JP4061399B2

JP4061399B2 - ビアリール型化合物、ｃｄ発色剤及び絶対配置決定法

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Publication number: JP4061399B2
Application number: JP2001187770A
Authority: JP
Inventors: 富久太田; 信造細井
Original assignee: Kanazawa University NUC
Current assignee: Kanazawa University NUC
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2001-06-21
Publication date: 2008-03-19
Anticipated expiration: 2021-06-21
Also published as: US20040171662A1; US6727098B2; US20030088104A1; JP2003002871A; US7125725B2

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビアリール型化合物、キラル化合物に円偏光二色性（ＣＤ）発色団を導入するＣＤ発色剤及びキラル化合物の絶対配置決定法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルコール、チオール、アミン等の単一官能基を有する化合物の中には、光学活性を有するキラル化合物と称されるものが含まれる。かかるキラル化合物の絶対配置を決定する方法には、様々なものが知られている。
【０００３】
なかでも、現在のところ最も実用的で繁用されているのは、ＮＭＲを用いる改良Ｍｏｓｈｅｒ法である。
【０００４】
また、絶対配置の決定には、ＣＤを利用する方法もある。かかる絶対配置決定方法については、数例報告がある。例えば、東北大の原田らは、キラルアルコールを、ＣＤ補助基としてのジ（１−ナフチル）酢酸と縮合させることで、その絶対配置と励起子キラリティーの符号に良い相関が見られることを発表している（第４０回天然有機化合物討論会）。
【０００５】
また、Ａｄａｍ，Ｗ．らは、キラルベンジルアルコールの場合、新たにベンゾイル基を導入することで、得られたベンゾエート体が示すコットン効果の符号と、絶対配置との間に良い相関が見られることを報告している〔ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、６５、１８６〜１９０頁（２０００年）〕。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、改良Ｍｏｓｈｅｒ法は、絶対配置の決定操作が煩雑な上、少なくとも数ミリグラムの試料が必要となる。
【０００７】
原田らの方法は、誘導体化の収率が不十分で、更に分子力場計算による安定配座の算出が必須となることから、かかる絶対配置決定には、多段階を要する等の問題点がある。
【０００８】
また、Ａｄａｍ，Ｗ．らの方法も、前出の方法と同様、安定配座の算出が必須であり、更に、キラル化合物の適用範囲が制限される等の問題点がある。
【０００９】
ＣＤ励起子キラリティー法は、２つの発色団の励起子相互作用に基づいているために、ジオール等の２つ以上の官能基を有する化合物への適用が制限される。
【００１０】
本発明の課題は、新規なビアリール型化合物を得ることである。
また、本発明の課題は、キラル化合物にＣＤ発色団を導入する新規なＣＤ発色剤を得ることである。
さらに、本発明の課題は、キラル化合物の効率的な絶対配置決定法を得ることである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、アキラルなビアリール型化合物であって、
【化１】

からなる群より選ばれることを特徴とするビアリール型化合物に係るものである。
アキラルなビアリール型化合物であって、
【化２】

で表されるビフェニルジカルボン酸誘導体、及び
【化３】

で表される２，２′−ビナフチルジカルボン酸誘導体、
【化４】

で表される２，２′−ビキノリンジカルボン酸及び誘導体、
【化５】

で表される７，７′−ビキノリンジカルボン酸及び誘導体、及び
【化６】

で表される２，２′−ビアントラセンジカルボン酸及び誘導体
からなる群より選ばれるビアリール型化合物は本発明に従うものである。
【００１２】
また、本発明は、キラル化合物にアキラルな円偏光二色性（ＣＤ）発色団を導入するＣＤ発色剤であって、キラル化合物が、アルコール、チオール及びアミンからなる群より選ばれる化合物であり、ＣＤ発色剤が、上記［化１］中で表される、ビフェニルジカルボン酸誘導体及び２，２′−ビナフチルジカルボン酸誘導体からなる群より選ばれるビアリール型化合物を備えることを特徴とするＣＤ発色剤に係るものである。ＣＤ発色剤として、２，２′−ビナフチルジカルボン酸、２，２′−ビキノリンジカルボン酸、７，７′−ビキノリンジカルボン酸、２，２′−ビアントラセンジカルボン酸、これらの誘導体及びビフェニルジカルボン酸誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種のアキラルなビアリール型化合物を備えるものは本発明に従い用いることができる。
【００１３】
さらに、本発明は、キラル化合物の絶対配置を決定するにあたり、次の工程：
（ａ）キラル化合物を準備する工程であって、前記キラル化合物が、アルコール、チオール及びアミンからなる群より選ばれる化合物である工程、
（ｂ）キラル化合物にアキラルなＣＤ発色団を導入する工程であって、前記ＣＤ発色団が、上記［化１］中で表される、ビフェニルジカルボン酸誘導体及び２，２′−ビナフチルジカルボン酸誘導体からなる群より選ばれるビアリール型化合物からのビアリール型発色団である工程、
（ｃ）ＣＤ発色団を導入されたキラル化合物のＣＤスペクトルを測定する工程、及び
（ｄ）（ｄ−ｉ）励起子キラリティーの符号と、（ｄ−ｉｉ）順位則（ＣＩＰ法）の優先順位と、（ｄ−ｉｉｉ）α炭素上の置換基の相対的嵩高さとから、キラル化合物の絶対配置を決定する工程
を含むことを特徴とする絶対配置決定法に係るものである。
ＣＤ発色団は、キラル化合物とＣＤ発色剤とを反応させることによってキラル化合物に導入することができ、ＣＤ発色剤として、ビフェニルジカルボン酸、２，２′−ビナフチルジカルボン酸、２，２′−ビキノリンジカルボン酸、７，７′−ビキノリンジカルボン酸、２，２′−ビアントラセンジカルボン酸及びこれらの誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種のアキラルなビアリール型化合物を備えるものは本発明に従い用いることができる。
アキラルなビアリール型化合物であって、
【化７】

からなる群より選ばれるものも本発明に従うものである。
【００１４】
本発明者は、キラル化合物の絶対配置決定を効率的に行うため、従来のキラル化合物の誘導体化方法を再検討し、種々の改良を試みた。
【００１５】
その結果、本発明者は、所定のキラル化合物にアキラルなビアリール型発色団を導入することにより、簡便にかつ高収率で、キラル化合物を誘導体化できることを見出した。
【００１６】
また、本発明者は、かかるキラル化合物の誘導体のＣＤスペクトルとキラル化合物の絶対配置との相関に基づき、キラル化合物の絶対配置を極めて簡便にかつ効率的に決定できることを突き止め、本発明に到達した。
【００１７】
最近、本発明者は、モノアルコールに適用可能なＣＤ誘導体化試薬（ビフェニルジカルボン酸無水物）を開発し、その絶対配置決定における有用性について報告している（第４２回天然有機化合物討論会講演要旨集、５７１頁、２０００年１０月、沖縄）。
【００１８】
今回、本発明者は、所定のキラル化合物をより一層簡便にかつ高収率で誘導体化できる新しい試薬を開発し、キラル化合物の絶対配置と、α炭素上の置換基の相対的嵩高さと、順位則の優先順位と、誘導体のＣＤスペクトルとの相関関係を初めて解明した。
【００１９】
本発明では、所定のアキラルなビアリール型化合物は新規な物質であり、本発明において初めて見出された。
【００２０】
また、本発明では、かかる新規なビアリール型化合物に加え、所定のアキラルなビアリール型化合物は、キラル化合物の誘導体化及び絶対配置決定に極めて有用なＣＤ発色剤を構成することができる。
【００２１】
本発明の絶対配置決定法では、所定のキラル化合物にアキラルな発色団を導入する。かかるアキラルな発色団は、キラル化合物にＣＤを誘起する。
【００２２】
本発明では、アキラルな発色団とは、キラル化合物のキラリティーが効果的に伝播し、キラル化合物の効率的な絶対配置決定を可能にするものをいう。
【００２３】
本発明のアキラルなビアリール型化合物、特にＣＤ発色剤によれば、基質となるキラル化合物を、簡便にかつ高収率で誘導体化し、極めて効率的な絶対配置決定を可能にする。
【００２４】
また、本発明の絶対配置決定法によれば、従来法のような分子力場計算を必要としないで、α 炭素上の置換基の相対的嵩高さと、順位則の優先順位と、励起子キラリティーの符号との関係から直接にキラル化合物の絶対配置を決定することができる。
【００２５】
【発明の実施の形態】
本発明の実施の形態を具体的に説明する。
（１）アキラルなビアリール型化合物
本発明では、［化１］〜［化７］で表すアキラルなビアリール型化合物は、新規な化合物である。
【００２６】
また、本発明では、所定のアキラルなビアリール型化合物は、キラル化合物にＣＤ発色団を導入することができ、キラル化合物の誘導体化及び絶対配置決定に有用なＣＤ発色剤を構成することができる。
【００２７】
かかるＣＤ発色剤を構成するアキラルなビアリール型化合物は、２，２′−ビナフチルジカルボン酸、２，２′−ビキノリンジカルボン酸、７，７′−ビキノリンジカルボン酸、２，２′−ビアントラセンジカルボン酸、２，２′−ビベンゾ（ｇ）キノリンジカルボン酸、３，３′−ビアクリジンジカルボン酸、これらの誘導体及びビフェニルジカルボン酸誘導体（ビフェニルジカルボン酸無水物を除く）からなる群より選ばれる少なくとも１種である。
【００２８】
本発明のアキラルなビアリール型化合物は、公知の文献に記載されている出発材料及び方法に従い製造することができる。かかる公知の文献は、例えば、Ｅ．Ｊ．Ｍｏｒｉｃｏｎｉ及びＬ．Ｓａｌｃｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３２，２８２９−２８３７（１９６７）、Ｒ．Ｇ．Ｒ．Ｂａｃｏｎ及びＲ．Ｂａｎｋｈｅａｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８３９−８４５（１９６３）、Ｃ．Ｓ．Ｍａｒｖｅｌ及びＬ．Ａ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６３，２２１８−２２２０（１９４１）及びＪ．Ｇｏｔｏ，Ｎ．Ｇｏｔｏ，Ｆ．Ｓｈａｍｓａ，Ｍ．Ｓａｉｔｏ，Ｓ．Ｋｏｍａｔｓｕ，Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．Ｎａｍｂａｒａ，Ａｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１４７，３９７−４００（１９８３）等である。
【００２９】
（２）ＣＤ発色剤
本発明のＣＤ発色剤は、キラル化合物にＣＤ発色団を導入する働きをする。かかるＣＤ発色剤は、所定のアキラルなビアリール型化合物を含有する試薬として提供することができる。
【００３０】
かかるＣＤ発色剤は、アキラルなビアリール型化合物の種類によって、ビフェニル型発色剤、ビナフチル型発色剤、ビキノリン型発色剤、ビアントラセン型発色剤、ビベンゾキノリン型発色剤及びビアクリジン型発色剤等の少なくとも１種に分類することができる。
【００３１】
（２−１）キラル化合物
本発明にかかるキラル化合物は、それ自体が単独で明瞭なＣＤ曲線を与えないものをいう。かかるキラル化合物は、アルコール、チオール及びアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である。
【００３２】
かかるキラル化合物は、適切なＣＤ発色団を導入し、誘導体化し、明瞭なＣＤ曲線を得た後、絶対配置を決定する必要がある。かかるキラル化合物は、その種類、分子量等、特に制限されない。また、天然物であると人工物であるとを問わない。
【００３３】
（２−２）キラル化合物の誘導体化
本発明では、キラル化合物にＣＤ発色団を導入することによって、簡便にかつ高収率で、キラル化合物を誘導体化することができる。
【００３４】
かかる誘導体化は、キラル化合物とＣＤ発色剤との反応によって行う。誘導体化の条件は、キラル化合物とＣＤ発色剤との反応様式に従って、塩基、温度、時間等、種々に設定することができる。
【００３５】
本発明では、各種アルコール、チオール又はアミンをビナフチル型発色剤で誘導体化する場合、アセトニトリル中室温で攪拌することで一段階でかつ高収率で対応する誘導体を得ることができる。
【００３６】
（２−３）ＣＤ発色団
本発明では、ＣＤ発色剤に用いるアキラルなビアリール型化合物の種類によって、キラル化合物に導入されるＣＤ発色団が決まる。
【００３７】
本発明にかかるＣＤ発色団は、ビアリール型化合物の種類によって、ビフェニル型発色団、ビナフチル型発色団、ビキノリン型発色団、ビアントラセン型発色団、ビベンゾキノリン型発色団及びビアクリジン型発色団等の少なくとも１種に分類することができる。
【００３８】
（２−４）キラル２級アルコールの誘導体化
本発明では、キラル２級アルコールを、所定のＣＤ発色剤によって誘導体化することができる。
【００３９】
例えば、キラル２級アルコールは、次の式
【化８】

（［化８］中、Ｒ及びＲ′は、アルキル基、アルキレン基、アリール基等の種々の基を示す。）
で表すように誘導体化することができる。
【００４０】
なお、［化８］中、２，２′−ビナフチル−３，３′ジカルボン酸無水物によるキラル２級アルコールの誘導体化は、発色団の導入とメチル化の２段階で行うのが好ましい。メチル化により、著しく明瞭なＣＤが誘起されるからである。
【００４１】
一方、３−シアノカルボニル−３′−メトキシカルボニル−２，２′−ビナフタレンによるキラル２級アルコールの誘導体化は、発色団の導入の１段階で可能である。
【００４２】
本発明では、［化８］及び詳細には後述するように、誘導体のＣＤスペクトル（励起子キラリティーの符号）の測定によって、キラル化合物の絶対配置を極めて効率的に決定することができる。
【００４３】
（３）絶対配置決定法
本発明では、キラル化合物の誘導体のＣＤスペクトルとその絶対配置との相関に基づき、キラル化合物の絶対配置を効率的に決定することができる。かかる絶対配置決定法は、励起子キラリティー法を基盤としていることから、従来法のような分子力場計算の必要はなく、絶対配置決定操作が極めて簡便である。
【００４４】
（３−１）誘起ＣＤ
本発明にかかるアキラルなＣＤ発色団は、キラル化合物の誘導体に、キラル化合物の絶対配置決定を可能にする明瞭なＣＤを誘起する。
【００４５】
本発明では、かかるアキラルなＣＤ発色団は、キラル化合物のキラリティーが効果的に伝播し、キラル化合物の効率的な絶対配置決定を可能にするならば、種類等、特に制限されない。
【００４６】
例えば、ビアリール型発色団を用いることができる。かかるビアリール型発色団は、ビアリール型化合物とキラル化合物とを反応させることにより、キラル化合物に導入することができる。ビアリール型化合物としては、前述したような化合物を用いることができる。
【００４７】
本発明では、キラル化合物のキラリティーは、キラル化合物の誘導体のＣＤ発色団に効果的に伝播する。即ち、本発明では、誘導体の励起子キラリティーは、キラル化合物のキラリティーを反映する。
【００４８】
（３−２）誘導体の励起子キラリティーとキラル化合物の絶対配置との関係
本発明では、キラル化合物を所定の発色団で誘導体化する。本発明では、この誘導体の励起子キラリティーは、発色団の種類とキラル化合物のキラリティーとによって決まる。
【００４９】
即ち、本発明では、誘導体の励起子キラリティーを測定すれば、導入した発色団の種類を基に、キラル化合物の絶対配置を決定することができる。
【００５０】
例えば、所定のキラル化合物において、ある発色団は誘導体の励起子キラリティーを（＋）にする。また、所定のキラル化合物において、別の発色団は誘導体の励起子キラリティーを（−）にする。
【００５１】
（３−３）α 炭素上の置換基の相対的嵩高さ
本発明では、α炭素上の置換基の相対的嵩高さと、順位則の優先順位と、励起子キラリティーの符号との関係に基づいて、問題となるキラル化合物の絶対配置を決定することができる。
【００５２】
本発明では、置換基の嵩高さとは、α炭素上の置換基のファンデルワールス容積をいう。例えば、問題となる分子がキラルアルコールの場合、カルビニルＣ−Ｈ結合とＣ−Ｏ結合とからなる平面で切ったときの、置換基のファンデルワールス容積が置換基の嵩高さである。
【００５３】
また、本発明では、置換基の相対的嵩高さは、α炭素上の置換基の嵩高さを比較し、相対的な大小で示す。即ち、置換基はそれを構成する原子数の多い方がより嵩高く、大と考える。例えば、問題となる分子がキラルアルコールの場合、カルビノール炭素の両側にある２個の置換基の嵩高さを比較し、大小で示す。
【００５４】
例えば、次式
【化９】

（［化９］中、Ｒは、次式
【化１０】

を示す。）
で表す化合物１の場合、ＣＮ基は２原子からなる置換基であるのに対し、Ｃｌ基は１原子置換基であるので、ＣＮ基の方がより嵩高いと考える。
【００５５】
（３−４）順位則の優先順位
本発明では、順位則とは、キラリティー要素のまわりの配位基を相互に順位付けて、キラルな分子の絶対配置を定義するための手順を定めた命名法規約のことをいう。
【００５６】
また、本発明では、順位則の優先順位に基づき、置換基を大小で示す。優先順位の高いものを大とし、低いものを小とする。
【００５７】
相対的嵩高さと順位則との関係を図１及び２に示す。図１は、一例の相対的嵩高さと順位則との関係を示す模式図である。図２は、他の例の相対的嵩高さと順位則との関係を示す模式図である。
【００５８】
図１では、置換基の相対的嵩高さに基づく大小の関係が、順位則に基づく大小の関係と同じである。図２では、置換基の相対的嵩高さに基づく大小の関係が、順位則に基づく大小の関係と逆である。
【００５９】
（３−５）励起子キラリティーの符号
図１の関係の下では、励起子キラリティーと絶対配置との関係は、次の表に示すようになる。
【００６０】
【表１】

【００６１】
即ち、嵩高さ及び順位則における大小関係が同じである場合、励起子キラリティの符号が正であれば、問題となるアルコールの絶対配置はＳ配置となり（ケース１）、励起子キラリティーの符号が負であればＲ配置となる（ケース２）。
【００６２】
一方、図２の関係の下では、励起子キラリティーと絶対配置との関係は、次の表のようになる。
【００６３】
【表２】

【００６４】
即ち、嵩高さ及び順位則における大小関係が逆である場合、励起子キラリティの符号が正であれば、絶対配置はＲとなり（ケース３）、励起子キラリティーの符号が負であれば、絶対配置はＳ配置となる（ケース４）。
【００６５】
具体的な適用例を示して、本発明の絶対配置決定法を説明する。
（適用例１）
次式
【化１１】

（［化１１］中、Ｒは、［化１０］を示す。）
で表す化合物２は、置換基の嵩高さ及び順位則における優先順位の大小関係は同じである。また、化合物２は、励起子キラリティーの符号は正であるので、上記のケース１に該当する。よって、求める絶対配置はＳ配置となる。
【００６６】
（適用例２）
次式
【化１２】

（［化１２］中、Ｒは、［化１０］を示す。）
で表す化合物３は、置換基の嵩高さ及び順位則における優先順位の大小関係は同じである。また、化合物３は、励起子キラリティーの符号は負であるので、上記のケース２に該当する。よって、求める絶対配置はＲ配置となる。
【００６７】
（適用例３）
次式
【化１３】

（［化１３］中、Ｒは、［化１０］を示す。）
で表す化合物４は、置換基の嵩高さ及び順位則における優先順位の大小関係は逆である。また、化合物４は、励起子キラリティーの符号は正であるので、上記のケース３に該当する。よって、求める絶対配置はＳ配置となる。
【００６８】
（適用例４）
［化９］で表す化合物１は、置換基の嵩高さ及び順位則における優先順位の大小関係は逆である。また、化合物１は、励起子キラリティーの符号は負であるので、上記のケース４に該当する。よって、求める絶対配置はＳ配置となる。
【００６９】
本発明にかかる置換基の嵩高さと順位則における優先順位の大小関係は、問題となるキラル化合物がアルコールである場合、カルビノール炭素原子の隣接位の構造に従って決定することができる。
【００７０】
即ち、本発明では、絶対配置は、カルビノール炭素原子の隣接位の構造に従って決定することができる。
【００７１】
カルビノール炭素原子の隣接位に不飽和な官能基又は酸素原子等の電気陰性原子を持たないもの（置換基の嵩高さ及び順位則における優先順位の大小関係は同じ）をＡ群、カルビノール炭素原子の隣接位に不飽和な官能基又は酸素原子等の電気陰性原子を持つもの（置換基の嵩高さ及び順位則における優先順位の大小関係は逆）をＢ群とする。
【００７２】
Ａ群において、（Ｓ）−アルコール等のキラル化合物の励起子キラリティーの符号は正であるのに対し、（Ｒ）−アルコール等のキラル化合物のそれは負である。一方、Ｂ群においては、その逆である。
【００７３】
このように、本発明では、上述の絶対配置と励起子キラリティーの符号との間の相関を基にして、キラル化合物の絶対配置を決定することができる。
【００７４】
本発明の絶対配置決定法は、主として食品、医薬品開発分野等、光学活性な物質を製造又は分析する分野において極めて有用である。
【００７５】
例えば、本発明の絶対配置決定法によれば、１７，１８−ジヒドロキシベルガモチン等、明瞭なＣＤ曲線が得られない種々のキラルアルコールの絶対配置を、カルビノール炭素原子の隣接位の構造及び誘導体の励起子キラリティーの符号とから、効率的に決定することができる。
【００７６】
【実施例】
以下、本発明を、図面を参照して実施例に基づいて説明する。
図３はエステル［３ｂ］の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。図４はエステル［４ｂ］の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。図５はエステル［３ｂ］及び［４ｂ］のＣＤスペクトルである。
【００７７】
図６（ａ）はエステル［３ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、図６（ｂ）はエステル［４ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、図６（ｃ）はエステル［５ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、図６（ｄ）はエステル［６ｂ］の最安定配座を示す模式図である。
【００７８】
図７（ａ）はエステル［２ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、図７（ｂ）はエステル［１１ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、図７（ｃ）はエステル［１２ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、図７（ｄ）はエステル［１３ｂ］の最安定配座を示す模式図である。
【００７９】
（Ｉ）アキラルなビアリール型化合物の作製
実施例１
３−シアノカルボニル−３′−メトキシカルボニル−２，２′−ビナフタレン［１］
３−カルボキシ−３′−メトキシカルボニル−２，２′−ビナフタレン（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）とチオニルクロリド（ＳＯＣｌ_２）（２４μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン溶液（６ｍＬ）に、ピリジン（１０μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、その懸濁液を５０℃で１．５時間撹拌する。なお、３−カルボキシ−３′−メトキシカルボニル−２，２′−ビナフタレンは、Ｒ．Ｇ．Ｒ．Ｂａｃｏｎ，Ｒ．ＢａｎｋｈｅａｄのＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，８３９−８４５頁参照。
【００８０】
生じた透明な反応溶液を減圧留去し、対応する粗酸クロリドを得る。次いで、粗酸クロリドを二塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、そこへ、トリメチルシリルクロリド（１１０μＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）及び触媒量の塩化亜鉛を加え、その混合液を２４℃で１８．５時間撹拌する。
【００８１】
溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をリサイクル型高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（カラム：ＪＡＩＧＥＬ−Ｈ、ＣＨＣｌ_３）にて精製し、アシルシアニド［１］（７４ｍｇ、７３％：２工程７３％）を得る。
【００８２】
この合成反応の概要を次の式で示す。
【化１４】

【００８３】
アシルシアニド［１］は、性状が黄色プリズム晶であり、次に示す物性を有する。
（１）分子量：３６５（Ｃ_２４Ｈ_１５ＮＯ_３）
（２）融点：１７９〜１８０．５℃
（３）Ｒｆ値：０．６９（ヘキサン／酢酸エチル、３／２（ｖ／ｖ））
（４）紫外線吸収スペクトル（ＵＶ，λ _ｍａｘ（ε）ｎｍ、１，４−ジオキサン）：３７１．５（２５００），３０９．０（１３５００），２６２．５（４０９００），２３８．０（６６６００）
【００８４】
（５）赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν_ｍａｘｃｍ^−１、クロロホルム）：３０１０ｍ，２２１０ｗ，１７１８ｍ，１６７６ｍ，１６２２ｍ，１５８５ｍ，１４３５ｍ，１２８１ｍ，１２６９ｍ，１２２４ｍ，１２２０ｍ，１２１５ｍ，１２０９ｍ，１２０２ｍ，１１７９ｍ，１１２６ｍ，１０７８ｍ，９８８ｍ，９５２ｍ，９２９ｍ，８９４ｍ，７８３ｍ
【００８５】
（６）核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，δ、重クロロホルム）：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
【００８６】
（７）核磁気共鳴スペクトル（^１３Ｃ−ＮＭＲ，１２５ＭＨｚ，δ、重クロロホルム）：１６７．６，１６６．９，１３８．５，１３７．６，１３７．１，１３６．０，１３４．８，１３２．０，１３１．９，１３１．４，１３１．１，１３０．９，１３０．６，１２９．９，１２９．７，１２９．１，１２８．８，１２７．９，１２７．７，１２７．６，１２７．０，１１３．３，５２．０
【００８７】
（８）質量スペクトル（ＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度、％））：３６５（Ｍ^＋，８５），３１２（２３），３１１（１００），３０７（２０），３０６（７６），２９６（１２），２８１（１２），２８０（４９），２７８（１１），２７７（３０），２５２（１７），２５０（１７），１２６（１２）
【００８８】
（９）元素分析：計算値（Ｃ，７８．８９；Ｈ，４．１４；Ｎ，３．８３）、実測値（Ｃ，７８．８０；Ｈ，４．１４；Ｎ，３．８１）。
【００８９】
（ＩＩ）キラル化合物の誘導体化
実施例２
（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン［２ａ］（１．８μＬ，０．０２２８ｍｍｏｌ）及び実施例１で作製したアシルシアニド［１］（１０ｍｇ，０．０２７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．５ｍＬ）に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８．４ｍｇ，０．０６８７ｍｍｏｌ）を加え、その混合液をアルゴン気流中、室温下５時間撹拌する。
【００９０】
溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム）にて精製し、ビナフチルエステル［２ｂ］（９．６ｍｇ、１００％）を得る。
【００９１】
この合成反応の概要を次の式で示す。
【化１５】

【００９２】
ビナフチルエステル［２ｂ］は、性状が無色プリズム晶（酢酸エチルより）であり、次に示す物性を有する。
（１）分子量：４２６（Ｃ_２７Ｈ_２２ＮＯ_５）
（２）融点：１４７．５〜１４９．５℃
（３）Ｒｆ値：０．５１（ヘキサン／酢酸エチル、１／１（ｖ／ｖ））
【００９３】
（４）紫外線吸収スペクトル（ＵＶ，λ_ｍａｘ（ε）ｎｍ、シクロヘキサン）：２４４．０（８１９００），３４０．０（２３００）
（５）円二色性スペクトル（ＣＤ）（λ_ｅｘｔ（Δε）ｎｍ，シクロヘキサン）：２２８．８（−６．１），２３６．９（０），２４５．０（＋６．６）
【００９４】
（６）赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν_ｍａｘｃｍ^−１、クロロホルム）：３００５ｗ，２９４０ｍ，１７２１ｓ，１６２１ｗ，１５８３ｍ，１４８６ｗ，１４３３ｍ，１３４３ｗ，１３１９ｗ，１２７９ｓ，１２２０ｍ，１２１８ｍ，１２０１ｍ，１１３２ｍ，１０９７ｍ，１０５７ｍ，１００８ｍ，９７７ｗ，９５１ｗ，９０７ｍ，８９１ｍ，７８２ｗ
【００９５】
（７）核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ，５００ＭＨｚ，δ、重クロロホルム）：８．６２（ｓ，１．５Ｈ），８．６１（ｓ，０．５Ｈ），８．００（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，０．５Ｈ），７．７６（ｓ，０．５Ｈ），７．７５（ｓ，０．５Ｈ），７．７４（ｓ，０．５Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）
【００９６】
（８）質量スペクトル（ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度、％））：４２６（Ｍ^＋，９１），３５７（２５），３５６（１００），３３９（２４），３１２（２３），３１１（３２），２９７（２３），２９６（２５），２９５（４３），２８２（１９），２８１（７２），２８０（７８），２６８（１５），２５３（１６），２５２（４９），２５０（２０），２３９（３０）
【００９７】
（９）高分解能質量スペクトル：計算値（４２６．１４６７）、実測値（４２６．１４７２）
（１０）比旋光度：［α］^２４ _Ｄ＋１２．４°（ｃ０．０４３、クロロホルム）
【００９８】
実施例３
実施例２において、アシルシアニド［１］（１．２モル当量）を、アシルシアニド［１］（１．１モル当量）に変え、ビナフチルエステル［２ｂ］を作製した。収率は、９６％であった。
【００９９】
実施例４〜８
誘導体の収率に及ぼす塩基の影響を調べた。
実施例３において、表３に示すように、ＤＭＡＰ（３モル当量）を、それぞれ、実施例４：ピリジン（３モル当量）、実施例５：ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、３モル当量）、実施例６：Ｅｔ_３Ｎ（３モル当量）、実施例７：５０％Ｅｔ_３Ｎ／ＭｅＣＮ、及び実施例８：５％Ｅｔ_３Ｎ／ＭｅＣＮに変え、反応温度、反応時間を変えた以外は、実施例３と同様にした。
【０１００】
【表３】

【０１０１】
表３に示すように、実施例２のアシルシアニド［１］（１．２モル当量）と塩基ＤＭＡＰ（３．０モル当量）の組合せで、最良の収率が得られた。
【０１０２】
（ＩＩＩ）飽和アルコール（Ａ群）の誘導体
実施例９及び１０
実施例２の（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン［２ａ］に代えて、飽和のキラル２級アルコール（実施例９：ｌ−メントール［３ａ］及び実施例１０：ｄ−メントール［４ａ］）を、実施例２と同様にして、ＭｅＣＮ中ＤＭＡＰ存在下、実施例１で作製したアシルシアニド［１］と反応させた。
【０１０３】
それぞれの反応を次の式に示す。
【化１６】

【化１７】

【０１０４】
各反応により、８０及び８４％の良好な収率で、対応するエステル［３ｂ］及び［４ｂ］が得られた。各エステルの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）及びＣＤスペクトル（シクロヘキサン中）を測定した。結果を図３〜５に示す。
【０１０５】
エステル［３ｂ］及び［４ｂ］は、図３及び４に示すように、ＣＤＣｌ_３中で、同一の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。また、エステル［３ｂ］及び［４ｂ］は、図５に示すように、ＣＤスペクトルが対称形であった。これらの結果から、エステル［３ｂ］及び［４ｂ］は、溶液中で互いにエナンチオメリックな関係にあることが分かる。
【０１０６】
得られたエステルのＣＤスペクトルは、予想通り分裂型コットン効果を示し、比較的大きな振幅を与えた。
【０１０７】
各エステルについて、実施例２と同様に、紫外線吸収スペクトル（ＵＶ，λ_ｍａｘ（ε）ｎｍ、シクロヘキサン）及び円二色性スペクトル（ＣＤ）（λ_ｅｘｔ（Δε）ｎｍ，シクロヘキサン）を測定した。また、各エステルについて、励起子キラリティの符号と絶対配置との関係を調べた。結果を表４に示す。
【０１０８】
実施例１１〜１６
実施例９と同様にして、次のキラルアルコール［５ａ］〜［１０ａ］をエステル化した。
【０１０９】
実施例１１：（Ｓ）−２−オクタノール［５ａ］、実施例１２：（Ｒ）−２−オクタノール［６ａ］、実施例１３：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェオール［７ａ］、実施例１４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−イソピノカンフェオール［８ａ］、実施例１５：β−コレスタノール［９ａ］及び実施例１６：α−コレスタノール［１０ａ］。
【０１１０】
キラルアルコール［５ａ］〜［１０ａ］の対応するエステル［５ｂ］〜［１０ｂ］を次の式で示す。
【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

なお、［化１８］〜［化２３］中、Ｒは次の式で示す基である。
【化２４】

【０１１１】
各エステル［５ｂ］〜［１０ｂ］の収率、紫外線吸収スペクトル（ＵＶ，λ_ｍａｘ（ε）ｎｍ、シクロヘキサン）、円二色性スペクトル（ＣＤ）（λ_ｅｘｔ（Δε）ｎｍ，シクロヘキサン）及び励起子キラリティの符号と絶対配置との関係を、表４に示す。
【０１１２】
【表４】

【０１１３】
表４に示すように、得られたエステルの励起子キラリティーと各種キラル２級アルコールの絶対配置とに良い相関が認められた。即ち、Ｒ体では負を、Ｓ体は正を示した。
【０１１４】
（ＩＶ）不飽和アルコール（Ｂ群）の誘導体
実施例１７〜２０
実施例２の（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン［２ａ］に代えて、不飽和のキラル２級アルコール［１１ａ］〜［１４ａ］を次に示すようにエステル化した。
【０１１５】
実施例１７：（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン［１１ａ］、実施例１８：（Ｒ）−（＋）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル［１２ａ］、実施例１９：（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル［１３ａ］及び実施例２０：１７，１８−ジヒドロキシベルガモチン［１４ａ］を、実施例２と同様にして、ＭｅＣＮ中ＤＭＡＰ存在下、実施例１で作製したアシルシアニド［１］と反応させた。
【０１１６】
なお、１７，１８−ジヒドロキシベルガモチンは、グレープフルーツから単離されるものを使用した。この物質はＣＹＰ３Ａ４阻害活性を有する。
【０１１７】
キラルアルコール［１１ａ］〜［１４ａ］の対応するエステル［１１ｂ］〜［１４ｂ］を次の式で示す。
【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】

なお、［化２５］〜［化２８］中、Ｒは［化２４］で示す基である。
【０１１８】
各エステル［２ｂ］及び［１１ｂ］〜［１４ｂ］の収率、紫外線吸収スペクトル（ＵＶ，λ_ｍａｘ（ε）ｎｍ、シクロヘキサン）、円二色性スペクトル（ＣＤ）（λ_ｅｘｔ（Δε）ｎｍ，シクロヘキサン）及び励起子キラリティの符号と絶対配置との関係を、表５に示す。
【０１１９】
【表５】

【０１２０】
表５に示すように、得られたエステルの励起子キラリティーと各種不飽和キラル２級アルコールの絶対配置とに、飽和アルコールの場合とは逆の良い相関が認められた。即ち、Ｒ体では正を、Ｓ体は負を示した。この関係から、１７，１８−ジヒドロキシベルガモチンの絶対配置はＲ配置と決定された。
【０１２１】
（Ｖ）分子力場計算により求めた最安定配座
分子力場計算（ＣＯＮＦＬＥＸ）により、飽和アルコール（Ａ群）のエステル［３ｂ］、［４ｂ］、［５ｂ］及び［６ｂ］の最安定配座と、不飽和アルコール（Ｂ群）のエステル［２ｂ］、［１１ｂ］、［１２ｂ］及び［１３ｂ］の最安定配座とを求めた。
【０１２２】
それぞれの結果を図６（ａ）〜（ｄ）及び図７（ａ）〜（ｄ）に示す。なお、図６及び７中のＲは、［化２４］に示す基である。
【０１２３】
図６及び７に示すように、最安定配座における２つのナフタレン環のねじれ方向は、表４及び５に示す結果を支持した。
【０１２４】
以上の結果は、カルビノール炭素の不斉が認識され、アルコールの持つキラリティーが発色団であるビナフチル部へ効果的に伝播していることを示している。
【０１２５】
（ＶＩ）ビナフチルジカルボン酸無水物によるキラル化合物の誘導体化
実施例２１〜２４
次に示す各種キラル２級アルコールを、ＴＨＦ中ＤＭＡＰ存在下、２，２′−ビナフチル−３，３′−ジカルボン酸無水物と反応させ、ＣＨ_２Ｎ_２／Ｅｔ_２Ｏ−ＭｅＯＨでメチル化する。
【０１２６】
実施例２１：ｌ−メントール、実施例２２：ｄ−メントール、実施例２３：（Ｒ）−２−オクタノール、実施例２４：（Ｓ）−２−オクタノール。
【０１２７】
各反応を次の式に示す。
【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【０１２８】
キラル化合物の誘導体化は、ビナフチルジカルボン酸無水物を用いる２段階反応でも可能であった。
【０１２９】
対応するエステルは、アシルシアニド［１］との反応の収率よりは低いが、１８、２２、２７及び２５％の収率で得られた。
【０１３０】
（ＶＩＩ）ビフェニルジカルボン酸誘導体によるキラル化合物の誘導体化
実施例２５〜３２
次に示す飽和アルコール（Ａ群）と不飽和アルコール（Ｂ群）とを、２−シアノカルボニル−２′−メトキシカルボニル−５，５′−ジニトロ−１，１′−ビフェニルを用いて誘導体化する。
【０１３１】
反応の概要を次の式で示す。
【化３３】

【０１３２】
飽和アルコール（Ａ群）；（Ｓ）−２−オクタノール［５ａ］（実施例２５）、（Ｒ）−２−オクタノール［６ａ］（実施例２６）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−イソピノカンフェオール［７ａ］（実施例２７）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−イソピノカンフェオール［８ａ］（実施例２８）。
【０１３３】
不飽和アルコール（Ｂ群）；（Ｒ）−（−）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール［２１ａ］（実施例２９）、（Ｓ）−（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール［２２ａ］（実施例３０）、（Ｓ）−（＋）−パントラクトン［２３ａ］（実施例３１）及び（Ｒ）−（−）−パントラクトン［２４ａ］（実施例３２）。
【０１３４】
飽和アルコール［５ａ］〜［８ａ］の対応するエステル［１５ｂ］〜［１８ｂ］を次の式で示す。
【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

なお、［化３４］〜［化３７］中、Ｒは次の式で示す基である。
【化３８】

【０１３５】
不飽和アルコール［２１ａ］〜［２４ａ］の対応するエステル［２１ｂ］〜［２４ｂ］を次の式で示す。
【化３９】

【化４０】

【化４１】

【化４２】

なお、［化３９］〜［化４２］中、Ｒは［化３８］で示す基である。
【０１３６】
得られたエステルは、コットン効果と各種飽和及び不飽和キラル２級アルコールの絶対配置とに良い相関が認められた。即ち、飽和アルコールに対応するエステル［１５ｂ］〜［１８ｂ］は、２７０ｎｍ付近のコットン効果の符号が、Ｒ体では負を示し、Ｓ体では正を示し、不飽和アルコールに対応するエステル［２１ｂ］〜［２４ｂ］は、２７０ｎｍ付近のコットン効果の符号が、Ｒ体では正を示し、Ｓ体では負を示した。
【０１３７】
【発明の効果】
本発明のアキラルなビアリール型化合物、特にＣＤ発色剤によれば、基質となるキラル化合物を、簡便にかつ高収率で誘導体化し、極めて効率的な絶対配置決定を可能にする。
【０１３８】
また、本発明の絶対配置決定法によれば、従来法のような分子力場計算を必要としないで、α 炭素上の置換基の相対的嵩高さと、順位則の優先順位と、励起子キラリティーの符号との関係から直接にキラル化合物の絶対配置を決定することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】一例の相対的嵩高さと順位則との関係を示す模式図である。
【図２】他の例の相対的嵩高さと順位則との関係を示す模式図である。
【図３】エステル［３ｂ］の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図４】エステル［４ｂ］の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図５】エステル［３ｂ］及び［４ｂ］のＣＤスペクトルである。
【図６】（ａ）はエステル［３ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、
（ｂ）はエステル［４ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、
（ｃ）はエステル［５ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、
（ｄ）はエステル［６ｂ］の最安定配座を示す模式図である。
【図７】（ａ）はエステル［２ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、
（ｂ）はエステル［１１ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、
（ｃ）はエステル［１２ｂ］の最安定配座を示す模式図であり、
（ｄ）はエステル［１３ｂ］の最安定配座を示す模式図である。

Claims

アキラルなビアリール型化合物であって、一般式:

で表されるビフェニルジカルボン酸誘導体、及び一般式:

で表される2,2’-ビナフチルジカルボン酸誘導体
からなる群より選ばれることを特徴とするビアリール型化合物。
キラル化合物にアキラルな円偏光二色性(CD)発色団を導入するCD発色剤であって、キラル化合物が、アルコール、チオール及びアミンからなる群より選ばれる化合物であり、CD発色剤が請求項 1 記載のビアリール型化合物を備えることを特徴とするCD発色剤。
キラル化合物の絶対配置を決定するにあたり、次の工程:
(a)キラル化合物を準備する工程であって、前記キラル化合物が、アルコール、チオール及びアミンからなる群より選ばれる化合物である工程、
(b)キラル化合物にアキラルなCD発色団を導入する工程であって、前記CD発色団が請求項 1 記載のビアリール型化合物からのビアリール型発色団である工程、
(c)CD 発色団を導入されたキラル化合物のCDスペクトルを測定する工程、及び
(d)(d-i)励起子キラリティーの符号と、(d-ii)順位則(CIP法)の優先順位と、(d-iii)α炭素上の置換基の相対的嵩高さとから、キラル化合物の絶対配置を決定する工程
を含むことを特徴とする絶対配置決定法。