JP3994074B2

JP3994074B2 - ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途

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Inventors: 栄一白澤; 正明景山; 正中島; 貴志中野; 信明森; 英史笹倉; 靖松村; 義富森澤
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Filing date: 2003-07-31
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Description

本発明は１５位にフッ素原子２個を有する含フッ素プロスタグランジン誘導体（またはその塩）、および、その化合物を有効成分とする医薬、特に眼疾患の予防ないし治療のための医薬、に関する。

天然のプロスタグランジン（ＰＧ）類は生体内において合成される一群の生理活性物質で、種々の生理活性を有する局所ホルモンとして生体各組織の細胞機能を調節している。天然型ＰＧの一種であるＰＧＦ類は、局所的に眼に投与すると眼内圧を低下することが知られており、高眼圧症や緑内障の治療薬としての応用が期待されてきた（特許文献１など参照）。しかし、眼に対する刺激性を有し充血、角膜傷害など炎症性の副作用を伴うことが問題となっている。このため、これらの副作用のないＰＧＦ誘導体の開発研究が内外で活発に行われている。ω鎖に環構造を有するＰＧＦ誘導体も知られている。シエルンシャンツらは環構造を有するように変性したＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧＥ、およびＰＧＦの特定の誘導体が眼に対する刺激作用および充血作用が弱いことを報告した（特許文献２参照）。また、クロプロステノールやフルプロステノールの類似体を用いた緑内障および高眼圧症の治療用局所眼薬組成物（特許文献３参照）も報告されている。

米国特許第４，５９９，３５３号明細書特開平８−１０９１３２号公報特開平７−１６５７０３号公報

前記文献記載化合物中でも、特に、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α イソプロピルエステル（ラタノプロスト）は優れた薬効を示す化合物であり、そのラタノプロストを有効成分とする点眼剤が、実際の医療の場で緑内障および高眼圧症の治療のために使用されている。しかし、ラタノプロストは眼に対する刺激性および充血作用は弱いものの、メラニン産生性や薬効持続性についてまだ改良の余地がある。特にラタノプロストのメラニン産生性が高く、虹彩色素沈着を引き起こすという副作用（A.Alm et al.,Ophthalmology,102(12),1743-1752(1995)参照）については解決されるべき課題として残されている。
そこで天然型と同様の生理活性を有し、副作用が少なく持続性の高いＰＧＦ誘導体の開発が内外で鋭意検討されている。
一方、天然型の骨格を有するＰＧＦ２αの１５位にフッ素を導入した誘導体である１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αは、ベツグロフ（Ｂｅｚｇｌｏｖ）らによって報告されている。１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αは、呼吸器系の平滑筋に対し天然のＰＧＦ２αの１００倍の収縮活性と１０００倍の弛緩活性を示し、消化器系および循環器系の平滑筋に対しては天然ＰＧＦ２αと同様の作用を示すという注目すべき薬理作用が報告されている（Izv.Akad.Nauk SSSR,Ser.Biol.,6,831(1989)）。しかし、この化合物の眼疾患、特に緑内障、にかかわる薬理作用については知られていない。
また、１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２α以外に１５位にフッ素原子を有するプロスタグランジンＦ誘導体は全く知られておらず、特に１５位にフッ素原子を２個有する１５, １５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２α誘導体については化合物自体もその合成法も知られていない。

本発明者は１５，１５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体を新規に合成してその生理活性を測定し、その医薬としての有用性を検討した。さらに、１５，１５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αの誘導体としてそのω鎖に置換あるいは非置換のアリールオキシ基を有し、プロスタグランジンのカルボキシル基部分または水酸基部分が誘導体化された化合物についても生理活性を測定しその医薬としての有用性を検討した。その結果、本発明者は１５，１５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体が、公知の天然型ＰＧＦ２αに比べて優れた眼圧下降作用を有し、また眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼組織への影響が少ないとともに持続性もよいことを見い出した。特にラタノプロストと比較して、薬効の持続性が優れているのみならずメラニン産生性がきわめて低いという特徴を有する。

本発明はこの１５，１５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体、その医薬用途、特に眼疾患に対する医薬用途、に関する下記発明である。

下記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩（ただし、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ_２αもしくはそのイソプロピルエステル、またはその塩を除く。）。

（一般式（１）において、
Ａ：エチレン基またはビニレン基、
Ｒ¹：アルキル部分の炭素数が１〜３であり、フェニル基が非置換であるかまたはハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を１〜３個有する、フェニルオキシアルキル基、
Ｒ²、Ｒ³：それぞれ独立に、水素原子または炭素数２〜２０のアシル基、
Ｘ：−ＣＨ₂−、
Ｚ：−ＯＲ⁴ 、
Ｒ⁴ ：水素原子または炭素数１〜２０のアルキル基、
実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、またはトランス二重結合、
を表す。）。

上記化合物を有効成分とする医薬。
上記化合物を有効成分とする眼疾患が緑内障あるいは高眼圧症の予防ないし治療のための医薬。

本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体は、１５位に２個のフッ素原子を有し、Ｒ ¹ がアルキル部分の炭素数が１〜３であり、フェニル基が非置換であるかまたはハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を１〜３個有する、フェニルオキシアルキル基であることを特徴とし、さらには、特にＲ¹がフェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、または３−クロロフェノキシメチル基である化合物が好ましい。

本明細書の以下の説明において、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。より好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基である。

「アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、特に言及しないかぎり低級アルキル基が好ましい。その適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいう。

「アシル基」とはカルボン酸の全てのカルボキシル基から水酸基を除いてできる一価あるいは多価の基をいう。上記カルボン酸としては飽和あるいは不飽和の脂肪族カルボン酸、炭素環カルボン酸、複素環カルボン酸を含む。炭素環カルボン酸としては飽和あるいは不飽和の環状脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸が挙げられる。

上記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体（以下、含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）ともいう）としては、生理活性や物性の観点より以下のような化合物が好ましい。

Ａとしてはビニレン基が好ましく、ビニレン基はシスおよびトランスのビニレン基を包含する。特にトランスのビニレン基が好ましい。
Ｘとしては−ＣＨ₂ −が特に好ましい。
実線と破線の重複部分はシス二重結合であることが最も好ましい。

Ｒ ¹ はフェニルオキシアルキル基であり、このフェニル基は非置換であるか、ハロゲン原子あるいはトリフルオロメチル基を１〜３個有しているフェニルオキシ基で置換されたアルキル基部分の炭素数は１〜３である。

特に好ましい具体的なフェニルオキシアルキル基としては、フェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、３−フルオロフェノキシメチル基、３−トリフルオロメチルフェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基、３，５−ジフルオロフェノキシメチル基、３，４−ジフルオロフェノキシメチル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基などがある。

上記Ｒ¹としては、特にフェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基などが好ましい。

Ｒ²、Ｒ³は、それぞれ独立に水素原子あるいは炭素数２〜２０のアシル基である。好ましくはＲ²、Ｒ³のいずれも水素原子であるか、一方がアシル基で他方が水素原子である場合である。一方がアシル基である場合はＲ²がアシル基であることが好ましい。Ｒ²、Ｒ³の少なくとも一方がアシル基である化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして有用である。炭素数２〜２０のアシル基としては、特に脂肪族炭化水素系のアシル基が好ましい。特に、Ｒ²、Ｒ³のいずれかが炭素数４以上の脂肪族直鎖状炭化水素系のアシル基である含フッ素プロスタグランジン誘導体は、脂溶性が向上したプロドラッグとして有用である。

Ｚは、−ＯＲ⁴ （Ｒ ⁴ は水素原子または炭素数２０以下のアルキル基）を表す。

Ｒ⁴としてのアルキル基としては、炭素数が２０以下、特に８以下のものが好ましい。具体的なアルキル基としては次のものなどが挙げられる。

アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基など。

Ｒ⁴がアルキル基である化合物は生体内での加水分解により生理活性のある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして有用である。また、アルキル基の種類を選択して化合物の脂溶性を向上させることもできる。最も好ましいＺは水酸基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、およびイソブトキシ基である。

本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体がカルボキシル基などの酸性基を有する場合、例えばＺが水酸基である場合、この含フッ素プロスタグランジン誘導体は塩基との塩であってもよい。同様にアミノ基などの塩基性基を有する場合、酸との塩であってもよい。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、無置換アンモニウム塩やアルキル置換アンモニウム塩などのアンモニウム塩などがある。酸との塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩などがある。

本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体は、一般的なプロスタグランジンＦ２αと類似の方法により合成できる。例えば、コーリー（Ｃｏｒｅｙ）ラクトンを出発原料として、ω鎖をまず導入し、得られるケトン類にフッ素化反応を行い、１５位にフッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトンに変換する。次いで、ラクトン類をラクトール類に還元しウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応でα鎖ユニットを導入し、所望により水酸基の脱保護またはアシル化を行うことにより得られる。α鎖ユニットを導入したのちに、さらに、カルボキシル基部分をエステル、アシルアミド、スルホンアミド、チオエステルなどに変換し、所望により水酸基の脱保護、またはアシル化を行うことにより、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体が得られる。

具体的には、例えば下記ω鎖を有するケトン類（２）にフッ素化反応を行って１５位にフッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトン類（３）を製造し、次いで、このラクトン類（３）を還元してラクトール類（４）に変換し、さらにこのラクトール類（４）にホスホラン類（５）を反応させてα鎖ユニットを導入することにより、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）が得られる。ホスホラン類（５）はホスホニウム塩類（６）より得られる。

なお、原料化合物としては含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）と必ずしも同一の立体配置である必要はないことより、下記一般式（２）〜（４）にはシクロペンタン環に結合する置換基の立体配置は特定していない。また、下記一般式（５）、（６）において、Ｒ⁸ は置換あるいは非置換のアルキル基、置換あるいは非置換のアリール基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、またはジアルキルアミノ基を表し、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表す。

Ｒ¹ が特定の置換基である場合を除き一般的には上記ケトン類は公知の化合物である。Ｒ¹ が特定の置換基である新規な上記ケトン類も公知のケトン類と同様の方法で製造できる。例えば、３−置換−２−オキソプロピルホスホン酸ジアルキルを用いてホルミル基を有するコーリーラクトンと反応させてこのケトン類を製造できる。

ケトン類にフッ素化反応を行い、１５位にフッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトン類に変換するには、種々の公知のフッ素化法が適応できる。例えば、種々の求核的フッ素化剤を用い不活性溶媒中で反応させる方法が採用される。

原料ケトン類がフッ素化反応時においてフッ素化されるおそれのある官能基を有している場合はその官能基をあらかじめ保護基で保護しておくことが好ましい。例えばＲ³ が水素原子である場合は保護基で保護して１５位のカルボニル基をフッ素化し、その後脱保護を行うことが好ましい。

保護基としては、例えば、トリオルガノシリル基、アシル基、アルキル基、アルアルキル基、環状エーテル基などがある。なお、原料ケトン類における１１位の水酸基を保護するアシル基は、含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）のＲ³ がアシル基である場合のＲ³ と同じものであっても異なるものであってもよい。保護基として用いたもの以外のアシル基を有する含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）は、保護基を脱保護した後新たなアシル基を導入することで合成できる。

トリオルガノシリル基は、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基などの有機基がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アルキル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種の基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具体的には、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ましい。

アシル基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｐ−フェニルベンゾイル基などが好ましく、環状エーテル基としてはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニル基が好ましい。また、置換基を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキシベンジル基、トリチル基などがある。

上記のような水酸基の保護基は常法により水酸基へ変換できる。例えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（Ｉ）、（II）、（Ｖ）」（丸善）、「プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等の成書に記載の方法により、容易に水酸基へ変換できる。

１５位にカルボニル基を有する原料ケトン類をフッ素化せしめて１５位にフッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトン類を製造する方法においてはフッ素化剤が使用される。また、フッ素化は不活性溶媒中で実施するのが好ましい。さらに、フッ素化は塩基の存在下に行ってもよい。フッ素化の反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋１００℃程度であり、−８０〜＋６０℃が好ましい。フッ素化剤の量としては、通常の場合、基質となる原料ケトン類の１重量部に対して０．５〜２０重量部程度が適当であり、１〜５重量部程度がより好ましい。

１５位にカルボニル基を有する原料ケトン類をフッ素化せしめて１５位にフッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトン類を製造する方法において使用するフッ素化剤としては、特に限定されず、公知ないしは周知の求核的フッ素化剤を使用できる。例えば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の化学」（講談社サイエンティフィック）などの成書に記載の求核的フッ素化剤を使用できる。

具体的には、例えば、三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体、テトラフルオロフェニルホスホラン、ジエチルアミン−クロロトリフルオロエテン付加物やジエチルアミン−ヘキサフルオロプロペン付加物などのフルオロアルキルアミン反応剤、ＨＦ−ピリジンやＨＦ−トリエチルアミンなどのフッ化水素アミン錯体類、四フッ化ケイ素や四フッ化硫黄、フッ化カリウム、フッ化セシウムやフッ化銀などの金属フッ化物、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリドやテトラブチルホスホニウムフルオリドなどのアンモニウム塩類やホスホニウム塩類などが挙げられる。

これら求核的フッ素化剤を用いてカルボニル基を直接フッ素化することができる。また、反応性を高めたり副反応を抑制するために、カルボニル基をオキシム、ヒドラゾン、チオアセタール、ジアゾ化合物などの誘導体に変換した後フッ素化することもできる。例えば、Olahらの方法（Synlett 1990,594、Synlett 1994,425）、Katzenellenbogenらの方法（J.Org.Chem.51,3508(1986)）、檜山らの方法（Synlett 1991,909）、藤沢らの方法（J.Fluorine Chem.71,9(1995)）などを応用できる。

収率や選択性の点において求核的フッ素化剤を用いるカルボニル基の直接フッ素化方法が好ましい。その方法において特に好ましい求核的フッ素化剤は三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体であり、具体的には、モルホリノサルファトリフルオリド、ピペリジノサルファトリフルオリド、ジエチルアミノサルファトリフルオリド、ジメチルアミノサルファトリフルオリドなどが好ましい。

不活性溶媒としてはハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の量としては、通常の場合、ケトン類の１重量部に対して２〜５００重量部程度が適当で、好ましくは５〜１００重量部である。

ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロペンタフルオロプロパン等が好ましい。

エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン［ＴＨＦ］、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル等が好ましい。

炭化水素系溶媒としては、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油エーテル等が好ましい。
エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等が好ましい。

極性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド［ＨＭＰＡ］、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン［ＤＭＰＵ］、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン［ＤＭＩ］、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン［ＴＭＥＤＡ］等が好ましい（［］内は略称）。
特に好ましい溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン等である。

また、フッ素化反応に使用できる塩基としては、第三級アミンや芳香族アミンなどのアミン類、およびアルカリ金属やアルカリ土類金属の塩が好ましい。具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。

上記フッ素化反応で得られたラクトン類を次に還元してラクトール類を製造する。この方法としては不活性溶媒中で還元剤を作用させる方法が通常用いられる。例えば、「新実験化学講座１５酸化と還元（II）」（丸善）、「第４版実験化学講座２６有機合成VIII、不斉合成・還元・糖・標識化合物」（丸善）などの成書に記載されている方法を使用できる。

この還元反応で用いられる還元剤の量としては、通常の場合、ラクトン類の１当量に対して通常０．０１〜５０当量が適当であり、１〜２０当量が好ましい。反応温度は−１５０〜＋１００℃程度、特に−８０〜０℃、が好ましい。

還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム［ＤＩＢＡＨ］、ジアルキルアルミニウムアルコキシド、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、トリエチルシラン、トリクロロシラン、ジメチルフェニルシラン、ジフェニルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素カリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリシアミルホウ素リチウム、水素化トリシアミルホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素カルシウム、水素化トリアルコキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジボラン、ジシアミルボラン、テキシルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンなどが挙げられ、水素化ジイソブチルアルミニウム［ＤＩＢＡＨ］、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジシアミルボラン、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素リチウムが好ましい。

還元反応に使用される不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒の具体例としては、前記フッ素化反応の説明中に具体例として記載したエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒が好ましい。なかでも、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびトルエンが特に好ましい。なお、還元反応で生成するラクトール類の水酸基の立体配置は特に限定されない。

前記のようにホスホラン類は対応するホスホニウム塩類より、不活性溶媒中、塩基の存在下に製造される。生成ホスホラン類は通常単離せずそのままラクトール類とのウィッティヒ反応に用いられる。ホスホラン類を対応するホスホニウム塩類より製造する方法については、例えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（Ｉ）」（丸善）、「第４版実験化学講座１９有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物」（丸善）などの成書に記載の方法、シャーフ（Ｓｃｈａａｆ）らの方法（J. Med. Chem.22,1340(1979)）などを採用できる。

ホスホラン類やホスホニウム塩類におけるＺとしては前記Ｚのいずれであってもよいが、通常はこれらの化合物における水酸基（すなわち、Ｒ⁴ が水素原子であるＯＲ⁴ ）である。このホスホラン類にラクトール類を作用させてＺが水酸基である含フッ素プロスタグランジン誘導体が得られる。Ｚが水酸基以外の基である含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造する場合は、この含フッ素プロスタグランジン誘導体のＺを水酸基以外のＺに変換する方法を用いることが好ましい。ホスホラン類の段階以前でＺを水酸基以外の基とし、Ｚが水酸基以外の基である含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造することもできる。

ホスホニウム塩類としては例えば以下の化合物が例示される。これらホスホニウム塩類より対応するホスホラン類が生成する。
（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド、
（４−カルボキシブチル）トリ（ｏ−トリル）ホスホニウムブロミド、
（４−カルボキシブチル）トリ（ｍ−トリル）ホスホニウムブロミド、
（４−カルボキシブチル）トリ（ｐ−トリル）ホスホニウムブロミド。

ホスホラン類の使用量は、通常の場合、ラクトール類の１当量に対して０．１〜２０当量程度が適当であり、１〜１０当量が好ましい。ラクトール類にホスホラン類を作用させる反応は一般にウィッティヒ反応と呼ばれている反応である。本発明におけるラクトール類とホスホラン類の反応にはこのウィッティヒ反応に通常使用される条件を採用できる。特に、反応を塩基性条件下で行い、さらに不活性溶媒中で実施することが好ましい。反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋２００℃程度が適当であり、−８０〜＋１００℃が好ましい。

塩基の量としては、通常の場合、ラクトール類の１当量に対して１〜２０当量程度が適当であり、２〜１０当量が好ましい。塩基の種類としては、ホスホラン類の原料のホスホニウム塩類のリン原子のα位の炭素に結合した水素の酸性度や生成ホスホラン類の安定性などを考慮して適切な種類の塩基を使用する。そのような塩基としては、例えば下記のような塩基のなかから選択できる。

水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジエチルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム−３−アミノプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメチルスルフィニルメチリド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムナフタレニド、リチウムビフェニリド、トリチルナトリウム。

これら塩基のうち、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジエチルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム−３−アミノプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムメチルスルフィニルメチリドが好ましく、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびナトリウムメチルスルフィニルメチリドが特に好ましい。

不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、水系溶媒、アルコール系溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の使用量としては、通常の場合、ラクトール類の１重量部に対して５〜１０００重量部程度が適当であり、１０〜１００重量部が好ましい。エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒の具体例としては、前記フッ素化反応の説明中に具体例として記載したエーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒が好ましい。水系溶媒としては、水や水とアルコール系溶媒との混合溶媒が好ましい。アルコール系溶媒としてはメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコールなどが好ましい。特に好ましい溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびトルエンがある。

得られた含フッ素プロスタグランジン誘導体は必要により、そのＺを他のＺに変換できる。例えばＺが水酸基である場合、適宜常法によりエステル、カルボン酸の塩、アシルアミド、スルホンアミド、チオエステル等に変換できる。

Ｚをエステル化するには、通常の方法、例えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応(II)」（丸善）などの成書に記載の方法などを採用できる。例えば、アルコール類やフェノール類との縮合によるエステル化、Ｏ−アルキル化剤によるエステル化、アルケン類およびアルキン類を用いるエステル化、硫酸ジアルキル類やハロゲン化炭化水素類によるエステル化などの方法が用いられる。

一般式（１）で表される化合物の具体例を下記に示すが、これらに限定されない。
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。

１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。

１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。

１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。

なお、一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体はこれらすべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物を包含する。

上記本発明の化合物（含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩）は、公知の天然型ＰＧＦ２αに比べて優れた眼圧降下作用を有している。また、眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼組織への影響が非常に少ない。さらに、生体内においては加水分解や酸化などの代謝による分解を受けにくく安定で、角膜透過性、眼内吸収性が高いことなどから医薬としての有用性が非常に高い。しかもメラニン産生性が高いという従来のＰＧＦ２α誘導体の問題が解決され、メラニン産生性がきわめて低い化合物である。したがって、本発明の医薬は特に緑内障または高眼圧症の治療剤として有効である。

本発明の医薬は、上記本発明における化合物を有効成分として含有する製剤を点眼などの方法により眼に局所投与して用いる。投与剤型としては点眼液や眼軟膏等の点眼剤、注射剤等が挙げられ、汎用される技術を用いて本発明における化合物を製剤化できる。例えば、点眼液であれば塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（以下、ポリソルベート８０とする）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤などを必要に応じて用い製剤化でき、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。

投与量は、症状、年令、剤型によって適宜選択できるが、点眼液であれば０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０００５〜０．５％（ｗ／ｖ）のものを１日１回〜数回点眼すればよい。

以下に具体例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限られない。例１〜２１は本発明の化合物の合成例である。例２２は本発明の医薬の製剤例、例２３は本発明の医薬の薬理試験例である。

［例１］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−４−（３−クロロフェノキシ）−３−オキソ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
２−オキソ−３−（３−クロロフェノキシ）−プロピルホスホン酸ジメチル２６．５ｇのＴＨＦ（２６０ｍｌ）溶液に氷冷下塩化リチウム３．３９ｇ、トリエチルアミン１０．９ｍｌを加えた。１５分間撹拌した後、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１８．１ｇの塩化メチレン（６５ｍｌ）溶液を加えた。０℃で１時間撹拌し、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液／酢酸エチル１／１混合物に注ぎ分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１／３−２／１）で精製し、標題化合物１９．８ｇを得た。

¹H NMR(CDCl₃):δ 2.2-2.9(m,6H),4.67(s,2H),5.09(m,1H),5.34(m,1H),6.56(d,J=15.9Hz,1H),6.73-6.97(m,4H),7.18(m,1H),7.44(m,2H),7.58(m,1H),7.97(m,2H)。

［例２］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
例１で合成したエノン５．００ｇの塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液に、モルホリノサルファトリフルオリド１９．８ｇを０℃で加えた。室温で１８０時間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル２／１）で精製し標題化合物３．４７ｇを得た。

¹H NMR(CDCl₃):δ 2.2-3.0(m,6H),4.13(m,2H),5.09(m,1H),5.30(m,1H),5.87(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.15(m,1H),6.72(m,1H),6.84(m,1H),6.97(m,1H),7.18(m,1H),7.41(m,2H),7.55(m,1H),7.96(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-104.1(m)。

［例３］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
例２で合成したフルオリド３．４７ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６４５ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。酢酸でｐＨを７程度にした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１／２−２／３）で精製し標題化合物２．６９ｇを得た。

¹H NMR(CDCl₃):δ 2.0-2.8(m,6H),4.09-4.21(m,3H),4.95(m,1H),5.84(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.07(m,1H),6.81(m,1H),6.91(m,1H),7.01(m,1H),7.23(m,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.7(m)。

［例４］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３，７−ジヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成
例３で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１．５７ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（１Ｍ、１７．５ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、水（２０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１／１−３／２）で精製し標題化合物１．２６ｇを得た。

¹H NMR(CDCl₃):δ 2.0-2.6(m,6H),2.89-3.10(m,1H),3.98(m,1H),4.18(m,2H),4.66(m,1H),5.57-5.67(m,1H),5.79(m,1H),6.11(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.4(m)。

［例５］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド６．２１ｇのＴＨＦ（８０ｍｌ）懸濁液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．５Ｍ，５６ｍｌ）を加え室温で３０分間撹拌した。例４で合成したラクトール１．２６ｇのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を−２０℃で加え、室温で１時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで洗浄し、水層を酸性としたのち、酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒を留去しカルボン酸粗製物１．５６ｇを得た。

合成したカルボン酸１．５６ｇのアセトン（１４ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン４．２８ｇ、２−ヨードプロパン５．３８ｇを加え１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水、３％クエン酸水溶液、重曹水で洗浄し、乾燥後濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製し、標題化合物０．９１ｇを得た。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.6-2.8(m,14H),4.03(m,1H),4.18(t,J=11.7Hz,2H),4.21(m,1H),4.99(m,1H),5.38(m,1H),5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.10(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.98(m,1H),7.21(m,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.3(m)。

［例６］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αの合成
例５で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル４４０ｍｇのエタノール（１３ｍｌ）溶液に０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．３ｍｌ）を加え室温で２２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、トルエンで洗浄した。２Ｎ塩酸を加えてｐＨを１程度にした後、酢酸エチルで抽出し乾燥後濃縮し、標題化合物４２３ｍｇを得た。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.6-2.5(m,14H),4.04(m,1H),4.14-4.20(m,3H),5.38(m,2H),5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.09(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.98(m,1H),7.21(m,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.4(m)。

［例７］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステルの合成
例６で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α２００ｍｇのアセトン（２ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン２７５ｍｇ、ヨードエタン３１６ｍｇを加え５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水、３％クエン酸水溶液、重曹水で洗浄し、乾燥後濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製し、標題化合物８２ｍｇを得た。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.6-2.6(m,14H),4.04(m,1H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),4.15-4.21(m,3H),5.39(m,2H),5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.11(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.4(m)。

［例８］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成
例６で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α２２１ｍｇのメタノール（１ｍｌ）−ベンゼン（４ｍｌ）の混合溶媒の溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（１０％ヘキサン溶液、２．５ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。酢酸を滴下して反応を停止し濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製し、標題化合物６５ｍｇを得た。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.6-2.5(m,14H),3.66(s,3H),4.04(m,1H),4.15-4.21(m,3H),5.39(m,2H),5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.11(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.4(m)。

［例９］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンと２−オキソ−３−フェノキシ−プロピルホスホン酸ジメチルより、例１、例２、例３、例４および例５と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.59(m,1H),1.66(m,2H),1.83(m,1H),2.0-2.4(m,7H),2.47(m,1H),4.02(m,1H),4.19(t,J=11.5Hz,2H),4.19(m,1H),4.99(m,1H),5.38(m,2H),5.80(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.10(m,1H),6.91(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.7(m)。

本例において各工程で合成した化合物は以下のとおりである。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−４−フェノキシ−３−オキソ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 2.29(ddd,J=15.6,4.9,0.2Hz,1H),2.45-2.51(m,1H),2.60(dt,J=15.6,6.6Hz,1H),2.83-2.95(m,3H),4.67(s,2H),5.08(td,J=4.6,1.7Hz,1H),5.31(m,1H),6.60(dd,J=15.6,1.0Hz,1H),6.84-6.87(m,2H),6.91(dd,J=15.6,7.8Hz,1H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),7.44(t,J=7.3Hz,2H),7.58(dt,J=7.3,1.2Hz,1H),7.97(dd,J=8.3,1.2Hz,2H)。

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 2.2-2.9(m,6H),4.17(t,J=11.5Hz,2H),5.09(m,1H),5.29(m,1H),5.89(dt,J=15.6,11.0Hz,1H),6.15(m,1H),6.85(d,J=7.8Hz,2H),6.99(t,J=7.3Hz,1H),7.27(m,2H),7.41(m,2H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.97(d,J=7.3Hz,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃) :-104.0(m)。

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 2.0-2.8(m,6H),4.09(m,1H),4.20(t,J=11.5Hz,2H),4.94(m,1H),5.84(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.07(m,1H),6.91(d,J=7.8Hz,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.31(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃) :-103.6 (m)。

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３，７−ジヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 1.8-2.9(m,6H),3.96(m,1H),4.19(t,J=11.5Hz,2H),4.60-4.71(m,1H),5.56-5.65(m,1H),5.82(m,1H),6.11(m,1H),6.91(d,J=8.3Hz,2H),7.00(m,1H),7.30(t,J=7.8Hz,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃) :-103 (m)。

［例１０］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αの合成
例９で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルを用い、例６と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.60(m,1H),1.67(m,2H),1.83(m,1H),2.0-2.5(m,8H),2.47(m,1H),4.03(m,1H),4.18(t,J=11.7Hz,2H),4.18(m,1H),5.36(m,2H),5.80(dt,J=15.8,10.5Hz,1H),6.09(m,1H),6.91(m,2H),6.99(m,1H),7.29(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.7(m)。

［例１１］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステルの合成
例１０で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αを用い、例７と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.55-1.75(m,3H),1.85(m,1H),2.05-2.50(m,8H),4.01(m,1H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.20(t,J=11.7Hz,2H),4.21(m,1H),5.38(m,2H),5.81(dt,J=11.1,15.7Hz,1H),6.10(ddt,J=2.0,9.1,15.7Hz,1H),6.91(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.3(m)。

［例１２］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成
例１０で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αを用い、例８と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.60(m,1H),1.67(m,2H),1.84(m,1H),2.0-2.4(m,8H),2.47(m,1H),3.66(s,3H),4.02(m,1H),4.20(t,J=12.0Hz,2H),4.20(m,1H),5.38(m,2H),5.80(dt,J=16.4,10.8Hz,1H),6.10(m,1H),6.91(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.7(m)。

［例１３］
１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンと２−オキソ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−プロピルホスホン酸ジメチルより、例１、例２、例３、例４および例５と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.23(d,J=6.1Hz,6H),1.6-2.5(m,12H),4.03(m,1H),4.17(t,J=11.4Hz,2H),4.22(m,1H),5.00(m,1H),5.39(t,J=5.0Hz,2H),5.76(m,1H),6.11(m,1H),6.83(d,J=1.8Hz,2H),7.02(t,J=1.8Hz,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-103.5(m)。

本例において各工程において合成した化合物は以下のとおりである。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−オキソ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 2.31(ddd,J=15.6,4.9,2.0Hz,1H),2.51(m,1H),2.65(dt,=15.6,6.5Hz,1H),2.87-2.98(m,3H),4.67(s,2H),5.11(dt,J=6.5,2.0Hz,1H),5.35(m,1H),6.54(d,J=16.1Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,2H),6.92(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),6.99(t,J=2.0Hz,1H),7.45(m,2H),7.60(m,1H),7.98(m,2H)。

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 2.2-2.9(m,6H),4.12(m,2H),5.08(m,1H),5.31(q,J=6.1Hz,1H),5.85(m,1H),6.14(dd,J=15.9,7.6Hz,1H),6.76(d,J=1.7Hz,2H),6.98(t,J=1.7Hz,1H),7.4-7.6(m,3H),7.94(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃) :-104 (m)。

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 2.04(m,1H),2.4-2.9(m,5H),4.08(dt,J=6.1,6.4Hz,1H),4.15(t,J=11.5Hz,2H),4.95(dt,J=4.4,2.4Hz1H),5.79(dt,J=15.9,11.2Hz,1H),6.06(ddt,J=15.9,8.0,1.0Hz,1H),6.81(d,J=1.7Hz,2H),7.00(t,J=1.7Hz,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃) :-103 (m)。

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３，７−ジヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 1.8-2.9(m,6H),3.97(m,1H),4.15(t,J=12.2Hz,2H),4.65(m,1H),5.55-5.65(m,1H),5.77(m,1H),6.07(m,1H),6.82(m,2H),7.01(m,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃) :-103.5 (m)。

［例１４］
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−オキソブチル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
例１で合成したエノン４．０８ｇの酢酸エチル（８０ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（５８０ｍｇ）を加えて懸濁させ、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製し、標題化合物３．８９ｇを得た。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.68(m,1H),1.81(m,1H),2.13(m,1H),2.35-2.52(m,3H),2.68(m,1H),2.78-2.95(m,3H),4.56(s,2H),5.10(dt,J=1.0,6.0Hz,1H),5.20(ddd,J=2.9,3.3,6.0Hz,1H),6.74(m,1H),6.85(m,1H),6.97(m,1H),7.19(m,1H),7.43(m,2H),7.55(m,1H),7.97(m,2H)。

［例１５］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
例１４で合成したケトンより、例２、例３、例４および例５と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.43(m,2H),1.65-1.75(m,4H),1.9-2.5(m,10H),3.95(m,1H),4.10(m,2H),4.20(m,1H),5.00(m,1H),5.41(m,2H),6.82(m,1H),6.93(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-105.7(m)。

本例において各工程で合成した化合物は以下のとおりである。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）ブチル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 1.68(m,2H),2.2-2.5(m,6H),2.72(m,1H),2.94(dd,J=18.3,10.7Hz,1H),4.11(t,J=11.5Hz,2H),5.12(dt,J=5.7,1.0Hz,1H),5.27(m,1H),6.78(ddd,J=5.9,2.5,1.7Hz,1H),6.90(t,J=2.2Hz,1H),7.01(m,1H),7.21(t,J=8.1Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,2H),7.54(m,1H),7.99(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃) :-106.1 (m)。

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）ブチル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 1.55-1.68(m,2H),1.89(m,1H),2.1-2.6(m,6H),2.85(dd,J=18.8,11.2Hz,1H),4.05(m,1H),4.10(m,2H),4.98(ddd,J=7.1,6.8,2.2Hz,1H),6.81(ddd,8.3,1.7,1.0Hz,1H),6.92(t,J=2.2Hz,1H),7.01(m,1H),7.23(t,J=8.3Hz,1H). ¹⁹F NMR(CDCl₃) :-106.0 (m)。

［例１６］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αの合成
例１５で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルより、例６と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.41(m,2H),1.65-2.40(m,14H),3.95(m,1H),4.10(t,J=11.6Hz,2H),4.17(m,1H),5.40(m,2H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),7.00(m,1H),7.22(m,1H). ¹⁹F NMR(CDCl₃):-105.8(m)。

［例１７］
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成
例１６で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αより、例８と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.42(m,2H),1.7-2.4(m,14H),3.67(s,3H),3.95(m,1H),4.11(t,J=11.5Hz,2H),4.20(m,1H),5.41(m,2H),6.81(m,1H),6.93(m,1H),7.00(m,1H),7.23(m,1H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-105.8(m)。

［例１８］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンと２−オキソ−３−フェノキシ−プロピルホスホン酸ジメチルより、例１、例１４、例２、例３、例４および例５と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.4-2.5(m,18H),3.95(m,1H),4.10-4.94(m,3H),5.00(m,1H),5.42(m,2H),6.92(m,2H),7.01(m,1H),7.31(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-105.7(m)。

本例において各工程で合成した化合物は以下のとおりである。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−（４−フェノキシ−３−オキソブチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 1.74(m,2H),2.13(m,1H),2.32-2.52(m,3H),2.66(m,1H),2.80-2.93(m,3H),4.57(s,2H),5.09(m,1H),5.20(m,1H),6.85(d,J=7.8Hz,2H),6.99(t,J=7.3Hz,1H),7.28(m,2H),7.43(m,2H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.98(d,J=7.3Hz,2H)。
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−（３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 1.67(m,2H),2.18-2.54(m,6H),2.72(m,1H),2.94(dd,J=18.3,10.5Hz,1H),4.13(t,J=11.5Hz,2H),5.11(m,1H),5.26(m,1H),6.89(d,J=7.8Hz,2H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),7.30(m,2H),7.44(m,2H),7.56(m,1H),7.99(d,J=7.3Hz,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃) :-105.9 (m)。

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−（３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
¹H NMR(CDCl₃) : δ 1.47-1.68(m,2H),1.89(m,1H),2.0-2.2(m,3H),2.32(dt,J=15.1,5.9Hz,1H),2.51-2.60(m,2H),2.84(dd,J=18.8,11.0Hz,1H),4.09(m,1H),4.13(t,J=11.5Hz,2H),4.98(m,1H),6.92(d,J=8.3Hz,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃) :-105.9 (m)。

（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３，７−ジヒドロキシ−６−（３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン ¹H NMR(CDCl₃) : δ 1.4-2.5(m,10H),3.95(m,1H),4.12(t,J=11.5Hz,2H),4.68(m,1H),5.54-5.67(m,1H),6.92(d,J=7.8Hz,2H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃) :-105.6 (m)。

［例１９］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αの合成
例１８で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステルより、例６と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.4(m,18H),3.96(m,1H),4.12(t,11.7Hz,2H),4.17(m,1H),5.40(m,2H),6.92(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-105.7(m).
［例２０］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステルの合成
例１９で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αより、例７と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.4-2.7(m,18H),3.95(m,1H),4.09-4.18(m,5H),5.41(m,2H),6.92(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-105.7(m)。

［例２１］
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成
例１９で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αより、例８と同様にして標題化合物を合成した。

¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.6(m,18H),3.66(s,3H),3.95(m,1H),4.10-4.19(m,3H),5.41(m,2H),5.76(m,1H),6.92(m,2H),7.00(m,1H),7.31(m,2H).
¹⁹F NMR(CDCl₃):-105.7(m)。

［例２２（製剤例）］
例１２で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル（以下、化合物Ａとする）を用いた点眼液ならびに眼軟膏の代表的な製剤処方例を示す。

１）点眼液１００ｍｌ中
化合物Ａ１０ｍｇ
濃グリセリン２５００ｍｇ
ポリソルベート８０２０００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物２００ｍｇ
滅菌精製水適量
１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム適量
ｐＨ６．０
上記処方において、化合物Ａの量を変え、添加剤の量を適宜増減させることで、０．００１％（ｗ／ｖ）点眼液、０．００５％（ｗ／ｖ）点眼液、０．０５％（ｗ／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液が調製できる。

また、上記処方において、化合物Ａのかわりに例８で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル（以下、化合物Ｂとする）、例２１で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル（以下、化合物Ｃとする）、例９で合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル（以下、化合物Ｄとする）を用い、添加剤の量を適宜増減させることで同様に、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは化合物Ｄの０．００１％（ｗ／ｖ）点眼液、０．００５％（ｗ／ｖ）点眼液、０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液、０．０５％（ｗ／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液が調製できる。

２）眼軟膏１００ｇ中
化合物Ａ０．１ｇ
流動パラフィン２０ｇ
白色ワセリン７７．９ｇ
精製ラノリン２ｇ
上記処方において、化合物Ａのかわりに化合物Ｂ、化合物Ｃまたは化合物Ｄを用いることで同様な眼軟膏が調製できる。

また、薬理試験の項で比較薬物として用いたラタノプロストの点眼液の処方例についても示す。

・点眼液１００ｍｌ中
ラタノプロスト１０ｍｇ
濃グリセリン２５００ｍｇ
ポリソルベート８０２０００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物２００ｍｇ
滅菌精製水適量
１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム適量
ｐＨ６．０
上記処方において、ラタノプロスト量を変化させ、添加剤の量を適宜増減して０．１％（ｗ／ｖ）点眼液が調製できる。

［例２３（薬理試験）］
本発明化合物の眼疾患に対する医薬としての有用性を見いだすために、眼圧への影響およびメラニン産生への影響を検討した。また、眼刺激性についても福井らの方法（「現代の臨床」,Vol.4,277-289(1970)）に準じて検討したところ、本発明化合物はラタノプロストとほぼ同等の低い眼刺激性を有していた。

１）眼圧への影響
ＰＧＦ２αのトロメタミン塩やイソプロピルエステルについて眼圧への作用を検討した例として、カニクイザルを用いての報告がある（Exp. Eye Res., 61, 677-683 (1995) ）。そこで、上記文献に記載された方法に準じて本発明化合物の眼圧への影響を、１回点眼および２週間反復点眼で検討した。

（ａ）１回点眼試験
（実験方法）
体重２．５〜７．５ｋｇ（３〜１０才齢）のカニクイザルを実験に供した。被験化合物投与直前および投与後４、６、８時間の眼圧をそれぞれ測定した。眼圧測定は、ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内投与）麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。

（結果）
表１に実験結果の一例として、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは化合物Ｄの各０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液を２０μｌ点眼したときの、初期眼圧（点眼直前の眼圧）に対する眼圧の経時変化を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液を点眼したときの結果も併せて示す。［］内は例数を示す。

表１に示したように、眼圧は本発明化合物点眼後４時間ですでに低下しており、この眼圧低下は点眼後８時間でも認められた。また、眼圧下降の程度はラタノプロストと比較して化合物Ａ点眼後６時間では約２倍、化合物Ａ点眼後８時間では約４倍となった。
このことは、本発明化合物が持続性に優れた眼圧下降作用を有していることを裏付けている。

（ｂ）２週間反復点眼試験
（実験方法）
体重２．４〜５．６ｋｇ（３〜８才齢）のカニクイザルを実験に供した。１４日間連日、１日１回、片方の眼に被験化合物点眼液を、もう一方の眼に基剤（被験化合物を除いた、被験化合物点眼液と同一処方の点眼液）をそれぞれ２０μｌ点眼した。眼圧測定は、ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内投与）麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。

（結果）
表２に実験結果の一例として、化合物Ａもしくは化合物Ｂの各０．１％（ｗ／ｖ）点眼液、または、化合物Ｄの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液もしくは０．１％（ｗ／ｖ）点眼液を点眼したときの、投与１日目、３日目、７日目、１０日目および１４日目の点眼後６時間における左右眼の眼圧差［（被験化合物点眼眼の眼圧）−（基剤点眼眼の眼圧）］を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストの０．１％（ｗ／ｖ）点眼液を点眼したときの結果も併せて示す。［］内は例数を示す。

表２に示したように、眼圧は本発明化合物点眼３日目以降で顕著に低下しており、この眼圧低下は点眼１４日目まで認められた。また、眼圧下降の程度はラタノプロストと比較して化合物Ｄ点眼で約２〜８倍となった。なお、いずれの眼圧測定時においても、角膜に混濁は見られず、結膜の血管も正常、結膜の腫脹もみられず、分泌物も認められなかった。
このことは、本発明化合物が優れた眼圧下降作用を有していることを裏付けている。

２）メラニン産生への影響
メラニン産生を検討した例として、Ｂ１６色素細胞を用いてメラニン産生に関与しているチロシナーゼのｍＲＮＡの発現に対するピロロキノリンキノンの作用についての報告がある（Life Sci.,56,1707-1713 (1995) ）。そこで、上記文献に記載されているＢ１６色素細胞を用いて本発明化合物のメラニン産生への影響を検討した。

（実験方法）
あらかじめ３７℃・５％ＣＯ₂ の条件下で２４時間培養したＢ１６色素細胞（２×１０³ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の培養液に、被験化合物を添加し、３７℃・５％ＣＯ₂ の条件下で４８時間培養した。培養液の交換、被験化合物の添加を行い、３７℃・５％ＣＯ₂ の条件下でさらに４８時間培養した。培養液を別に移し、Ｂ１６色素細胞は０．１Ｎ水酸化ナトリウム−１０％トリトンＸ混合液に溶解した後、培養液および細胞溶解液の吸光度（波長４１５ｎｍ）を測定した。

合成メラニン標準液を用いて検量線を作成し、培養液および細胞溶解液中のメラニンの絶対量を算出した。なお、培養液中のタンパク量を測定しておき、メラニン含量は、下記の式により求めた被験化合物を添加しない場合に対する相対比率で表した。

（結果）
表３に実験結果の一例として、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃのフリー体（カルボン酸）添加によるＢ１６色素細胞のメラニン産生への影響を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノプロストのフリー体（カルボン酸）を添加したときの結果も併せて示す。なお、化合物Ｄのフリー体は化合物Ａのフリー体と同一の化合物である。

表３に示したように、本発明化合物を添加してもメラニンの含量は添加しない場合に比べて、１００μＭ添加で添加しない場合の約１．１〜１．３倍とそれほど大きな影響は認められなかった。一方、ラタノプロストでは、１０μＭ添加で添加しない場合の約１．４倍、１００μＭ添加で約２．２倍のメラニン含量が認められた。
このことは、本発明化合物がメラニン産生に対してほとんど影響はなく、連続点眼による虹彩色素沈着を引き起こさないことを裏付けている。

上記の薬理試験の結果から、本発明化合物は持続性の優れた緑内障治療薬として有用であり、眼刺激性がほとんどなく、メラニン産生にほとんど影響しないことが明らかとなった。

Claims

下記一般式（１）で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩（ただし、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ_2αもしくはそのイソプロピルエステル、またはその塩を除く。）。

（一般式（１）において、
Ａ：エチレン基またはビニレン基、
Ｒ¹：アルキル部分の炭素数が１〜３であり、フェニル基が非置換であるかまたはハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基を１〜３個有する、フェニルオキシアルキル基、
Ｒ²、Ｒ³：それぞれ独立に、水素原子または炭素数２〜２０のアシル基、
Ｘ：−ＣＨ₂−、
Ｚ：−ＯＲ⁴ 、
Ｒ⁴ ：水素原子または炭素数１〜２０のアルキル基、
実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、またはトランス二重結合、
を表す。）
Ｒ¹が、フェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、または３−クロロフェノキシメチル基である、請求項１に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体、またはその塩。
１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ_2α、１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ_2α、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ_2αもしくはそれらのアルキルエステル、またはそれらの塩（ただし、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ_2αもしくはそのイソプロピルエステル、またはその塩を除く。）。
請求項１〜３のいずれかに１項に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分とする医薬。
請求項１〜３のいずれかに１項に記載の含フッ素プロスタグランジン誘導体またはその塩を有効成分とする、眼疾患が緑内障あるいは高眼圧症の予防ないし治療のための医薬。