JP4071628B2 - 安定な酵素による創傷清拭剤 - Google Patents
安定な酵素による創傷清拭剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4071628B2 JP4071628B2 JP2002552578A JP2002552578A JP4071628B2 JP 4071628 B2 JP4071628 B2 JP 4071628B2 JP 2002552578 A JP2002552578 A JP 2002552578A JP 2002552578 A JP2002552578 A JP 2002552578A JP 4071628 B2 JP4071628 B2 JP 4071628B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- enzyme
- poloxamer
- papain
- wound
- enzymes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title claims description 32
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title claims description 32
- 238000001804 debridement Methods 0.000 title description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 30
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 20
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 claims description 14
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940055729 papain Drugs 0.000 claims description 14
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 claims description 3
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 claims description 3
- -1 streptodolase Proteins 0.000 claims description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 3
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 claims description 3
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 claims description 2
- 108090001069 Chymopapain Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 claims description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000270 Ficain Proteins 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 2
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002976 chymopapain Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019836 ficin Nutrition 0.000 claims description 2
- POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N ficin Chemical compound FI=CI=N POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 13
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 4
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 4
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 4
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 4
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 4
- 108091005658 Basic proteases Proteins 0.000 description 3
- 240000006432 Carica papaya Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 2
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- 241000635201 Pumilus Species 0.000 description 1
- 241000015473 Schizothorax griseus Species 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000003625 amylolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 1
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 108010059345 keratinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4873—Cysteine endopeptidases (3.4.22), e.g. stem bromelain, papain, ficin, cathepsin H
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
本発明は，急性及び慢性創傷における、酵素による壊死組織の清拭及び膿の液化のための組成物に関する。
酵素による創傷の清拭は過去において知られてきた。しかしながら、それは実質的有効性に問題がある。とりわけ、先行技術の創傷清拭組成物は通常安定に貯蔵するためには冷蔵を必要とし、そしてそれは通常かなりの量の水を含むので棚持ち安定性の問題を生ずる。水は酵素を溶解させるので必要であると考えられてきたが、今度は酵素が効果的な創傷清拭を行なうために必要であると考えられた。
熱感受性のタンパク質分解酵素と水系の担体の実質的量の組み合わせが、低い貯蔵温度、通常は冷蔵温度で、及び使用前の棚持ちの短縮の両方を要求するという最終的効果を招いた。その結果、このような組成物は殆ど用いられず、理想的な市場の満足を得るには程遠かった。
記載なし。
従って、通常の室温で使用でき、臭気が少なく、効果的なプロテイナーゼによる創傷清拭剤であって、清拭剤のプロテイナーゼの有効性を損なうことなく室温で良好な棚持ち安定性を有する創傷清拭剤に対する変わらぬ需要がある。本発明は上記の需要を満たすことを第一の目的とする。
本発明の別の一目的は、壊死しておりそして滲出液の出ている創傷に創傷清拭剤を留まらせる粘稠さ若しくは粘度を持つ室温で安定な酵素的創傷清拭剤を提供することである。
本発明の別の一目的は、効果的に包装でき且つチューブから排出できる上記目的を満たすタイプの酵素による創傷清拭剤を提供することである。
本発明の別の一目的は、一般的にはプロテイナーゼの、特にパパインの室温安定性を高めさせるために、無水の親水性成分と活性な酵素による清拭剤の両者を他の活性成分と共に独特の半固体軟膏医薬材料中に組み込みことができる上記タイプの組成物を提供することである。
上記目的及びその他の目的のそれぞれを達成する方法は本明細書の以下に述べる詳細な説明から明らかになるであろう。
発明の概要
室温安定性を有するように且つタンパク質酵素の有効性を維持するように設計された壊死性創傷用の半固体親水性の無水の軟膏の酵素による清拭組成物が開示される。最も広い意味で、この組成物は、少量であるが清拭剤として有効量の一以上のタンパク質分解酵素、好ましくはパパインと組み合わせた、無水の親水性ポロクサマー（poloxamer)担体の酵素による創傷清拭剤である。
室温安定性を有するように且つタンパク質酵素の有効性を維持するように設計された壊死性創傷用の半固体親水性の無水の軟膏の酵素による清拭組成物が開示される。最も広い意味で、この組成物は、少量であるが清拭剤として有効量の一以上のタンパク質分解酵素、好ましくはパパインと組み合わせた、無水の親水性ポロクサマー（poloxamer)担体の酵素による創傷清拭剤である。
本発明のベース若しくは担体部分は一般に無水のポロクサマー担体として記述できる。このポロクサマーは下記構造
ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）x （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）y （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）x Ｈ
のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体である。上の式でｘは２から１５０までであり、ｙは１５から７０までである。ｘは１２から１４１まで、ｙは２０から５６までであることが好ましい。一般的に言うと、上記に合致するエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体は商標 "Pluronic and Lutrol F Block Copolymers" の下で販売されＢＡＳＦから入手できる。このようなポリマーの特性の詳細については、ＢＡＳＦ社のテクニカル・データ・シーツ・オン・プルロニック・ポリオールズ，著作権 1992 を参照せよ。その開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
ＨＯ（Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）x （Ｃ3 Ｈ6 Ｏ）y （Ｃ2 Ｈ4 Ｏ）x Ｈ
のエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体である。上の式でｘは２から１５０までであり、ｙは１５から７０までである。ｘは１２から１４１まで、ｙは２０から５６までであることが好ましい。一般的に言うと、上記に合致するエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体は商標 "Pluronic and Lutrol F Block Copolymers" の下で販売されＢＡＳＦから入手できる。このようなポリマーの特性の詳細については、ＢＡＳＦ社のテクニカル・データ・シーツ・オン・プルロニック・ポリオールズ，著作権 1992 を参照せよ。その開示は参照により本明細書にインコーポレートされる。
これらは一般に１０００〜１６０００の範囲の分子量を有するブロック共重合体を包含する。本発明では、これらは水溶性であり、クリーム状若しくは軟膏状で存在し、長期間の間無水の状態で貯蔵できることが重要である。
本明細書で一般的に言うエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの有用なブロック共重合体は、８から３０まで、好ましくは１２から２５までの範囲内の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する。ＢＡＳＦのポロクサマー・コーディング・ラベルを用いると、本発明で使用するのに適したポロクサマーには、下記のものが含まれるが、これらに限定されない。
プルロニック／ルトロールＦ４４（ポロクサマー１２４）
プルロニック／ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８）
プルロニック／ルトロールＦ８７（ポロクサマー２３７）
プルロニック／ルトロールＦ１０８（ポロクサマー３３８）
プルロニック／ルトロールＦ１２７（ポロクサマー４０７）
プルロニック／ルトロールＦ４４（ポロクサマー１２４）
プルロニック／ルトロールＦ６８（ポロクサマー１８８）
プルロニック／ルトロールＦ８７（ポロクサマー２３７）
プルロニック／ルトロールＦ１０８（ポロクサマー３３８）
プルロニック／ルトロールＦ１２７（ポロクサマー４０７）
次に、少量であるが清拭に有効な量のタンパク質分解酵素に移る。当業者らは知っているように、タンパク質分解酵素は部分的に又は全体としてぺプチドのアミド結合を加水分解する能力を有する。このような酵素はタンパク質分解活性と関連してある固有の脂質分解活性及び／又はデンプン分解活性をも有する。好ましいタンパク質分解酵素はパパインである。他の適当なタンパク質分解酵素には、トリプシン、キモトリプシン、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルマーゼ（streptodormase) 、フィシン、ペプシン、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、キモパパイン、ブロメライン及び他のタンパク質分解酵素が含まれる。
パパインは熱帯性ポーポー又はメロントリー（カーリカ・パパヤ）（Carica papaya)の天然の熟れていない果実に由来する酵素であり、その果実の清澄な水性液体を集め、乾燥し、粉末とし、篩にかけてパパインが生産される。それはペプシンに類似の酵素であるが、酸性、アルカリ性又は中性溶液中で作用する。それは白色から灰色の粉末であり、中程度に吸湿性である。それはその重量の約２００倍の凝固した卵アルブミンをアルカリ溶液中で約５時間で溶解する。それは水及びグリセリンに極めてよく溶解するが、アルコールには殆ど溶解しない。エンザイム・ディベロップメント社から市場で入手可能な「高活性の精製パパイン（ベルギー）」は５００００ＵＳＰ単位／ｍｇの効力を持つ高度に精製されたパパインである。この物質は低臭気の白色又は黄褐色の粉末として供給される。
Ｐｒｏｌａｓｅ３００（登録商標）プロテアーゼは市販されており、熱帯植物カーリカ・パパヤに由来する活性化され精製されたタンパク質分解酵素を含む。Ｐｒｏｌａｓｅ３００（登録商標）は均一な効力を持つ淡黄褐色の粉末として供給される。Ｐｒｏｌａｓｅ３００（登録商標）は、１ｇ毎に、ミルク凝固検定法又はカゼイン消化法のいずれかにより測定されるとき、３００ヴァラーシュタイン・パパイン活性単位を含む。
適当なタンパク質分解酵素の別の１群としては、スルフヒドリル（sulfhydryl) 基又はジスルフィド結合を実質的に含まない酵素が含まれ、そしてセリンプロテアーゼ、とりわけバチルスやストレプトミアシス（Streptomiasis)細菌及びアスペルギルス黴に由来するものが含まれる。
この後者のグループ内では、より好ましい酵素は、一般名としてズブチリシン酵素と呼ばれるバチルスに由来するアルカリプロテアーゼである。デアリル，Ｌ．、モーゼル，Ｐ．Ｗ．及びウィルディ、Ｂ．Ｓ．「バチルス属のプロテアーゼ類 II アルカリプロテアーゼ類」Biotechnology and Bioengineering, Vol. XII, pp. 213-249 (1970)、及びキーアイ, Ｌ．及びモーゼル，Ｐ．Ｗ．「バチルス種由来のアルカリプロテアーゼ類の識別」Biochemical and Biophysical Research Comm., Vol. 34, No. 5, pp. 600-604 (1969)を参照せよ。
ズブチリシン酵素はズブチリシンＡとズブチリシンＢの二つのサブクラスに分けられる。ズブチリシンＡグループには、Ｂ．ズブチリス、Ｂ．リケニフォルミス、及びＢ．プミリスなどの種に由来する酵素が含まれる。このサブクラスの生物は中性のプロテアーゼやアミラーゼを殆ど又は全く生産しない。
さらに、他の適当な酵素は、例えば、パンクレアチン、トリプシン、コラゲナーゼ、ケラチナーゼ、カルボキシラーゼ、アミノペプチダーゼ、エラスターゼ、及びアスペルジロ−ペプチダーゼＡ及びＢ、プロナーゼＥ（Ｓ．グリセウス由来）及びディスパーゼ（バチルス・ポリミキサ由来）である。
この酵素の有効量が本発明の実施において使用されるべきである。このような量は、急性又は慢性の創傷における壊死組織を効果的に清拭しそして膿を液化する量である。このような量は、このような物質の実質的に全てが、妥当な時間（例えば、７日の期間）内に除去される量でもある。任意の特定の使用に用いられる正確な量は、使用する酵素の固有の活性、該創傷に対し意図される適用回数などを含む幾つかの因子に依存する。基本的な判断基準として、この作用するゲルは約５００ＵＳＰ単位／ｍｇから３０００ＵＳＰ単位／ｍｇまでの間の、好ましくは８００ＵＳＰ単位／ｍｇから２２００ＵＳＰ単位／ｍｇまでの間の活性を供給する。しかしながら、それよりも低い量を使用してもよい。重量／容量で表せば、酵素調製品は純粋であることは滅多になく、酵素供給源は総ゲル処方の重量の１％から１５％までの量で使用されるものと予想される。正確な量は該酵素の純度に応じて変化する。
本発明の組み合わせが何故先行技術よりも良好であるかは正確には分からないが、無水の軟膏ベースとタンパク質分解酵素の間で起こっている相乗効果を説明する次の機序が起こっていると考えられる。ベースは無水であるから、それは酵素の安定性を増強する一方、この酵素はベースと混合され、如何なる水とも接触しない。この混合物が創傷と接触すると、該創傷は水性物質を含んでおり、従って無水の親水性ベース物質はこの酵素物質を放出し清拭すべき創傷中に局在する水性物質と接触させる。次いで該酵素は該創傷のタンパク質物質を攻撃し、アミノ酸末端を切り取り、該タンパク質をより小さな単位に分解し、次いで容易に洗い流すことができる。これはすべて無水の親水性ベース中に湿気として拡散し、酵素を溶解する。
水系の材料又は無水の不溶性材料のいずれかを用いる先行技術のシステムとは対照的に、該酵素は、一方では、水系の材料の場合のように早期に放出されず、また他方では、酵素は該創傷と接触して清拭を実行しない程に強くベース中に保持されていることもない。その結果、本発明の処方は先行技術の酵素的清拭剤が一般的に効果を持たない場合に有効である。
当業者は知っているように、本発明の組成物は、酵素活性化剤、創傷治癒剤、構造形成成分、抗微生物薬、抗生物質、及び／又は麻酔薬（これらは全て一般にＧＲＡＳ安全リストから選択される）などの少量成分と呼ばれる他の成分を含んでもよい。これらの量は０．０１％から２５％まで変化するのが一般的である。
下記のイン・ビトロ酵素活性研究は実験室評価の目的で行なわれたものであるが、生産物の市場での挙動の予測となるであろう。下記の組成物が作成された。
％ｗ／ｗ
ポロクサマー４０７ ９．８
ポロクサマー３３８ １６．１
ポロクサマー１２４ ６６．６
パパイン ７．５
ポロクサマー４０７ ９．８
ポロクサマー３３８ １６．１
ポロクサマー１２４ ６６．６
パパイン ７．５
％ｗ／ｗ
プロピレングリコール ２０．０
ポロクサマー４０７ ６．６７
ポロクサマー３３８ ９．５３
ポロクサマー１２４ ５５．９
ポビドン ０．４０
パパイン ７．５０
プロピレングリコール ２０．０
ポロクサマー４０７ ６．６７
ポロクサマー３３８ ９．５３
ポロクサマー１２４ ５５．９
ポビドン ０．４０
パパイン ７．５０
％ｗ／ｗ
カプセルに入れた尿素 １０％となるように
ポロクサマー４０７ ６．６７
ポロクサマー３３８ ９．５３
ポビドン ０．４０
パパイン ７．５０
ポロクサマー１２４ １００％となるように添加
カプセルに入れた尿素 １０％となるように
ポロクサマー４０７ ６．６７
ポロクサマー３３８ ９．５３
ポビドン ０．４０
パパイン ７．５０
ポロクサマー１２４ １００％となるように添加
室温のパパイン安定性研究を行い、図１に示すような結果を得た。
Claims (5)
- 無水の親水性ポロクサマー担体及び清拭に有効な量の一以上のタンパク質分解酵素から成る、酵素による創傷清拭剤。
- ポロクサマー担体が下記の構造のエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック共重合体であり、
ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)x(Ｃ3Ｈ6Ｏ)y(Ｃ2Ｈ4Ｏ)xＨ
上式中、ｘが２から１５０までであり、ｙが１５から７０までである、請求項１記載の酵素による創傷清拭剤。 - ｘが１２から１４１までであり、ｙが２０から５６までである、請求項２記載の酵素による創傷清拭剤。
- タンパク質分解酵素が、パパイン、トリプシン、キモトリプシン、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、フィシン、ペプシン、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、キモパパイン、ブロメライン、コラゲナーゼ、ズブチリシンＡ及びズブチリシンＢからなる群より選択されるものである、請求項１記載の酵素による創傷清拭剤。
- タンパク質分解酵素がパパインである、請求項４記載の酵素による創傷清拭剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/749,217 US6548556B2 (en) | 2000-12-27 | 2000-12-27 | Stable enzymatic wound debrider |
| PCT/US2001/041558 WO2002051436A2 (en) | 2000-12-27 | 2001-08-06 | Stable enzymatic wound debrider |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004520321A JP2004520321A (ja) | 2004-07-08 |
| JP4071628B2 true JP4071628B2 (ja) | 2008-04-02 |
Family
ID=25012779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002552578A Expired - Fee Related JP4071628B2 (ja) | 2000-12-27 | 2001-08-06 | 安定な酵素による創傷清拭剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548556B2 (ja) |
| EP (1) | EP1345620B1 (ja) |
| JP (1) | JP4071628B2 (ja) |
| CN (1) | CN1230200C (ja) |
| AT (1) | ATE381941T1 (ja) |
| AU (1) | AU2001283537B2 (ja) |
| CA (1) | CA2433080C (ja) |
| DE (1) | DE60132113T2 (ja) |
| DK (1) | DK1345620T3 (ja) |
| ES (1) | ES2296788T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA03005851A (ja) |
| PT (1) | PT1345620E (ja) |
| WO (1) | WO2002051436A2 (ja) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6632429B1 (en) | 1999-12-17 | 2003-10-14 | Joan M. Fallon | Methods for treating pervasive development disorders |
| US8030002B2 (en) | 2000-11-16 | 2011-10-04 | Curemark Llc | Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions |
| US20030099693A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-29 | Auffret Anthony David | Wafer |
| US20030198631A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Healthpoint, Ltd. | Thermolysin enzymatic wound debrider |
| US7785584B2 (en) * | 2003-08-13 | 2010-08-31 | Healthpoint, Ltd. | Ointment wound spray |
| EP1673112A1 (en) | 2003-10-10 | 2006-06-28 | Coloplast A/S | Wound dressing containing proteolytic enzymes |
| US20050079147A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-14 | Bernard Delaey | Wound healing compositions and uses |
| US20060182705A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Cruse Maria K | Composition for reduction and prevention of wrinkles on the skin |
| US20080058282A1 (en) | 2005-08-30 | 2008-03-06 | Fallon Joan M | Use of lactulose in the treatment of autism |
| FR2892949B1 (fr) * | 2005-11-08 | 2008-05-16 | Maco Pharma Sa | Unite de filtration des leucocytes a adhesion des plaquettes reduites |
| CA2634045C (en) * | 2005-12-20 | 2019-05-07 | Swiss-American Products, Inc. | Protease compositions for the treatment of damaged tissue |
| GB0606921D0 (en) * | 2006-04-06 | 2006-05-17 | Insense Ltd | Skin dressing |
| US8754045B2 (en) * | 2006-05-12 | 2014-06-17 | James A. Livingston | Enzymatic debridement therapy for abnormal cell proliferation |
| US8658163B2 (en) | 2008-03-13 | 2014-02-25 | Curemark Llc | Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia |
| US8084025B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-27 | Curemark Llc | Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction |
| US9320780B2 (en) | 2008-06-26 | 2016-04-26 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
| EP2318035B1 (en) | 2008-07-01 | 2019-06-12 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders |
| US10776453B2 (en) | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
| US20100092447A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| EP3064217B1 (en) | 2009-01-06 | 2018-04-18 | Galenagen, LLC | Compositions comprising protease, amylase and lipase for use in the treatment of staphylococcus aureus infections |
| KR101694931B1 (ko) | 2009-01-06 | 2017-01-10 | 큐어론 엘엘씨 | 이. 콜라이에 의한 구강 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 |
| EP2226382A1 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-08 | B.R.A.I.N. Biotechnology Research and Information Network AG | Protease for wound conditioning and skin care |
| US9056050B2 (en) | 2009-04-13 | 2015-06-16 | Curemark Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
| WO2011050135A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Curemark Llc | Methods and compositions for the prevention and treatment of influenza |
| BR112012013812A2 (pt) | 2009-12-08 | 2018-05-29 | Healthpoint Ltd | "composições para desbridamento enzimático de feridas com atividade enzimática melhorada" |
| CN103069071B (zh) | 2010-06-08 | 2015-05-06 | 巴克曼实验室国际公司 | 降解来自纸浆和纸张制造污泥的方法 |
| MX347770B (es) | 2011-04-21 | 2017-05-12 | Curemark Llc | Compuesto para el tratamiento de alteraciones neuropsiquiatricas. |
| EP2707019B1 (en) | 2011-05-12 | 2016-06-29 | Smith & Nephew Orthopaedics AG | Wound debridement compositions containing seaprose and methods of wound treatment using same |
| US20130202581A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Curelon Llc | Enzyme compositions and use thereof for wound healing |
| CN104602700A (zh) | 2012-05-11 | 2015-05-06 | 史密夫和内修公司 | 蜂蜜曲霉蛋白酶在用于去除细菌生物膜的用途 |
| US10350278B2 (en) | 2012-05-30 | 2019-07-16 | Curemark, Llc | Methods of treating Celiac disease |
| US11446364B2 (en) | 2012-11-14 | 2022-09-20 | Smith & Nephew, Inc. | Stable thermolysin hydrogel |
| WO2014150857A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Smith & Nephew, Inc. | Dissolvable gel-forming film for delivery of active agents |
| US20170087194A1 (en) | 2013-11-25 | 2017-03-30 | Biomedical Concepts Llc | Composition, system and method for treating skin |
| US20160101166A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Rochal Industries, Llp | Compositions and kits for treating pruritus and methods of using the same |
| US10238719B2 (en) | 2014-10-10 | 2019-03-26 | Rochal Industries, Llc | Compositions and kits for enzymatic debridement and methods of using the same |
| US9592280B2 (en) | 2014-10-10 | 2017-03-14 | Rochal Industries Llc | Compositions and kits for enzymatic debridement and methods of using the same |
| WO2016094675A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Smith & Nephew, Inc. | Use of clostridium histolyticum protease mixture in promoting wound healing |
| CN105255825B (zh) * | 2015-11-16 | 2019-07-19 | 广州赛莱拉干细胞科技股份有限公司 | 一种跟腱来源肌腱干细胞原代分离消化液及分离方法 |
| CN108884453B (zh) | 2016-01-31 | 2022-07-29 | 麦迪伍德有限公司 | 用于治疗伤口的清创组合物 |
| BR112018071405A2 (pt) | 2016-04-18 | 2019-02-05 | Mediwound Ltd | métodos de debridamento de ferimentos crônicos |
| WO2018020435A1 (en) | 2016-07-27 | 2018-02-01 | Smith & Nephew, Inc. | Use of thermolysin to reduce or eliminate bacterial biofilms from surfaces |
| US11413300B2 (en) | 2017-01-30 | 2022-08-16 | Smith & Nephew, Inc. | Synergistic combination of thermolysin and an antibacterial agent to reduce or eliminate bacterial biofilms from surfaces |
| CN106902075A (zh) * | 2017-02-23 | 2017-06-30 | 任君刚 | 一种基于无水技术的水敏感粘附性软膏及其制备方法 |
| US12226464B2 (en) | 2017-04-10 | 2025-02-18 | Curemark, Llc | Compositions for treating addiction |
| CN110180019A (zh) * | 2019-07-11 | 2019-08-30 | 周玉芳 | 一种提高皮肤修复功能的复合酶及其制备方法 |
| US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2917433A (en) | 1956-04-02 | 1959-12-15 | Rystan Company | Stable aqueous papain topical compositions |
| US2995493A (en) | 1957-04-17 | 1961-08-08 | Johnson & Johnson | Ficus enzyme and hydrophilic carrier composition |
| US3019171A (en) | 1957-11-25 | 1962-01-30 | Ethicon Inc | Activated enzyme compositions |
| US3003917A (en) | 1959-01-14 | 1961-10-10 | Nat Drug Co | Wound healing composition |
| US3409719A (en) | 1967-05-23 | 1968-11-05 | Baxter Laboratories Inc | Debridement agent |
| US3860702A (en) | 1972-07-11 | 1975-01-14 | Schuyler Dev Corp | Anti-inflammatory compositions |
| US3983209A (en) | 1975-01-28 | 1976-09-28 | Alza Corporation | Method for treating burns |
| GB1594389A (en) | 1977-06-03 | 1981-07-30 | Max Planck Gesellschaft | Dressing material for wounds |
| US4250167A (en) | 1978-09-19 | 1981-02-10 | Davis Elgan A | Methods for reducing calcium deposits |
| SE8302268L (sv) | 1983-04-22 | 1984-10-23 | Lars G I Hellgren | Ny kombination av proteolytiska och lipolytiska enzymer lemplig som tvettkomposition |
| AU573730B2 (en) | 1982-10-25 | 1988-06-23 | Antarctic Pharma Ab | Enzyme composition from euphausiaceae (antarctic krill) as cleaning agent |
| US4668228A (en) | 1985-03-12 | 1987-05-26 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Debriding tape |
| GB8724728D0 (en) | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Genzyme Corp | Cysteine proteinase |
| US5206026A (en) | 1988-05-24 | 1993-04-27 | Sharik Clyde L | Instantaneous delivery film |
| US5296222A (en) | 1989-02-23 | 1994-03-22 | University Of Utah | Percutaneous drug delivery system |
| US5130131A (en) | 1989-08-18 | 1992-07-14 | University Of Florida | Methods for the control of fungi and bacteria |
| EP0498532A1 (en) | 1991-01-10 | 1992-08-12 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Necrotic tissue debridement powder composition containing a proteolytic enzyme |
| WO1993021905A1 (en) | 1992-04-23 | 1993-11-11 | Berlex Laboratories, Inc. | Bioadhesive solid mineral oil emulsion |
| US6030612A (en) | 1994-11-22 | 2000-02-29 | Phairson Medical Inc. | Antimicrobial uses of multifunctional enzyme |
| IL105699A0 (en) | 1992-06-26 | 1993-09-22 | Genzyme Corp | Hydrophilic creams for delivery of therapeutic agents |
| WO1995023614A1 (en) | 1994-03-01 | 1995-09-08 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic debridement compositions and methods |
| US5387517A (en) | 1994-03-23 | 1995-02-07 | Ethicon, Inc. | Thiol activated protease from stem bromelain for treating devitalized tissue |
| US5505958A (en) | 1994-10-31 | 1996-04-09 | Algos Pharmaceutical Corporation | Transdermal drug delivery device and method for its manufacture |
| US5494896A (en) | 1995-03-31 | 1996-02-27 | Xoma Corporation | Method of treating conditions associated with burn injuries |
| US5747005A (en) * | 1995-08-02 | 1998-05-05 | Barels; Ronald R. | Oil-based, anti-plaque dentifrice composition |
| EP0866683A4 (en) | 1995-09-14 | 1999-01-07 | Sorenson Pharmaceutical Inc | MEANS AND METHOD FOR TREATING DISEASE NAILS |
| US6017531A (en) | 1997-06-02 | 2000-01-25 | W. R. Grace & Co. | Hydrophilic composition containing protease produced by Vibrio |
| AU7977298A (en) | 1997-06-18 | 1999-01-04 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions containing thrombin and microfibrillar collagen, and methods for preparation and use thereof |
-
2000
- 2000-12-27 US US09/749,217 patent/US6548556B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-06 EP EP01962345A patent/EP1345620B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 WO PCT/US2001/041558 patent/WO2002051436A2/en not_active Ceased
- 2001-08-06 AU AU2001283537A patent/AU2001283537B2/en not_active Ceased
- 2001-08-06 PT PT01962345T patent/PT1345620E/pt unknown
- 2001-08-06 ES ES01962345T patent/ES2296788T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 JP JP2002552578A patent/JP4071628B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-06 MX MXPA03005851A patent/MXPA03005851A/es active IP Right Grant
- 2001-08-06 DE DE60132113T patent/DE60132113T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-06 AT AT01962345T patent/ATE381941T1/de active
- 2001-08-06 DK DK01962345T patent/DK1345620T3/da active
- 2001-08-06 CA CA002433080A patent/CA2433080C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-06 CN CNB018214770A patent/CN1230200C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002051436A2 (en) | 2002-07-04 |
| EP1345620A2 (en) | 2003-09-24 |
| HK1056834A1 (en) | 2004-03-05 |
| ES2296788T3 (es) | 2008-05-01 |
| MXPA03005851A (es) | 2004-05-04 |
| JP2004520321A (ja) | 2004-07-08 |
| EP1345620B1 (en) | 2007-12-26 |
| AU2001283537B2 (en) | 2005-04-14 |
| CA2433080C (en) | 2004-07-06 |
| CN1494431A (zh) | 2004-05-05 |
| DK1345620T3 (da) | 2008-05-13 |
| CA2433080A1 (en) | 2002-07-04 |
| US6548556B2 (en) | 2003-04-15 |
| WO2002051436A3 (en) | 2002-10-03 |
| DE60132113T2 (de) | 2008-12-18 |
| DE60132113D1 (de) | 2008-02-07 |
| CN1230200C (zh) | 2005-12-07 |
| US20020114798A1 (en) | 2002-08-22 |
| PT1345620E (pt) | 2008-01-10 |
| ATE381941T1 (de) | 2008-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4071628B2 (ja) | 安定な酵素による創傷清拭剤 | |
| AU2001283537A1 (en) | Stable enzymatic wound debrider | |
| Ingman et al. | Tetracycline inhibition and the cellular source of collagenase in gingival crevicular fluid in different periodontal diseases. A review article | |
| EP2509624B1 (en) | Enzymatic wound debriding compositions with enhanced enzymatic activity | |
| ATE365795T1 (de) | Alkalische protease-varianten und wasch- und reinigungsmittel enthaltend diese alkalischen protease-varianten | |
| PT1162995E (pt) | Enzimas para o tratamento da diabetes mellitus do tipo i | |
| AU2003240667C1 (en) | Enzyme containing composition, process of producing said composition and its use | |
| JPH09506136A (ja) | 糖を含有するコンタクトレンズ洗浄組成物 | |
| US5605661A (en) | Methods of using liquid enzyme compositions containing mixed polyols | |
| US20030198631A1 (en) | Thermolysin enzymatic wound debrider | |
| US5672213A (en) | Liquid enzyme compositions containing aromatic acid derivatives | |
| EP1600141A1 (en) | Collagenolytic active enzyme containing compositions, and their use in the dental field | |
| HK1056834B (en) | Stable enzymatic wound debrider | |
| US20060142394A1 (en) | Use of proteases for decomposing allergens | |
| WO2004078773A1 (en) | Stabilizing proteins for use in personal care, cosmetic, and pharmaceutical products | |
| Vanscheidt et al. | Types of enzymes on the market | |
| US5994405A (en) | Agent for contact lenses | |
| Klimova et al. | Collagenolytic protease complex from hepatopancreas of kamchatka crab: Enzyme activity of individual components | |
| KR19990062386A (ko) | 콘택트 렌즈용 약제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060421 |
|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7421 Effective date: 20060421 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060421 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060912 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20061130 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20061213 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070131 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071218 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080117 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110125 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110125 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120125 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |