになっている。蓄積性蛍光体シート１０１は、レーザ光Ｌが照射されると蓄積記録していた放射線エネルギに比例する光量の輝尽光を発光する。発光した輝尽発光光Ｋは、光ガイド１０９に入射する。
【０１２０】
光ガイド１０９は、その受光端部が直線状をなし、蓄積性蛍光体シート１０１上の走査線に対向するように近接して配置され、またその射出端部は円環状をなし、フォトマルなどの光電子増倍機能を有する光電変換型の光検出器１４０の受光面に接続されている。
【０１２１】
このような構成により、レーザ光Ｌの照射に応じて、蓄積性蛍光体シート１０１から発光した輝尽発光光Ｋは、光ガイド１０９に入射し、その内部で全反射を繰り返しながら射出端部を経て光検出器１４０によって受光される。
【０１２２】
光検出器１４０の受光面には、蓄積性蛍光体シート１０１から発光される輝尽発光光Ｋの波長領域の光のみを透過し、レーザ光Ｌの波長領域の光をカットする励起光カットフィルタが貼着されており、光検出器１４０は蓄積性蛍光体シート１０１から発光された輝尽発光光Ｋのみを光電的に検出する。
【０１２３】
光検出器１４０によって光電的に検出された輝尽発光光Ｋの光量に応じた大きさの電流信号は、上記実施形態同様に、積分回路５０によって電圧信号に変換され、さらに対数変換回路７０により対数圧縮された後Ａ／Ｄ変換回路８０により信号振幅幅に適したスケールファクタでデジタル信号に変換される。
【０１２４】
ここで、輝尽発光光Ｋが微弱で光検出器１４０によって検出される電流信号がパルス状になっても、積分回路５０を用いることで、上記実施形態と同様に、積分回路５０からは入力光量に応じた電圧信号を得ることができ、もって画像Ｓ／Ｎを従来よりも向上させることができる。
【０１２５】
なお、マイクロアレイチップを画像担体として用いた実施形態（以下第１例という）ではマイクロアレイチップを動かして読取りを行なうのに対して蓄積性蛍光体シートを画像担体として用いた実施形態（以下第２例という）ではレーザ光を光偏向器で動かして読取りを行なうため、レーザ光の走査速度に大きな大きな違いがある。
【０１２６】
通常、第１例の構成においては走査速度が２００〜８００ｍｍ／ｓｅｃでサンプル速度が１０〜１００μｓｅｃ／ｐｉｘである一方、第２例の構成においては走査速度が１０〜３０ｍ／ｓｅｃでサンプル速度が１〜１０μｓｅｃ／ｐｉｘであり、本願発明は走査速度の遅い第１例の構成の方が有効性が高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のマイクロアレイチップの読取装置の一実施形態を示す図
【図２】図１に示した読取装置において読取りの対象となるハイブリダイズ処理後のマイクロアレイチップを示す図
【図３】図２に示したマイクロアレイチップのハイブリダイズ処理前の状態を示す図
【図４】 Ｓ２
積分回路およびオフセット補償回路とその周辺回路を示す図
【図５】 Ｓ３
対数変換回路とその周辺回路を示す図
【図６】 Ｓ４
動作モード設定回路を示す図（Ａ）および積分タイミング設定回路を示す図（Ｂ）
【図７】 Ｍ１
フォトマル電流出力を変換抵抗を用いてＩ／Ｖ変換した電圧波形図（その１）
【図８】 Ｍ２
フォトマル電流出力を変換抵抗を用いてＩ／Ｖ変換した電圧波形図（その２）
【図９】 Ｍ５
フォトマルからの電流出力が積分されて電圧信号に変換される様子を示す図
【図１０】 Ｍ６
直流入力電流を積分回路に入力したときの電圧波形図
【図１１】 Ｒ１
積分回路の積分動作を停止可能に構成する一例を示した図
【図１２】 Ｎ１
本発明の画像読取装置を適用したオートラジオグラフィ装置の一例を示す概略斜視図
【図１３】 Ｐ１
従来の問題を説明する図
【符号の説明】
１ 画像読取装置
２ ステージ移動部
３ 光学系
４ 信号処理部
１０ マイクロアレイチップ
１１ スライドガラス
１２ 結合物（被検出物）
２１ ステージ
２２，２３ ステッピングモータ
２４ ステッピングモータ制御回路
３１ 励起光源
３２ コリメータレンズ
３３ ビームスプリッタ
３４ 集光レンズ
４０ フォトマル
５０ 積分回路
６０ オフセット補償回路
７０ 対数変換回路
８０ Ａ／Ｄ変換回路
Ｌ 励起光、レーザ光
Ｋ 蛍光、輝尽発光光
Claims (8)
- 生体物に関わる蛍光画像もしくは放射線画像を担持した画像担体に対して励起光を照射する励起光照射手段と、前記励起光を照射することにより発せられる微弱光を光電的に検出して前記微弱光の光量に応じた大きさの電流信号を出力する光電子増倍機能を有する光電変換手段と、該光電変換手段から出力された電流信号を電圧信号に変換する電流電圧変換回路と、該電流電圧変換回路により変換された電圧信号を対数変換する対数変換回路とからなる画像読取装置において、
前記電流電圧変換回路が、前記光電変換手段と直流結合された積分回路を有するとともに、積分作用を利用した電流電圧変換と抵抗を利用した電流電圧変換とを切替可能に構成されていることを特徴とする画像読取装置。 - 前記対数変換回路の後段に、該対数変換回路により対数変換された電圧信号を１０ＫＨｚ以上１ＭＨｚ以下のサンプリング周波数でＡ／Ｄ変換するＡ／Ｄ変換回路が設けられていることを特徴とする請求項１記載の画像読取装置。
- 生体物に関わる蛍光画像もしくは放射線画像を担持した画像担体に対して励起光を照射する励起光照射手段と、前記励起光を照射することにより発せられる微弱光を光電的に検出して前記微弱光の光量に応じた大きさの電流信号を出力する光電子増倍機能を有する光電変換手段と、該光電変換手段から出力された電流信号を電圧信号に変換する電流電圧変換回路と、該電流電圧変換回路により変換された電圧信号を対数変換する対数変換回路とからなる画像読取装置において、
前記電流電圧変換回路が、前記光電変換手段と直流結合された積分回路を有し、
前記積分回路が、差動アンプ、該差動アンプの一方の入力端子と出力端子との間に接続された積分コンデンサ、および該積分コンデンサと並列接続され該積分コンデンサをリセットさせるためのリセット用ＦＥＴを有し、
前記差動アンプの他方の入力端子と基準電位との間にドレイン端子およびソース端子が接続されるとともに前記積分コンデンサの容量のバラ付きおよび／または前記リセット用ＦＥＴの容量のバラ付きを調整するための制御電圧がゲート端子に入力されてなる補償用ＦＥＴを有するオフセット補償回路を設けたことを特徴とする画像読取装置。 - 前記リセット用ＦＥＴおよび前記補償用ＦＥＴが、接合型ＥＥＴであることを特徴とする請求項３記載の画像読取装置。
- 前記積分回路が、前記差動アンプの反転入力端子と出力端子との間に前記積分コンデンサが接続されてなるミラー積分構成のものであることを特徴とする請求項３または４記載の画像読取装置。
- 前記光電変換手段を冷却する冷却手段を設けたことを特徴とする請求項１から５いずれか１項記載の読取装置。
- 差動アンプ、該差動アンプの一方の入力端子と出力端子との間に接続された積分コンデンサ、および該積分コンデンサと並列接続され該積分コンデンサをリセットさせるためのリセット用ＦＥＴを有する積分回路と、該積分回路から出力された電圧信号を対数変換する対数変換回路とからなる電圧信号取得回路において、
前記差動アンプの他方の入力端子と基準電位との間にドレイン端子およびソース端子が接続されるとともに、前記積分コンデンサの容量のバラ付きおよび／または前記リセット用ＦＥＴの容量のバラ付きを調整するための制御電圧がゲート端子に入力されてなる補償用ＦＥＴを有する、積分動作におけるチャージインジェクションに起因して発生し得るオフセット電圧を低減させるためのオフセット補償回路を設けたことを特徴とする電圧信号取得回路。 - 前記リセット用ＦＥＴおよび前記補償用ＦＥＴが、接合型ＥＥＴであることを特徴とする請求項７記載の電圧信号取得回路。
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