JP3990061B2 - Purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists as preventive and therapeutic agents for diabetes - Google Patents

Description

【０００７】
［式中、R¹は、
１）式
【０００８】
【化２３】

【０００９】
（式中、Xは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。
【００１０】
R⁵およびR⁶は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル-Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、または置換基を有していてもよい、少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、R⁵およびR⁶は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になった形成される、ヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。この環は置換基を有していてもよい。）、または
２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５または６員式芳香環を意味する。
Wは、式
【００１１】
【化２４】

【００１２】
を意味する。
R²は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、水酸基、または、
式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は同一または相異なって水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。または、R⁷およびR⁸は結合している窒素原子と一緒になって形成される飽和な環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有していてもよい。）を意味する。
【００１３】
R³は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基を意味する。
R⁴は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいC３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６のアルケニル基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６のアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。
【００１４】
但し、Wが-CH₂CH₂-で、Xが水素原子またはアルキル基の場合、またはWが
【化２５】

で、R³が水素原子で、R⁴が置換基を有していてもよい環状エーテルの場合は除く。］
で表されるプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
本発明は、一般式（Ｉ）のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、肥満症の予防・治療剤、または一般式（Ｉ）のプリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物が予防・治療に有効な疾病の予防・治療剤を提供する。
【００１５】
アデノシンA2受容体アンタゴニストが糖尿病および糖尿病合併症の予防・治療剤に有効であるとの報告はない。
アデノシンは生体に広く存在するヌクレオシドで、心脈管器系、中枢神経系、呼吸器系、腎、免疫系等に対して生理的作用を有している。アデノシンの作用はＧ蛋白質が関与する少なくとも４つの受容体、A1、A2a、A2bおよびA3を介して発揮される（Fredholm,B.B. et al.,(1994年), Pharmacol. Rev., 46巻, 143-156頁）。1979年にアデノシン受容体はまず薬理作用とアデニレート シクラーゼ関与に基づいてA1およびA2に分類された（Van Calker,D. et al.,(1979年), J. Neurochem., 33巻, 999-1003頁）。さらに、A2受容体はアデノシンおよびアデノシンA2アゴニストであるNECAとCGS-21680に対する親和性が高いか低いかに基づいてA2aおよびA2bのサブタイプに分類された（Burns, R.F. et al.,(1986年), Mol. Pharmacol., 29巻, 331-346頁; Wan, W. et al., (1990年), J. Neurochem., 55巻, 1763-1771頁）。これらの受容体の生理的、病理的意義は中枢神経系、循環器系等では徐々にではあるが明らかにされてきている。
【００１６】
糖代謝に関しては以下のような報告がある。骨格筋標本を用いた実験で、アデノシンはA1受容体へのアゴニスト作用によりインスリン感受性を低下させて糖の取り込みを抑制し、A1受容体アンタゴニストはインスリン感受性を上昇させる［Challis,R.A., Biochem. J., (1984年), 221巻, 915-917頁; Challis,R.A., Eur.J.Pharmacol., (1992年), 226巻, 121-128頁］。脂肪細胞においてはアデノシンはA1受容体を介してインスリンの感受性を高めて糖の取り込みを促進する[Vannucci,S.J.et al., Biochem. J.,(1992年), 288巻, 325-330頁]。また、WO95/18128およびWO98/03507にはA1受容体アンタゴニストの糖尿病治療剤が開示されており、A1受容体に関する報告は多い。一方、アデノシンA2受容体に関しては、WO9701551にA2a受容体アンタゴニストの糖尿病治療剤を示唆する簡単な記載はあるが、その根拠は全く示されていない。Collis,M.J.et al.,Trends Pharmacol. Sci.,(1993), 14巻, 360-366頁に肝細胞での糖新生促進にアデノシンA2受容体の関与が示唆されているが具体的記載は全くない。またこれらとは対照的に、WO9801459はA2受容体アゴニストの糖尿病治療剤について記載しているが、アデノシンA2受容体アンタゴニストについては全く記載が無い。このように糖尿病の治療剤としてのアデノシンA2受容体アンタゴニストの位置付けは混沌としている。
【００１７】
糖尿病および糖尿病性合併症の予防・治療剤としての本発明のアデノシンA2受容体アンタゴニストは、例えば以下に示す１）〜４）の化合物から選ばれる。
(1)一般式（Ｉ）
【００１８】
【化２６】

【００１９】
［式中、R¹は、
１）式
【００２０】
【化２７】

【００２１】
（式中、Xは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、または置換基を有していてもよいアミノ基を意味する。
【００２２】
R⁵およびR⁶は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル-Ｃ２〜Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、または置換基を有していてもよい、少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜６員環を意味する。または、R⁵およびR⁶は一緒になって酸素原子または硫黄原子を意味するか、あるいは結合している炭素原子と一緒になった形成される、ヘテロ原子を有していてもよい環を意味する。この環は置換基を有していてもよい。）、または
２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５または６員式芳香環を意味する。
【００２３】
Wは、式
【００２４】
【化２８】

【００２５】
を意味する。
R²は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、水酸基、または、
式-NR⁷R⁸（式中、R⁷およびR⁸は同一または相異なって水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。または、R⁷およびR⁸は結合している窒素原子と一緒になって形成される飽和な環を意味する。この環はさらにヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有していてもよい。）を意味する。
【００２６】
R³は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または置換基を有していてもよいＣ２〜Ｃ６のアルケニル基を意味する。
R⁴は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいC３〜Ｃ８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６のアルケニル基、置換基を有していてもよいC２〜Ｃ６のアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状エーテルを意味する。
【００２７】
但し、Wが-CH₂CH₂-で、Xが水素原子またはアルキル基の場合、またはWが
【化２９】

で、R³が水素原子で、R⁴が置換基を有していてもよい環状エーテルの場合は除く。］
で表されるプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
これらの化合物の中で好ましい例としてはWがエチニレン基またはエテニレン基、より好ましい例としてはWがエチニレン基である化合物を挙げることができる。
本発明のプリン誘導体は式（Ｉ’）
【化３０】

で表されるエチニレン誘導体を含む。但し、R³が水素原子で、R⁴が置換基を有していてもよい環状エーテルの場合は除く。
【００２８】
２）一般式（VII）
【００２９】
【化３１】

【００３０】
[式中、R^1aおよびR^2aは同一または相異なり、C1〜C4の低級アルキル基またはアリル基を、R^3aは水素原子またはC1〜C3の低級アルキル基を意味する。R^4a、R^5a、R^6aおよびR^7aは同一または相異なり水素原子、ハロゲン原子、C1〜C3の低級アルキル基、C1〜C3の低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基を意味する。）で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
【００３１】
これらの化合物の中で好ましい例としてR^1a、R^2a、R^3aは同一または相異なってＣ１〜３の低級級アルキル基で、R^4a、R^5a、R^6aおよびR^7aのいずれか一つはC1〜C3の低級アルコキシ基である化合物、さらに好ましくはR^1a、R^2a、R^3aは同一または相異なってＣ１〜３の低級級アルキル基で、R^5aおよびR^6aがメトキシ基である化合物を挙げることができる。
【００３２】
３）一般式（VIII）
【００３３】
【化３２】

【００３４】
（式中、Eは酸素原子、硫黄原子、SO₂またはNHを、FはC5〜C6シクロアルキル基、ピリジル基、チアゾリル基、C1〜C6アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいフェニル(C1〜C2)アルキル基、モルホリノエチル基、フリルメチル基、またはピリジルメチル基を、Gはフリル基、チエニル基、またはイソキサゾリル基を意味する。）で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
【００３５】
これらの化合物のうちで好ましい例としてはEがNHで、Fが2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル基または2-(モルホリノ)エチルで、Gがフリル基である化合物を挙げることができる。
【００３６】
４）一般式（IX）
【００３７】
【化３３】

【００３８】
（式中、環Mはピラゾールまたはトリアゾールを、Pはハロゲン原子・アルキル基・アルコキシ基またはシアノ基で置換されていてもよいフェニル(C1〜C2)アルキル基またはC1〜C6アルキル基意味する。）で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
これらの化合物のうちで好ましい例として環Mがピラゾールで、Pがフェネチル基である化合物を挙げることができる。
【００３９】
５）一般式（X）
【００４０】
【化３４】

【００４１】
（式中、Uは酸素原子、硫黄原子、またはNH基を、Vは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基・低級アルキル基・ハロゲン原子・水酸基などで置換されていてもよいフェニル基またはアラルキル基、またはヘテロアリール基を意味する。Z1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を、Z2はフリル基などのヘテロアリール基を意味する。）で表される化合物または薬理学的に許容される塩。
【００４２】
これらのうちで好ましい化合物としてUが酸素原子で、Vが2,6-ジメトキシフェニル基で、Z1は水素原子で、Z2がフリル基である化合物を挙げることができる。
【００４３】
本発明は、アデノシンA2受容体アンタゴニストまたはその薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤、糖尿病合併症の予防・治療剤、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、肥満症の予防・治療剤を提供する。
アデノシンA2受容体アンタゴニストがアデノシンA2aおよび／またはA2b受容体アンタゴニストであることが好ましい。
本発明のアデノシンA2aまたはA2b受容体アンタゴニストとして好ましいものの例としては、後に述べる実験方法でA2a受容体へのアフィニティーを示すKi値が0.5μM以下か、またはA2b受容体におけるNECA刺激cAMP産生抑制を示すIC₅₀値が0.7μM以下であるものを挙げる事ができる。さらに好ましくはA2a受容体へのアフィニティーを示すKi値が0.1μM以下か、A2b受容体におけるNECA刺激cAMP産生抑制を示すIC₅₀値が0.5μM以下であるものを挙げることができる。
【００４４】
【発明実施の形態】
一般式（Ｉ）において、X、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義に見られる置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基などにおける「置換基を有していてもよい」とは、各基が例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；シアノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ基などの低級アルコキシ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基などのハロゲン化アルキル基；メチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基などのアルキルチオ基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基などのアシル基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのモノアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基；アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、パーヒドロアゼピニル基、ピペラジニル基などの環状アミノ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；カルバモイル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基；アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基などのアシルアミノ基；無置換またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたスルファモイル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基などのアルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基などの無置換または置換アリールスルホニル基；フェニル基、トリル基、アニソリル基などの無置換または置換アリール基；ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基などの無置換または置換ヘテロアリール基；カルボキシアルキル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基などのアルキルオキシカルボニルアルキル基；カルボキシメトキシ基などのカルボキシアルコキシ基；ベンジル基、4-クロロベンジル基などのアリールアルキル基；ピリジルメチル基、ピリジルエチル基などのヘテロアリールアルキル基；メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基などから選ばれる基で置換されていてもよいことを意味する。
【００４５】
AおよびBの定義におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００４６】
X、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義に見られる低級アルキル基とは、炭素数１−６の直鎖あるいは分岐状のアルキル基を意味する。例を挙げれば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、1,2-ジメチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、2-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、1,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1-メチル-2-エチルプロピル基等をあげることができる。
【００４７】
Xの定義にみられる低級アルコキシ基とは、炭素数１−６の直鎖あるいは分岐状のアルコキシ基を意味する。例を挙げれば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、1,2-ジメチルプロピルオキシ基、1,1-ジメチルプロピルオキシ基、2,2-ジメチルプロピルオキシ基、2-エチルプロピルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、1,2-ジメチルブチルオキシ基、2,3-ジメチルブチルオキシ基、1,3-ジメチルブチルオキシ基、1-エチル-2-メチルプロピルオキシ基、1-メチル-2-エチルプロピルオキシ基等をあげることができる。
【００４８】
X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義にみられるシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基又はシクロオクチル基などの炭素数３−８のシクロアルキル基を意味する。
X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義にみられるシクロアルキルアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に上記シクロアルキル基が結合しているものを意味する。
【００４９】
R³およびR⁴の定義にみられる低級アルケニル基とは炭素数２〜６の直鎖あるいは分岐状のアルケニル基、例えばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、イソプロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、3-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、3-メチル-2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基などを意味する。
【００５０】
R⁴の定義に見られる低級アルキニル基とは、炭素数２−６の直鎖あるいはもしくは分岐状のアルキニル基、例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、3-メチル-1-プロピニル基、2-メチル-3-プロピニル基などを意味する。
【００５１】
XおよびR²の定義にみられるアシル基とは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基などの脂肪族不飽和カルボン酸から誘導される基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基、ヒドロアトロポイル基、アトロポイル基、シンナモイル基などの炭素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などの複素環式カルボン酸から誘導される基、グリコロイル基、ラクトイル基、グリセロイル基、トロポイル基、ベンジロイル基、サリチロイル基、アニソイル基、バニロイル基、ピペロニロイル基、ガロイル基等のヒドロキシカルボン酸若しくはアルコキシカルボン酸から誘導される基又は各種アミノ酸から誘導される基などを意味する。
【００５２】
X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義にみられる置換基を有していてもよいアリール基におけるアリール基とは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基やアントラセニル基等を意味する。
【００５３】
X、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸の定義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール基とは硫黄原子、酸素原子または窒素原子からなる群から選ばれた少なくとも１種が１〜４個含まれている単環または縮合環から誘導される基を意味する。例えば、ピロリル基、チェニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンツイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジル基、キノキサリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジニル基等を意味する。
【００５４】
R⁵およびR⁶の定義にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基において、保護基とは、例えば、メチル基、エチル基、tert-ブチル基等の低級アルキル基やp-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル等の置換基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基、2,2,2-トリクロロエチル、2-ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プオピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、1-アセトキシエチル、2-アセトキシエチル、1-ピバロイルオキシエチル、2-ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、1-パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、1-ブトキシカルボニルオキシエチル、1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、カルボキシメチル、2-カルボキシエチルなどのカルボキシ低級アルキル基、3-フタリジル等のヘテロアリール基、4-グリシルオキシベンゾイルオキシメチルなどの置換基を有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチルなどの（置換ジオキソレン）低級アルキル基、1-シクロヘキシルアセチルオキシエチルなどのシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基などをあげることができる。更に種々の酸アミドとなっていてもよい。要するに生体内で何らかの手段で分解されて、カルボン酸となりうるものであれば、いかなるものもカルボキシル基の保護基となり得る。
【００５５】
R⁷、R⁸、R²¹およびR²²の定義にみられる「結合し散る窒素原子と一緒になって形成される環とはアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロアゾシン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン等を意味する。これらの環は低級アルキル基、幌減原子、またはアシル基などでで置換されていてもよい。
【００５６】
本発明において不斉原子を有する化合物はその光学活性体も本発明に包含されることは言うまでもない。さらに本発明には水和物も含まれる。
【００５７】
本発明における薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩または例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができる。
【００５８】
また、本発明化合物群は毒性が低く、安全性が高いという点からも有用である。
【００５９】
本発明にかかる化合物を上記疾患に用いる場合、経口投与でも、非経口投与でもよい。錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の製剤として投与することができる。
【００６０】
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００mg、好ましくは０．１−５００mg、さらに好ましくは０．１−１００mgを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／kg−３０００μｇ／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg−１０００μｇ／kgである。
【００６１】
本発明の化合物を製剤化するには、通常の製剤用担体を用い、常法により行うことができる。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００６２】
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどが用いられ滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが用いられる。
【００６３】
また着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであればよく、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール等医薬品に添加することが許可されているものであればよい。また、錠剤及び顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じ適宜コーティングすることはもちろん差し支えない。
【００６４】
一方、注射剤、点眼剤等を製造する場合は主薬に、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し常法により製造することができる。この際、必要に応じ、凍結乾燥物とすることも可能である。該注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。
【００６５】
上記懸濁化剤としての例を挙げれば、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００６６】
また、溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【００６７】
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどが用いられ、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００６８】
また、軟膏剤を製造する場合は、必要に応じて安定化剤、抗酸化剤、保存剤などを添加し常法により製造することができる。
【００６９】
【実施の形態】
本発明の新規なプリン誘導体は一般に知られている方法を組み合わせることによって、製造することができる。以下に本発明化合物群の主な一般的製造方法を掲げる。
［製造方法A］
【００７０】
【化３５】

【００７１】
上式中、L¹およびL²はハロゲン原子を意味し、R²'は-NR⁷R⁸（式中、-NR⁷R⁸は前記を意味する。）を、R⁹は低級アルキル基を、R¹、R³およびR⁴は前記を意味する。
工程 A1；本工程は、公知の方法に準じて合成される化合物4,6-ジハロゲノ-5-ニトロ-2-ピリミジニルアセトアミド1をアミン誘導体とを溶媒中で反応させて一つのハロゲンのみをアミン誘導体と置換し4-アミノピリミジン誘導体2を製造する工程である。
【００７２】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類などを挙げることができる。反応温度は用いるアミン誘導体の反応性により変わり、−２０℃〜５０℃が好適であるが、さらに好ましくは０℃前後である。
【００７３】
本工程において、ジ置換体の生成を押さえるために、当モルの酢酸を添加することが好ましい。
工程 A ２；本工程は、ニトロピリミジン誘導体2のニトロ基を接触還元、金属及び金属塩還元、または金属水素化物によりニトロ基を還元してピリミジニルアミン誘導体3を製造する工程である。
【００７４】
接触還元は水素雰囲気下ラネーNi、Pd-CあるいはPtO₂などの触媒の存在下に常圧、または加圧下に、室温または加温下に行われる。使用される溶媒としては、触媒毒にならず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、ジメチルホルムアミドなどあるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。金属及び金属塩還元は含水または無水のメタノールまたはエタノールなどのアルコール系、あるいはジオキサン、テトラヒドロフラン溶媒中亜鉛末−塩酸、塩化第一スズ−塩酸、鉄−塩酸などで行われる。金属水素化物による還元はメタノールまたはエタノールあるいはテトラヒドロフラン溶媒中、Pd−水素化ホウ素ナトリウム、NiCl₂(PPh₃)₂-水素化ホウ素ナトリウム、塩化第一スズ−水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて行われる。
工程 A3；本工程は、ピリミジン環上の隣接するアミノ基とアルデヒド類とを縮合してイミダゾール環を形成し、プリン誘導体4を製造する工程である。
【００７５】
反応は、アミノ基とアルデヒド誘導体とを縮合してシフの塩基とした後、塩化第二鉄、などを作用させて、閉環することにより行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールの様なアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルホルムアミドなどである。反応は０〜１００℃、好適には室温で行われる。シフの塩基製造の際、酢酸を添加することが好ましい。
工程 A4；本工程は、上記プリン誘導体4の２位のアミノ基の保護基であるアシル基を脱離し、2-アミノプリン誘導体5を製造する工程である。
【００７６】
反応はメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、鉱酸またはアルカリ水溶液を作用させは行われる。反応は室温でも進行するが加熱下が好ましい。
この工程は還元条件によっては先の工程A3で完了することもあり、その場合は省略される。
【００７７】
工程 A5；本工程は、2-アミノプリン誘導体5のアミノ基をザンドマイヤー反応によりハロゲン原子に変換し、2,6-ジハロゲノプリン誘導体6を製造する工程である。
反応は、亜硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステルでアミノ基をジアゾ化してジアゾニウム基とし、続いてジアニウム基をハロゲン化第一銅によりハロゲン原子へ変換することによって行われる。ジアゾ化反応において亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステル類を用いる場合には特に酸は必要とせず、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒中にハロゲン化第一銅およびハロゲン化メチレンを加えて加熱下にアミノ基をハロゲン原子に変換できる。本発明においてはハロゲン化第一銅としてはヨウ化第一銅、ハロゲン化メチレンとしてはジヨードメタンを用い、2-ヨードプリン誘導体に変換するのが最も好ましい。
工程 A6；本工程は2,6-ジハロゲノプリン誘導体６の２位のハロゲン原子を選択的にエチニル側鎖とカップリング反応を行い、2-エチニレン-6-ハロゲノプリン誘導体７を製造する工程である。
【００７８】
反応は、触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)とヨウ化第一銅および3級アミン存在下で室温あるいは加熱下で行われる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類またはジメチルホルムアミド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。使用する3級アミンとしてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ジメチルアニリンなどである。反応温度は0〜100℃が好適でさらに好ましくは室温である。
工程 A7；本工程は、2-エチニレン-6-ハロゲノプリン誘導体7のハロゲン原子をアミン誘導体と反応させて6-アミノ-2-エチニレンプリン誘導体8を製造する工程である。
【００７９】
アミン誘導体が気体または沸点が低い場合は、反応は封管またはオートクレーブ中で行うのが好ましい。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。
【００８０】
反応温度は０〜１５０℃が好適で、さらに好ましくは５０〜１００℃である。
［製造方法B］
【００８１】
【化３６】

【００８２】
上式中、L¹、R¹、R²'、R⁴およびR⁹は前記を意味する。
本製造方法Bは製造方法Aにおける2-アシルアミノ-6-ハロゲノ-5-ニトロ-4-ピリミジニルアミン誘導体3の別途製造方法である。
工程 B1；本工程は、公知の方法で製造される2-アシルアミノ-4-クロロ-5-ニトロ-6-ピリミドン誘導体1をアミン誘導体と反応させて2-アシルアミノ-4-置換アミノ-5-ニトロ-6-ピリミドン誘導体2を製造する工程である。
【００８３】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類などを挙げることができる。反応温度は用いるアミン誘導体の反応性により変わり、−２０℃〜５０℃が好適であるが、さらに好ましくは０℃前後である。
工程 B2；本工程は、ピリミドン誘導体のオキソ基をハロゲン原子に変換して2-アシルアミノ-6-ハロゲノ-5-ニトロ-4-ピリミジニルアミン誘導体3を製造する工程である。
【００８４】
反応は、無溶媒またはアセトにトリル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒に懸濁し、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンなどのハロゲン化剤を作用させて、加熱還流下に行われる。反応系にテトラエチルアンモニウムクロリドやジメチルホルムアミドを添加すると反応は促進される。
［製造方法C］
【００８５】
【化３７】

【００８６】
上式中、L¹、L²、R¹、R²'、R³およびR⁴は前記を意味する。
本製造方法Cは製造方法Aにおける2,6-ジハロゲノプリン誘導体6のプリン環上６位のL¹を先にアミノ化し、次に２位のL²をエチニレン基に変換して目的化合物を製造する方法である。
工程 C1；本工程は、2,6-ジハロゲノプリン誘導体1の６位のハロゲン原子をアミン誘導体と反応させて6-アミノ-2-ハロゲノプリン誘導体2を製造する工程である。
【００８７】
アミン誘導体が気体または沸点が低い場合は、反応はオートクレーブ中で行うのが好ましい。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類;ジメチルホルムアミド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。
【００８８】
反応温度は0〜150℃が好適で、さらに好ましくは50〜100℃である。
工程 C2;本工程は、前述の工程A6と同様の操作により目的化合物を得る工程である。
反応は、触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)とヨウ化第一銅および３級アミン存在下で室温あるいは加熱下で行われる。使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類またはジメチルホルムアミド、1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。使用する３級アミンとしてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ジメチルアニリンなどである。反応温度は0〜100℃が好適でさらに好ましくは室温である。
[製造方法D］
【００８９】
【化３８】

【００９０】
上式中、Qはアルキレン基、置換基を有していてもよいアリーレン基、置換基を有していてもよいヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよいアルキレンアリーレン基、置換基を有していてもよいアルキレンヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよいアリーレンアルキレン基または置換基を有していてもよいヘテロアリーレンアルキレン基を意味し、R¹、R²およびR³は前記を意味する。
【００９１】
本製造方法Dは製造方法AまたはCの方法で製造された化合物1がシアノ基を有する場合、このシアノ基を変換しアミド誘導体、アミジン誘導体、N-シアノアミジン誘導体を製造する方法である。従って、R²およびR³の置換基上にシアノ基が存在すれば、上記誘導体は同様に製造される。
工程 D1；本工程は、製造方法AまたはCの方法で製造されたシアノ誘導体1からアミド誘導体を製造する工程である。
【００９２】
反応は、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールのような水と混ざりうる溶媒中、過酸の存在下に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液を作用させて行われる。反応温度は０℃から還流温度が好適であるが、室温がより好ましい。
工程 D2；本工程は、製造方法AまたはCの方法で製造されたシアノ誘導体1からアミジン誘導体を製造する工程である。
【００９３】
いろいろな方法で製造が可能である。例えば、モノ置換体はシアノ誘導体1と等モルの芳香族アミンのベンゼンスルホン酸塩やp-トルエンスルホン塩を２００℃以上に加熱する方法によって、N,N-ジ置換体は塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下にアミン誘導体をシアノ誘導体1と加熱する方法によって、無置換体はシアノ誘導体1をアルミニウムアミド試薬(MeAlClNH₂)で処理するか、塩化水素−エタノールでイミダート塩酸塩に変換後アンモニアを作用させる方法によって製造される。またイミダート塩酸塩に１級あるいは２級アミンを作用させることによりモノ置換体あるいはジ置換体を製造される。
工程 D3；本工程は、製造方法AまたはCの方法で製造されたシアノ誘導体1からN²-シアノアミジン誘導体を製造する工程である。
【００９４】
シアノ誘導体1をジオキサンまたはテトラヒドロフランに溶解し、硫化水素を導通して飽和させ室温に放置してチオアミドに変換後、ヨードメタンを作用させてチオイミダートとし、これにシアナミドを作用させてN-シアノアミジン誘導体4シアノ誘導体1を製造することができる。この操作を、製造方法Cの工程C1で製造された2-ヨード-6-プリニルアミン誘導体に適用し、まず2-ヨード-N-シアノアミジン誘導体とした後にアルキン試薬とカップリングすることにより同様にシアノ誘導体1は製造される。
［製造方法E］
【００９５】
【化３９】

【００９６】
（式中、R¹²はカルボキシル基の保護基を、R¹³およびR¹⁴は互いに同一または相異なり水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。R¹、R²'およびR³は前記を意味する。）
工程 E1；本工程は、酸、アルカリまたは加熱等により保護基を脱離し、カルボン酸誘導体2を得る工程である。
【００９７】
用いられる酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶液、アルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水溶液を挙げることができる。溶媒は反応に関与しないものであればいかなる溶媒でも使用されるが、、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水と混ざりうる溶媒が好ましい。反応温度は室温から還流温度が好適である。
【００９８】
また、保護基がテトラヒドロピラニル基の場合には７０から１５０℃に加熱することにより脱保護される。
工程 E2；本工程は、先に得られたカルボン酸誘導体2を酸の反応性誘導体に変換し、１または２級アミンと反応させて酸アミド誘導体3を得る工程である。
酸の反応性誘導体としては酸クロリドのような酸ハロゲニド、エトキシカルボニルクロリドのようなクロロホルメートとの反応により得られる混合酸無水物、p-ニトロフェニルエステルのような活性エステルなどを挙げることができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどを挙げることができる。反応温度は−１０から５０℃が好適であるが、０から室温が更に好ましい。
工程 E3；本工程は、カルボン酸誘導体2を経由することなく、エステル誘導体1にアミン誘導体を反応させて、直接酸アミド誘導体3を得る工程である。
【００９９】
保護基R¹²としてメチル基、エチル基などの低級アルキル基が好適であり、反応は封管またオートクレーブ中で加熱下に行われる。反応温度は５０から１００℃が好適である。
本脱保護反応およびアミド化反応は、R¹あるいはR³が保護基されたカルボキシル基を有する場合にも同様にして製造される。
［製造方法F］
【０１００】
【化４０】

【０１０１】
（式中、nは２から６の整数を意味し、R²'、R³、R¹²、R¹³およびR¹⁴は前記を意味する。）
工程 F1；本工程は、水酸基で置換されたアルキル基を有するプリン誘導体1を酸化してカルボン酸誘導体2を製造する工程である。
酸化剤として四酸化ルテニウム、過マンガン酸、クロム酸などを用いて行うことができる。溶媒として四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、ピリジン、水あるいはこれらの混合溶媒が使用される。反応は０から５０℃で行うのが好適であるが室温が更に好ましい。
【０１０２】
このようにして製造されたカルボン酸誘導体2は、カルボキシル基が保護された後、製造方法Aの工程A6と同様の操作により2-エチニレンプリン誘導体へと変換される。
尚、R³に水酸基で置換されたアルキル基が存在する場合には、同様の方法により、R³にカルボキシル基を有する2-エチニレンプリン誘導体が製造される。
【０１０３】
［製造方法G］
【０１０４】
【化４１】

【０１０５】
（式中、R²"はアミノ基またはハロゲン原子を意味し、R¹、R³およびR⁴は前記を意味する。）
工程 G1；本工程は、プリン骨格の６位のアミノ基またはハロゲン原子を加水分解して6-ヒドロキシプリン誘導体2を製造する工程である。
加水分解は酸またはアルカリの存在下に行われるが、アルカリの存在下に行うのが好ましい。用いられるアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。反応は０から１００℃で行われる。
工程 G2；本工程は、6位のアミノ基をジアゾ化後加熱により窒素を脱離させて6-無置換プリン誘導体を製造する工程である。
【０１０６】
反応は、ジオキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの含水溶媒中亜硝酸ナトリウムあるいは亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸エステルでアミノ基をジアゾ化し、続いてジアニウム基を還流加熱下に脱離して行われる。
【０１０７】
また、一般式(VII)で表される化合物の製造方法は特開平６−１６５５９、特開平６−２１１８５６、J. Med. Chem., (1993), 36, 1333-1342等に、一般式(VIII)で表される化合物の製造方法は特開平５−９７８５５およびＷＯ９４１４８１２に、一般式(IX)で表される化合物の製造方法はＷＯ９５０１３５６およびEur. J. Med. Chem., (1993), 28, 569-576に、また一般式(X)で表される化合物の製造方法はＷＯ９８４２７１１に記載されている。
【０１０８】
次に本発明のプリン誘導体の優れた効果を説明するために薬理実験例を示す。
新規なプリン誘導体の効果
１）ラット初代培養肝細胞における NECA 刺激糖産生に対する抑制作用
Wistar 系雄性ラットの肝臓からコラゲナーゼ潅流法により肝細胞を分離し、
5 % 子ウシ血清、 10^-6 M インスリン、 10^-7 M デキサメサゾン、30ng/ml百日咳毒素を含むWilliam's Medium E 培地で初代培養する。1日後、肝細胞を10 mM HEPES、0.1% ウシ血清アルブミン を含むKrebs-Ringer-Bicarbonate buffer pH 7.4 (KRB) で洗浄後、KRBを加え37℃でインキュベートする。30分後、0.1 μM NECA (N-ethylcarboxamide adenosine)と被験化合物を同時に加えさらに1時間インキュベートし、インキュベーションメディウム中に放出されたグルコース量を測定した。
【０１０９】
結果を表１に示す。
【０１１０】
【表１】

【０１１１】
２）自然発症糖尿病マウス（ KK-A ^y /Ta Jcl ）の高血糖に対する作用（単回投与）
動物：各群5例の雄性KK-A^y/Ta Jclマウス（日本クレアより購入）。
被検化合物の調製および投与：表２に示した用量の被検化合物を0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、10 ml/Kgの容量で経口投与した。
採血および血糖値の測定：被検化合物の投与直前および投与5時間後に尾静脈より採血し血糖値を測定した。
方法：無麻酔下、マウスの尾静脈を剃刀で傷つけわずかに出血させる。血液15μlを採取し、直ちに0.6 M過塩素酸135μlに混合する。遠心分離（1500 g 、10分、4℃、冷却遠心機GS-6KR、ベックマン（株） ）して得た上清中のグルコースをグルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。
【０１１２】
結果は表２−１〜表２−３に実験毎に示した。
結果は投与5時間後血糖値の投与前血糖値に対する％比±標準誤差で示した。データを一元配置分散分析後Dunnett型多重比較を行い、p＜0.05を有意差有りと判定した。
【０１１３】
【表２】

【０１１４】
【表３】

【０１１５】
【表４】

【０１１６】
以上のように本発明化合物は病態モデルに対して明確な効果を示した。さらに、本発明化合物は、糖負荷試験の耐糖能障害についての検討においても改善作用を示し、肝臓のみならず末梢でも作用していることが確認された。
次に、本発明の新規なプリン誘導体の代表的化合物を列記するが、その目的とするところは本発明の理解を容易にするためであり、本発明がこれらによって限定されるものではないことはいうまでもない。
【０１１７】
実施例１
3-{6- アミノ -8-(3- フルオルフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゾニトニル
１） N ¹ -[4-(3- シアノアニリノ )-5- ニトロ -6- オキソ -1,6- ジヒドロ -2- ピリミジニル ] アセトアミド
3-シアノアニリン2.54gのテトラヒドロフラン（25ml）溶液に酢酸1.23mlを0℃でゆっくり加えた。この溶液に4-クロロ-5-ニトロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2-ピリミジニルアセトアミド2gを0℃で加え、3.5時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ取した固体を、それぞれ10mlの水、メタノール、テトラヒドロフラン、エーテルを用い、順次洗った。室温で乾燥後、N1-[4-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2-ピリミジニル]アセトアミド2.58gを得た。収率96％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.18 (s, 3H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.69 (br s, 2H)２）N ¹ -[4- クロロ -6-(3- シアノアニリノ )-5- ニトロ -2- ピリミジニル ] アセトアミド
N¹-[4-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2-ピリミジニル]アセトアミド2.5gを50mlのアセトニトリルに懸濁し、テトラエチルアンモニウムクロリド2.64g、N, N-ジメチルアニリン1ml、オキシ塩化リン4.5mlを加え、5時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、氷水に加え、30分攪拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗い乾燥後、N1-[4-クロロ-6-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-2-ピリミジニル]アセトアミド2.5gを得た。収率93％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.18 (s, 3H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.69 (br s, 2H)３）3-[(2,5- ジアミノ -6- クロロ -4- ピリミジニル ) アミノ ] ベンゾニトリル
N¹-[4-クロロ-6-(3-シアノアニリノ)-5-ニトロ-2-ピリミジニル]アセトアミド2.37gをエタノール237mlに溶解し塩化第一スズ8.04gを加え、60℃で加熱しながら水素化ホウ素ナトリウム135mgを加えた。60℃で3時間攪拌後、室温に戻し、濃縮濃縮乾固した。残さを水で希釈し、沈殿物をろ過し、水で洗い、3-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリルの租結晶3.2gを得た。精製せずに次の行程に使用した。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；4.24 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.62 (s, 1H)
【０１１８】
４）3-[2- アミノ -6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-9H-9- プリニル ] ベンゾニトリル
3-[(2,5-ジアミノ-6-クロロ-4-ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリルの租結晶3.2gをメタノール64mlに溶解し、酢酸3.2ml、3-フルオロベンズアルデヒド1.7mlを加え、2時間室温で攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンで2回共沸した。濃縮残沙をエタノールに溶解し塩化第2鉄1.72gの10mlエタノール溶液を加え1時間加熱環流した。反応液を室温に戻し濃縮乾固後、氷水に加え析出した結晶をろ取し、表題化合物3-[2-アミノ-6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル2.6gを得た。
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；5.09 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H)
５）3-[6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-2- ヨード -9H-9- プリニル ] ベンゾニトリル
3-[2-アミノ-6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル2.6gをテトラヒドロフラン105mlに溶解し亜硝酸イソアミル2.9ml、ジヨードメタン5.8ml、ヨウ化第一銅1.37gを加え1時間加熱還流した。室温に冷却後、100mlの酢酸エチルでろ過で不要物を除去し、酢酸エチル100mlで洗った。ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム（シリカゲル50g）で精製した。酢酸エチル：ヘキサン＝1：1で溶出した。目的物を含むフラクションを集めて濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン＝1：4の混合溶液100mlに懸濁し、沈殿物をろ取し、3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル1.7gを得た。収率50％。
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；7.19-7.27 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H)
６）3-{6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゾニトリル
3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル2.1gをジオキサン54mlに溶解し、1-エチニルシクロヘキサノール660mg、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド310mg、ヨウ化第一銅169mg、トリエチルアミン0.39mlを加え、室温で窒素下において時間攪拌した。反応液を100mlのジクロロメタンで希釈し、100mlの飽和エチレンジアミン-4酢酸で洗浄した。有機層を20mlの飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮乾固後、100mlのジクロロメタンで懸濁し、析出する結晶をろ取し、3-{6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベンゾニトリル1.8gを得た。収率86％。
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.27-1.40 (m, 1H), 1.57-1.78 (m, 7H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 1H)
７）3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゾニトリル
3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル]ベンゾニトリル2.0gを200mlの20％アンモニア/エタノールに懸濁し、オートクレーブ中で100℃にて8時間反応させた。室温に冷却し、濃縮乾固後、シリカゲルカラム（40gのシリカゲル）で精製した。5％メタノールを含むジクロルメタンで溶出した。目的物を含むフラクションを集め、濃縮乾固後、酢酸エチル：ヘキサン＝1：1の混合溶媒100mlに懸濁し、ろ取、ヘキサンで洗浄して表題化合物1.4gを得た。収率73％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.26-1.41 (m, 1H), 1.46-1.75 (m, 7H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 5.81 (br s, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H)
対応する原料を用い実施例１と同様にして実施例２から実施例１１の化合物を合成し、いずれも常法により塩酸塩として得た。
【０１１９】
実施例２
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- フェニル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.28 (m, 1H), 1.37-1.63 (m, 7H), 1.72-1.80 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.68 (br s, 1H)
FAB MASS; 428(M⁺+1)
【０１２０】
実施例３
1-{2-[6- アミノ -9-[4-( ジメチルアミノ ) フェニル ]-8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・２塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.28 (m, 1H), 1.38-1.62 (m, 7H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 6.87 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.90-8.45 (m, 1H)
融点;255-260℃
FAB MASS; 471(M⁺+1)
【０１２１】
実施例４
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(4- モルホリノフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール ・ ２塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 7H), 1.74-1.82 (m, 2H), 3.20 (br, 4H), 3.76 (br, 4H), 7.06 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H)
FAB MASS; 513(M⁺+1)
【０１２２】
実施例５
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(4- メトキシフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール ・ 塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.17-1.28 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 7H), 1.75-1.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H)
FAB MASS; 458(M⁺+1)
【０１２３】
実施例６
2- アミノ -5-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゾニトリル・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.30 (m, 1H), 1.35-1.64 (m, 7H), 1.72-1.85 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
FAB MASS; 458(M⁺+1)
【０１２４】
実施例７
4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゾニトリル ・ 塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.17-1.28 (m, 1H), 1.36-1.64 (m, 7H), 1.73-1.81 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
FAB MASS; 453(M⁺+1)
【０１２５】
実施例８
1-{2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H)
FAB MASS; 352(M⁺+1)
融点；160-163℃
【０１２６】
実施例９
1-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.75 (m, 4H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H)
FAB MASS; 368(M⁺+1)
融点；150-153℃
【０１２７】
実施例１０
4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 6H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 3H).FAB MASS; 340(M⁺+1)
融点；193-196℃
【０１２８】
実施例１１
3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } 安息香酸エチル
NMR (400MHz,δ,CDCl₃)；1.24-1.42 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.46-1.78 (m, 6H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.83 (br s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.58(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H)
【０１２９】
実施例１２
3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンツアミド・塩酸塩
実施例１で得られた3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ベンゾニトリル1.4gをメタノール70mlに溶解し、30％過酸化水素水1.55ml、1規定水酸化ナトリウム水溶液1.55mlを加え、4時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄、乾燥して標記化合物のフリー体1.14gを得た。このフリー体を30mlのエタノールに懸濁し、6規定の塩酸水溶液5mlを加え、濃縮乾固した。ジエチルエーテル50mlに懸濁し、ろ過、洗浄後、乾燥し標記化合物1.2gを得た。収率76％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.15-1.28 (m, 1H), 1.25-1.63 (m, 7H), 1.72-1.80 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.08 (s, 1H)
FAB MASS; 471(M⁺+1)
実施例１２と同様にして実施例１３、１４を得た。
【０１３０】
実施例１３
4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンズアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.28 (m, 1H), 1.35-1.64 (m, 7H), 1.72-1.81 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.13 (s, 1H)
FAB MASS; 471(M⁺+1)
【０１３１】
実施例１４
2- アミノ -5-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンツアミド・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.14-1.27 (m, 1H), 1.27-1.63 (m, 7H), 1.65-1.82 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H),7.72 (br s, 1H)
FAB MASS; 486(M⁺+1)
【０１３２】
実施例１５
3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H- プリニル } 安息香酸・塩酸塩
実施例１１のエチルエステル体をエタノールに溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で撹拌した。反応液を濃縮後、残さを少量の水に溶解し1N-塩酸にてpHを２に調整し析出した結晶を濾取し、水、エーテルで洗浄して標記化合物を得た。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.28 (m, 1H), 1.36-1.62 (m, 7H), 1.72-1.81 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 3H), 7.93-7.95 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H).
FAB MASS; 472(M⁺+1)
【０１３３】
実施例１６
4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } 安息香酸 ・ 塩酸塩
実施例１５と同様にして標記化合物を得た。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.16-1.28 (m, 1H), 1.37-1.64 (m, 7H), 1.72-1.83 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
FAB MASS; 472(M⁺+1)
【０１３４】
実施例１７
3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゼンカルボキサミジン・二塩酸塩
実施例１で得たシアノ体をMeAlClNH₂で処理して標記化合物を得た。
NMR (400MHz,δ,CD₃OD)；1.34-1.47 (m, 1H), 1.60-1.86 (m, 7H), 2.00-2.11 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H)
【０１３５】
FAB MASS; 470(M⁺+1)
実施例１８
N ² - シアノ -{3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ベンゼン } カルボキサミジン・二塩酸塩
実施例１の第４工程で得られる3-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ベンゾニトリルにアンモニアを作用させて得られた3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル}ベンゾニトリルを得た。これに硫化水素を作用させてシアノ基をチオアミドに変換後、ヨードメタンでアルキル化してメチルチオイミデートとした。これにシアナミドを反応させてN2-シアノ-{3-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル}ベンゼン}カルボキサミジンを得た。次に実施例１の第６工程と同様にこれをジオキサンに溶解し、1-エチニルシクロヘキサノール、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド、ヨウ化第一銅、トリエチルアミンを加えて窒素雰囲気下に室温で反応させて標記化合物を得た。
NMR (400MHz,δ,CD₃OD)；1.37-1.49 (m, 1H), 1.59-1.88 (m, 7H), 2.02-2.13 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.17-8.24 (m, 1H)
FAB MASS; 495(M⁺+1)
【０１３６】
実施例１９
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル l]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・硫酸塩
１） N1-(4- クロロ -6- メチルアミノ -5- ニトロ -2- ピリミジニル ) アセトアミド
あらかじめ10℃以下で調整しておいた40%メチルアミン水溶液2lと酢酸1.5lの混合溶液（試薬A）から1.8lをはかり取り、N¹-(4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-ピリミジニル）アセトアミド（1.5kg）のテトラヒドロフラン溶液（15l）に氷冷下に攪拌しながら１時間で滴下した。内温は4℃以下に保ちながら加えた。氷冷下で30分攪拌後、450mlの試薬Aを追加した。さらに30分後、再度450mlの試薬Aを加え、40分間攪拌を続けた。反応混合液に4.5kgの氷を加え、10lの冷水を加えた。析出した結晶をろ過し、1lの水で2回、1lのエーテルで2回洗った。50℃で6時間乾燥し、N¹-(4-クロロ-6-メチルアミノ-5-ニトロ-2-ピリミジニル)アセトアミドを1253g得た。収率85％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.27 (s, 3H), 2.97 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H)
２） 6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニルアミン
N¹-(4-クロロ-6-メチルアミノ-5-ニトロ-2-ピリミジニル)アセトアミド2050g をメタノール20lに懸濁し酢酸2lを加え、ラネーニッケル2kg（水、メタノールで洗浄後、使用した）を加えて、水素下で12時間攪拌した。反応液を20lのテトラヒドロフランで希釈し、セライトでろ過した。メタノールで３回（1lx3）、メタノール：テトラヒドロフラン＝１：１の混合溶液で洗い、ろ液とあわせて濃縮乾固した。トルエンで共沸後、残査をメタノール20lに溶解し、酢酸276mlと3-フルオロベンズアルデヒド1lを加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。濃縮残査をエタノール17lに懸濁し、無水塩化鉄1.5kgのエタノール溶液（3l）を加え、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、濃縮乾固し、12lの酢酸エチルで希釈し、12lの水、4.5lの飽和食塩水で洗った。有機層を濃縮乾固し、テトラヒドロフラン10lに溶解し、1規定の塩酸1.96lを加え、30分間加熱環流した。反応液を室温に冷却後、10kgの氷を加え、さらに10lの水で希釈した。析出した結晶をろ過し、水で2回（1lx2）、エーテルで2回（1lx2）洗い、6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニルアミン1.0kgを得た。通算収率47％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.73 (s, 3H), 7.01 (s, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H)
３） 6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-2- ヨード -9- メチル -9H- プリン
6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニルアミン960gをテトラヒドロフラン9.6lに溶解し、ヨウ化第一銅774.3g、ジヨードメタン1.49lを加えた。混合液を加熱環流しながら亜硝酸イソアミル1.49lを１時間で滴下した。反応液を15分加熱環流し、冷却後、4lの酢酸エチルで希釈後、セライトでろ過し、酢酸エチルで３回（2lx3）洗った。ろ液と洗浄液を合わせ、8lの水、8lの飽和食塩水で洗った。有機層を2kgの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、約3lになるまで濃縮した。濃縮液を10lのヘキサンで希釈し、析出する結晶をろ過し、ヘキサン1lで洗った。50℃で4時間乾燥し、6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-プリン1076gを得た。収率75％。
NMR (400MHz,δ, d₆-DMSO)；3.89 (s, 3H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.66-7.72 (m,1H), 7.76-7.82 (m, 2H)
【０１３７】
４） 1-{2-[6- クロロ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-プリン1076gをテトラヒドロフラン10lに溶解し、ビストリフェニルフォスフィンパラジウムジクロリド97.2g、ヨウ化第一銅26.4g、1-エチニルシクロペンタノール248gを加えた。この混合液に窒素下でトリエチルアミン331mlを内温を26℃以下に保ちながら15分間で滴下した。室温で4時間反応後、反応液を10lの酢酸エチルで希釈し、4lの飽和塩化アンモニウム、1lの飽和塩化ナトリウムで洗った。有機層を2kgの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後3lまで濃縮乾固した。残査を4lのヘキサン：酢酸エチル＝1：1で希釈し、ろ過、ヘキサン1lで洗い、1-{2-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール732gを得た。収率88％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.67-1.85 (m, 4H), 1.87-2.03 (m, 4H), 3.92 (s,3H), 5.61 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H)
５） 1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチ ニル }-1- シクロペンタノール
1-{2-[6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル}-1-エチニル]-1-シクロペンタノール732gをジメトキシエタン16lに溶解し、濃アンモニア水8lを加え、封管反応機で70℃で5時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、20lの酢酸エチルで希釈し、水で2回洗った（8l、4l）。有機層を約15lまで濃縮し、残査を15lのヘキサンで希釈し、ろ過、ヘキサンで2回洗浄した。50℃で2.5時間乾燥し、620gを得た。収率89％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：1.62-1.78 (m, 4H), 1.79-1.95 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.41 (brs, 1H), 7.36-7.50 (m, 3H), 7.58-7.72 (m, 3H)
６） 1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・硫酸塩
1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール(1.59g)をメタノール(10mL)に懸濁し、ここに濃硫酸(440mg)のメタノール溶液(1mL)を室温で滴下した。得られた溶液を溶液量が半分程度になるまで減圧留去した後、エーテル(4mL)を加えた。生じた結晶を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥して硫酸塩1.79gを得た。
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)：1.62-1.80 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H), 8.01-8.03 (m, 1H)
常法により塩酸塩を得た。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.82 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H)
FAB MS；352(M⁺+1)
融点；230-232℃
対応する原料を用い実施例１９と同様にして実施例２０−６８、７０−２０１、２０３、２０５の化合物を得た。
【０１３８】
実施例２０
4-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- ブチン -1- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.58 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.77 (dd, J = 1.7Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7Hz, 1H)
融点；161-164℃
実施例２１
【０１３９】
8-(2- フリル )-2-(1- ヘキシニル )-9- メチル -9H-6- プリンアミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.62 (t, J = 6.7 2H), 3.79 (t, = 6.7 2H), 3.98 (s, 3H), 6.60 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.62 (m, 2H)
融点；178-181℃
【０１４０】
実施例２２
N-[8-(2- フリル )-9- メチル -2-(2- フェニル -1- エチニル )-9H-6- プリニル ]-N- フェネチルアミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.10 (br, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.19 (br, 1H), 4.38 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.72 (br, 1H), 7.20-7.53(m, 9H)融点；148-151℃
【０１４１】
実施例２３
4-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.36 ( d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.45-4.60 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.98 (s, 1H)
融点；155-158℃
【０１４２】
実施例２４
1-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- メチル -1- ペンチン -3- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.96 ( t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76-1.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 5.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5 Hz, 3.7Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.46 (br, 2H), 7.97 (m, 1H)
融点；148-152℃
【０１４３】
実施例２５
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62-1.98 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 1.6 Hz, 3.5Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.5Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6Hz, 1H)
融点；168-172℃
【０１４４】
実施例２６
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.34 (m, 1H), 1.43-1.70 (m, 7H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H)
FAB MS；338(M⁺+1)
【０１４５】
実施例２７
4-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.48 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H)
ESI MS；298.1(M⁺+1)
【０１４６】
実施例２８
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- フェニル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.72 (m, 4H), 1.77-1.90 (m, 4H), 6.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.9, 3.3 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H)
FAB MS ；386(M⁺+1)
【０１４７】
実施例２９
1-[6- エトキシ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- メチル -1- ペンチン -3- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.13 (dd, J = 6.8 and 1.6 Hz, 6H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.62-6.64 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H)
FAB MS；341(M⁺+1)
【０１４８】
実施例３０
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8- フェニル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.32 (m, 1H), 1.44-1.66 (m, 7H), 1.81-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.85-7.88 (m, 2H)
FAB MS；348(M⁺+1)
【０１４９】
実施例３１
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.45-1.66 (m, 7H), 1.83-1.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H)
FAB MS ；366(M⁺+1)
融点；230-232℃
【０１５０】
実施例３２
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(2- チエニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.42-1.70 (m, 10H), 3.88 (s, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H)
融点；171-175℃
【０１５１】
実施例３３
2-(4- シクロヘキシル -1- ブチニル )-8-(2- フリル )-9- メチル -9H-6- プリナミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.82-0.96 (m, 2H), 1.08-1.24 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.58-1.76 (m, 5H), 2.48 (t, J = 7.3Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.78 (dd, J = 1.8Hz, 3.7Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.7, 1H), 8.00 (m, 1H)
融点；165-169℃
【０１５２】
実施例３４
1-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- メチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.97 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.78-1.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.99 (s, 1H)
FAB MS；312(M⁺+1)
【０１５３】
実施例３５
1-[2-(6- アミノ -8- シクロヘキシル -9- メチル -9H-2- プリニル )-1- エチニル ]-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 2H), 1.35-1.77 (m, 12H), 1.78-1.86 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.73 (s, 3H)
FAB MS；354(M⁺+1)
【０１５４】
実施例３６
2-(2- シクロヘキシル -1- エチニル )-8-(2- フリル )-9- メチル -9H-6- プリナミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.24-1.88 (m, 8H), 2.60-2.74 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.78 (br, 1H), 7.25 (d, J = 3.3, 1H), 8.00 (br, 1H)
融点；155-160℃
【０１５５】
実施例３７
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(2- ピリジニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22-1.33 (m, 1H), 1.46-1.71 (m, 7H), 1.84-1.94 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 7.58-7.61 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.77-8.79 (m,1H)
FAB MS；349(M⁺+1)
【０１５６】
実施例３８
1-{2-[6- アミノ -8-(4- クロロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19-1.30 (m, 1H), 1.42-1.65 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H)
FAB MS；382(M⁺+1)FAB
【０１５７】
実施例３９
1-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- イソプロピル -4- メチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.86-1.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.78-6.80 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 8.01 (s, 1H)
FAB MS；354(M⁺+1)
【０１５８】
実施例４０
1-[2-(6- アミノ -8- ベンゾ [b] フラン -2- イル -9- メチル -9H-2- プリニル )-1- エチニル ]-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)1.20-1.68 (m, 8H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.66-7.81 (m, 3H)
FAB MS；388(M⁺+1)
【０１５９】
実施例４１
8-(2- フリル )-9- メチル -2-(3- モルホリノ -1- プロピニル )-9H-6- プリナミン
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；2.70 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.99 (br s, 2H), 6.62-6.65 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H)
FAB MS；339(M⁺+1)
【０１６０】
実施例４２
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル -4- メトキシフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.92 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H)
FAB MS；396(M⁺+1)
【０１６１】
実施例４３
2-(3- アミノ -4- メチル - ７ -1- ペンチニル )-8-(2- フリル )-9- メチル -9H-6- プリナ ミン・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.05 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.12-2.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.25-4.30 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.72 (br s, 2H)
FAB MS；311(M⁺+1)
【０１６２】
実施例４４
4-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニルテ } トラヒドロ -2H-4- ピラノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.75 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H)
FAB MS；368(M⁺+1)
【０１６３】
実施例４５
3-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8- プリニル } 安息香酸エチル・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.33(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44-1.68 (m, 7H), 1.82-1.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.74(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H)
FAB MS ；420(M⁺+1)
実施例４６
【０１６４】
2-(3,3- ジフェニル -1- ブチニル )-8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-6- プリニルアミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.79 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.33-7.37 (m,4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H)
FAB MS；450(M⁺+1)
【０１６５】
実施例４7
2-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } 酢酸エチル
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.17-1.37 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.76 (m, 7H), 1.99-2.14 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 4.19 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.43 (br s, 2H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 3H)
【０１６６】
実施例４８
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(2- メトキシエチル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.67 (m, 7H), 1.82-1.88 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H)
FAB M；410(M⁺+1)
【０１６７】
実施例４９
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(2- ヒドロキシエチル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.32 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.81-1.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H) 7.73-7.79 (m, 2H)
FAB MS；396(M⁺+1)
【０１６８】
実施例５０
3-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8- プリニル } ベンゾニトリル・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.80-1.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.78 (t, J = 7.8Hz, 1H), 8.02(d, J = 7.8Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)
FAB MS；373(M⁺+1)
【０１６９】
実施例５１
1-{2-[6- アミノ -8-(3- クロロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.64 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.92 (br, 1H)
FAB MS；382(M⁺+1)
融点；194-199℃
【０１７０】
実施例５２
1-{2-{6- アミノ -9- メチル -8-[3-( トリフルオロメチル ) フェニル ]-9H-2- プリニル }-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.70 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.82 (t, J = 11.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 11.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 11.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H)
FAB MS；416(M⁺+1)
【０１７１】
実施例５３
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフロロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.30 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.81-1.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H)
FAB MS；384(M⁺+1)
【０１７２】
実施例５４
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(3- メチルフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.08-1.31 (m, 1H), 1.42-1.71 (m, 7H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H)
FAB MS；362(M⁺+1)
【０１７３】
実施例５５
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(3- メトキシフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.44-1.68 (m, 7H), 1.83-1.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H)
FAB MS；378(M⁺+1)
【０１７４】
実施例５６
1-{2-[6- アミノ -8-(4- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.43-1.68 (m, 7H), 1.81-1.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H)
FAB MS；366(M⁺+1)
【０１７５】
実施例５７
1-{2-[6- アミノ -8-[3-( ジメチルアミノ ) フェニル ]-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.30 (m, 1H), 1.42-1.70 (m, 7H), 1.80-1.92 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 7.32-7.70 (m, 4H)
FAB MS ；391(M⁺+1)
【０１７６】
実施例５８
1-{2-[6- アミノ -9- シクロペンチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1 エチニル -}-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 9H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.26-2.38 (m, 2H), 4.60-4.74 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H)
FAB MS；420(M⁺+1)
融点；196-200℃
【０１７７】
実施例５９
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.32 (m, 1H), 1.42-1.66 (m, 7H), 1.80-1.86 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H)
FAB MS；366(M⁺+1)
融点；151-155℃
【０１７８】
実施例６０
8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -2-[2-(3- ピリジニル )-1- エチニル ]-9H-6- プリナミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)3.81 (s, 3H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.60-7.76 (m, 4H), 7.90 (dt, J = 7.8 and 1.6 Hz, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H)
FAB MS；345(M⁺+1)
【０１７９】
実施例６１
3-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル } フェノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.13 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.59-7.80 (m, 3H)
FAB MS；360(M⁺+1)
【０１８０】
実施例６２
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- メチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.97 (dd, J = 6.8Hz, 7.7Hz, 6H), 1.78-1.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.24 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-8.30 (m, 2H)
FAB MS；340(M⁺+1)
融点；170-173℃
【０１８１】
実施例６３
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.97 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.62-1.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H)
FAB MS；326(M⁺+1)
融点；171-175℃
【０１８２】
実施例６４
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.47 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H)
FAB MS；326(M⁺+1)
融点；181-182℃
【０１８３】
実施例６５
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.82-1.94 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.00-8.14 (m, 2H)
FAB MS；353(M⁺+1)
【０１８４】
実施例６６
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.31 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 9H), 1.81-1.88 (m, 2H), 4.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H)
FAB MS；394(M⁺+1)
【０１８５】
実施例６７
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- イソプロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.31 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.91 (m, 2H), 4.61 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.63-7.68 (m, 1H)
FAB MS；394(M⁺+1)
【０１８６】
実施例６８
N ¹ - エチル -4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル ] ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 7H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS；465(M⁺+1)
【０１８７】
実施例６９
N ¹ - エチル -4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル ] プロパンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS；451(M⁺+1)
【０１８８】
実施例７０
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- イソプロピル -4- メチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.87-1.97 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H),7.62-7.70 (m,1H), 7.71-7.77 (m, 2H)
FAB MS；382(M⁺+1)
【０１８９】
実施例７１
N ¹ - イソプロピル -4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.94 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.41-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 4H), 1.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H)
FAB MS；479(M⁺+1)
【０１９０】
実施例７２
N ¹ - エチル -2-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.30 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.65 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.08 (dq, J = 5.3, 7.2 Hz, 2H), 5.08 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H)
FAB MS；451(M⁺+1)
【０１９１】
実施例７３
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.61-1.71 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H)
FAB MS；354(M⁺+1)
融点；166-168℃
【０１９２】
実施例７４
N ¹ - エチル -2-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル }-2- フェニルアセトアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.30 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 6H), 7.29-7.35 (m, 1H), 8.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H)
FAB MS ；513(M⁺+1)
【０１９３】
実施例７５
8-(3- フルオロフェニル )-2-(3- メトキシ -3- メチル -1- ブチニル )-9- メチル -9H-6- プリンアミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H)
FAB MS；340(M⁺+1)
【０１９４】
実施例７６
N-{3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1,1- ジメチル -2- プロピニル }-N'- エチル尿素・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.83 (m, 2H)
FAB MS ；396(M⁺+1)
【０１９５】
実施例７７
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- イソブチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19-1.33 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 9H), 1.79-1.91 (m, 3H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H)
FAB MS ；408(M⁺+1)
【０１９６】
実施例７８
2-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } エチルオキシ N- エチルカルバメート・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.41-1.70 (m, 7H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.80 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H), 6.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H)
FAB MS ；467(M⁺+1)
【０１９７】
実施例７９
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- フェネチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25-1.72 (m, 8H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 4H)
FAB MS；456(M⁺+1)
【０１９８】
実施例８０
N ¹ - エチル -3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル }-9H-9- プリニル ]-1- プロパンスルホンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.93-1.00 (m, 3H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 1H), 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.58-7.78 (m, 3H)
FAB MS；501(M⁺+1)
【０１９９】
実施例８１
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(2- ヒドロキシプロピル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00-1.10 (m, 3H), 1.18-1.33 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.78-1.90 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H)
FAB MS ；410(M⁺+1)
【０２００】
実施例８２
1-{2-[6- アミノ -9-(2- ブチニル )-8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.68 (m, 8H), 1.75 (t, J = 2.0 Hz, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H), 5.00 (q,J = 2.0 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.62-7.78 (m, 3H)
FAB MS；404(M⁺+1)
【０２０１】
実施例８３
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(3- モルホリノプロピル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO；1.19-1.29 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 7H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.84-3.08 (m, 4H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H)
FAB MS；479(M⁺+1)
【０２０２】
実施例８４
1-{3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } プロピル }-2- ピロリジノン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；l1.22-1.34 (m, 1H), 1.44-1.72 (m, 7H), 1.78-1.93 (m, 6H), 2.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 3H)
FAB MS；477(M⁺+1)
【０２０３】
実施例８５
1- ｛ 2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル｝ -1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.44-1.66 (m, 8H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.64-7.44 (m, 2H)
FAB MS；380(M⁺+1)
【０２０４】
実施例８６
N ¹ - シクロプロピル -4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.25-0.30 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.78-1.94 (m, 6H), 2.43-2.54 (m, 1H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
FAB MS；477(M⁺+1)
【０２０５】
実施例８７
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-4- メチル -1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25-1.53 (m, 5H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H),5.62-7.80 (m, 3H)
FAB MS；380(M⁺+1)
【０２０６】
実施例８８
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1,4- シクロヘキサンジオール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.58-1.60 (m, 4H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.62-7.73 (m, 3H)
FAB MS；382(M⁺+1)
【０２０７】
実施例８９
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.74-1.85 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.56-7.77 (m, 3H)
ESI MS；338.0(M⁺+1)
融点；198-199℃
【０２０８】
実施例９０
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.64-1.79 (m, 4H), 1.84-1.97 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H)
FAB MS ；370(M⁺+1)
融点；255-258℃
【０２０９】
実施例９１
1-{2-{6- アミノ -9- メチル -8-[3-( トリフルオロメチル ) フェニル ]-9H-2- プリニル }-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62-1.78 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H)
FAB MS；402(M⁺+1)
【０２１０】
実施例９２
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9-(2- ヒドロキシエチル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.72-1.80 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H)
FAB MS；382(M⁺+1)
【０２１１】
実施例９３
1-{2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.56-1.77 (m, 4H), 1.77-1.95 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 7.45-7.63 (m, 3H)
ESI MS；370(M⁺+1)
【０２１２】
実施例９４
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.64-1.79 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H)
FAB MS；371(M⁺+1)
【０２１３】
実施例９５
3-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロペンチル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8- プリニル } フェノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.63-1.79 (m, 4H), 1.83-1.97 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H)
FAB MS ；350(M⁺+1)
【０２１４】
実施例９６
1-{2-[6- ジメチルアミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル l-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.76-1.97 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 3.58 (brs, 6H), 3.88 (s, 3H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H)
【０２１５】
実施例９７
1-{2-[8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -6- メチルアミノ -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.72-1.96 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 3.25 (brs, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.87 (brs, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H)
【０２１６】
実施例９８
1-{2-[6- ベンジルアミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.64-1.80 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.72 (brs, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.53 (brs, 1H)
【０２１７】
実施例９９
1-{2-{8-(3- フルオロフェニル )-6-[(2- ヒドロキシエチル ) アミノ ]-9- メチル -9H-2- プリニル }-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.65-1.82 (m, 4H), 1.84-2.02 (m, 4H), 3.59 (brs, 4H), 3.82 (s, 3H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.98 (brs, 1H)
【０２１８】
実施例１００
1-{2-[6- シクロペンチルアミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50-1.64 (m, 4H), 1.65-1.81 (m, 6H), 1.82-2.00 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.55 (brs, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.06 (brs, 1H)
【０２１９】
実施例１０１
3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロペンチル )-1-エチニル]-9H-9-プリニル}-1,2-プロパンジオール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.80 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 9.6, 14.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 3.5, 14.5 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.74-7.86 (m, 2H)
FAB MS；412(M⁺+1)
【０２２０】
実施例１０２
4-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル -}1- メチル -4- ピペリジノール・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.04-2.30 (m, 4H), 2.72 and 2.81 (dx2, J = 6.0 Hz, 3H), 3.05-3.49 (m, 4H), 3.80 and 3.82 (sx2, 3H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.59-7.74 (m, 3H)
FAB MS；381(M⁺+1)
【０２２１】
実施例１０３
1-{4-[2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-4- ヒドロキシピペリジノ }-1- エタノン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50 and 1.93 (m, 4H), 1.97-2.00 (sx2, 3H), 3.14 and 3.79 (sx2, 3H), 3.25-3.69 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H)
FAB MS；409(M⁺+1)
【０２２２】
実施例１０４
4-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-4- ピペリジノール・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.95-2.18 (m, 4H), 3.02-3.20 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.58-7.76 (m, 3H)
FAB MS；449(M⁺+1)
【０２２３】
実施例１０５
2-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロペンチル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8 プリニル -}6- フルオロフェノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.80 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H), 3.66-3.73 (m, 3H), 6.94-7.03 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H)
FAB MS ；368(M⁺+1)
【０２２４】
実施例１０６
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- フェニル -2- プロピン -1- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.77 (s, 3H), 5.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.47 (brs, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H)
FAB MS ；374(M⁺+1)
【０２２５】
実施例１０７
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロ -2- メチルフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62-1.79 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.13 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.50 (s, 3H), 7.33-7.42 (m, 3H)
FAB MS；366(M⁺+1)
【０２２６】
実施例１０８
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(1,3- チアゾール -2- イル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.61-1.78 (m, 4H), 1.81-1.97 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H)
FAB MS；341(M⁺+1)
【０２２７】
実施例１０９
N ¹ - エチル -(1R,3R)-3-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロペンチル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } シクロペンタノン -1- カルボキサミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64-2.22 (m, 12H), 2.44-2.68 (m, 2H), 3.08 (dq, J = 2.6, 7.2 Hz, 2H), 4.60-4.71 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.83 (t, J = 2.6 Hz, 1H)
【０２２８】
実施例１１０
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.76-1.86 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H),3.85 (s, 3H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H)
FAB MS；356(M⁺+1)
【０２２９】
実施例１１１
1-{2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1 エチニル -}-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.67-0.72 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.84-1.97 (m, 4H), 3.65-3.73 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H)
FAB MS；378(M⁺+1)
融点；220-223℃
【０２３０】
実施例１１２
8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -2-(3- フェニル -1- プロピニル )-9H-6- プリナミン・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H)
FAB MS；358(M⁺+1)
【０２３１】
実施例１１３
1-{2-[8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -6-( フェネチルアミノ )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.78 (m, 4H), 1.78-1.98 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 1H)
FAB MS；474(M⁺+1)
【０２３２】
実施例１１４
1-{2-[8-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-メチル-6-メチルアミノ-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.75-1.94 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 3.25 (brs, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.82 (brs, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H)
【０２３３】
実施例１１５
1-{2-[6-( エチルアミノ )-8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル -}-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.81 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 4H), 3.50 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.95 (brs, 1H)
FAB MS；380(M⁺+1)
【０２３４】
実施例１１６
1-{2-[8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -6- プロピルアミノ -9H-2- プリニル ]-1- エチニル -}-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.81 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 4H), 3.43 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 1H)
FAB MS；394(M⁺+1)
【０２３５】
実施例１１７
1-{2-[8-(3- フルオロフェニル )-6- イソブチルアミノ -9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.68-1.92 (m, 4H), 1.97 (sept, J = 6.8 Hz, 6H), 2.02-2.22 (m, 4H), 3.51 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.89 (brs, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H)
FAB MS；408(M⁺+1)
【０２３６】
実施例１１８
1-[2-(6- アミノ -9- メチル -8- フェニル -9H-2- プリニル )-1- エチニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.83 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.86-7.92 (m, 2H)
FAB MS；334(M⁺+1)
【０２３７】
実施例１１９
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- プロピン -1- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.79 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H)
【０２３８】
実施例１２０
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル }-1- エチニル }-2- メトキシ -1- シクロヘキサノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.13-2.00 (m, 8H), 3.07 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.69 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.60-7.75 (m, 3H)
ESI MS；396(M⁺+1)
融点；281-283℃
【０２３９】
実施例１２１
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-2- メトキシ -1- シクロヘキサノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.12-1.92 (m, 8H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.60-7.74 (m, 3H)
ESI MS；396(M⁺+1)
融点；195-197℃
【０２４０】
実施例１２２
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-2- シクロペンテン -1- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.00-2.12 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H), 5.94-5.98 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.59-7.74 (m, 3H)
ESI MS；350(M⁺+1)
融点；191-193℃
【０２４１】
実施例１２３
1-{2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.74-1.88 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H)
FAB MS；356(M⁺+1)
融点；149-152℃
【０２４２】
実施例１２４
1-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.61-1.75 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H)
ESI MS；372(M⁺+1)
融点；207-210℃
【０２４３】
実施例１２５
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(2,3,5- トリフルオロフェニル )-9H- 2- プリニ ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.65-1.82 (m, 4H), 1.83-1.98 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 5.44 (s,1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.81-7.90 (m, 1H)
ESI MS；388(M⁺+1)
融点；214-217℃
【０２４４】
実施例１２６
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(2,3,5- トリフルオロフェニル )-9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.73-1.86 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 6.00 (S,1H), 7.50-7.62 (m,3H), 7.81-7.90 (m,1H)
ESI MS；374(M⁺+1)
融点；231-234℃
【０２４５】
実施例１２７
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.73-1.86 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.00 (S,1H), 7.40-7.47 (m,1H), 7.52-7.60 (m,3H), 7.66-7.74 (m, 1H)
ESI MS；356(M⁺+1)
融点；225-229℃
【０２４６】
実施例１２８
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3,4- ジメチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (dd, J = 17.0 and 17.0, 6H), 1.24 (br s, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.73-1.86 (m, 1H),3.81 (s, 3H)
ESI MS；354.1(M++1)
融点；191-192℃
【０２４７】
実施例１２９
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3,4,4- トリメチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.04 (s, 9H), 1.44(s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.58-7.77 (m, 3H)
ESI MS；368.1(M⁺+1)
融点；193-194℃
【０２４８】
実施例１３０
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-4- フェニル -1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-2.14 (m, 9H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 7.16-7.76 (m, 8H)
ESI MS；442(M⁺+1)
融点；247-249℃
【０２４９】
実施例１３１
1-{2-[6- アミノ -9- メチル -8-(5- メチル -2- フリル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.60-1.80 (m, 4H), 1.82-1.99 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.23 (br, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.19 (s, 1H)
ESI MS；38(M⁺+1)
融点；184-186℃
【０２５０】
実施例１３２
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.6 Hz, 6H), 1.58-1.73 (m, 6H), 4.24 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.42-7.49 (m,1H), 7.63-7.69 (m, 3H)
ESI MS；382(M⁺+1)
融点；144-147℃
【０２５１】
実施例１３３
1-{2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.82 (m, 4H), 1.86-2.02 (m, 4H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
FAB MS；366(M⁺+1)
融点；188-191℃
【０２５２】
実施例１３４
2-{2-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1,2,3- プロパントリオール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.17 (s, 2H), 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.61-7.75 (m, 3H)
ESI MS；358(M⁺+1)
融点；233-235℃
【０２５３】
実施例１３５
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフロロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.26 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 4H), 4.29 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H)
ESI MS；384.0(M⁺+1)
融点；217-218℃
【０２５４】
実施例１３６
1-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2 プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 18.0 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.58-1.74 (m, 4H), 4.30 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 7.47-7.60 (m, 3H)ESI MS；386.2(M⁺+1)
融点；204-205℃
【０２５５】
実施例１３７
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 4.30 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.49-7.59 (m, 3H)
ESI MS；370.0(M⁺+1)
融点；234-235℃
【０２５６】
実施例１３８
4-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25 (t, J = 17.6 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 4.29 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 3H)
ESI MS；358.0(M⁺+1)
融点；233-234℃
【０２５７】
実施例１３９
1-{2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.78 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.84-1.99 (m, 4H), 3.67-3.74 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS；396.1(M⁺+1)
融点；265-266℃
【０２５８】
実施例１４０
1-{2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.78 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI? MS；382.1(M⁺+1)
融点；228℃
【０２５９】
実施例１４１
4-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.77 (m, 2H), 1.03-1.11 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 3.66-3.76 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS；370.1(M⁺+1)
融点；245℃
【０２６０】
実施例１４２
1-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル l)-9H- プリニル ]-3- エチニル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.75 (m, 2H), 0.97-1.10 (m, 8H), 1.60-1.79 (m, 4H), 3.67-3.73 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H)
FAB MS；380(M⁺+1)
融点；145-148℃
【０２６１】
実施例１４３
4-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル )-9H- 2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70-0.75 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 2H), 1.49, (s, 6H), 3.67-3.73 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H)
ESI MS；352(M⁺+1)
融点；143-145℃
【０２６２】
実施例１４４
1-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-3- エチニル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.58-1.75 (m, 6H), 4.27 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.48-7.58 (m, 3H)
ESI MS；400(M⁺+1)
融点；183-184℃
【０２６３】
実施例１４５
1-{2-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.57-1.81 (m, 6H), 1.82-2.00 (m, 4H), 4.23 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H)
ESI MS；398(M⁺+1)
融点；210-211℃
【０２６４】
実施例１４６
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.72-1.85 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 7.38-7.59 (m, 4H), 7.61-7.74 (m,2H)
ESI MS；３３８(M⁺+1)
融点；136-138℃
【０２６５】
実施例１４７
1-{2-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.65-1.80 (m, 4H), 1.80-1.96 (m, 4H), 3.59 (s,3H), 5.47 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI MS；352(M⁺+1)
融点；166-168℃
【０２６６】
実施例１４８
1-[6- アミノ -9- メチル -8-(5- メチル -2- フリル )-9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.41 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.4 Hz, 1H)
ESI MS；340(M⁺+1)
融点；229-230℃
【０２６７】
実施例１４９
1-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.98 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.58-1.68 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.63-7.71 (m, 2H)
ESI MS；354(M⁺+1)
融点；199-201℃
【０２６８】
実施例１５０
1-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72-0.78 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.04-1.12 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 4H), 3.67-3.77 (m, 1H), 7.46-7.54(m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS；398.2(M⁺+1)
融点；225℃
【０２６９】
実施例１５１
4-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.48 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 7.46-7.66 (m, 3H)ESI MS；344.0(M⁺+1)
融点；237-238℃
【０２７０】
実施例１５２
1-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.01 (t, J = 18 Hz, 6H), 1.60-1.74 (q, J = 18 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H)
ESI MS；372.2(M⁺+1)
融点；147-148℃
【０２７１】
実施例１５３
4-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.50 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 7.54-7.68 (m, 3H)ESI MS ；344.0(M⁺+1)
融点；177-178℃
【０２７２】
実施例１５４
4-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.60-7.79 (m, 1H).
ESI MS；358(M⁺+1)
融点；213-215℃
【０２７３】
実施例１５５
1-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.57 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 1H)
ESI MS ；386(M⁺+1)
融点；222-224℃
【０２７４】
実施例１５６
4-[6- アミノ -8-(2- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.46 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 7.41-7.54 (m, 4H), 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI MS；326(M⁺+1)
融点；198-199℃
【０２７５】
実施例１５７
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 4.09 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H)
ESI MS；370(M⁺+1)
融点；139-142℃
【０２７６】
実施例１５８
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.85-2.00 (s, 4H), 4.05-4.15 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 2H)
ESI MS；384(M⁺+1)
融点；138-140℃
【０２７７】
実施例１５９
4-[6- アミノ -8-(3,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.71 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.57-1.68 (m, 2H), 4.25 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H)
ESI MS；372(M⁺+1)
融点；148-150℃
【０２７８】
実施例１６０
1-{2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル -9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.74 (bs, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H)
ESI MS ；364(M⁺+1)
融点；167-170℃
【０２７９】
実施例１６１
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル -9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.70 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.64 (tq, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 1.67-1.83 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 4.10 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.44-7.52 (m, 1Hz), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H)
ESI MS；384(M⁺+1)
融点；124-127℃
【０２８０】
実施例１６２
1-{2-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル -9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.69 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.63 (tq, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 4H), 4.07 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H),7.50-7.59 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H)
ESI MS；398(M⁺+1)
融点；184-188℃
【０２８１】
実施例１６３
4-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.62 (tq, J= 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 4.07 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H)
ESI MS；372(M⁺+1)
融点；230-233℃
【０２８２】
実施例１６４
1-[6- アミノ -8-(2,3- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H- 2- プリニル ]-3- エチ ル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J= 7.6Hz, 3H), 1.01 (t, J= 7.6Hz, 6H), 1.59-1.75 (m, 6H), 4.08 (t, J= 7.6Hz, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H)
ESI MS；400(M⁺+1)
融点；187-188℃
【０２８３】
実施例１６５
1-[2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- シクロプロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロブタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.67-0.72 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.35-2.45 (m,2H), 3.37-3.47 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H)
ESI MS ；382(M⁺+1)
融点；161-164℃
【０２８４】
実施例１６６
1-[2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- シクロプロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.66-0.73 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 4H), 1.83-1.98 (m, 4H), 3.37-3.46 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H)
ESI MS；396(M⁺+1)
融点；230-232℃
【０２８５】
実施例１６７
4-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- シクロプロピル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.65-0.73 (m, 2H), 0.88-0.98 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 3.37-3.46 (m, 1H), 7.40-7.75 (br, 2H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H)
ESI MS；370(M⁺+1)
融点；196-198℃
【０２８６】
実施例１６８
1-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- シクロペンチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチル -3- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.66-0.73 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 2H), 1.00 (t,J=7.2 Hz, 6H), 1.60-1.73 (m, 4H), 3.39-3.46 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H)
ESI MS；398(M⁺+1)
融点；215-216℃
【０２８７】
実施例１６９
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル l)-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-2.22 (m, 10H),4.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 3H)
ESI MS；380(M⁺+1)
融点；198-200℃
【０２８８】
実施例１７０
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-2.01 (m, 4H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.62-2.71 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.4 Hz,2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H)
ESI MS；366(M⁺+1)
融点；144-146℃
【０２８９】
実施例１７１
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.72 (t, J = 18.0 Hz, 3H),1.58-1.69 (m, 2H), 4.24 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 3H)
ESI MS；354.1(M⁺+1)
融点；167-168℃
【０２９０】
実施例１７２
1-[2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.89-1.98 (m, 4H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 1H)
ESI MS；398.2(M⁺+1)
融点；232-234℃
【０２９１】
実施例１７３
1-[2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H)
ESI MS；384.2(M⁺+1)
融点；225-226℃
【０２９２】
実施例１７４
1-{2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロブタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.72-1.87 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H)
ESI MS；370(M⁺+1)
融点；141-143℃
【０２９３】
実施例１７５
1-[2-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロペンタノール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.62-1.82 (m, 4H), 1.82-1.99 (m, 4H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H)
ESI MS；384(M⁺+1)
融点；191-194℃
【０２９４】
実施例１７６
4-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H)
ESI MS；358(M⁺+1)
融点；215-218℃
【０２９５】
実施例１７７
1-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- エチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.00 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.58-1.73 (m, 4H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 1H)
ESI MS；386(M⁺+1)
融点；163-166℃
【０２９６】
実施例１７８
4-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.55-1.68 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.60-7.68 (m,1H)
ESI MS ；372.1(M⁺+1)
融点；194-196℃
【０２９７】
実施例１７９
1-[6- アミノ -8-(2,5- ジフルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -1- ペンチン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz,6H), 1.55-1.74 (m, 6H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 1H)
ESI MS；400.2(M⁺+1)
融点；164-165℃
【０２９８】
実施例１８０
2-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } 酢酸・塩酸塩
実施例４７の2-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}酢酸エチル１37mgにエタノール1ml、1N水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、室温で30分間攪拌した。反応液濃縮後、残さを水に溶かし1NHCl水溶液にてpHを2に調整した。生じた結晶をろ過、水、エーテルで洗浄し、標記化合物２31mgを得た。収率65％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.20-1.30 (m, 1H), 1.41-1.67 (m, 7H), 1.78-1.86 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H)
FAB MS ；410(M⁺+1)
それぞれに対応するエステル体を実施例１８０と同様に加水分解し、実施例１８１〜１８４の化合物を得た。
【０２９９】
実施例１８１
3-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8- プリニル } 安息香酸・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19-1.31 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.71(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H)
FAB MS；392(M⁺+1)
【０３００】
実施例１８２
5-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- ペンチン酸・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.66-1.82 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H)
FAB MS；340(M⁺+1)
【０３０１】
実施例１８３
(E)-3-{4-{6- アミノ -2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-8- プリニル } フェニル }-2- プロペン酸・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.33 (m, 1H), 1.42-1.69 (m, 7H), 1.78-1.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.54 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.68 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.84-7.98 (m, 4H), 12.5 (br s, 1H)
FAB MS；418(M⁺+1)
【０３０２】
実施例１８４
2-{{8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-6- プリニル } アミノ } 酢酸・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.21-1.32 (m, 1H), 1.41-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.09-8.12 (m, 1H)
FAB MS ；424(M⁺+1)
【０３０３】
実施例１８５
2-[3-( ジメチルアミノ )-1- プロピニル ]-8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-6- プリンアミン・二塩酸塩
6-クロロ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-プリン200mgを封管中、70℃で飽和アンモニアメタノールと30分反応させた。減圧下濃縮後濾過し、8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-6-プリナミンを138mg得た。
NMR (400MHz, δ, CDCl₃); 3.84 (s, 3H), 5.76 (br s, 2H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H)
次に、窒素下に先に得た8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-6-プリナミン50mg、ジクロロビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)10mg、ヨウ化銅(I)3mg、1-ジメチルアミノ-2-プロピン22ml、トリエチルアミン28ml、のDMF2ml溶液を80℃で20分攪拌した。反応が遅かったため、1-ジメチルアミノ-2-プロピンを66ml追加し、80℃でさらに1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、クロロホルムで希釈した。硫化水素ガスを約20秒吹き込んだ後、飽和EDTA水溶液を加え、炭酸ナトリウムで中和してクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5％メタノール/ジクロロメタン）で精製し、常法により塩酸塩とし、標記化合物16mgを得た。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；2.85 (s,6H), 3.80 (s,3H), 4.35 (s, 2H), 7.39-7.96 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 31H)
FAB MS；325(M⁺+1)
同様にして、対応した6-クロロ-2-ヨード体を用い、まず6位のクロロ基をアミノ基に変換後、2位のヨード基を対応するエチニル基に変換して実施例１８６〜２０１の化合物を得た。
【０３０４】
実施例１８６
1-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-4- メチル -1- ペンチン -3- オン
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.18 (d, J =6.3, 6H), 2.66-2.80 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 5.64 (br, 2H), 6.64 (dd, J = 2.0Hz, 0.9Hz, 1H), 7.15 (d, J =2.0, 1H), 7.68 (m, 1H)
【０３０５】
実施例１８７
3-[6- アミノ -8-(2- フリル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- フェニル -2- プロピン -1- オン
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；4.10 (s, 3H), 5.66 (br, 2H), 6.66 (dd, J = 1.8Hz, 3.7Hz, 1H), 7.18 (d, J =3.7, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H)
【０３０６】
実施例１８８
N ¹ - イソプロピル -3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- プロピンアミド
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.10 (d, J = 6.0Hz, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 8.90 (d, J = 7.7Hz, 1H)
FAB MS；353(M⁺+1)
【０３０７】
実施例１８９
N ¹ - シクロヘキシル -3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- プロピンアミド
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.02-1.30 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 4H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 8.91 (d, J = 8.2Hz, 1H)
【０３０８】
実施例１９０
N ¹ - フェニル -3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- プロピンアミド
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.80 (s, 3H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 5H), 11.10 (s, 1H)
FAB MS；387(M⁺+1)
【０３０９】
実施例１９１
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- ピペリヂノ -2- プロピン -1- オン
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.42-1.64 (m, 6H), 3.50 (br, 2H), 3.72 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.78 (m, 3H)
FAB MS；379(M⁺+1)
【０３１０】
実施例１９２
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- モルホリノ -2- プロピン -1- オン
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.66 (t, J = 4.1Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.1Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 3H)
【０３１１】
実施例１９３
2-[2-(4- アミノフェニル )-1- エチニル l]-8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-6- プリンアミン・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；3.10 (s, 3H), 6.69-6.78 (br s, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 5H)
FAB MS；359(M⁺+1)
【０３１２】
実施例１９４
N-[3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1,1- ジメチル -2- プロピル ] メタンスルホンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.62 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.67-7.75 (m,2H)
FAB MS；403(M⁺+1)
【０３１３】
実施例１９５
エチル -N-{3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1,1- ジメチル -2- プロピル } カルバメート・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.49 (br s, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H)
FAB MS；397(M⁺+1)
【０３１４】
実施例１９６
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- フェニル -3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl3)；1.93 (s, 3H), 2.86 (brs, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.72 (brs, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 2H)
【０３１５】
実施例１９７
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1-(2- メトキシフェニル )-2- プロピン -1- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.48 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.95 (brs, 2H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H)
【０３１６】
実施例１９８
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2-(3- ピリジル )-3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.20 (br-s, 2H), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.42-7.57 (m, 3H), 8.01-8.09 (m, 1H)
ESI MS；389(M⁺+1)
【０３１７】
実施例１９９
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1-(3- メトキシ )-2- プロピン -1- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.71 (br-s, 1H), 5.92 (br, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 7.45-7.56 (m, 3H)
【０３１８】
実施例２００
3-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1-(4- メトキシフェニル )-2- プロピン -1- オール
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.68 (br-s, 1H), 6.28 (brs, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 5H)
【０３１９】
実施例２０１
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2-(4- ピリジニル )-3- ブチン -2- オール
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.48-7.76 (m, 7H), 8.61 (br, 2H)
【０３２０】
実施例２０２
N ¹ - エチル -4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル -1- エチニル ]-9H-9- プリニル ] ブタンアミド・塩酸塩
１）4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2- ヨード -9H-9- プリニル ] ブタン酸 4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ブタノール1.50gにクロロホルム30ml、アセトニトリル30ml、水45ml、四酸化ルテニウム一水和物73mg、過ヨー素酸ナトリウム4.10gを加え、窒素気流下室温にて5時間激しく攪拌した。2-プロパノールにて反応を停止した後、不溶物を濾去し、クロロホルム-メタノール(1:1)1000mlにて洗浄した。濾液を濃縮し残さを水に懸濁後、1N-塩酸にてpHを2-3に調整し結晶を濾取した。結晶を水、エーテルにて洗浄し、標記化合物1.41gを得た。収率91％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：1.76-1.94 (m, 2H), 2.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.47 (m, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.74 (br s, 2H)
２）4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2- ヨード -9H-9- プリニル ] ブタン酸メチル
4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ブタン酸1.41gをメタノール75ml中、窒素気流下0-5℃にて攪拌しているところへ、塩化チオニル1.2mlを15分かけて滴下した。室温まで昇温し45分間攪拌後溶媒を減圧留去した。残さを酢酸エチルに溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて2回、飽和食塩水にて1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、標記化合物1.45gを得た。収率100％。
３）4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ブタン酸メチル
4-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9H-9-プリニル]ブタン酸メチル162mgにN,N-ジメチルホルムアミド8ml、ヨー化銅(I)30mg、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)30mg、1-エチニルシクロヘキサノール80mg、トリエチルアミン74μlを加え、窒素気流下70℃にて2.5時間攪拌した。放冷後溶媒を減圧留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、クロロホルム-メタノール(100:0-100:1-50:1))に供し、標記化合物144mgを得た。収率90％。
４）N ¹ - エチル -4-{6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル -1- エチニル ]-9H-9- プリニル } ブタンアミド・塩酸塩
4-{6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-2-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-エチニル]-9H-9-プリニル}ブタン酸メチル663mgに70%エチルアミン水溶液20mlを加え、封管中で80℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、ジクロロメタン-メタノール(100:0-100:1-50:1-40:1-30:1-20:1))に供し、粗生成物439mgを得た。このものを酢酸エチルにて懸濁後濾取、酢酸エチル、エーテルにて洗浄し目的物のフリー体396mgを得た。このものを常法に従い塩酸塩とし、標記化合物400mgを得た。収率54％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 7H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS (m/z)：465(M⁺+1)
同様にして実施例６９および２０４の化合物を得た。
【０３２１】
実施例２０３
N ¹ - エチル -4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル ] アセトアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.31 (m, 1H), 1.41-1.67 (m, 7H), 1.78-1.90 (m, 2H), 3.06 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.52-7.63 (m, 3H), 8.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS；437(M⁺+1)
【０３２２】
実施例２０４
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1-ethynyl]-9H-9- プリニル ] ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.19-1.33 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 9H), 1.79-1.91 (m, 4H), 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.24 (brs, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H)
FAB MS；437(M⁺+1)
【０３２３】
実施例２０５
N ¹ - フェニル -4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロヘキシル )-1- エチニル ]-9H-9- プリニル ] ブタンアミド・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)；1.18-1.32 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 9.82 (s, 1H)
FAB MS；513(M⁺+1)
【０３２４】
実施例２０６
1-{2-[8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル }-1- シクロヘキサノール
1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル}-1-エチニル]-1-シクロヘキサノール から常法により得られたメタンスルホン酸塩470mgをテトラヒドロフラン25mlに溶解し、亜硝酸イソアミル0.44mlを加え、1時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラムで精製（ジクロルメタン：メタノール＝95：5で溶出）した。標記化合物20mgを得た。
NMR (400MHz, δ, CDCl₃)；1.26-1.39 (m, 1H), 1.50-1.82 (m, 7H), 2.04-2.15 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 9.08 (s, 1H)
FAB MS；351(M⁺+1)
【０３２５】
実施例２０７
8-(3- フルオロフェニル )-2-[2-(1- ヒドロキシシクロペンチル )-1- エチニル ]-9- メチル -9H-6- プリノール
1-{2-[6-アミノ-8-(3-フルオロフェニル)-9-メチル-9H-2-プリニル]-1-エチニル}-1-シクロペンタノール50mgにアリルアルコール3.0ml、5M NaOH1.0mlを加え、室温下10分間攪拌後THF1.0mlを加え、再び室温下15時間40分攪拌した。減圧下溶媒留去後、酢酸エチルと水(1:1)200mlを加えて抽出操作をおこなった。水層を再び酢酸エチル(100ml)で抽出した後、全有機層を合わせて水、飽和食塩水でそれぞれ１回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残さをp-TLC(CH₂Cl₂:MeOH=10:1)で精製した後、得られた黄白色結晶をジエチルエーテルに懸濁させた後、その懸濁液を濾過して白色結晶である表題化合物２17mgを得た。収率36％。
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO)：1.68-1.81 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 12.86 (s, 1H)
【０３２６】
実施例２０８
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチニル ]-1- シクロペンタノール500mgのテトラヒドロフラン5mlの溶液を、窒素雰囲気下<7℃にて水素化リチウムアルミニウム170mgのテトラヒドロフラン10mlの懸濁液に滴下し、30分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水0.2ml、5N水酸化ナトリウム0.2ml、水0.6mlを滴下し反応を停止した。不溶物を濾去、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:20g, ジクロロメタン-ジクロロメタン:メタノール=40:1-20:1)、次いで(NHシリカゲル:20g, ジクロロメタン-ジクロロメタン:メタノール=150:1-100:1-40:1)に供し、３のフリー体160mgを得た。得られたフリー体をメタノールに溶かし、5N塩酸5dropsを加え濃縮した。残さをエーテルにて懸濁した後、結晶を濾取、エーテルにて洗浄し、標記化合物108mgを得た。収率19％。
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.64-1.92 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H)
ESI MS; 354
融点; >290℃
対応する原料を用い、同様にして実施例２０９〜２１２の化合物を合成した。
【０３２７】
実施例２０９
1-[(E)-2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO);1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 4H)
ESI MS; 354
融点; 178-180℃
実施例２１０
(E)-4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 342
実施例２１１
(E)-4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.32 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H)
ESI MS; 328
融点; >290℃
実施例２１２
(E)-1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -3- ペンテン -3- オール・・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO);0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.59 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H)
ESI MS; 356
実施例２１３
1-[(E) および (Z)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
１） 1-[(E) および (Z)-2-(1,1,1- トリブチルスタニル )-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール
1-エチニル-1-シクロペンタノール10g、トリブチルスズハイドライド30mlおよびアゾビス（イソブチロニトリル）190mgの混合物を窒素雰囲気下90℃にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧蒸留し、b.p. 135℃(0.2mmHg)で27gのE体およびZ体の混合物（E:Z=15:1）を得た。
NMR(400MHz, CDCl₃)δ; 0.80-0.98(m, 9H), 1.25-1.92(m, 26 H), 5.86(d, J = 13.2 Hz, =CHSn of Z isomer), 6.14(s, 2H, HC=CH of E isomer), 6.61(d, J = 13.2 Hz, =CH of Z isomer)
２）1-[(E) および (Z)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
上で得た1-[(E) および (Z)-2-(1,1,1- トリブチルスタニル )-1- エテニル ]-1- シクロペンタノールの混合物17.93g、8-(3-フルオロフェニル)-2-ヨード-9-メチル-9H-6-プリナミン11g、塩化テトラブチルアンモニウム8.25gおよび酢酸パラジウム671mgをトルエン165mlに懸濁した後、窒素雰囲気下90℃にて3.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル165mlにて希釈し飽和塩化アンモニウムおよび飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル:350g、ヘキサン、ヘキサン:酢酸エチル(4:1、1:1、1:2、1:4)、酢酸エチル]後、得られた結晶をを酢酸エチル/ヘキサンにて洗浄して租1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール6.6gを得た。これをメタノール70mlに懸濁し5N塩酸7mlを加え溶かし濃縮した。エーテル/酢酸エチルにて懸濁した後、結晶を濾取、エーテルにて洗浄した。60℃にて10時間風乾し、実施例２０８で得たと同じ1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩5.92g（収率51％）を得た。
NMRおよびMSは前記。
【０３２８】
濾液を濃縮後再精製し、1-[(Z)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩450mg（収率4％）を得た。
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO);1.62-1.88 (m, 6H), 1.90-2.03 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 354
同様にして実施例２１４〜２２７の化合物を合成した。
実施例２１４
1-[(E)-2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.30(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64-1.90 (m, 8H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H)
ESI MS; 368
実施例２１５
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル]-1-シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.73-1.84 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H)
ESI MS; 340
融点; 181-184℃
実施例２１６
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.22-1.36 (m, 1H), 1.46-1.74 (m, 9H), 3.90 (s, 3H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H)
ESI MS; 368
融点; 222-225℃
実施例２１７
1-[(E)-2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)：1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.72 (m, 10H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H)
ESI MS： 382
実施例２１８
(E)-1-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-3- エチル -3- ペンテン -3- オール・・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)：0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS： 370
実施例２１９
(E)-4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- フェニル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO);1.26 (s, 6H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 3H)
ESI MS; 390
実施例２２０
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.85 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 4H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 4H)
ESI MS; 368
実施例２２１
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.93 (m, 10H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 382
実施例２２２
1-[(E)-2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロヘキサノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.37 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 9H), 1.66 (sex , 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 396
実施例２２３
(E)-4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H).
ESI MS; 356
実施例２２４
(E)-1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -3- ペンテン -3- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 384
実施例２２５
1-[(E)-2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.77-0.84 (m, 2H), 1.08-1.16 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 4H), 3.78-3.84 (m, 1H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H)
ESI MS; 366
実施例２２６
1-[(E)-2-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エテニル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.77-0.83 (m, 2H), 1.07-1.14 (m, 2H), 1.65-1.93 (m, 8H), 3.80 (sept, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H)
ESI MS; 380
実施例２２７
(E)-4-[6- アミノ -9- シクロプロピル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.77-0.84 (m, 2H), 1.07-1.55 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 3.80 (sept, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H)
ESI MS; 354
実施例２２８
(Z)-4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オール・塩酸塩
4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブチン -2- オール200mgのメタノール20ml溶液にキノリン5μlおよび10%パラジウム/炭酸バリウム20mgを加え水素雰囲気下室温で10分間攪拌した。パラジウム/炭酸パラジウムを濾去、濾液を濃縮した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:15g, ジクロロメタン-ジクロロメタン/メタノール=60:1-40:1)に供し(Z)-4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -3- ブテン -2- オールを得た。これをメタノールに溶かした後、5N塩酸5dropsを加え濃縮した。残さに酢酸エチル、エーテルを加え結晶を濾取、エーテルにて洗浄し８51mgを得た。収率26％。
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 342
実施例２２９
1-[2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
1-{2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル l]-1- エチニル }-1- シクロペンタノール300mgのメタノール20ml溶液に5N塩酸6dropsおよび10%パラジウム/カーボン63mgを加え水素雰囲気下室温で17時間攪拌した。パラジウム/カーボンを濾去、濾液を濃縮した後、残さを酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムに溶かした。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:15g, ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール(40:1、20:1、10:1)に供し1-[2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチル ]-1- シクロペンタノールを得た。これをメタノールに溶かした後、5N塩酸5滴を加え濃縮した。残さにエーテルを加え結晶を濾取、エーテルにて洗浄し６209mgを得た。収率69％。
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.45-1.80 (m, 8H), 2.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 356
同様にして実施例２３０から２３７の化合物を合成した。
実施例２３０
1-[2-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-1- エチル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.45-1.58 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 6.8 and 8.8 Hz, 4H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 342
実施例２３１
1-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- メチル -9H-2- プリニル ]-3- エチル -3- ペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.42 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H)
ESI MS; 358
実施例２３２
1-[2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチル ]-1- シクロブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 6.8 and 8.8 Hz, 4H), 2.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 356
実施例２３３
1-[2-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-1- エチル ]-1- シクロペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.29(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.81 (m, 8H), 2.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 370
実施例２３４
4-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -2- ブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.17 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 344
実施例２３５
1-[6- アミノ -9- エチル -8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-3- エチル -3- ペンタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 372
実施例２３６
4-[6- アミノ -8-(3- フルオロフェニル )-9- プロピル -9H-2- プリニル ]-2- メチル -2- ブタノール・塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.64 (sex, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 358
実施例２３７
4-[6- アミノ -9-[4-( ジメチルアミノ ) フェニル ]-8-(3- フルオロフェニル )-9H-2- プリニル ]-2- メチル -2- ブタノール・二塩酸塩
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO)；1.12 (s, 6H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 1H)
ESI MS; 435
以上の実施例化合物の構造式を表３に示す。
【０３２９】
【表５】

【０３３０】
【表６】

【０３３１】
【表７】

【０３３２】
【表８】

【０３３３】
【表９】

【０３３４】
【表１０】

【０３３５】
【表１１】

【０３３６】
【表１２】

【０３３７】
【表１３】

【０３３８】
【表１４】

【０３３９】
【表１５】

【０３４０】
【表１６】

【０３４１】
【表１７】

【０３４２】
【表１８】

【０３４３】
【表１９】

【０３４４】
【表２０】

【０３４５】
【表２１】

【０３４６】
【表２２】

【０３４７】
【表２３】

【０３４８】
【表２４】

【０３４９】
【表２５】

【０３５０】
【表２６】

【０３５１】
【表２７】

【０３５２】
【表２８】

【０３５３】
次にアデノシンA2受容体アンタゴニストが抗糖尿病作用を有することの理解を容易にするために、基本骨格が化学構造上異なるいくつかの例を示す。本発明がこれらによって限定されるものでないことは言うまでもない。
【０３５４】
【実施例２３８】
アデノシン A1 受容体結合実験
ヒトアデノシンA1受容体cDNAをCHOK1細胞で過剰発現させ、その膜標本を66.7μg/mlの濃度になるようにIncubation buffer(20mM HEPES, 10mM MgCl₂, 100mM NaCl、pH7.4)を加え、懸濁した。この膜標本0.45mlに、トリチウムで標識したクロロシクロペンチルアデノシン(³H-CCPA: 60nM; 30Ci/mmol)0.025mlと試験化合物0.025mlを加えた。試験化合物溶液は、まず化合物濃度が、20mMになるようにDMSO溶液で溶解し、 Incubation bufferで順次10倍希釈し使用した。この混合液を30℃で120分間静置後、ガラス繊維濾紙（GF/B; Whatman社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した5mlの50mM Tris-HCl緩衝液で2回洗浄した。その後、ガラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、シンチレーターを加え、濾紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物のA1の受容体結合(3H-CCPA)に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに、IC₅₀を算出した。
阻害率(%)=[1−{(薬物存在下での結合量−非特異的結合量)/(全結合量−非特異的結合量)}]×100
全結合量とは、試験化合物非存在下での³H-CCPA結合放射能量である。
非特異的結合は、100μM RPIA存在下での³H-CCPA結合放射能量である。
薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での³H-CCPA結合放射能量である。
表中の阻害定数(Ki値）は、Cheng-Prusoffの式より求めた。
結果を表４に示した。
【０３５５】
【実施例２３９】
アデノシン A2a 受容体結合実験
Receptor Biology Inc.より、アデノシンA2a受容体を過剰発現させた膜標本を購入し、これを用いて、アデノシンA2a受容体結合実験をおこなった。購入した膜標本を22.2μg/mlの濃度になるようにIncubation buffer(20mM HEPES, 10mM MgCl2, 100mM NaCl、pH7.4)を加え、懸濁した。この膜標本0.45mlに、トリチウムで標識した3H-CGS21680( 500nM; 30Ci/mmol)0.025mlと試験化合物0.025mlを加えた。試験化合物溶液は、まず化合物濃度が、20mMになるようにDMSO溶液で溶解し、 Incubation bufferで順次10倍希釈し使用した。この混合液を25℃で90分間静置後、ガラス繊維濾紙（GF/B; Whatman社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した5mlの50mM Tris-HCl緩衝液で2回洗浄した。その後、ガラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、シンチレーターを加え、濾紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物のA2aの受容体結合(3H-CGS21680)に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに、IC50を算出した。
阻害率(%)=[1−{(薬物存在下での結合量−非特異的結合量)/(全結合量−非特異的結合量)}]×100
全結合量とは、試験化合物非存在下での³H-CGS21680結合放射能量である。
非特異的結合は、100μM RPIA存在下での³H-CGS21680A結合放射能量である。
薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での³H-CGS21680結合放射能量である。
表中の阻害定数(Ki値）は、Cheng-Prusoffの式より求めた。
結果を表４に示した。
【０３５６】
【表２９】

【０３５７】
【実施例２４０】
アデノシン A2b 受容体発現細胞における、 NECA 刺激 cAMP 産生の抑制を指標とした試験化合物の評価
ヒトアデノシンA2b受容体cDNAをCHOK1細胞で過剰発現させた。この細胞を1.5×105cells/well で24Wellのプレートに均一にまき、一晩培養後、実験に使用した。アデノシンアゴニストであるNECA (30nM)刺激によって産生されるcAMP量は、試験化合物共存下では、どの程度抑制されるかを指標として、試験化合物のA2b受容体に対する親和性を評価した。つまり、Incubation buffer（クレブス溶液、pH:7.4）2ml/wellで2回洗浄後、0.5ml/wellで30分間プレインキュベーション行う。続いて、Ro-20-1724(phosphodiesterase inhibitor)600μM、NECA (180nM)と反応液中の6倍濃い濃度の試験化合物を含む混合溶液を100μl/well で加える。この15分後に、0.1N HCl(300μl/well)と反応液を置き換えることにより反応を止める。cAMPの測定は、Amersham cAMP EIA Kitを用いて行った。
NECA刺激cAMP産生に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求めた。
阻害率(%)=[1-{(NECAと試験化合物共存下でのcAMP量−Incubation bufferのみのcAMP量)/(NECA単独刺激のcAMP量−Incubation bufferのみのcAMP量)}]×100
これより、IC50を求めた。
結果を表５に示した。
【０３５８】
【表３０】

【０３５９】
【実施例２４１】
自然発症糖尿病マウス（ KK-A ^y /Ta Jcl ）の高血糖に対する作用（単回投与）
動物：各群5例の雄性KK-A^y/Ta Jclマウス（日本クレアより購入）。
被検化合物の調製および投与：表６に示した用量の被検化合物を0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁し、10 ml/Kgの容量で経口投与した。
【０３６０】
採血および血糖値の測定：被検化合物の投与直前および投与5時間後に尾静脈より採血し血糖値を測定した。
方法：無麻酔下、マウスの尾静脈を剃刀で傷つけわずかに出血させる。血液15μlを採取し、直ちに0.6 M過塩素酸135μlに混合する。遠心分離（1500 g 、10分、4℃、冷却遠心機GS-6KR、ベックマン（株） ）して得た上清中のグルコースをグルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。
【０３６１】
結果は表６−１〜表６−４に実験毎に示した。
結果は投与5時間後血糖値の投与前血糖値に対する％比±標準誤差で示した。データを一元配置分散分析後Dunnett型多重比較を行い、p＜0.05を有意差有りと判定した。
【０３６２】
【表３１】

【０３６３】
表６−１：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用
【０３６４】
【表３２】

【０３６５】
表６−２：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用
【０３６６】
【表３３】

【０３６７】
表６−３：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用
【０３６８】
【表３４】

【０３６９】
表６−４：自然発症糖尿病マウス（ KK-A^y/Ta Jcl ）の高血糖に対する作用
【０３７０】
以上のようにアデノシンA2受容体アンタゴニストは自然発症糖尿病モデルで明確な血糖降下作用を示した。
肝細胞でのNECA刺激糖産生に対する実験では、アデノシンA2a受容体に特異的なアンタゴニストは糖産生抑制作用を示さず、A2b受容体に対し強い抑制作用を示す化合物のみが糖産生抑制作用を示した。また、末梢組織における糖利用の指標となる糖負荷試験の耐糖能改善作用は、アデノシンA2aに特異的なアンタゴニストもA2b受容体に対し強いアンタゴニスト作用を有する化合物においても共に認められた。
【０３７１】
一方、アデノシンA1受容体の特異的アンタゴニストとして知られているFK453（European Journal of Pharmacology, 1995年, 279巻, 217-225頁）は本糖尿病モデルにおいて100mg/kg投与でも血糖降下作用は認められなかった。また糖負荷試験においても耐糖能改善作用は認められなかった。
以上から本糖尿病モデルでの効果はアデノシンA2(A2aおよび/またはA2b)受容体アンタゴニスト作用に基づくことは明らかである。
【０３７２】
参考例
2-(3- フルオロフェニル )-3-(4- ピリジル )-3H- イミダゾ [4,5-b] ピリジン・塩酸塩の合成（化合物Ｃ）
N²-(4-ピリジル)-2,3-ピリジンジアミンをメタノール20mlに溶解し、酢酸1mlと3-フルオロベンズアルデヒド745mgを加え、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、トルエンで３回共沸した。濃縮残さをエタノール30mlに懸濁し、無水塩化鉄1.5gを加え、5時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、濃縮乾固し、100mlの酢酸エチルで希釈し、50mlの水、20mlの飽和食塩水で洗った。有機層を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトで精製し（酢酸エチル：n-ヘキサン＝3：1で溶出）フリー体0.36gを得た。このフリー体をメタノール20mlに溶解し、1規定塩酸を6.5ml加え、濃縮乾固した。残さにエタノールを加え共沸させた後、酢酸エチル10mlを加えて懸濁し、濾取して標記化合物0.45gを得た。通算収率46％。
NMR (400MHz, δ, DMSO-d₆)：
7.35-7.55 (m, 5H), 7.88 (d, J = 6.4Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.6Hz, 4.8Hz, 1H), 8.94 (d, J = 6.4Hz, 2H)
【０３７３】
【発明の効果】
本発明化合物であるプリン誘導体およびアデノシンA2受容体アンタゴニストは自然発症糖尿病モデルで明確な血糖降下作用を示し、また耐糖能障害改善作用も有することから糖尿病および糖尿病性合併症の予防・治療剤として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel purine derivative having an adenosine receptor antagonistic action, and an adenosine receptor antagonist having a hypoglycemic action and a glucose tolerance improving action based on a sugar production inhibitory action and a peripheral sugar utilization promoting action in diabetes and diabetic complications The present invention relates to preventive / therapeutic agents for infectious diseases. More specifically, the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and diabetic complications, wherein the adenosine receptor antagonist is an adenosine A2 receptor antagonist.
[0002]
[Prior art]
Various biguanide compounds and sulfonylurea compounds have been used as therapeutic agents for diabetes. However, the use of biguanide compounds is limited because they cause lactic acidosis, and sulfonylurea compounds cause severe severe hypoglycemia due to their powerful hypoglycemic action, and therefore require attention in use.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and diabetic complications based on a new mechanism of action different from conventional biguanide compounds and sulfonylurea diabetes therapeutic agents, which have various restrictions in use.
[0004]
[Means for solving problems]
As a result of various studies, the present inventors have found that an adenosine receptor antagonist can be a new type of preventive / therapeutic agent for diabetes. That is, hyperglycemia in spontaneously diabetic mice was improved with an adenosine receptor antagonist. It was speculated that this action was promoted by endogenous adenosine, and the glycolysis from the liver and gluconeogenesis were inhibited by antagonists. Based on this finding, the inventors have repeatedly searched for a compound having an antihyperglycemic action and a glucose tolerance improving action as a preventive / therapeutic agent for diabetes, and have found a novel purine derivative represented by the following general formula (I). Furthermore, as a result of detailed examination of the mechanism of action, it was found that adenosine A2 receptor antagonistic action is the essence of lowering blood glucose and improving glucose tolerance among adenosine receptor antagonistic actions, and a new type of adenosine A2 receptor antagonist was found. The present invention has been completed as an agent for preventing and treating diabetes and diabetic complications.
[0005]
The novel purine derivative relating to the present invention is represented by the following general formula (I).
Formula (I)
[0006]
Embedded image

[0007]
[Where R¹Is
1) Formula
[0008]
Embedded image

[0009]
(In the formula, X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a substituent. A heteroaryl group which may have a group, an acyl group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent To do.
[0010]
R^FiveAnd R⁶Are the same or different and each has a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a saturated or unsaturated C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent. May be a C3-C8 cycloalkyl-C2-C6 alkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, a carboxyl group which may have a protecting group Or a 4- to 6-membered ring having at least one hetero atom which may have a substituent. Or R^FiveAnd R⁶Means an oxygen atom or a sulfur atom taken together or a ring optionally having a heteroatom formed together with a carbon atom to which it is bonded. This ring may have a substituent. ), Or
2) A 5- or 6-membered aromatic ring which may have a substituent and a hetero atom.
W is the formula
[0011]
Embedded image

[0012]
Means.
R²Is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a hydroxyl group, or
Formula -NR⁷R⁸(Where R⁷And R⁸Are the same or different, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, or a C3-C8 cycloalkyl which may have a substituent. Group, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent. Or R⁷And R⁸Means a saturated ring formed together with the nitrogen atom to which it is attached. This ring may further have a hetero atom and may have a substituent. ).
[0013]
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or a substituent Means a C2-C6 alkenyl group which may have
R^FourIs a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a substituent. A C2-C6 alkenyl group optionally having a substituent, a C2-C6 alkynyl group optionally having a substituent, or a substituent. Means a good cyclic ether.
[0014]
However, W is -CH₂CH₂-And X is a hydrogen atom or an alkyl group, or W is
Embedded image

And R^ThreeIs a hydrogen atom, R^FourIs excluded when it is a cyclic ether which may have a substituent. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
The present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, a prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications, comprising a purine derivative of general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, Anti-hypertensive agent, glucose tolerance improving agent, insulin sensitivity enhancer, obesity prevention / treatment agent, purine derivative of general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is prevented / To provide a preventive / therapeutic agent for a disease effective for treatment.
[0015]
There is no report that an adenosine A2 receptor antagonist is effective as a preventive or therapeutic agent for diabetes and diabetic complications.
Adenosine is a nucleoside widely present in living organisms and has a physiological effect on the cardiovascular system, central nervous system, respiratory system, kidney, immune system, and the like. The action of adenosine is exerted through at least four receptors involving G protein, A1, A2a, A2b and A3 (Fredholm, BB et al., (1994), Pharmacol. Rev., 46, 143 -Page 156). In 1979, adenosine receptors were first classified as A1 and A2 based on pharmacological action and adenylate cyclase involvement (Van Calker, D. et al., (1979), J. Neurochem., 33, 999-1003 page). In addition, A2 receptors were classified into A2a and A2b subtypes based on their high or low affinity for adenosine and the adenosine A2 agonists NECA and CGS-21680 (Burns, RF et al., (1986) Mol. Pharmacol., 29, 331-346; Wan, W. et al., (1990), J. Neurochem., 55, 1763-1771). The physiological and pathological significance of these receptors has been gradually revealed in the central nervous system, circulatory system and the like.
[0016]
There are the following reports on glucose metabolism. In experiments using skeletal muscle specimens, adenosine decreases insulin sensitivity by agonistic action on the A1 receptor and suppresses glucose uptake, and A1 receptor antagonist increases insulin sensitivity [Challis, RA, Biochem. J (1984), 221, 915-917; Challis, RA, Eur. J. Pharmacol., (1992), 226, 121-128]. In adipocytes, adenosine enhances insulin sensitivity through the A1 receptor and promotes sugar uptake [Vannucci, SJ et al., Biochem. J., (1992), 288, 325-330] . WO95 / 18128 and WO98 / 03507 disclose A1 receptor antagonists for treating diabetes, and there are many reports on A1 receptors. On the other hand, regarding adenosine A2 receptor, there is a simple description in WO9701551 suggesting an A2a receptor antagonist diabetes therapeutic agent, but its basis is not shown at all. Collis, MJet al., Trends Pharmacol. Sci., (1993), pp. 14, 360-366, suggests the involvement of adenosine A2 receptor in the promotion of gluconeogenesis in hepatocytes. Absent. In contrast, WO9801459 describes an A2 receptor agonist therapeutic agent for diabetes, but does not describe any adenosine A2 receptor antagonist. Thus, the positioning of an adenosine A2 receptor antagonist as a therapeutic agent for diabetes is chaotic.
[0017]
The adenosine A2 receptor antagonist of the present invention as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and diabetic complications is selected from the following compounds 1) to 4), for example.
(1) General formula (I)
[0018]
Embedded image

[0019]
[Where R¹Is
1) Formula
[0020]
Embedded image

[0021]
(In the formula, X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a substituent. A heteroaryl group which may have a group, an acyl group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent To do.
[0022]
R^FiveAnd R⁶Are the same or different and each has a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a saturated or unsaturated C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent. May be a C3-C8 cycloalkyl-C2-C6 alkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, a carboxyl group which may have a protecting group Or a 4- to 6-membered ring having at least one hetero atom which may have a substituent. Or R^FiveAnd R⁶Means an oxygen atom or a sulfur atom taken together or a ring optionally having a heteroatom formed together with a carbon atom to which it is bonded. This ring may have a substituent. ), Or
2) A 5- or 6-membered aromatic ring which may have a substituent and a hetero atom.
[0023]
W is the formula
[0024]
Embedded image

[0025]
Means.
R²Is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a hydroxyl group, or
Formula -NR⁷R⁸(Where R⁷And R⁸Are the same or different, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, or a C3-C8 cycloalkyl which may have a substituent. Group, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent. Or R⁷And R⁸Means a saturated ring formed together with the nitrogen atom to which it is attached. This ring may further have a hetero atom and may have a substituent. ).
[0026]
R^ThreeIs a hydrogen atom, an optionally substituted C3-C8 cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, or a substituent Means a C2-C6 alkenyl group which may have
R^FourIs a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a substituent. A C2-C6 alkenyl group optionally having a substituent, a C2-C6 alkynyl group optionally having a substituent, or a substituent. Means a good cyclic ether.
[0027]
However, W is -CH₂CH₂-And X is a hydrogen atom or an alkyl group, or W is
Embedded image

And R^ThreeIs a hydrogen atom, R^FourIs excluded when it is a cyclic ether which may have a substituent. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
Among these compounds, preferred examples include compounds in which W is an ethynylene group or an ethenylene group, and more preferred examples are compounds in which W is an ethynylene group.
The purine derivatives of the present invention have the formula (I ')
Embedded image

The ethynylene derivative represented by these is included. However, R^ThreeIs a hydrogen atom, R^FourIs excluded when it is a cyclic ether which may have a substituent.
[0028]
2) General formula (VII)
[0029]
Embedded image

[0030]
[Where R^1aAnd R^2aAre the same or different and each represents a C1-C4 lower alkyl group or allyl group, R^3aMeans a hydrogen atom or a C1-C3 lower alkyl group. R^4a, R^5a, R^6aAnd R^7aAre the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C3 lower alkyl group, a C1-C3 lower alkoxy group, a nitro group, an amino group, or a hydroxyl group. ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0031]
Preferred examples of these compounds are R^1a, R^2a, R^3aAre the same or different and are C1-3 lower alkyl groups, R^4a, R^5a, R^6aAnd R^7aAny one of C1 to C3 is a lower alkoxy group, more preferably R^1a, R^2a, R^3aAre the same or different and are C1-3 lower alkyl groups, R^5aAnd R^6aAnd a compound in which is a methoxy group.
[0032]
3) General formula (VIII)
[0033]
Embedded image

[0034]
(Where E is an oxygen atom, sulfur atom, SO₂Or NH, F is a C5-C6 cycloalkyl group, pyridyl group, thiazolyl group, C1-C6 alkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted phenyl (C1- C2) an alkyl group, a morpholinoethyl group, a furylmethyl group, or a pyridylmethyl group, and G represents a furyl group, a thienyl group, or an isoxazolyl group. ) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0035]
Among these compounds, preferred examples include compounds in which E is NH, F is 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl group or 2- (morpholino) ethyl, and G is a furyl group.
[0036]
4) General formula (IX)
[0037]
Embedded image

[0038]
(In the formula, ring M represents pyrazole or triazole, and P represents a phenyl (C1 to C2) alkyl group or C1 to C6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a cyano group.) Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Among these compounds, preferred examples include compounds in which ring M is pyrazole and P is a phenethyl group.
[0039]
5) General formula (X)
[0040]
Embedded image

[0041]
(In the formula, U is an oxygen atom, sulfur atom, or NH group, V is a lower alkyl group that may be substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, etc. A good phenyl group, an aralkyl group, or a heteroaryl group, Z1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group, and Z2 represents a heteroaryl group such as a furyl group. Acceptable salt.
[0042]
Among these, preferred compounds include those in which U is an oxygen atom, V is a 2,6-dimethoxyphenyl group, Z1 is a hydrogen atom, and Z2 is a furyl group.
[0043]
The present invention relates to a preventive / therapeutic agent for diabetes comprising an adenosine A2 receptor antagonist or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient, a prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications, a hypoglycemic agent, Provided are an agent for improving glucose tolerance, an insulin sensitivity enhancer, and a prophylactic / therapeutic agent for obesity.
It is preferred that the adenosine A2 receptor antagonist is an adenosine A2a and / or A2b receptor antagonist.
Examples of preferable adenosine A2a or A2b receptor antagonists according to the present invention include Ki values indicating affinity for A2a receptor of 0.5 μM or less or suppression of NECA-stimulated cAMP production at A2b receptor in the experimental method described later. I c₅₀A value of 0.7 μM or less can be mentioned. More preferably, the Ki value indicating affinity for A2a receptor is 0.1 μM or less, or IC indicating suppression of NECA-stimulated cAMP production at A2b receptor₅₀A value of 0.5 μM or less can be mentioned.
[0044]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the general formula (I), X, R², R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸A lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent which are found in the definition of In the aryl group which may be substituted, the heteroaryl group which may have a substituent, etc., “may have a substituent” means that each group is, for example, a hydroxyl group; a thiol group; a nitro group; a cyano group; Halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; lower alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl; lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and butoxy group; Halogenated alkyl groups such as fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group; methylthio group, ethylthio group Alkylthio groups such as isopropylthio group; acyl groups such as acetyl group, propionyl group, benzoyl group; hydroxyalkyl groups such as hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group; amino group; methylamino group, ethylamino group, isopropyl Monoalkylamino groups such as amino groups, dialkylamino groups such as dimethylamino groups and diethylamino groups; cyclic amino groups such as aziridinyl groups, azetidinyl groups, pyrrolidinyl groups, piperidinyl groups, perhydroazepinyl groups and piperazinyl groups; carboxyl groups An alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a propylcarbonyl group; a carbamoyl group; an alkylcarbamoyl group such as a methylcarbamoyl group or a dimethylcarbamoyl group; Acylamino groups such as mino group and benzoylamino group; alkylsulfonyl groups such as sulfamoyl group, methylsulfonyl group and ethylsulfonyl group which are unsubstituted or substituted with C1-C4 alkyl group; benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group and the like An unsubstituted or substituted arylsulfonyl group; an unsubstituted or substituted aryl group such as phenyl group, tolyl group, anisolyl group; pyrrole group, pyrazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, thiazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, Unsubstituted or substituted heteroaryl group such as pyrazinyl group; carboxyalkyl group; alkyloxycarbonylalkyl group such as methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group; carboxymethoxy group Any carboxyalkoxy group; arylalkyl group such as benzyl group and 4-chlorobenzyl group; heteroarylalkyl group such as pyridylmethyl group and pyridylethyl group; alkylenedioxy group such as methylenedioxy group and ethylenedioxy group It means that it may be substituted with a selected group.
[0045]
The halogen atom in the definition of A and B means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
[0046]
X, R², R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸The lower alkyl group found in the definition means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, n-hexyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-methyl-2-ethylpropyl group, and the like.
[0047]
The lower alkoxy group found in the definition of X means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, 1,2-dimethylpropyloxy group, 1,1-dimethylpropyloxy group, 2,2-dimethylpropyloxy group, 2-ethylpropyloxy group, n-hexyloxy group, 1,2-dimethylbutyloxy group, 2,3-dimethylbutyloxy group, 1 1, 3-dimethylbutyloxy group, 1-ethyl-2-methylpropyloxy group, 1-methyl-2-ethylpropyloxy group, and the like.
[0048]
X, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸The cycloalkyl group found in the definition means a C 3-8 cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group.
X, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸The cycloalkylalkyl group in the definition means that the cycloalkyl group is bonded to any carbon atom of the lower alkyl group.
[0049]
R^ThreeAnd R^FourThe lower alkenyl group as defined in the formula is a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl. Group, 3-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 3-methyl-2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group and the like.
[0050]
R^FourThe lower alkynyl group found in the definition of is a straight chain or branched alkynyl group having 2-6 carbon atoms, such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group , 3-butynyl group, 3-methyl-1-propynyl group, 2-methyl-3-propynyl group and the like.
[0051]
X and R²The acyl group found in the definition of, for example, a group derived from an aliphatic saturated monocarboxylic acid such as acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, acryloyl group, propioroyl group, methacryloyl group , Derived from aliphatic unsaturated carboxylic acid such as crotonoyl group, isocrotonoyl group, carbocyclic carboxylic acid such as benzoyl group, naphthoyl group, toluoyl group, hydroatropoyl group, atropoyl group, cinnamoyl group Group derived from heterocyclic carboxylic acid such as furoyl group, tenoyl group, nicotinoyl group, isonicotinoyl group, glycoloyl group, lactoyl group, glyceroyl group, tropoyl group, benzyloyl group, salicyloyl group, anisoyl group, vanilloyl group Piperoniloyl Means and a group derived from groups or various amino acids derived from hydroxycarboxylic acids or the alkoxy carboxylic acids such as galloyl group.
[0052]
X, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸The aryl group in the aryl group which may have a substituent as defined in the formula means a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an anthracenyl group, or the like.
[0053]
X, R^Three, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷And R⁸The heteroaryl group which may have a substituent found in the definition of is a monocyclic ring or a condensed ring containing 1 to 4 at least one selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom A group derived from a ring. For example, pyrrolyl group, enyl group, furyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, thiadiazolyl group, oxadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, Pyrazinyl group, indolyl group, isoindolyl group, benzocenyl group, benzofuranyl group, isobenzofuranyl group, benzimidazolyl group, indazolyl group, benzotriazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, cinnolinyl Group, phthalazyl group, quinoxalyl group, naphthyridinyl group, quinazolinyl group, imidazopyridinyl group and the like.
[0054]
R^FiveAnd R⁶In the carboxyl group which may have a protecting group as defined in the above definition, the protecting group is, for example, a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, tert-butyl group, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, etc. , 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and the like, a lower alkyl group substituted with a phenyl group which may have a substituent, halogen such as 2,2,2-trichloroethyl, 2-iodoethyl, etc. Lower alkyl group, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, popionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxyethyl, 2-acetoxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, 2- Lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as pivaloyloxyethyl, palmitoyloxyethyl, heptadecanoyloxymethyl, 1- Higher alkanoyloxy lower alkyl groups such as palmitoyloxyethyl, lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl groups such as methoxycarbonyloxymethyl, 1-butoxycarbonyloxyethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl A carboxy lower alkyl group such as a heteroaryl group such as 3-phthalidyl, a benzoyloxy lower alkyl group optionally having a substituent such as 4-glycyloxybenzoyloxymethyl, (5-methyl-2-oxo- (Substituted dioxolene) lower alkyl groups such as 1,3-dioxolen-4-yl) methyl, cycloalkyl substituted lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as 1-cyclohexylacetyloxyethyl, cyclohexane such as 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl Etc. can be mentioned Le kills oxycarbonyl-lower alkyl group. Furthermore, it may be various acid amides. In short, as long as it can be decomposed by some means in a living body to be a carboxylic acid, any can be a protecting group for a carboxyl group.
[0055]
R⁷, R⁸, R^{twenty one}And R^{twenty two}In the definition of `` the ring formed together with the bound and scattered nitrogen atom is aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, perhydroazepine, perhydroazocine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine, etc. These rings may be substituted with a lower alkyl group, a hop-reducing atom, or an acyl group.
[0056]
In the present invention, it goes without saying that the compound having an asymmetric atom includes its optically active substance. Furthermore, the present invention includes hydrates.
[0057]
The pharmacologically acceptable salt in the present invention is, for example, an inorganic salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, such as acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzene. Examples thereof include organic acid salts such as sulfonate and toluenesulfonate, and salts with amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
[0058]
The compound group of the present invention is also useful from the viewpoint of low toxicity and high safety.
[0059]
When the compound according to the present invention is used for the above diseases, it may be administered orally or parenterally. Tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, etc. It can be administered as a formulation.
[0060]
The dose varies greatly depending on the patient's disease type, symptom severity, patient age, sex difference, sensitivity to drugs, etc., but is usually about 0.03-1000 mg per day as an adult, preferably 0.1- 500 mg, more preferably 0.1-100 mg, is administered in 1 to several divided doses per day. In the case of an injection, it is usually about 1 μg / kg-3000 μg / kg, preferably about 3 μg / kg-1000 μg / kg.
[0061]
Formulation of the compound of the present invention can be carried out by a conventional method using a usual pharmaceutical carrier.
That is, when preparing an oral solid preparation, after adding excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, antioxidants, etc. of the active ingredient, tablets, Cloth tablets, granules, powders, capsules, etc.
[0062]
Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like.
As the binder, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, calcium citrate, dextrin, pectin and the like are used as lubricants. For example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil and the like are used.
[0063]
Further, any colorant may be used as long as it is permitted to be added to pharmaceuticals, and as a flavoring agent, cocoa powder, mint brain, aromatic acid, mint oil, Borneolum, cinnamon powder and the like are used. Antioxidants may be those that are permitted to be added to pharmaceuticals such as ascorbic acid and α-tocopherol. Of course, tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, and the like as necessary.
[0064]
On the other hand, in the case of producing injections, eye drops, etc., the main drug is a pH adjuster, buffer, suspending agent, solubilizer, stabilizer, isotonic agent, antioxidant, storage as necessary. It can be produced by a conventional method by adding an agent or the like. At this time, if necessary, a freeze-dried product can be used. The injection can be administered intravenously, subcutaneously or intramuscularly.
[0065]
Examples of the suspending agent include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.
[0066]
Examples of the solubilizer include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like.
[0067]
Examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium metasulfite, and ether. Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and chlorocresol. Can do.
[0068]
Moreover, when manufacturing an ointment, it can manufacture by a conventional method, adding a stabilizer, an antioxidant, a preservative, etc. as needed.
[0069]
Embodiment
The novel purine derivatives of the present invention can be produced by combining generally known methods. The main general production methods for the compounds of the present invention are listed below.
[Production method A]
[0070]
Embedded image

[0071]
In the above formula, L¹And L²Means halogen atom, R²'-NR⁷R⁸(Where -NR⁷R⁸Means the above. ), R⁹Is a lower alkyl group, R¹, R^ThreeAnd R^FourMeans the above.
Process A1This step is a compound synthesized according to a known method 4,6-dihalogeno-5-nitro-2-pyrimidinylacetamide14-aminopyrimidine derivative by reacting amine derivative with amine derivative to replace only one halogen with amine derivative2Is a process of manufacturing.
[0072]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but preferably ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methylene chloride, chloroform And halogenated hydrocarbons such as dichloroethane. The reaction temperature varies depending on the reactivity of the amine derivative used, and is preferably −20 ° C. to 50 ° C., more preferably around 0 ° C.
[0073]
In this step, it is preferable to add an equimolar amount of acetic acid in order to suppress the formation of the di-substituted product.
Process A 2; This step is a nitropyrimidine derivative2Pyrimidinylamine derivatives by catalytic reduction of nitro groups, metal and metal salt reduction, or reduction of nitro groups by metal hydridesThreeIs a process of manufacturing.
[0074]
Catalytic reduction is performed in a hydrogen atmosphere under Raney Ni, Pd-C or PtO₂In the presence of a catalyst such as normal pressure, or under pressure, at room temperature or under heating. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not become a catalyst poison and dissolves the starting material to some extent. Preferably, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid, dimethylformamide, etc. or a mixed solvent thereof can be mentioned. be able to. Metal and metal salt reduction is carried out with water-containing or anhydrous alcohol such as methanol or ethanol, or zinc dust-hydrochloric acid, stannous chloride-hydrochloric acid, iron-hydrochloric acid in dioxane or tetrahydrofuran solvent. Reduction with metal hydride can be carried out using methanol, ethanol or tetrahydrofuran solvent, Pd-sodium borohydride, NiCl₂(PPh_Three)₂-Sodium borohydride, stannous chloride-sodium borohydride, etc. are used.
Process A3In this step, an adjacent amino group on the pyrimidine ring and aldehydes are condensed to form an imidazole ring, which is a purine derivative.FourIs a process of manufacturing.
[0075]
The reaction is carried out by condensing an amino group and an aldehyde derivative to give a Schiff base, and then ring-closing with the action of ferric chloride or the like.
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably an alcohol such as methanol or ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether. Such ethers; dimethylformamide and the like. The reaction is carried out at 0 to 100 ° C., preferably at room temperature. Acetic acid is preferably added during the Schiff base production.
Process A4This step is the above purine derivativeFour2-aminopurine derivative by removing the acyl group which is a protecting group for the amino group at the 2-position ofFiveIs a process of manufacturing.
[0076]
The reaction is carried out in a solvent such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran and the like by the action of a mineral acid or an aqueous alkali solution. The reaction proceeds even at room temperature, but heating is preferred.
Depending on the reduction conditions, this step may be completed in the previous step A3, in which case it is omitted.
[0077]
Process A5In this step, the amino group of the 2-aminopurine derivative 5 is converted to a halogen atom by the Sandmeyer reaction to produce a 2,6-dihalogenopurine derivative.6Is a process of manufacturing.
The reaction is carried out by diazotizing the amino group with a nitrite such as sodium nitrite or amyl nitrite, isoamyl nitrite to convert to a diazonium group, and then converting the dianium group to a halogen atom with cuprous halide. . In the case of using nitrites such as isoamyl nitrite in the diazotization reaction, no acid is required. Addition of cuprous halide and methylene halide to a solvent such as dioxane or tetrahydrofuran, the amino group is heated. Can be converted to a halogen atom. In the present invention, cuprous iodide is most preferably used as the cuprous halide, and diiodomethane is used as the methylene halide, and converted to a 2-iodopurine derivative.
Process A6This process is 2,6-dihalogenopurine derivative62-Ethynylene-6-halogenopurine derivatives by selectively coupling the 2-position halogen atom with the ethynyl side chain7Is a process of manufacturing.
[0078]
The reaction is carried out at room temperature or under heating in the presence of a catalytic amount of dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), cuprous iodide and a tertiary amine. Examples of the solvent used include tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, 1-methylpyrrolidinone and the like. The tertiary amine used is triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, dimethylaniline and the like. The reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C., more preferably room temperature.
Process A7; This step consists of 2-ethynylene-6-halogenopurine derivatives7Of 6-amino-2-ethynylene purine derivatives by reacting halogen atoms of amines with amine derivatives8Is a process of manufacturing.
[0079]
If the amine derivative is gaseous or has a low boiling point, the reaction is preferably carried out in a sealed tube or autoclave.
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, but preferably alcohols such as methanol and ethanol; tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether And ethers such as: halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; dimethylformamide and 1-methylpyrrolidinone.
[0080]
0-150 degreeC is suitable for reaction temperature, More preferably, it is 50-100 degreeC.
[Production method B]
[0081]
Embedded image

[0082]
In the above formula, L¹, R¹, R²', R^FourAnd R⁹Means the above.
This production method B is a 2-acylamino-6-halogeno-5-nitro-4-pyrimidinylamine derivative in production method AThreeThis is a separate manufacturing method.
Process B1This step is a 2-acylamino-4-chloro-5-nitro-6-pyrimidone derivative produced by a known method;12-acylamino-4-substituted amino-5-nitro-6-pyrimidone derivatives by reacting with amine derivatives2Is a process of manufacturing.
[0083]
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but preferably ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methylene chloride, chloroform And halogenated hydrocarbons such as dichloroethane. The reaction temperature varies depending on the reactivity of the amine derivative used, and is preferably −20 ° C. to 50 ° C., more preferably around 0 ° C.
Process B2; This step converts the oxo group of the pyrimidone derivative into a halogen atom to produce a 2-acylamino-6-halogeno-5-nitro-4-pyrimidinylamine derivative;ThreeIs a process of manufacturing.
[0084]
The reaction is carried out under reflux with heating, with no solvent or aceto suspended in a solvent such as tolyl, dioxane, tetrahydrofuran, etc., and a halogenating agent such as phosphorus oxychloride or phosphorus oxybromide acting. The reaction is accelerated by adding tetraethylammonium chloride or dimethylformamide to the reaction system.
[Production Method C]
[0085]
Embedded image

[0086]
In the above formula, L¹, L², R¹, R²', R^ThreeAnd R^FourMeans the above.
This production method C is a 2,6-dihalogenopurine derivative in production method A6L in the 6th position on the purine ring¹Is first aminated, then the 2nd L²Is an ethynylene group to produce the target compound.
Process C1; This step is 2,6-dihalogenopurine derivative16-amino-2-halogenopurine derivatives by reacting the 6-position halogen atom with amine derivatives2Is a process of manufacturing.
[0087]
When the amine derivative is a gas or has a low boiling point, the reaction is preferably carried out in an autoclave.
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, but is preferably an alcohol such as methanol or ethanol; preferably tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether. And ethers such as; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; dimethylformamide and 1-methylpyrrolidinone.
[0088]
The reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C, more preferably 50 to 100 ° C.
Process C2; This step is a step of obtaining the target compound by the same operation as in the above-mentioned step A6.
The reaction is carried out at room temperature or under heating in the presence of a catalytic amount of dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), cuprous iodide and a tertiary amine. Examples of the solvent used include tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, 1-methylpyrrolidinone and the like. The tertiary amine used is triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, dimethylaniline and the like. The reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C., more preferably room temperature.
[Production Method D]
[0089]
Embedded image

[0090]
In the above formula, Q represents an alkylene group, an arylene group which may have a substituent, a heteroarylene group which may have a substituent, an alkylene arylene group which may have a substituent, or a substituent. An alkylene heteroarylene group which may have, an arylene alkylene group which may have a substituent or a heteroarylene alkylene group which may have a substituent, R¹, R²And R^ThreeMeans the above.
[0091]
This production method D is a compound produced by the production method A or C.1Is a method for producing an amide derivative, an amidine derivative, or an N-cyanoamidine derivative by converting the cyano group when has a cyano group. Therefore, R²And R^ThreeIf a cyano group is present on the substituent, the above derivative is prepared similarly.
Process D1This step is for a cyano derivative produced by the production method A or C1Is a step of producing an amide derivative from
[0092]
The reaction is carried out in a solvent that can be mixed with water, such as acetone, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, and ethanol, by reacting an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide in the presence of a peracid. The reaction temperature is preferably from 0 ° C to reflux temperature, more preferably room temperature.
Process D2This step is for a cyano derivative produced by the production method A or C1Is a process for producing an amidine derivative.
[0093]
It can be manufactured in various ways. For example, the mono-substituted product is a cyano derivative1N, N-disubstituted compounds can be converted to amine derivatives in the presence of Lewis acids such as aluminum chloride by heating benzene sulfonate or p-toluene sulfonate of equimolar aromatic amine to 200 ° C or higher. Cyano derivatives1The non-substituted product is a cyano derivative depending on the heating method.1Aluminum amide reagent (MeAlClNH₂), Or by conversion to imidate hydrochloride with hydrogen chloride-ethanol and then reacting with ammonia. Further, a mono-substituted product or a di-substituted product is produced by allowing a primary or secondary amine to act on imidate hydrochloride.
Process D3This step is for a cyano derivative produced by the production method A or C1To N²This is a process for producing a cyanoamidine derivative.
[0094]
Cyano derivatives1Is dissolved in dioxane or tetrahydrofuran, saturated with hydrogen sulfide and allowed to stand at room temperature to convert to thioamide, then iodomethane is reacted with thioimidate, and cyanamide is reacted with it to produce an N-cyanoamidine derivative.FourCyano derivatives1Can be manufactured. This operation was applied to the 2-iodo-6-purinylamine derivative produced in step C1 of production method C, and first converted to a 2-iodo-N-cyanoamidine derivative, followed by coupling with an alkyne reagent in the same manner. Derivative1Is manufactured.
[Production method E]
[0095]
Embedded image

[0096]
(Where R¹²Is a carboxyl protecting group, R¹³And R¹⁴Means the same or different from each other, a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent. . R¹, R²'And R^ThreeMeans the above. )
Process E1In this step, the protecting group is removed by acid, alkali or heating to produce a carboxylic acid derivative;2It is the process of obtaining.
[0097]
Examples of the acid used include aqueous solutions of mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and examples of the alkali include aqueous solutions of sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like. Any solvent can be used as long as it does not participate in the reaction. However, a solvent that can be mixed with water, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and dioxane, is preferable. The reaction temperature is preferably room temperature to reflux temperature.
[0098]
Further, when the protecting group is a tetrahydropyranyl group, it is deprotected by heating to 70 to 150 ° C.
Process E2; This step is a carboxylic acid derivative obtained earlier2Is converted to a reactive derivative of an acid and reacted with a primary or secondary amine to produce an acid amide derivativeThreeIt is the process of obtaining.
Examples of reactive derivatives of acids include acid halides such as acid chlorides, mixed anhydrides obtained by reaction with chloroformates such as ethoxycarbonyl chloride, and active esters such as p-nitrophenyl esters. it can. Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, chloroform, dichloroethane and the like. The reaction temperature is preferably −10 to 50 ° C., more preferably 0 to room temperature.
Process E3; This step is a carboxylic acid derivative2Ester derivatives without going through1Direct reaction with an amine derivative and direct acid amide derivativeThreeIt is the process of obtaining.
[0099]
Protecting group R¹²A lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group is preferred as the reaction, and the reaction is carried out under heating in a sealed tube or an autoclave. The reaction temperature is preferably 50 to 100 ° C.
This deprotection reaction and amidation reaction are carried out by R¹Or R^ThreeIn the case where has a protected carboxyl group, it is produced in the same manner.
[Production Method F]
[0100]
Embedded image

[0101]
(In the formula, n means an integer of 2 to 6, R²', R^Three, R¹², R¹³And R¹⁴Means the above. )
Process F1A purine derivative having an alkyl group substituted with a hydroxyl group.1Oxidizing carboxylic acid derivatives2Is a process of manufacturing.
As the oxidizing agent, ruthenium tetroxide, permanganic acid, chromic acid or the like can be used. As the solvent, carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, acetonitrile, pyridine, water, or a mixed solvent thereof is used. The reaction is preferably carried out at 0 to 50 ° C., more preferably room temperature.
[0102]
Carboxylic acid derivatives thus produced2After the carboxyl group is protected, it is converted into a 2-ethynylene purine derivative by the same operation as in step A6 of production method A.
R^ThreeIn the case where an alkyl group substituted with a hydroxyl group is present, R^ThreeA 2-ethynylene purine derivative having a carboxyl group is produced.
[0103]
[Production method G]
[0104]
Embedded image

[0105]
(Where R²"Means an amino group or a halogen atom, R¹, R^ThreeAnd R^FourMeans the above. )
Process G1This process involves hydrolysis of the amino group or halogen atom at the 6-position of the purine skeleton to produce a 6-hydroxypurine derivative.2Is a process of manufacturing.
The hydrolysis is performed in the presence of an acid or an alkali, but is preferably performed in the presence of an alkali. Examples of the alkali used include sodium hydroxide and potassium hydroxide. The reaction is carried out at 0 to 100 ° C.
Process G2This step is a step of producing a 6-unsubstituted purine derivative by diazotizing the amino group at the 6-position and then removing nitrogen by heating.
[0106]
The reaction is carried out by diazotizing an amino group with a nitrite such as sodium nitrite, amyl nitrite, isoamyl nitrite or the like in dioxane, tetrahydrofuran, or a water-containing solvent thereof, followed by elimination of the dianium group under reflux heating.
[0107]
Moreover, the production method of the compound represented by the general formula (VII) is described in JP-A-6-16559, JP-A-6-21856, J. Med. Chem., (1993),36, 1333-1342, etc., the method for producing the compound represented by the general formula (VIII) is disclosed in JP-A-5-97855 and WO9414812, and the method for producing the compound represented by the general formula (IX) is disclosed in WO9501356 and Eur. Med. Chem., (1993),28, 569-576, and a method for producing a compound represented by the general formula (X) is described in WO9842711.
[0108]
Next, in order to explain the excellent effects of the purine derivatives of the present invention, pharmacological experimental examples are shown.
Effects of new purine derivatives
1) In rat primary cultured hepatocytes NECA Inhibitory action on stimulated sugar production
Hepatocytes were isolated from the liver of Wistar male rats by collagenase perfusion,
5% calf serum, 10^-6 M insulin, 10^-7 Primary culture in William's Medium E medium containing M dexamethasone and 30 ng / ml pertussis toxin. One day later, hepatocytes are washed with Krebs-Ringer-Bicarbonate buffer pH 7.4 (KRB) containing 10 mM HEPES and 0.1% bovine serum albumin, and then KRB is added and incubated at 37 ° C. After 30 minutes, 0.1 μM NECA (N-ethylcarboxamide adenosine) and a test compound were simultaneously added and incubated for another hour, and the amount of glucose released into the incubation medium was measured.
[0109]
The results are shown in Table 1.
[0110]
[Table 1]

[0111]
2) Spontaneously diabetic mice ( KK-A ^y / Ta Jcl ) Effect on hyperglycemia (single administration)
Animal: 5 male KK-A in each group^y/ Ta Jcl mouse (purchased from CLEA Japan).
Preparation and administration of test compound: The test compound at the dose shown in Table 2 was suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution and orally administered in a volume of 10 ml / Kg.
Blood collection and measurement of blood glucose level: Blood was collected from the tail vein immediately before and 5 hours after administration of the test compound, and the blood glucose level was measured.
Method: Under anesthesia, the tail vein of the mouse is injured with a razor and allowed to bleed slightly. Collect 15 μl of blood and immediately mix with 135 μl of 0.6 M perchloric acid. Glucose in the supernatant obtained by centrifugation (1500 g, 10 minutes, 4 ° C., refrigerated centrifuge GS-6KR, Beckman Co., Ltd.) was measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
[0112]
The results are shown in Tables 2-1 to 2-3 for each experiment.
The results were expressed as% ratio ± standard error of blood glucose level 5 hours after administration to pre-dose blood glucose level. The data were subjected to Dunnett's multiple comparison after one-way analysis of variance, and p <0.05 was determined to be significant.
[0113]
[Table 2]

[0114]
[Table 3]

[0115]
[Table 4]

[0116]
As described above, the compound of the present invention showed a clear effect on the pathological model. Furthermore, it was confirmed that the compound of the present invention also showed an improving action in the examination of impaired glucose tolerance in the glucose tolerance test, and was acting not only in the liver but also in the periphery.
Next, representative compounds of the novel purine derivatives of the present invention are listed, but the purpose is to facilitate understanding of the present invention, and the present invention is not limited by these. Needless to say.
[0117]
Example 1
3- {6- amino -8- (3- Fluorphenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Benzonitonyl
1) N ¹ -[4- (3- Cyanoanilino )-Five- Nitro -6- Oxo -1,6- Dihydro -2- Pyrimidinyl ] Acetamide
To a solution of 2.54 g of 3-cyanoaniline in tetrahydrofuran (25 ml), 1.23 ml of acetic acid was slowly added at 0 ° C. To this solution, 2 g of 4-chloro-5-nitro-6-oxo-1,6-dihydro-2-pyrimidinylacetamide was added at 0 ° C. and stirred for 3.5 hours. The reaction solution was filtered, and the collected solid was washed successively with 10 ml of water, methanol, tetrahydrofuran and ether, respectively. After drying at room temperature, 2.58 g of N1- [4- (3-cyanoanilino) -5-nitro-6-oxo-1,6-dihydro-2-pyrimidinyl] acetamide was obtained. Yield 96%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 2.18 (s, 3H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H ), 11.69 (br s, 2H) 2)N ¹ -[Four- Chloro -6- (3- Cyanoanilino )-Five- Nitro -2- Pyrimidinyl ] Acetamide
N¹-[4- (3-Cyanoanilino) -5-nitro-6-oxo-1,6-dihydro-2-pyrimidinyl] acetamide (2.5 g) was suspended in 50 ml of acetonitrile, tetraethylammonium chloride (2.64 g), N, N-dimethyl 1 ml of aniline and 4.5 ml of phosphorus oxychloride were added and heated to reflux for 5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, added to ice water, and stirred for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 2.5 g of N1- [4-chloro-6- (3-cyanoanilino) -5-nitro-2-pyrimidinyl] acetamide. Yield 93%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 2.18 (s, 3H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H ), 11.69 (br s, 2H) 3)3-[(2,5- Diamino -6- Chloro -Four- Pyrimidinyl ) amino ] Benzonitrile
N¹-[4-Chloro-6- (3-cyanoanilino) -5-nitro-2-pyrimidinyl] acetamide (2.37 g) dissolved in ethanol (237 ml), stannous chloride (8.04 g) was added, and the mixture was heated at 60 ° C. and sodium borohydride 135 mg was added. After stirring at 60 ° C. for 3 hours, the mixture was returned to room temperature and concentrated to dryness. The residue was diluted with water, and the precipitate was filtered and washed with water to obtain 3.2 g of 3-[(2,5-diamino-6-chloro-4-pyrimidinyl) amino] benzonitrile crystals. Used in the next step without purification.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 4.24 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.31-8.34 (m , 1H), 8.62 (s, 1H)
[0118]
4)3- [2- amino -6- Chloro -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-9- Purinil ] Benzonitrile
Dissolve 3.2 g of 3-[(2,5-diamino-6-chloro-4-pyrimidinyl) amino] benzonitrile crystals in 64 ml of methanol, add 3.2 ml of acetic acid and 1.7 ml of 3-fluorobenzaldehyde, And stirred. The reaction was concentrated and azeotroped twice with toluene. The concentrated residue was dissolved in ethanol, and a solution of 1.72 g of ferric chloride in 10 ml of ethanol was added and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture is cooled to room temperature, concentrated to dryness, added to ice water, and the precipitated crystals are collected by filtration to give the title compound 3- [2-amino-6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -9H-9-purinyl]. 2.6 g of benzonitrile was obtained.
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 5.09 (s, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.53-7.57 (m) , 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H)
5)3- [6- Chloro -8- (3- Fluorophenyl ) -2- Iodo -9H-9- Purinil ] Benzonitrile
2.6 g of 3- [2-amino-6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -9H-9-purinyl] benzonitrile is dissolved in 105 ml of tetrahydrofuran, 2.9 ml of isoamyl nitrite, 5.8 ml of diiodomethane, first iodide 1.37 g of copper was added and heated to reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, unnecessary substances were removed by filtration with 100 ml of ethyl acetate and washed with 100 ml of ethyl acetate. The filtrate was concentrated to dryness and purified with a silica gel column (silica gel 50 g). Elution was performed with ethyl acetate: hexane = 1: 1. Fractions containing the desired product were collected and concentrated, suspended in 100 ml of a mixed solution of ethyl acetate: hexane = 1: 4, the precipitate was collected by filtration, and 3- [6-chloro-8- (3-fluorophenyl)- 1.7 g of 2-iodo-9H-9-purinyl] benzonitrile was obtained. Yield 50%.
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 7.19-7.27 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H)
6)3- {6- Chloro -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Benzonitrile
Dissolve 2.1 g of 3- [6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9H-9-purinyl] benzonitrile in 54 ml of dioxane, 660 mg of 1-ethynylcyclohexanol, bis-triphenylphosphine palladium Dichloride 310 mg, cuprous iodide 169 mg, and triethylamine 0.39 ml were added, and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for an hour. The reaction was diluted with 100 ml dichloromethane and washed with 100 ml saturated ethylenediamine-4acetic acid. The organic layer was washed with 20 ml of saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration to dryness, the residue is suspended in 100 ml of dichloromethane, and the precipitated crystals are collected by filtration, and 3- {6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -2- [2- (1-hydroxycyclohexyl) -1- Ethynyl] -9H-9-purinyl} benzonitrile (1.8 g) was obtained. Yield 86%.
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 1.27-1.40 (m, 1H), 1.57-1.78 (m, 7H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.25-7.28 (m , 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 1H)
7)3- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxyhexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Benzonitrile
2.0 g of 3- [6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -2- [2- (1-hydroxycyclohexyl) -1-ethynyl] -9H-9-purinyl] benzonitrile in 200 ml of 20% ammonia / It was suspended in ethanol and reacted at 100 ° C. for 8 hours in an autoclave. The mixture was cooled to room temperature, concentrated to dryness, and purified by a silica gel column (40 g of silica gel). Elution was performed with dichloromethane containing 5% methanol. Fractions containing the desired product were collected, concentrated to dryness, suspended in 100 ml of a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 1, filtered and washed with hexane to obtain 1.4 g of the title compound. Yield 73%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.26-1.41 (m, 1H), 1.46-1.75 (m, 7H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 5.81 (br s, 2H), 7.12-7.18 ( m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H)
Using the corresponding raw materials, the compounds of Examples 2 to 11 were synthesized in the same manner as in Example 1, and all were obtained as hydrochlorides by a conventional method.
[0119]
Example 2
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Phenyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.16-1.28 (m, 1H), 1.37-1.63 (m, 7H), 1.72-1.80 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.50 -7.57 (m, 3H), 7.68 (br s, 1H)
FAB MASS; 428 (M⁺+1)
[0120]
Example 3
1- {2- [6- amino -9- [4- ( Dimethylamino ) Phenyl ] -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.28 (m, 1H), 1.38-1.62 (m, 7H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 6.87 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.90-8.45 (m, 1H)
Melting point; 255-260 ℃
FAB MASS; 471 (M⁺+1)
[0121]
Example 4
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- (4- Morpholinophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol ・ Dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 7H), 1.74-1.82 (m, 2H), 3.20 (br, 4H), 3.76 (br, 4H), 7.06 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H)
FAB MASS; 513 (M⁺+1)
[0122]
Example 5
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- (4- Methoxyphenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol ・ Hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.17-1.28 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 7H), 1.75-1.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H)
FAB MASS; 458 (M⁺+1)
[0123]
Example 6
2- amino -5- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Benzonitrile dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.16-1.30 (m, 1H), 1.35-1.64 (m, 7H), 1.72-1.85 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H ), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
FAB MASS; 458 (M⁺+1)
[0124]
Example 7
Four-{6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Benzonitrile ・ Hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.17-1.28 (m, 1H), 1.36-1.64 (m, 7H), 1.73-1.81 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.39 -7.45 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
FAB MASS; 453 (M⁺+1)
[0125]
Example 8
1- {2- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H)
FAB MASS; 352 (M⁺+1)
Melting point: 160-163 ℃
[0126]
Example 9
1- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.75 (m, 4H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 -7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H)
FAB MASS; 368 (M⁺+1)
Melting point: 150-153 ° C
[0127]
Example 10
4- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 6H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H) , 7.60-7.75 (m, 3H) .FAB MASS; 340 (M⁺+1)
Melting point: 193-196 ° C
[0128]
Example 11
3- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Ethyl benzoate
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three1.24-1.42 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.46-1.78 (m, 6H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.83 (br s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.22-7.31 (m , 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H)
[0129]
Example 12
3- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Benzamide hydrochloride
1.4 g of 3- {6-amino-8- (3-fluorophenyl) -2- [2- (1-hydroxyhexyl) -1-ethynyl] -9H-9-purinyl} benzonitrile obtained in Example 1 Was dissolved in 70 ml of methanol, 1.55 ml of 30% hydrogen peroxide solution and 1.55 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was stirred for 4 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with water and dried to give 1.14 g of the free form of the title compound. This free form was suspended in 30 ml of ethanol, 5 ml of 6N aqueous hydrochloric acid was added, and the mixture was concentrated to dryness. Suspended in 50 ml of diethyl ether, filtered, washed and dried to obtain 1.2 g of the title compound. Yield 76%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.15-1.28 (m, 1H), 1.25-1.63 (m, 7H), 1.72-1.80 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.54 -7.58 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.08 (s, 1H)
FAB MASS; 471 (M⁺+1)
Examples 13 and 14 were obtained in the same manner as Example 12.
[0130]
Example 13
4- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Benzamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.16-1.28 (m, 1H), 1.35-1.64 (m, 7H), 1.72-1.81 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.13 (s, 1H)
FAB MASS; 471 (M⁺+1)
[0131]
Example 14
2- amino -5- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Benzamide dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.14-1.27 (m, 1H), 1.27-1.63 (m, 7H), 1.65-1.82 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.72 (br s, 1H)
FAB MASS; 486 (M⁺+1)
[0132]
Example 15
3- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H- Purinil } Benzoic acid / hydrochloride
The ethyl ester compound of Example 11 was dissolved in ethanol, 1N-aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature. After the reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in a small amount of water, the pH was adjusted to 2 with 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water and ether to obtain the title compound.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.18-1.28 (m, 1H), 1.36-1.62 (m, 7H), 1.72-1.81 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.63 -7.69 (m, 3H), 7.93-7.95 (m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H).
FAB MASS; 472 (M⁺+1)
[0133]
Example 16
4- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } benzoic acid ・ Hydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 15.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.16-1.28 (m, 1H), 1.37-1.64 (m, 7H), 1.72-1.83 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.39 -7.44 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
FAB MASS; 472 (M⁺+1)
[0134]
Example 17
3- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Benzenecarboxamidine dihydrochloride
The cyano compound obtained in Example 1 was converted to MeAlClNH.₂To give the title compound.
NMR (400MHz, δ, CD_ThreeOD); 1.34-1.47 (m, 1H), 1.60-1.86 (m, 7H), 2.00-2.11 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.62- 7.67 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H)
[0135]
FAB MASS; 470 (M⁺+1)
Example 18
N ² - Cyano -{3- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } benzene } Carboxamidine dihydrochloride
The 3- {6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9H-9-purinyl] benzonitrile obtained in the fourth step of Example 1 was reacted with ammonia. 6-Amino-8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9H-9-purinyl} benzonitrile was obtained. This was reacted with hydrogen sulfide to convert the cyano group to thioamide, and then alkylated with iodomethane to give methylthioimidate. This was reacted with cyanamide to obtain N2-cyano- {3- {6-amino-8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9H-9-purinyl} benzene} carboxamidine. Next, as in the sixth step of Example 1, this was dissolved in dioxane, and 1-ethynylcyclohexanol, bis-triphenylphosphine palladium dichloride, cuprous iodide and triethylamine were added and reacted at room temperature in a nitrogen atmosphere. To give the title compound.
NMR (400MHz, δ, CD_ThreeOD); 1.37-1.49 (m, 1H), 1.59-1.88 (m, 7H), 2.02-2.13 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.44- 7.51 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.17-8.24 (m, 1H)
FAB MASS; 495 (M⁺+1)
[0136]
Example 19
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil l] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol sulfate
1) N1- (4- Chloro -6- Methylamino -Five- Nitro -2- Pyrimidinyl ) Acetamide
Weigh 1.8 L from a mixed solution (reagent A) of 2 l of 40% methylamine aqueous solution and 1.5 l of acetic acid that has been adjusted to 10 ° C or less in advance.¹-(4,6-Dichloro-5-nitro-2-pyrimidinyl) acetamide (1.5 kg) in tetrahydrofuran (15 l) was added dropwise over 1 hour with stirring under ice cooling. The internal temperature was added while keeping it below 4 ° C. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 450 ml of reagent A was added. After another 30 minutes, 450 ml of reagent A was added again and stirring was continued for 40 minutes. 4.5 kg of ice was added to the reaction mixture and 10 l of cold water was added. The precipitated crystals were filtered and washed twice with 1 l water and twice with 1 l ether. Dry at 50 ° C for 6 hours, N¹1253 g of-(4-chloro-6-methylamino-5-nitro-2-pyrimidinyl) acetamide was obtained. Yield 85%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 2.27 (s, 3H), 2.97 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H)
2) 6- Chloro -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinylamine
N¹-(4-Chloro-6-methylamino-5-nitro-2-pyrimidinyl) acetamide (2050 g) is suspended in methanol (20 l), acetic acid (2 l) is added, and Raney nickel (2 kg, used after washing with water and methanol) is added. Stirred under for 12 hours. The reaction mixture was diluted with 20 l of tetrahydrofuran and filtered through celite. The extract was washed with methanol three times (1 l × 3) and a mixed solution of methanol: tetrahydrofuran = 1: 1, and combined with the filtrate, and concentrated to dryness. After azeotroping with toluene, the residue was dissolved in 20 l of methanol, 276 ml of acetic acid and 1 l of 3-fluorobenzaldehyde were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was concentrated and azeotroped with toluene. The concentrated residue was suspended in 17 l of ethanol, 1.5 kg of an anhydrous iron chloride solution (3 l) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was returned to room temperature, concentrated to dryness, diluted with 12 l of ethyl acetate, and washed with 12 l of water and 4.5 l of saturated brine. The organic layer was concentrated to dryness, dissolved in 10 l of tetrahydrofuran, 1.96 l of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was refluxed for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, 10 kg of ice was added, and the mixture was further diluted with 10 l of water. The precipitated crystals are filtered and washed twice with water (1 lx2) and twice with ether (1 lx2) to obtain 1.0 kg of 6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -9-methyl-9H-2-purinylamine. It was. Total yield 47%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.73 (s, 3H), 7.01 (s, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H)
3) 6- Chloro -8- (3- Fluorophenyl ) -2- Iodo -9- Methyl -9H- Pudding
960 g of 6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -9-methyl-9H-2-purinylamine was dissolved in 9.6 l of tetrahydrofuran, and 774.3 g of cuprous iodide and 1.49 l of diiodomethane were added. While the mixture was heated to reflux, 1.49 l of isoamyl nitrite was added dropwise over 1 hour. The reaction mixture was heated to reflux for 15 minutes, cooled, diluted with 4 l of ethyl acetate, filtered through celite, and washed 3 times with ethyl acetate (2 l × 3). The filtrate and the washing solution were combined and washed with 8 l of water and 8 l of saturated saline. The organic layer was dried over 2 kg anhydrous sodium sulfate and concentrated to about 3 l. The concentrated solution was diluted with 10 l of hexane, and the precipitated crystals were filtered and washed with 1 l of hexane. It was dried at 50 ° C. for 4 hours to obtain 1076 g of 6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9-methyl-9H-purine. Yield 75%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.89 (s, 3H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 2H)
[0137]
4) 1- {2- [6- Chloro -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol
1076 g of 6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9-methyl-9H-purine is dissolved in 10 l of tetrahydrofuran, 97.2 g of bistriphenylphosphine palladium dichloride, 26.4 g of cuprous iodide, 1 -248 g of ethynylcyclopentanol was added. To this mixture, 331 ml of triethylamine was added dropwise over 15 minutes under nitrogen while keeping the internal temperature at 26 ° C. or lower. After reacting at room temperature for 4 hours, the reaction solution was diluted with 10 l of ethyl acetate and washed with 4 l of saturated ammonium chloride and 1 l of saturated sodium chloride. The organic layer was dried over 2 kg of anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to 3 l. The residue was diluted with 4 l of hexane: ethyl acetate = 1: 1, filtered, washed with 1 l of hexane, and 1- {2- [6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -9-methyl-9H-2 -Prinyl] -1-ethynyl} -1-cyclopentanol 732 g was obtained. Yield 88%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.67-1.85 (m, 4H), 1.87-2.03 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.61 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.66-7.73 (m , 1H), 7.78-7.84 (m, 2H)
5) 1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Echi Nil } -1- Cyclopentanol
1- {2- [6-Chloro-8- (3-fluorophenyl) -9-methyl-9H-2-purinyl} -1-ethynyl] -1-cyclopentanol 732 g was dissolved in 16 l of dimethoxyethane and concentrated. Aqueous ammonia 8 l was added and stirred in a sealed tube reactor at 70 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with 20 l of ethyl acetate, and washed twice with water (8 l, 4 l). The organic layer was concentrated to about 15 l, and the residue was diluted with 15 l of hexane, filtered and washed twice with hexane. It dried at 50 degreeC for 2.5 hours, and obtained 620g. Yield 89%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO): 1.62-1.78 (m, 4H), 1.79-1.95 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.41 (brs, 1H), 7.36-7.50 (m, 3H), 7.58-7.72 (m , 3H)
6) 1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol sulfate
1- {2- [6-Amino-8- (3-fluorophenyl) -9-methyl-9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclopentanol (1.59 g) in methanol (10 mL) The suspension was suspended, and a methanol solution (1 mL) of concentrated sulfuric acid (440 mg) was added dropwise thereto at room temperature. The obtained solution was distilled off under reduced pressure until the amount of the solution was reduced to about half, and then ether (4 mL) was added. The resulting crystals were collected by filtration, washed with ether and dried to give 1.79 g of sulfate.
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO): 1.62-1.80 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.60-7.72 (m , 3H), 8.01-8.03 (m, 1H)
The hydrochloride was obtained by a conventional method.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.66-1.82 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H)
FAB MS; 352 (M⁺+1)
Melting point: 230-232 ° C
The compounds of Examples 20-68, 70-201, 203 and 205 were obtained in the same manner as in Example 19 using the corresponding starting materials.
[0138]
Example 20
4- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3- Butin -1- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 2.58 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.77 (dd, J = 1.7Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.6Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7Hz, 1H)
Melting point: 161-164 ° C
Example 21
[0139]
8- (2- Frills ) -2- (1- Hexynyl ) -9- Methyl -9H-6- Purineamine hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 2.62 (t, J = 6.7 2H), 3.79 (t, = 6.7 2H), 3.98 (s, 3H), 6.60 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.62 (m, 2H)
Melting point: 178-181 ° C
[0140]
Example 22
N- [8- (2- Frills ) -9- Methyl -2- (2- Phenyl -1- Ethinyl ) -9H-6- Purinil ] -N- Phenethylamine hydrochloride
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 3.10 (br, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.19 (br, 1H), 4.38 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.72 (br, 1H) , 7.20-7.53 (m, 9H) Melting point: 148-151 ° C
[0141]
Example 23
4- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3- Butin -2- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.36 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.45-4.60 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.98 (s, 1H)
Melting point: 155-158 ° C
[0142]
Example 24
1- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ]-Four- Methyl -1- Pentin -3- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76-1.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 5.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 1.5 Hz, 3.7Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.7Hz, 1H), 7.46 (br, 2H), 7.97 (m, 1H)
Melting point: 148-152 ° C
[0143]
Example 25
1- {2- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.62-1.98 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 1.6 Hz, 3.5Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.5Hz , 1H), 7.99 (d, J = 1.6Hz, 1H)
Melting point: 168-172 ° C
[0144]
Example 26
1- {2- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.21-1.34 (m, 1H), 1.43-1.70 (m, 7H), 1.82-1.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.01-8.03 (m, 1H)
FAB MS; 338 (M⁺+1)
[0145]
Example 27
4- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.48 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H)
ESI MS; 298.1 (M⁺+1)
[0146]
Example 28
1- {2- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Phenyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.60-1.72 (m, 4H), 1.77-1.90 (m, 4H), 6.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.9, 3.3 Hz, 1H), 7.48- 7.50 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H)
FAB MS; 386 (M⁺+1)
[0147]
Example 29
1- [6- Ethoxy -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ]-Four- Methyl -1- Pentin -3- Oar
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 1.13 (dd, J = 6.8 and 1.6 Hz, 6H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.62-6.64 (m, 1H), 7.33 -7.35 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H)
FAB MS; 341 (M⁺+1)
[0148]
Example 30
1- {2- [6- amino -9- Methyl -8- Phenyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.32 (m, 1H), 1.44-1.66 (m, 7H), 1.81-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.85-7.88 (m, 2H)
FAB MS; 348 (M⁺+1)
[0149]
Example 31
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.45-1.66 (m, 7H), 1.83-1.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H)
FAB MS 366 (M⁺+1)
Melting point: 230-232 ° C
[0150]
Example 32
1- {2- [6- amino -9- Methyl -8- (2- Thienyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.42-1.70 (m, 10H), 3.88 (s, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H)
Melting point: 171-175 ° C
[0151]
Example 33
2- (4- Cyclohexyl -1- Butynyl ) -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-6- Plinamine hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.82-0.96 (m, 2H), 1.08-1.24 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.58-1.76 (m, 5H), 2.48 (t, J = 7.3Hz, 2H ), 3.88 (s, 3H), 6.78 (dd, J = 1.8Hz, 3.7Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.7, 1H), 8.00 (m, 1H)
Melting point: 165-169 ° C
[0152]
Example 34
1- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ]-Four- Methyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.78-1.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.99 (s, 1H)
FAB MS; 312 (M⁺+1)
[0153]
Example 35
1- [2- (6- amino -8- Cyclohexyl -9- Methyl -9H-2- Purinil ) -1- Ethinyl ] -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 2H), 1.35-1.77 (m, 12H), 1.78-1.86 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.73 (s, 3H)
FAB MS; 354 (M⁺+1)
[0154]
Example 36
2- (2- Cyclohexyl -1- Ethinyl ) -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-6- Plinamine hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.24-1.88 (m, 8H), 2.60-2.74 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.78 (br, 1H), 7.25 (d, J = 3.3, 1H), 8.00 (br , 1H)
Melting point: 155-160 ° C
[0155]
Example 37
1- {2- [6- amino -9- Methyl -8- (2- Pyridinyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.22-1.33 (m, 1H), 1.46-1.71 (m, 7H), 1.84-1.94 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 7.58-7.61 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.77-8.79 (m, 1H)
FAB MS; 349 (M⁺+1)
[0156]
Example 38
1- {2- [6- amino -8- (4- Chlorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.19-1.30 (m, 1H), 1.42-1.65 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H)
FAB MS; 382 (M⁺+1) FAB
[0157]
Example 39
1- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3- Isopropyl -Four- Methyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.86-1.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.78-6.80 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 8.01 (s, 1H)
FAB MS; 354 (M⁺+1)
[0158]
Example 40
1- [2- (6- amino -8- Benzo [b] Franc -2- Il -9- Methyl -9H-2- Purinil ) -1- Ethinyl ] -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO) 1.20-1.68 (m, 8H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.66-7.81 (m, 3H)
FAB MS; 388 (M⁺+1)
[0159]
Example 41
8- (2- Frills ) -9- Methyl -2- (3- Morpholino -1- Propynyl ) -9H-6- Prinamin
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 2.70 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.99 (br s, 2H), 6.62- 6.65 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H)
FAB MS; 339 (M⁺+1)
[0160]
Example 42
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl -Four- Methoxyphenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.92 (m, 3H), 7.34-7.39 (m , 1H), 7.66-7.76 (m, 2H)
FAB MS; 396 (M⁺+1)
[0161]
Example 43
2- (3- amino -Four- Methyl - 7 -1- Pentynyl ) -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-6- Purina Min dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.12-2.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.25-4.30 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.72 (br s, 2H)
FAB MS; 311 (M⁺+1)
[0162]
Example 44
4- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinilte } Tiger hydro -2H-4- Pyranol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.66-1.75 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 3H)
FAB MS; 368 (M⁺+1)
[0163]
Example 45
3- {6- amino -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9- Methyl -9H-8- Purinil } Ethyl benzoate / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44-1.68 (m, 7H), 1.82-1.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 8.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H)
FAB MS ； 420 (M⁺+1)
Example 46
[0164]
2- (3,3- Diphenyl -1- Butynyl ) -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-6- Purinylamine hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.79 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 4H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H)
FAB MS; 450 (M⁺+1)
[0165]
Example 47
2- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Ethyl acetate
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.17-1.37 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.46-1.76 (m, 7H), 1.99-2.14 (m, 2H), 3.70 (br s, 2H) , 4.19 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.43 (br s, 2H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 3H)
[0166]
Example 48
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- (2- Methoxyethyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.67 (m, 7H), 1.82-1.88 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H)
FAB M ； 410 (M⁺+1)
[0167]
Example 49
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- (2- Hydroxyethyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.21-1.32 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.81-1.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H) 7.73-7.79 (m, 2H)
FAB MS; 396 (M⁺+1)
[0168]
Example 50
3- {6- amino -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9- Methyl -9H-8- Purinil } Benzonitrile / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.80-1.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.78 (t, J = 7.8Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)
FAB MS; 373 (M⁺+1)
[0169]
Example 51
1- {2- [6- amino -8- (3- Chlorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.64 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.92 (br, 1H)
FAB MS; 382 (M⁺+1)
Melting point: 194-199 ° C
[0170]
Example 52
1- {2- {6- amino -9- Methyl -8- [3- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] -9H-2- Purinil } -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.42-1.70 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.82 (t, J = 11.0Hz, 1H), 7.93 (d, J = 11.0Hz, 1H), 8.19 (d, J = 11.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H)
FAB MS; 416 (M⁺+1)
[0171]
Example 53
1- {2- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.18-1.30 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.81-1.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H)
FAB MS; 384 (M⁺+1)
[0172]
Example 54
1- {2- [6- amino -9- Methyl -8- (3- Methylphenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.08-1.31 (m, 1H), 1.42-1.71 (m, 7H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H)
FAB MS; 362 (M⁺+1)
[0173]
Example 55
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- (3- Methoxyphenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.44-1.68 (m, 7H), 1.83-1.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H)
FAB MS; 378 (M⁺+1)
[0174]
Example 56
1- {2- [6- amino -8- (4- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.43-1.68 (m, 7H), 1.81-1.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H)
FAB MS; 366 (M⁺+1)
[0175]
Example 57
1- {2- [6- amino -8- [3- ( Dimethylamino ) Phenyl ] -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.18-1.30 (m, 1H), 1.42-1.70 (m, 7H), 1.80-1.92 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 7.32-7.70 (m , 4H)
FAB MS; 391 (M⁺+1)
[0176]
Example 58
1- {2- [6- amino -9- Cyclopentyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1 Ethinyl -}-1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 9H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.26-2.38 (m, 2H), 4.60 -4.74 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H)
FAB MS; 420 (M⁺+1)
Melting point: 196-200 ° C
[0177]
Example 59
1- {2- [6- amino -8- (2- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.32 (m, 1H), 1.42-1.66 (m, 7H), 1.80-1.86 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.63-7.72 (m, 2H)
FAB MS; 366 (M⁺+1)
Melting point: 151-155 ° C
[0178]
Example 60
8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -2- [2- (3- Pyridinyl ) -1- Ethinyl ] -9H-6- Plinamine hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO) 3.81 (s, 3H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.60-7.76 (m, 4H), 7.90 (dt, J = 7.8 and 1.6 Hz, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H)
FAB MS; 345 (M⁺+1)
[0179]
Example 61
3- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } Phenol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.13 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.59-7.80 (m, 3H)
FAB MS ； 360 (M⁺+1)
[0180]
Example 62
1- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ]-Four- Methyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.97 (dd, J = 6.8Hz, 7.7Hz, 6H), 1.78-1.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.24 (d, J = 6.1Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-8.30 (m, 2H)
FAB MS; 340 (M⁺+1)
Melting point: 170-173 ° C
[0181]
Example 63
1- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.97 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.62-1.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H)
FAB MS; 326 (M⁺+1)
Melting point: 171-175 ° C
[0182]
Example 64
4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.47 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H)
FAB MS; 326 (M⁺+1)
Melting point: 181-282 ° C
[0183]
Example 65
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.82-1.94 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.00-8.14 (m, 2H)
FAB MS; 353 (M⁺+1)
[0184]
Example 66
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.31 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 9H), 1.81-1.88 (m, 2H), 4.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H)
FAB MS; 394 (M⁺+1)
[0185]
Example 67
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Isopropyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.31 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.82-1.91 (m, 2H), 4.61 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.63-7.68 (m, 1H)
FAB MS; 394 (M⁺+1)
[0186]
Example 68
N ¹ - ethyl -4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil ] Butanamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 7H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS; 465 (M⁺+1)
[0187]
Example 69
N ¹ - ethyl -4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil ] Propanamide / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS; 451 (M⁺+1)
[0188]
Example 70
1- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3- Isopropyl -Four- Methyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.87-1.97 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H)
FAB MS; 382 (M⁺+1)
[0189]
Example 71
N ¹ - Isopropyl -4- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Butanamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.94 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.41-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 4H), 1.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H)
FAB MS ； 479 (M⁺+1)
[0190]
Example 72
N ¹ - ethyl -2- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Butanamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.30 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.65 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.78-1.88 ( m, 2H), 3.08 (dq, J = 5.3, 7.2 Hz, 2H), 5.08 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 1H), 8.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H)
FAB MS; 451 (M⁺+1)
[0191]
Example 73
1- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.61-1.71 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H)
FAB MS; 354 (M⁺+1)
Melting point: 166-168 ° C
[0192]
Example 74
N ¹ - ethyl -2- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } -2- Phenylacetamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.30 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H ), 6.47 (s, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 6H), 7.29-7.35 (m, 1H), 8.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H)
FAB MS 513 (M⁺+1)
[0193]
Example 75
8- (3- Fluorophenyl ) -2- (3- Methoxy -3- Methyl -1- Butynyl ) -9- Methyl -9H-6- Purineamine hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.50 (s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H )
FAB MS; 340 (M⁺+1)
[0194]
Example 76
N- {3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1,1- Dimethyl -2- Propynyl } -N'- Ethylurea hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.45 -7.52 (m, 1H), 7.64-7.83 (m, 2H)
FAB MS; 396 (M⁺+1)
[0195]
Example 77
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Isobutyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19-1.33 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 9H), 1.79-1.91 (m, 3H), 4.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 3H)
FAB MS 408 (M⁺+1)
[0196]
Example 78
2- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Ethyloxy N- Ethyl carbamate / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.41-1.70 (m, 7H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.80 (dq, J = 5.5 , 7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H), 6.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.58 -7.66 (m, 3H)
FAB MS 467 (M⁺+1)
[0197]
Example 79
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Phenethyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.25-1.72 (m, 8H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.81-6.85 ( m, 2H), 7.10-7.21 (m, 4H)
FAB MS; 456 (M⁺+1)
[0198]
Example 80
N ¹ - ethyl -3- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl } -9H-9- Purinil ] -1- Propanesulfonamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.93-1.00 (m, 3H), 1.19-1.32 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 2H), 2.75 -2.87 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 6.94-7.02 (m, 1H), 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.58-7.78 (m, 3H)
FAB MS; 501 (M⁺+1)
[0199]
Example 81
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- (2- Hydroxypropyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.00-1.10 (m, 3H), 1.18-1.33 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.78-1.90 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.12 -4.21 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H)
FAB MS ； 410 (M⁺+1)
[0200]
Example 82
1- {2- [6- amino -9- (2- Butynyl ) -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.68 (m, 8H), 1.75 (t, J = 2.0 Hz, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H), 5.00 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 7.40-7.45 ( m, 1H), 7.62-7.78 (m, 3H)
FAB MS; 404 (M⁺+1)
[0201]
Example 83
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- (3- Morpholinopropyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO; 1.19-1.29 (m, 1H), 1.40-1.64 (m, 7H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.84-3.08 (m, 4H), 3.23- 3.34 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H )
FAB MS ； 479 (M⁺+1)
[0202]
Example 84
1- {3- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Propyl } -2- Pyrrolidinone hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); l1.22-1.34 (m, 1H), 1.44-1.72 (m, 7H), 1.78-1.93 (m, 6H), 2.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H ), 3.08 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 3H)
FAB MS ； 477 (M⁺+1)
[0203]
Example 85
1- { 2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl} -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.44-1.66 (m, 8H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.64-7.44 (m, 2H)
FAB MS; 380 (M⁺+1)
[0204]
Example 86
N ¹ - Cyclopropyl -4- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Butanamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.25-0.30 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 7H), 1.78-1.94 (m, 6H), 2.43 -2.54 (m, 1H), 4.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 7.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
FAB MS; 477 (M⁺+1)
[0205]
Example 87
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl }-Four- Methyl -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25-1.53 (m, 5H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 5.62-7.80 (m, 3H)
FAB MS; 380 (M⁺+1)
[0206]
Example 88
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1,4- Cyclohexanediol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.58-1.60 (m, 4H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.83 (s , 3H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.62-7.73 (m, 3H)
FAB MS; 382 (M⁺+1)
[0207]
Example 89
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.74-1.85 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.56-7.77 (m, 3H)
ESI MS; 338.0 (M⁺+1)
Melting point: 198-199 ° C
[0208]
Example 90
1- {2- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.64-1.79 (m, 4H), 1.84-1.97 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H)
FAB MS 370 (M⁺+1)
Melting point: 255-258 ° C
[0209]
Example 91
1- {2- {6- amino -9- Methyl -8- [3- ( Trifluoromethyl ) Phenyl ] -9H-2- Purinil } -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.62-1.78 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H)
FAB MS; 402 (M⁺+1)
[0210]
Example 92
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- (2- Hydroxyethyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.72-1.80 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.38-7.45 ( m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H)
FAB MS; 382 (M⁺+1)
[0211]
Example 93
1- {2- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.56-1.77 (m, 4H), 1.77-1.95 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 7.45-7.63 (m, 3H)
ESI MS; 370 (M⁺+1)
[0212]
Example 94
1- {2- [6- amino -8- (2,3- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.64-1.79 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H)
FAB MS ； 371 (M⁺+1)
[0213]
Example 95
3- {6- amino -2- [2- (1- Hydroxycyclopentyl ) -1- Ethinyl ] -9- Methyl -9H-8- Purinil } Phenol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.63-1.79 (m, 4H), 1.83-1.97 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (t , J = 7.9 Hz, 1H)
FAB MS; 350 (M⁺+1)
[0214]
Example 96
1- {2- [6- Dimethylamino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl l-9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three1.76-1.97 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 3.58 (brs, 6H), 3.88 (s, 3H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H)
[0215]
Example 97
1- {2- [8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -6- Methylamino -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 1.72-1.96 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 3.25 (brs, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.87 (brs, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H)
[0216]
Example 98
1- {2- [6- Benzylamino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.64-1.80 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.72 (brs, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.28-7.37 (m , 4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.53 (brs, 1H)
[0217]
Example 99
1- {2- {8- (3- Fluorophenyl ) -6-[(2- Hydroxyethyl ) amino ] -9- Methyl -9H-2- Purinil } -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.65-1.82 (m, 4H), 1.84-2.02 (m, 4H), 3.59 (brs, 4H), 3.82 (s, 3H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.61-7.67 (m , 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.98 (brs, 1H)
[0218]
Example 100
1- {2- [6- Cyclopentylamino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.50-1.64 (m, 4H), 1.65-1.81 (m, 6H), 1.82-2.00 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.55 (brs, 1H), 7.40-7.46 (m , 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.06 (brs, 1H)
[0219]
Example 101
3- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclopentyl ) -1-Ethynyl] -9H-9-purinyl} -1,2-propanediol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.60-1.80 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 9.6, 14.5 Hz , 1H), 4.32 (dd, J = 3.5, 14.5 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.74-7.86 (m, 2H)
FAB MS; 412 (M⁺+1)
[0220]
Example 102
4- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl -} 1- Methyl -Four- Piperidinol dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 2.04-2.30 (m, 4H), 2.72 and 2.81 (dx2, J = 6.0 Hz, 3H), 3.05-3.49 (m, 4H), 3.80 and 3.82 (sx2, 3H), 7.39-7.47 (m , 1H), 7.59-7.74 (m, 3H)
FAB MS; 381 (M⁺+1)
[0221]
Example 103
1- {4- [2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl ]-Four- Hydroxypiperidino } -1- Ethanone hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.50 and 1.93 (m, 4H), 1.97-2.00 (sx2, 3H), 3.14 and 3.79 (sx2, 3H), 3.25-3.69 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.59 -7.72 (m, 3H)
FAB MS; 409 (M⁺+1)
[0222]
Example 104
4- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl }-Four- Piperidinol dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.95-2.18 (m, 4H), 3.02-3.20 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.58-7.76 (m, 3H)
FAB MS; 449 (M⁺+1)
[0223]
Example 105
2- {6- amino -2- [2- (1- Hydroxycyclopentyl ) -1- Ethinyl ] -9- Methyl -9H-8 Purinil -} 6- Fluorophenol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.60-1.80 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H), 3.66-3.73 (m, 3H), 6.94-7.03 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H)
FAB MS; 368 (M⁺+1)
[0224]
Example 106
3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Phenyl -2- Propin -1- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.77 (s, 3H), 5.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.47 (brs, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H)
FAB MS 374 (M⁺+1)
[0225]
Example 107
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluoro -2- Methylphenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.62-1.79 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.13 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.50 (s, 3H), 7.33-7.42 (m, 3H)
FAB MS; 366 (M⁺+1)
[0226]
Example 108
1- {2- [6- amino -9- Methyl -8- (1,3- Thiazole -2- Il ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.61-1.78 (m, 4H), 1.81-1.97 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H)
FAB MS; 341 (M⁺+1)
[0227]
Example 109
N ¹ - ethyl -(1R, 3R) -3- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclopentyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Cyclopentanone -1- Carboxamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64-2.22 (m, 12H), 2.44-2.68 (m, 2H), 3.08 (dq, J = 2.6, 7.2 Hz, 2H), 4.60- 4.71 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.83 (t, J = 2.6 Hz, 1H)
[0228]
Example 110
1- {2- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.76-1.86 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H)
FAB MS; 356 (M⁺+1)
[0229]
Example 111
1- {2- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1 Ethinyl -}-1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.67-0.72 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.84-1.97 (m, 4H), 3.65-3.73 (m, 1H), 7.36 -7.42 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H)
FAB MS; 378 (M⁺+1)
Melting point: 220-223 ℃
[0230]
Example 112
8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -2- (3- Phenyl -1- Propynyl ) -9H-6- Plinamine hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.67-7.72 (m , 2H)
FAB MS; 358 (M⁺+1)
[0231]
Example 113
1- {2- [8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- Methyl -6- ( Phenethylamino ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.60-1.78 (m, 4H), 1.78-1.98 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 1H)
FAB MS; 474 (M⁺+1)
[0232]
Example 114
1- {2- [8- (3,5-Difluorophenyl) -9-methyl-6-methylamino-9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three1.75-1.94 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 3.25 (brs, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.82 (brs, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H)
[0233]
Example 115
1- {2- [6- ( Ethylamino ) -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl -}-1- Cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.81 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 4H), 3.50 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 ( s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.95 (brs, 1H)
FAB MS; 380 (M⁺+1)
[0234]
Example 116
1- {2- [8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -6- Propylamino -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl -}-1- Cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.81 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 4H), 3.43 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 1H)
FAB MS; 394 (M⁺+1)
[0235]
Example 117
1- {2- [8- (3- Fluorophenyl ) -6- Isobutylamino -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.68-1.92 (m, 4H), 1.97 (sept, J = 6.8 Hz, 6H), 2.02-2.22 (m, 4H), 3.51 (brs, 2H) , 3.88 (s, 3H), 5.89 (brs, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H)
FAB MS; 408 (M⁺+1)
[0236]
Example 118
1- [2- (6- amino -9- Methyl -8- Phenyl -9H-2- Purinil ) -1- Ethinyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.66-1.83 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.86-7.92 (m, 2H)
FAB MS; 334 (M⁺+1)
[0237]
Example 119
3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Propin -1- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.79 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H)
[0238]
Example 120
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil } -1- Ethinyl } -2- Methoxy -1- Cyclohexanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.13-2.00 (m, 8H), 3.07 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.69 (s, 1H), 7.39- 7.45 (m, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.60-7.75 (m, 3H)
ESI MS; 396 (M⁺+1)
Melting point: 281-283 ° C
[0239]
Example 121
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -2- Methoxy -1- Cyclohexanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.12-1.92 (m, 8H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H ), 7.48 (br s, 2H), 7.60-7.74 (m, 3H)
ESI MS; 396 (M⁺+1)
Melting point: 195-197 ° C
[0240]
Example 122
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -2- Cyclopentene -1- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 2.00-2.12 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.78 (s, 1H), 5.80-5.84 (m, 1H ), 5.94-5.98 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.59-7.74 (m, 3H)
ESI MS; 350 (M⁺+1)
Melting point: 191-193 ° C
[0241]
Example 123
1- {2- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.74-1.88 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H)
FAB MS; 356 (M⁺+1)
Melting point: 149-152 ° C
[0242]
Example 124
1- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.61-1.75 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H)
ESI MS; 372 (M⁺+1)
Melting point: 207-210 ° C
[0243]
Example 125
1- {2- [6- amino -9- Methyl -8- (2,3,5- Trifluorophenyl ) -9H- 2- Plini ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.65-1.82 (m, 4H), 1.83-1.98 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.81-7.90 (m , 1H)
ESI MS; 388 (M⁺+1)
Melting point: 214-217 ° C
[0244]
Example 126
1- {2- [6- amino -9- Methyl -8- (2,3,5- Trifluorophenyl ) -9H- 2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.73-1.86 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 6.00 (S, 1H), 7.50-7.62 (m , 3H), 7.81-7.90 (m, 1H)
ESI MS; 374 (M⁺+1)
Melting point: 231-234 ° C
[0245]
Example 127
1- {2- [6- amino -8- (2,3- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H- 2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.73-1.86 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.00 (S, 1H), 7.40-7.47 (m , 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.66-7.74 (m, 1H)
ESI MS; 356 (M⁺+1)
Melting point: 225-229 ° C
[0246]
Example 128
1- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3,4- Dimethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.01 (dd, J = 17.0 and 17.0, 6H), 1.24 (br s, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.73-1.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)
ESI MS; 354.1 (M ++ 1)
Melting point: 191-192 ° C
[0247]
Example 129
1- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3,4,4- Trimethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.04 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.58-7.77 (m, 3H)
ESI MS; 368.1 (M⁺+1)
Melting point: 193-194 ° C
[0248]
Example 130
1-{2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl }-Four- Phenyl -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.60-2.14 (m, 9H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 7.16-7.76 (m, 8H)
ESI MS; 442 (M⁺+1)
Melting point: 247-249 ° C
[0249]
Example 131
1- {2- [6- amino -9- Methyl -8- (5- Methyl -2- Frills ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.60-1.80 (m, 4H), 1.82-1.99 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.23 (br, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.19 (s, 1H)
ESI MS; 38 (M⁺+1)
Melting point: 184-186 ° C
[0250]
Example 132
1- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Propyl -9H- 2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.72 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.58-1.73 (m, 6H), 4.24 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.42 -7.49 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 3H)
ESI MS; 382 (M⁺+1)
Melting point: 144-147 ° C
[0251]
Example 133
1- {2- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66-1.82 (m, 4H), 1.86-2.02 (m, 4H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.52 ( m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
FAB MS; 366 (M⁺+1)
Melting point: 188-191 ° C
[0252]
Example 134
2- {2- [6- amino -8- (2- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1,2,3- Propanetriol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.17 (s, 2H), 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H) , 7.61-7.75 (m, 3H)
ESI MS; 358 (M⁺+1)
Melting point: 233-235 ℃
[0253]
Example 135
1- {2- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.26 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 4H), 4.29 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.50-7.58 ( m, 3H)
ESI MS; 384.0 (M⁺+1)
Melting point: 217-218 ° C
[0254]
Example 136
1- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2 Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.01 (t, J = 18.0 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.58-1.74 (m, 4H), 4.30 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 7.47 -7.60 (m, 3H) ESI MS; 386.2 (M⁺+1)
Melting point: 204-205 ° C
[0255]
Example 137
1- {2- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.62 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 4.30 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.49-7.59 (m, 3H)
ESI MS; 370.0 (M⁺+1)
Melting point: 234-235 ° C
[0256]
Example 138
4- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.25 (t, J = 17.6 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 4.29 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 3H)
ESI MS; 358.0 (M⁺+1)
Melting point: 233-234 ° C
[0257]
Example 139
1- {2- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.70-0.78 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.84-1.99 (m, 4H), 3.67-3.74 (m, 1H), 7.45 -7.53 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS; 396.1 (M⁺+1)
Melting point: 265-266 ℃
[0258]
Example 140
1- {2- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.70-0.78 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 2H), 3.65 -3.74 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI? MS; 382.1 (M⁺+1)
Melting point: 228 ° C
[0259]
Example 141
4- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.70-0.77 (m, 2H), 1.03-1.11 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 3.66-3.76 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS; 370.1 (M⁺+1)
Melting point: 245 ° C
[0260]
Example 142
1- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3- Fluorophenyl l) -9H- Purinil ] -3- Ethinyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.70-0.75 (m, 2H), 0.97-1.10 (m, 8H), 1.60-1.79 (m, 4H), 3.67-3.73 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.59 -7.66 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H)
FAB MS; 380 (M⁺+1)
Melting point: 145-148 ℃
[0261]
Example 143
4- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H- 2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.70-0.75 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 2H), 1.49, (s, 6H), 3.67-3.73 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.59- 7.66 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H)
ESI MS; 352 (M⁺+1)
Melting point: 143-145 ° C
[0262]
Example 144
1- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- Propyl -9H- 2- Purinil ] -3- Ethinyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.72 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.6Hz, 6H), 1.58-1.75 (m, 6H), 4.27 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.48 -7.58 (m, 3H)
ESI MS; 400 (M⁺+1)
Melting point: 183-184 ° C
[0263]
Example 145
1- {2- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- Propyl -9H- 2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.72 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.57-1.81 (m, 6H), 1.82-2.00 (m, 4H), 4.23 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.48-7.57 ( m, 3H)
ESI MS; 398 (M⁺+1)
Melting point: 210-211 ° C
[0264]
Example 146
1- {2- [6- amino -8- (2- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.72-1.85 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 7.38-7.59 (m , 4H), 7.61-7.74 (m, 2H)
ESI MS; 338 (M⁺+1)
Melting point: 136-138 ° C
[0265]
Example 147
1- {2- [6- amino -8- (2- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.65-1.80 (m, 4H), 1.80-1.96 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 5.47 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.64-7.74 (m , 2H)
ESI MS; 352 (M⁺+1)
Melting point: 166-168 ° C
[0266]
Example 148
1- [6- amino -9- Methyl -8- (5- Methyl -2- Frills ) -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.17 (s , 1H), 3.86 (s, 3H), 6.41 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.4 Hz, 1H)
ESI MS; 340 (M⁺+1)
Melting point: 229-230 ℃
[0267]
Example 149
1-[6- amino -8- (2- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.58-1.68 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.63- 7.71 (m, 2H)
ESI MS; 354 (M⁺+1)
Melting point: 199-201 ℃
[0268]
Example 150
1- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.72-0.78 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.04-1.12 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 4H), 3.67-3.77 (m, 1H ), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H)
ESI MS; 398.2 (M⁺+1)
Melting point: 225 ° C
[0269]
Example 151
4- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.48 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 7.46-7.66 (m, 3H) ESI MS; 344.0 (M⁺+1)
Melting point: 237-238 ℃
[0270]
Example 152
1- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.01 (t, J = 18 Hz, 6H), 1.60-1.74 (q, J = 18 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 7.53-7.65 (m, 3H)
ESI MS; 372.2 (M⁺+1)
Melting point: 147-148 ℃
[0271]
Example 153
4- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.50 (s, 6H), 3.67 (s, 3H), 7.54-7.68 (m, 3H) ESI MS; 344.0 (M⁺+1)
Melting point: 177-178 ° C
[0272]
Example 154
4- [6- amino -8- (2,3- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.60-7.79 (m, 1H).
ESI MS; 358 (M⁺+1)
Melting point: 213-215 ℃
[0273]
Example 155
1- [6- amino -8- (2,3- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H ), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.57 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 1H)
ESI MS 386 (M⁺+1)
Melting point: 222-224 ° C
[0274]
Example 156
4- [6- amino -8- (2- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.46 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 5.60 (s, 1H), 7.41-7.54 (m, 4H), 7.64-7.74 (m, 2H)
ESI MS; 326 (M⁺+1)
Melting point: 198-199 ° C
[0275]
Example 157
1- {2- [6- amino -8- (2,3- Difluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 4.09 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H)
ESI MS; 370 (M⁺+1)
Melting point: 139-142 ° C
[0276]
Example 158
1- {2- [6- amino -8- (2,3- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.85-2.00 (s, 4H), 4.05-4.15 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.69-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 384 (M⁺+1)
Melting point: 138-140 ℃
[0277]
Example 159
4- [6- amino -8- (3,5- Difluorophenyl ) -9- Propyl -9H- 2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.71 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.57-1.68 (m, 2H), 4.25 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 3H)
ESI MS; 372 (M⁺+1)
Melting point: 148-150 ° C
[0278]
Example 160
1- {2- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3- Fluorophenyl -9H- 2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.74 (bs, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 2H), 3.69-3.77 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H)
ESI MS 364 (M⁺+1)
Melting point: 167-170 ° C
[0279]
Example 161
1- {2- [6- amino -8- (2,3- Difluorophenyl -9- Propyl -9H- 2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.70 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.64 (tq, J = 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 1.67-1.83 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.39 -2.50 (m, 2H), 4.10 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.44-7.52 (m, 1Hz), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H)
ESI MS; 384 (M⁺+1)
Melting point: 124-127 ° C
[0280]
Example 162
1- {2- [6- amino -8- (2,3- Difluorophenyl -9- Propyl -9H- 2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.69 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.63 (tq, J = 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 4H), 4.07 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 1H)
ESI MS; 398 (M⁺+1)
Melting point: 184-188 ° C
[0281]
Example 163
4- [6- amino -8- (2,3- Difluorophenyl ) -9- Propyl -9H- 2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.68 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.62 (tq, J = 7.6Hz, 7.6Hz, 2H), 4.07 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H)
ESI MS; 372 (M⁺+1)
Melting point: 230-233 ° C
[0282]
Example 164
1- [6- amino -8- (2,3- Difluorophenyl ) -9- Propyl -9H- 2- Purinil ] -3- Echi Le -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.68 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.6Hz, 6H), 1.59-1.75 (m, 6H), 4.08 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.48 -7.50 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H)
ESI MS; 400 (M⁺+1)
Melting point: 187-188 ℃
[0283]
Example 165
1- [2- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Cyclopropyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl ] -1- Cyclobutanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.67-0.72 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 3.37 -3.47 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H)
ESI MS 382 (M⁺+1)
Melting point: 161-164 ° C
[0284]
Example 166
1- [2- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Cyclopropyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl ] -1- Cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.66-0.73 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 4H), 1.83-1.98 (m, 4H), 3.37-3.46 (m, 1H), 7.49 -7.56 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H)
ESI MS; 396 (M⁺+1)
Melting point: 230-232 ° C
[0285]
Example 167
4- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Cyclopropyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.65-0.73 (m, 2H), 0.88-0.98 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 3.37-3.46 (m, 1H), 7.40-7.75 (br, 2H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H)
ESI MS; 370 (M⁺+1)
Melting point: 196-198 ° C
[0286]
Example 168
1- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Cyclopentyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentyl -3- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.66-0.73 (m, 2H), 0.89-0.97 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.60-1.73 (m, 4H), 3.39-3.46 (m, 1H ), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H)
ESI MS; 398 (M⁺+1)
Melting point: 215-216 ° C
[0287]
Example 169
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl l) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.70-2.22 (m, 10H), 4.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.50-7.59 ( m, 3H)
ESI MS; 380 (M⁺+1)
Melting point: 198-200 ℃
[0288]
Example 170
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-2.01 (m, 4H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.62-2.71 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H)
ESI MS; 366 (M⁺+1)
Melting point: 144-146 ° C
[0289]
Example 171
4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.72 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.58-1.69 (m, 2H), 4.24 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.61-7.70 ( m, 3H)
ESI MS; 354.1 (M⁺+1)
Melting point: 167-168 ℃
[0290]
Example 172
1- [2- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.89-1.98 (m, 4H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50-7.57 ( m, 2H), 7.59-7.68 (m, 1H)
ESI MS; 398.2 (M⁺+1)
Melting point: 232-234 ° C
[0291]
Example 173
1- [2- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl ] -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H ), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H)
ESI MS; 384.2 (M⁺+1)
Melting point: 225-226 ° C
[0292]
Example 174
1- {2- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclobutanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.87 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.34-2.43 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H)
ESI MS; 370 (M⁺+1)
Melting point: 141-143 ° C
[0293]
Example 175
1- [2- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl ] -1- Cyclopentanol
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.62-1.82 (m, 4H), 1.82-1.99 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48-7.58 ( m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H)
ESI MS; 384 (M⁺+1)
Melting point: 191-194 ° C
[0294]
Example 176
4- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H)
ESI MS; 358 (M⁺+1)
Melting point: 215-218 ° C
[0295]
Example 177
1- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- ethyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58-1.73 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 -7.59 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 1H)
ESI MS; 386 (M⁺+1)
Melting point: 163-166 ° C
[0296]
Example 178
4- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.55-1.68 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H)
ESI MS; 372.1 (M⁺+1)
Melting point: 194-196 ° C
[0297]
Example 179
1- [6- amino -8- (2,5- Difluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -1- Pentin -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.55-1.74 (m, 6H), 4.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.51 -7.58 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 1H)
ESI MS; 400.2 (M⁺+1)
Melting point: 164-165 ° C
[0298]
Example 180
2- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Acetic acid / hydrochloride
Example 1 2- {6-amino-8- (3-fluorophenyl) -2- [2- (1-hydroxycyclohexyl) -1-ethynyl] -9H-9-purinyl} ethyl acetate 137 mg and ethanol 1 ml, 2 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentration of the reaction solution, the residue was dissolved in water and the pH was adjusted to 2 with 1N HCl aqueous solution. The resulting crystals were filtered, washed with water and ether to obtain 231 mg of the title compound. Yield 65%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.20-1.30 (m, 1H), 1.41-1.67 (m, 7H), 1.78-1.86 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H)
FAB MS ； 410 (M⁺+1)
The ester body corresponding to each was hydrolyzed similarly to Example 180, and the compound of Examples 181-184 was obtained.
[0299]
Example 181
3- {6- amino -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9- Methyl -9H-8- Purinil } Benzoic acid / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.19-1.31 (m, 1H), 1.42-1.68 (m, 7H), 1.80-1.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H)
FAB MS; 392 (M⁺+1)
[0300]
Example 182
5- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ]-Four- Pentic acid / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.66-1.82 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 2H)
FAB MS; 340 (M⁺+1)
[0301]
Example 183
(E) -3- {4- {6- amino -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9- Methyl -9H-8- Purinil } Phenyl } -2- Propenic acid / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.21-1.33 (m, 1H), 1.42-1.69 (m, 7H), 1.78-1.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.54 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.68 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.84-7.98 (m, 4H), 12.5 (br s, 1H)
FAB MS; 418 (M⁺+1)
[0302]
Example 184
2-{{8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9- Methyl -9H-6- Purinil } amino } Acetic acid / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.21-1.32 (m, 1H), 1.41-1.68 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.39-7.44 (m , 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.09-8.12 (m, 1H)
FAB MS; 424 (M⁺+1)
[0303]
Example 185
2- [3- ( Dimethylamino ) -1- Propynyl ] -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-6- Purineamine dihydrochloride
200 mg of 6-chloro-8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9-methyl-9H-purine was reacted with saturated ammonia methanol at 70 ° C. for 30 minutes in a sealed tube. After concentration under reduced pressure and filtration, 138 mg of 8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9-methyl-9H-6-purinamine was obtained.
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 3.84 (s, 3H), 5.76 (br s, 2H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H)
Next, 50 mg of 8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9-methyl-9H-6-purinamine obtained earlier under nitrogen, 10 mg of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), copper iodide (I) A solution of 3 mg, 1-dimethylamino-2-propyne (22 ml) and triethylamine (28 ml) in DMF (2 ml) was stirred at 80 ° C. for 20 minutes. Since the reaction was slow, 66 ml of 1-dimethylamino-2-propyne was added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure and diluted with chloroform. After blowing hydrogen sulfide gas for about 20 seconds, a saturated aqueous EDTA solution was added, neutralized with sodium carbonate, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and purified by silica gel column chromatography (5% methanol / dichloromethane) to obtain a hydrochloride by a conventional method to obtain 16 mg of the title compound.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 2.85 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.39-7.96 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 31H)
FAB MS; 325 (M⁺+1)
Similarly, using the corresponding 6-chloro-2-iodo form, first, the 6-position chloro group was converted to an amino group, and then the 2-position iodo group was converted to the corresponding ethynyl group to obtain Examples 186 to 201. A compound was obtained.
[0304]
Example 186
1- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ]-Four- Methyl -1- Pentin -3- on
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 1.18 (d, J = 6.3, 6H), 2.66-2.80 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 5.64 (br, 2H), 6.64 (dd, J = 2.0Hz, 0.9Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 2.0, 1H), 7.68 (m, 1H)
[0305]
Example 187
3- [6- amino -8- (2- Frills ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Phenyl -2- Propin -1- on
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 4.10 (s, 3H), 5.66 (br, 2H), 6.66 (dd, J = 1.8Hz, 3.7Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.7, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H) , 7.69 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H)
[0306]
Example 188
N ¹ - Isopropyl -3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Propinamide
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.10 (d, J = 6.0Hz, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.86-3.98 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 8.90 (d, J = 7.7Hz, 1H)
FAB MS; 353 (M⁺+1)
[0307]
Example 189
N ¹ - Cyclohexyl -3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Propinamide
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.02-1.30 (m, 5H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 4H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 8.91 (d, J = 8.2Hz, 1H)
[0308]
Example 190
N ¹ - Phenyl -3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Propinamide
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.80 (s, 3H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 5H), 11.10 (s , 1H)
FAB MS; 387 (M⁺+1)
[0309]
Example 191
3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Piperidino -2- Propin -1- on
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.42-1.64 (m, 6H), 3.50 (br, 2H), 3.72 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.60-7.78 (m, 3H )
FAB MS; 379 (M⁺+1)
[0310]
Example 192
3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Morpholino -2- Propin -1- on
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.66 (t, J = 4.1Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.1Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 3H)
[0311]
Example 193
2- [2- (4- Aminophenyl ) -1- Ethinyl l] -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-6- Purineamine dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 3.10 (s, 3H), 6.69-6.78 (br s, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 5H)
FAB MS; 359 (M⁺+1)
[0312]
Example 194
N- [3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1,1- Dimethyl -2- Propyl ] Methanesulfonamide / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.62 (s, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H )
FAB MS; 403 (M⁺+1)
[0313]
Example 195
ethyl -N- {3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1,1- Dimethyl -2- Propyl } Carbamate / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.56 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H) , 7.49 (br s, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H)
FAB MS; 397 (M⁺+1)
[0314]
Example 196
4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Phenyl -3- Butin -2- Oar
NMR (400MHz, δ, CDCl3); 1.93 (s, 3H), 2.86 (brs, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.72 (brs, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.29-7.33 ( m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 2H)
[0315]
Example 197
3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- (2- Methoxyphenyl ) -2- Propin -1- Oar
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 3.48 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.95 (brs, 2H), 6.91-6.94 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.21- 7.26 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H)
[0316]
Example 198
4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- (3- Pyridyl ) -3- Butin -2- Oar
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 1.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.20 (br-s, 2H), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.42-7.57 (m, 3H), 8.01-8.09 (m, 1H )
ESI MS; 389 (M⁺+1)
[0317]
Example 199
3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- (3- Methoxy ) -2- Propin -1- Oar
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.71 (br-s, 1H), 5.92 (br, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H), 7.45-7.56 (m, 3H)
[0318]
Example 200
3- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- (4- Methoxyphenyl ) -2- Propin -1- Oar
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three); 3.80 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.68 (br-s, 1H), 6.28 (brs, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.43-7.56 (m, 5H)
[0319]
Example 201
4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- (4- Pyridinyl ) -3- Butin -2- Oar
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.48-7.76 (m, 7H), 8.61 (br, 2H)
[0320]
Example 202
N ¹ - ethyl -4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil ] Butanamide hydrochloride
1)4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- Iodo -9H-9- Purinil ] Butanoic acid  4- [6-Amino-8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9H-9-purinyl] butanol 1.50 g, chloroform 30 ml, acetonitrile 30 ml, water 45 ml, ruthenium tetroxide monohydrate 73 mg, periodate 4.10 g of sodium oxalate was added and stirred vigorously at room temperature for 5 hours under a nitrogen stream. After stopping the reaction with 2-propanol, the insoluble material was filtered off and washed with 1000 ml of chloroform-methanol (1: 1). The filtrate was concentrated and the residue was suspended in water. The pH was adjusted to 2-3 with 1N hydrochloric acid, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water and ether to obtain 1.41 g of the title compound. Yield 91%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO): 1.76-1.94 (m, 2H), 2.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.47 (m, 1H), 7.54-7.68 ( m, 3H), 7.74 (br s, 2H)
2)4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- Iodo -9H-9- Purinil ] Methyl butanoate
To where 1.41 g of 4- [6-amino-8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9H-9-purinyl] butanoic acid is stirred in 75 ml of methanol at 0-5 ° C. under a nitrogen stream Then, 1.2 ml of thionyl chloride was added dropwise over 15 minutes. After raising the temperature to room temperature and stirring for 45 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, and then washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give 1.45 g of the title compound. Yield 100%.
3)4- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Methyl butanoate
4- [6-Amino-8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9H-9-purinyl] butanoic acid 162 mg, N, N-dimethylformamide 8 ml, copper (I) iodide 30 mg, dichlorobis (tri Phenylphosphine) palladium (II) 30 mg, 1-ethynylcyclohexanol 80 mg, and triethylamine 74 μl were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2.5 hours under a nitrogen stream. After allowing to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 25 g, chloroform-methanol (100: 0-100: 1-50: 1)) to obtain 144 mg of the title compound. Yield 90%.
4)N ¹ - ethyl -4- {6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil } Butanamide hydrochloride
4-663-methyl 4- {6-amino-8- (3-fluorophenyl) -2- [2- (1-hydroxycyclohexyl) -1-ethynyl] -9H-9-purinyl} butanoate In addition, the mixture was stirred for 5 hours at 80 ° C. in a sealed tube. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel 25 g, dichloromethane-methanol (100: 0-100: 1-50: 1-40: 1-30: 1-20: 1)) to obtain 439 mg of a crude product. This was suspended in ethyl acetate, collected by filtration, and washed with ethyl acetate and ether to obtain 396 mg of the desired free form. This was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain 400 mg of the title compound. Yield 54%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO): 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 7H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (dq, J = 5.5, 7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS (m / z): 465 (M⁺+1)
In the same manner, the compounds of Examples 69 and 204 were obtained.
[0321]
Example 203
N ¹ - ethyl -4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil ] Acetamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.31 (m, 1H), 1.41-1.67 (m, 7H), 1.78-1.90 (m, 2H), 3.06 (dq, J = 5.5 , 7.2 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.52-7.63 (m, 3H), 8.40 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
FAB MS; 437 (M⁺+1)
[0322]
Example 204
4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1-ethynyl] -9H-9- Purinil ] Butanamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.19-1.33 (m, 1H), 1.40-1.70 (m, 9H), 1.79-1.91 (m, 4H), 1.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.24 (brs, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H)
FAB MS; 437 (M⁺+1)
[0323]
Example 205
N ¹ - Phenyl -4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclohexyl ) -1- Ethinyl ] -9H-9- Purinil ] Butanamide hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.18-1.32 (m, 1H), 1.40-1.68 (m, 7H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H ), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.46 (d , J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 9.82 (s, 1H)
FAB MS ； 513 (M⁺+1)
[0324]
Example 206
1- {2- [8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl } -1- Cyclohexanol
Methanesulfonate obtained from 1- {2- [6-amino-8- (3-fluorophenyl) -9-methyl-9H-2-purinyl} -1-ethynyl] -1-cyclohexanol by a conventional method 470 mg was dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, 0.44 ml of isoamyl nitrite was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated to dryness and purified with a silica gel column (elution with dichloromethane: methanol = 95: 5). 20 mg of the title compound were obtained.
NMR (400MHz, δ, CDCl_Three1.26-1.39 (m, 1H), 1.50-1.82 (m, 7H), 2.04-2.15 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 9.08 (s) , 1H)
FAB MS; 351 (M⁺+1)
[0325]
Example 207
8- (3- Fluorophenyl ) -2- [2- (1- Hydroxycyclopentyl ) -1- Ethinyl ] -9- Methyl -9H-6- Purinol
1- {2- [6-Amino-8- (3-fluorophenyl) -9-methyl-9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclopentanol, 50 ml of allyl alcohol, 5M NaOH 1. After adding 0 ml and stirring at room temperature for 10 minutes, 1.0 ml of THF was added, and the mixture was again stirred at room temperature for 15 hours and 40 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, ethyl acetate and 200 ml of water (1: 1) were added for extraction. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate (100 ml), and all the organic layers were combined and washed once each with water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is p-TLC (CH₂Cl₂After purification with: MeOH = 10: 1), the obtained yellowish white crystals were suspended in diethyl ether, and the suspension was filtered to obtain 217 mg of the title compound as white crystals. Yield 36%.
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO): 1.68-1.81 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.60-7.71 (m , 3H), 12.86 (s, 1H)
[0326]
Example 208
1-[(E) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride
1-[(E) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethinyl ] -1- CyclopentanolA solution of 500 mg of tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride (170 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) at <7 ° C. under a nitrogen atmosphere and stirred for 30 minutes. Under ice-cooling, 0.2 ml of water, 0.2 ml of 5N sodium hydroxide and 0.6 ml of water were added dropwise to the reaction mixture to stop the reaction. The insoluble material was removed by filtration, washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel: 20 g, dichloromethane-dichloromethane: methanol = 40: 1-20: 1), then (NH silica gel: 20 g, dichloromethane-dichloromethane: methanol = 150: 1-100: 1-40: 1 ) To obtain 160 mg of 3 free bodies. The obtained free form was dissolved in methanol, and 5 drops of 5N hydrochloric acid was added and concentrated. The residue was suspended in ether, and the crystals were collected by filtration and washed with ether to obtain 108 mg of the title compound. Yield 19%.
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.64-1.92 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.51 ( d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H)
ESI MS; 354
Melting point;> 290 ° C
Using corresponding raw materials, the compounds of Examples 209 to 212 were synthesized in the same manner.
[0327]
Example 209
1-[(E) -2- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d₆-DMSO); 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 4H)
ESI MS; 354
Melting point; 178-180 ℃
Example 210
(E) -4- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butene -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz , 1H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 342
Example 211
(E) -4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butene -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.32 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.45 -7.52 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H)
ESI MS; 328
Melting point;> 290 ° C
Example 212
(E) -1- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -3- Pentene -3- All · Hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.59 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz , 1H), 7.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H)
ESI MS; 356
Example 213
1-[(E) and (Z) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride
1) 1-[(E) and (Z) -2- (1,1,1- Tributylstannyl ) -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol
A mixture of 10 g of 1-ethynyl-1-cyclopentanol, 30 ml of tributyltin hydride and 190 mg of azobis (isobutyronitrile) was stirred at 90 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was distilled under reduced pressure to obtain 27 g of a mixture of E form and Z form (E: Z = 15: 1) at b.p. 135 ° C. (0.2 mmHg).
NMR (400MHz, CDCl_Three) δ; 0.80-0.98 (m, 9H), 1.25-1.92 (m, 26 H), 5.86 (d, J = 13.2 Hz, = CHSn of Z isomer), 6.14 (s, 2H, HC = CH of E isomer) ), 6.61 (d, J = 13.2 Hz, = CH of Z isomer)
2)1-[(E) and (Z) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride
Got above1-[(E) and (Z) -2- (1,1,1- Tributylstannyl ) -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol mixture17.93 g, 8- (3-fluorophenyl) -2-iodo-9-methyl-9H-6-purinamine 11 g, tetrabutylammonium chloride 8.25 g and palladium acetate 671 mg were suspended in 165 ml of toluene, and then suspended in a nitrogen atmosphere. Stir at 3.5C for 3.5 hours. The reaction mixture was diluted with 165 ml of ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography [silica gel: 350 g, hexane, hexane: ethyl acetate (4: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 4), ethyl acetate], and the resulting crystals were converted to ethyl acetate / hexane. Wash with1-[(E) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol6.6 g was obtained. This was suspended in 70 ml of methanol, dissolved in 7 ml of 5N hydrochloric acid and concentrated. After suspending in ether / ethyl acetate, the crystals were collected by filtration and washed with ether. Air dried at 60 ° C. for 10 hours, same as obtained in Example 2081-[(E) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride5.92 g (51% yield) was obtained.
NMR and MS are as above.
[0328]
The filtrate is concentrated and re-purified,1-[(Z) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride450 mg (4% yield) were obtained.
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.62-1.88 (m, 6H), 1.90-2.03 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.44 ( d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 354
In the same manner, the compounds of Examples 214 to 227 were synthesized.
Example 214
1-[(E) -2- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64-1.90 (m, 8H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H)
ESI MS; 368
Example 215
1-[(E) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- EteNyl] -1-cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.73-1.84 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46- 7.52 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H)
ESI MS; 340
Melting point; 181-184 ° C
Example 216
1-[(E) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.22-1.36 (m, 1H), 1.46-1.74 (m, 9H), 3.90 (s, 3H), 6.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44- 7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H)
ESI MS; 368
Melting point; 222-225 ° C
Example 217
1-[(E) -2- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO): 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.47-1.72 (m, 10H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H)
ESI MS: 382
Example 218
(E) -1- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -3- Pentene -3- All · Hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO): 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.36 (q , J = 7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS: 370
Example 219
(E) -4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Phenyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butene -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.26 (s, 6H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H) , 7.42-7.51 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 3H)
ESI MS; 390
Example 220
1-[(E) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71-1.85 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 4H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 4H)
ESI MS; 368
Example 221
1-[(E) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.93 (m, 10H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 382
Example 222
1-[(E) -2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclohexanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.37 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 9H), 1.66 (sex, 2H), 4.32 ( t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H )
ESI MS; 396
Example 223
(E) -4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butene -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.74 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz , 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 3H).
ESI MS; 356
Example 224
(E) -1- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -3- Pentene -3- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.66 (sex , J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m , 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 384
Example 225
1-[(E) -2- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.77-0.84 (m, 2H), 1.08-1.16 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 4H), 3.78-3.84 (m, 1H), 6.64 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.81- 7.89 (m, 2H)
ESI MS; 366
Example 226
1-[(E) -2- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- Ethenyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.77-0.83 (m, 2H), 1.07-1.14 (m, 2H), 1.65-1.93 (m, 8H), 3.80 (sept, J = 3.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.50 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H)
ESI MS; 380
Example 227
(E) -4- [6- amino -9- Cyclopropyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butene -2- All hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.77-0.84 (m, 2H), 1.07-1.55 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 3.80 (sept, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 ( d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H)
ESI MS; 354
Example 228
(Z) -4- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butene -2- All hydrochloride
4- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butin -2- OarTo 200 mg of methanol in 20 ml, 5 μl of quinoline and 20 mg of 10% palladium / barium carbonate were added and stirred at room temperature for 10 minutes in a hydrogen atmosphere. Palladium / palladium carbonate was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel: 15 g, dichloromethane-dichloromethane / methanol = 60: 1-40: 1).(Z) -4- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -3- Butene -2- OarGot. This was dissolved in methanol, and concentrated by adding 5 drops of 5N hydrochloric acid. Ethyl acetate and ether were added to the residue, and the crystals were collected by filtration and washed with ether to obtain 851 mg. Yield 26%.
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45 (s, 6H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 13.4 Hz , 1H), 6.40 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 342
Example 229
1- [2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- ethyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride
1- {2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil l] -1- Ethinyl } -1- Cyclopentanol6N drops of 5N hydrochloric acid and 63 mg of 10% palladium / carbon were added to a solution of 300 mg of methanol in 20 ml, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours in a hydrogen atmosphere. Palladium / carbon was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was dissolved in ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel: 15 g, dichloromethane, dichloromethane / methanol (40: 1, 20: 1, 10: 1)).1- [2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- ethyl ] -1- CyclopentanolGot. This was dissolved in methanol, and 5 drops of 5N hydrochloric acid was added and concentrated. Ether was added to the residue, and the crystals were collected by filtration and washed with ether to obtain 6209 mg. Yield 69%.
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.45-1.80 (m, 8H), 2.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H) , 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 356
Similarly, the compounds of Examples 230 to 237 were synthesized.
Example 230
1- [2- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -1- ethyl ] -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.45-1.58 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 6.8 and 8.8 Hz, 4H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H)
ESI MS; 342
Example 231
1- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Methyl -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -3- Pentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.42 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H)
ESI MS; 358
Example 232
1- [2- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- ethyl ] -1- Cyclobutanol hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.99 (dd, J = 6.8 and 8.8 Hz, 4H), 2.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 356
Example 233
1- [2- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -1- ethyl ] -1- Cyclopentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.81 (m, 8H), 2.03 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 370
Example 234
4- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -2- Butanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.17 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz , 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 344
Example 235
1- [6- amino -9- ethyl -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -3- ethyl -3- Pentanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 372
Example 236
4- [6- amino -8- (3- Fluorophenyl ) -9- Propyl -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -2- Butanol / hydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.64 (sex, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz , 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H)
ESI MS; 358
Example 237
4- [6- amino -9- [4- ( Dimethylamino ) Phenyl ] -8- (3- Fluorophenyl ) -9H-2- Purinil ] -2- Methyl -2- Butanol dihydrochloride
NMR (400MHz, δ, d6-DMSO); 1.12 (s, 6H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.44-7.51 (m, 1H)
ESI MS; 435
The structural formulas of the above example compounds are shown in Table 3.
[0329]
[Table 5]

[0330]
[Table 6]

[0331]
[Table 7]

[0332]
[Table 8]

[0333]
[Table 9]

[0334]
[Table 10]

[0335]
[Table 11]

[0336]
[Table 12]

[0337]
[Table 13]

[0338]
[Table 14]

[0339]
[Table 15]

[0340]
[Table 16]

[0341]
[Table 17]

[0342]
[Table 18]

[0343]
[Table 19]

[0344]
[Table 20]

[0345]
[Table 21]

[0346]
[Table 22]

[0347]
[Table 23]

[0348]
[Table 24]

[0349]
[Table 25]

[0350]
[Table 26]

[0351]
[Table 27]

[0352]
[Table 28]

[0353]
Next, in order to facilitate understanding that an adenosine A2 receptor antagonist has an antidiabetic action, some examples in which the basic skeleton is different in chemical structure are shown. It goes without saying that the present invention is not limited by these.
[0354]
Example 238
Adenosine A1 Receptor binding experiments
Human adenosine A1 receptor cDNA is overexpressed in CHOK1 cells, and the membrane sample is incubated with an incubation buffer (20 mM HEPES, 10 mM MgCl2) to a concentration of 66.7 μg / ml.₂, 100 mM NaCl, pH 7.4) and suspended. To 0.45 ml of this membrane sample, tritium-labeled chlorocyclopentyladenosine (^ThreeH-CCPA: 60 nM; 30 Ci / mmol) 0.025 ml and test compound 0.025 ml were added. The test compound solution was first dissolved in a DMSO solution so that the compound concentration was 20 mM, and then diluted 10-fold with an incubation buffer and used. The mixture was allowed to stand at 30 ° C. for 120 minutes, then subjected to rapid suction filtration on glass fiber filter paper (GF / B; manufactured by Whatman), and immediately washed twice with 5 ml of 50 mM Tris-HCl buffer that had been ice-cooled. Thereafter, the glass fiber filter paper was transferred to a vial, a scintillator was added, and the amount of radioactivity on the filter paper was measured with a liquid scintillation counter. Calculation of the inhibition rate of the test compound against the A1 receptor binding (3H-CCPA) of the test compound was obtained by the following formula, and based on this, IC₅₀Was calculated.
Inhibition rate (%) = [1 − {(binding amount in the presence of drug−nonspecific binding amount) / (total binding amount−nonspecific binding amount)}] × 100
Total binding is defined as the absence of test compound.^ThreeH-CCPA binding radioactivity.
Nonspecific binding is achieved in the presence of 100 μM RPIA.^ThreeH-CCPA binding radioactivity.
The amount of binding in the presence of a drug is the concentration in the presence of various concentrations of test compound.^ThreeH-CCPA binding radioactivity.
The inhibition constant (Ki value) in the table was determined from the Cheng-Prusoff equation.
The results are shown in Table 4.
[0355]
Example 239
Adenosine A2a Receptor binding experiments
A membrane specimen overexpressing adenosine A2a receptor was purchased from Receptor Biology Inc., and adenosine A2a receptor binding experiment was performed using this specimen. Incubation buffer (20 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, pH 7.4) was added and suspended in the purchased membrane specimen to a concentration of 22.2 μg / ml. 0.025 ml of 3H-CGS21680 (500 nM; 30 Ci / mmol) labeled with tritium and 0.025 ml of the test compound were added to 0.45 ml of this membrane specimen. The test compound solution was first dissolved in a DMSO solution so that the compound concentration was 20 mM, and then diluted 10-fold with an incubation buffer and used. The mixture was allowed to stand at 25 ° C. for 90 minutes, then subjected to rapid suction filtration on glass fiber filter paper (GF / B; manufactured by Whatman), and washed twice with 5 ml of 50 mM Tris-HCl buffer immediately cooled with ice. Thereafter, the glass fiber filter paper was transferred to a vial, a scintillator was added, and the amount of radioactivity on the filter paper was measured with a liquid scintillation counter. Calculation of the inhibition rate of the test compound against the A2a receptor binding (3H-CGS21680) of the test compound was determined by the following formula, and IC50 was calculated based on this.
Inhibition rate (%) = [1 − {(binding amount in the presence of drug−nonspecific binding amount) / (total binding amount−nonspecific binding amount)}] × 100
Total binding is defined as the absence of test compound.^ThreeH-CGS21680 bound radioactivity.
Nonspecific binding is achieved in the presence of 100 μM RPIA.^ThreeThis is the amount of radioactivity bound to H-CGS21680A.
The amount of binding in the presence of a drug is the concentration in the presence of various concentrations of test compound.^ThreeH-CGS21680 bound radioactivity.
The inhibition constant (Ki value) in the table was determined from the Cheng-Prusoff equation.
The results are shown in Table 4.
[0356]
[Table 29]

[0357]
Example 240
Adenosine A2b In receptor-expressing cells, NECA stimulation cAMP Evaluation of test compounds using production inhibition as an index
Human adenosine A2b receptor cDNA was overexpressed in CHOK1 cells. The cells were evenly spread on a 24 Well plate at 1.5 × 10 5 cells / well, cultured overnight, and used for experiments. The amount of cAMP produced by stimulation with NECA (30 nM), which is an adenosine agonist, was suppressed in the presence of the test compound as an index, and the affinity of the test compound for the A2b receptor was evaluated. That is, after washing twice with 2 ml / well of incubation buffer (Krebs solution, pH: 7.4), preincubation for 30 minutes at 0.5 ml / well. Subsequently, a mixed solution containing Ro-20-1724 (phosphodiesterase inhibitor) 600 μM, NECA (180 nM) and a test compound having a 6-fold higher concentration in the reaction solution is added at 100 μl / well. After 15 minutes, the reaction is stopped by replacing the reaction solution with 0.1 N HCl (300 μl / well). cAMP was measured using Amersham cAMP EIA Kit.
Calculation of the inhibition rate of the test compound for NECA-stimulated cAMP production was determined by the following formula.
Inhibition rate (%) = [1-{(amount of cAMP in the presence of NECA and test compound−amount of cAMP in the incubation buffer alone) / (amount of cAMP in the NECA alone stimulation−amount of cAMP in the incubation buffer only)}] × 100
From this, IC50 was calculated.
The results are shown in Table 5.
[0358]
[Table 30]

[0359]
Example 241
Spontaneously diabetic mice ( KK-A ^y / Ta Jcl ) Effect on hyperglycemia (single administration)
Animal: 5 male KK-A in each group^y/ Ta Jcl mouse (purchased from CLEA Japan).
Preparation and administration of test compound: The test compound at the dose shown in Table 6 was suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution and orally administered in a volume of 10 ml / Kg.
[0360]
Blood collection and measurement of blood glucose level: Blood was collected from the tail vein immediately before and 5 hours after administration of the test compound, and the blood glucose level was measured.
Method: Under anesthesia, the tail vein of the mouse is injured with a razor and allowed to bleed slightly. Collect 15 μl of blood and immediately mix with 135 μl of 0.6 M perchloric acid. Glucose in the supernatant obtained by centrifugation (1500 g, 10 minutes, 4 ° C., refrigerated centrifuge GS-6KR, Beckman Co., Ltd.) was measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
[0361]
The results are shown in Tables 6-1 to 6-4 for each experiment.
The results were expressed as% ratio ± standard error of blood glucose level 5 hours after administration to pre-dose blood glucose level. The data were subjected to Dunnett's multiple comparison after one-way analysis of variance, and p <0.05 was determined to be significant.
[0362]
[Table 31]

[0363]
Table 6-1: Spontaneously diabetic mice (KK-A^y/ Ta Jcl) on hyperglycemia
[0364]
[Table 32]

[0365]
Table 6-2: Spontaneously diabetic mice (KK-A^y/ Ta Jcl) on hyperglycemia
[0366]
[Table 33]

[0367]
Table 6-3: Spontaneously diabetic mice (KK-A^y/ Ta Jcl) on hyperglycemia
[0368]
[Table 34]

[0369]
Table 6-4: Spontaneously diabetic mice (KK-A^y/ Ta Jcl) on hyperglycemia
[0370]
As described above, an adenosine A2 receptor antagonist showed a clear hypoglycemic effect in a spontaneous diabetes model.
In experiments on hepatocyte NECA-stimulated sugar production, antagonists specific for adenosine A2a receptor did not inhibit glucose production, and only compounds that exerted strong inhibitory action on A2b receptor showed glucose production inhibitory action. . In addition, the glucose tolerance improving action of the glucose tolerance test, which is an index of sugar utilization in peripheral tissues, was observed for both a specific antagonist of adenosine A2a and a compound having a strong antagonistic action on the A2b receptor.
[0371]
On the other hand, FK453 (European Journal of Pharmacology, 1995, 279, 217-225), which is known as a specific antagonist of adenosine A1 receptor, has no hypoglycemic effect even when administered at 100 mg / kg in this diabetes model. It was. In the glucose tolerance test, the glucose tolerance improving effect was not observed.
From the above, it is clear that the effect in this diabetes model is based on adenosine A2 (A2a and / or A2b) receptor antagonistic action.
[0372]
Reference example
2- (3- Fluorophenyl ) -3- (4- Pyridyl ) -3H- Imidazo [4,5-b] Synthesis of pyridine hydrochloride (Compound C)
N²-(4-Pyridyl) -2,3-pyridinediamine was dissolved in 20 ml of methanol, 1 ml of acetic acid and 745 mg of 3-fluorobenzaldehyde were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was concentrated and azeotroped 3 times with toluene. The concentrated residue was suspended in 30 ml of ethanol, 1.5 g of anhydrous iron chloride was added, and the mixture was refluxed with heating for 5 hours. The reaction solution was returned to room temperature, concentrated to dryness, diluted with 100 ml of ethyl acetate, and washed with 50 ml of water and 20 ml of saturated brine. The organic layer was concentrated to dryness and purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate: n-hexane = 3: 1) to obtain 0.36 g of a free form. This free form was dissolved in 20 ml of methanol, 6.5 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was concentrated to dryness. Ethanol was added to the residue for azeotropy, and 10 ml of ethyl acetate was added to suspend, followed by filtration to obtain 0.45 g of the title compound. Total yield 46%.
NMR (400MHz, δ, DMSO-d₆):
7.35-7.55 (m, 5H), 7.88 (d, J = 6.4Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.6Hz, 4.8Hz, 1H) , 8.94 (d, J = 6.4Hz, 2H)
[0373]
【The invention's effect】
The purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists, which are the compounds of the present invention, have a clear hypoglycemic action in a spontaneous diabetes model, and also have an action to improve impaired glucose tolerance, so they are useful as preventive and therapeutic agents for diabetes and diabetic complications. It is.

Claims (23)

Formula (I-1)

[Wherein R ¹ is
1) Formula

(In the formula, X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a substituent. A heteroaryl group which may have a group, an acyl group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a saturated or unsaturated C3 to C8 cycloalkyl group which may have a substituent, A C3-C8 cycloalkyl-C2-C6 alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, and a protecting group; An optionally substituted carboxyl group or substituent Means a 4-6 membered ring having also may at least one heteroatom optionally having. Or carbon R ⁵ and R ⁶ are either means an oxygen atom or a sulfur atom together or bound Means a ring optionally having a heteroatom formed together with atoms, which ring may have a substituent)), or 2) having a substituent and a heteroatom Means an optional 5- or 6-membered aromatic ring. W is the formula

Means. R ² is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a hydroxyl group, or a formula —NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ are the same or different, a hydrogen atom, a hydroxyl group, A lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent which may have a substituent. An aryl group or an optionally substituted heteroaryl group is meant, or R ⁷ and R ⁸ are saturated rings formed together with the nitrogen atom to which they are attached. The ring may further have a hetero atom and may have a substituent. R ³ means an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent . R ⁴ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a substituent A heteroaryl group which may have a group, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent, or a substituent Meaning a cyclic ether. However, it excludes when W is —CH ₂ CH ₂ — and X is a hydrogen atom or an alkyl group . ] The purine derivative represented by these, pharmacologically acceptable salt, or those hydrates. Formula (I-2)

[ Wherein R ¹ is
1) Formula

(In the formula, X means a hydroxyl group or a lower aliphatic acyloxy group. R ⁵ and R ⁶ are the same or different and may have a lower alkyl group which may have a substituent, or a bonded carbon atom. It means a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent formed. W is the formula

Means. R ² represents the formula —NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an acyl group). R ³ is a hydrogen atom, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or The C2-C6 alkenyl group which may have a substituent is meant. R ⁴ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a substituent A heteroaryl group which may have a group, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent, or a substituent Meaning a cyclic ether. However, W is

And R ³ is a hydrogen atom and R ⁴ is a cyclic ether which may have a substituent. ] The purine derivative represented by these, pharmacologically acceptable salt, or those hydrates. R ¹ is the formula

(In the formula, X means a hydroxyl group or a lower aliphatic acyloxy group. R ⁵ and R ⁶ are the same or different and may have a lower alkyl group which may have a substituent, or a bonded carbon atom. R ² is a group represented by the formula —NR ⁷ R ⁸ , wherein R ⁷ and R ⁸ are the same. Or a hydrogen atom, a lower alkyl group or an acyl group, which are different from each other.) The purine derivative or pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof according to claim 1 . The purine derivative or pharmacologically acceptable salt or hydration thereof according to claim 1 , wherein R ² is of the formula -NR ⁷ R ⁸ ( wherein R ⁷ and R ⁸ are as defined above). object. R ¹ is the formula

(In the formula, X means a hydroxyl group, an acyloxy group or a lower alkyl group which may have a substituent. R ⁵ and R ⁶ are the same or different and may have a substituent. Or a ring which may have a heteroatom formed together with the carbon atoms to which it is attached, which ring may have a substituent. 4. The purine derivative or pharmacologically acceptable salt according to 4, or a hydrate thereof. W is the formula

The purine derivative or pharmacologically acceptable salt according to any one of claims 1 to 5, or a hydrate thereof. R ⁴ is a lower alkyl group which may have a substituent , an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent . The purine derivative or pharmacologically acceptable salt according to one item or a hydrate thereof. R ¹ is the formula

(In the formula, X represents a hydroxyl group or a lower aliphatic acyloxy group. R ⁵ and R ⁶ are the same or different and may have a lower alkyl group which may have a substituent, or a bonded carbon atom. R ² is a group of the formula —NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ are both hydrogen). The purine derivative or pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof according to any one of claims 1 to 7. R ¹ is the formula

(In the formula, X means a hydroxyl group or a lower aliphatic acyloxy group. R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are formed with a linear or branched lower alkyl group or a bonded carbon atom. A cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, which may be substituted with a hydroxyl group, a lower aliphatic acyloxy group, a straight chain or branched lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom. Wherein R ² is a formula —NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ both represent a hydrogen atom), and R ³ is a hydroxyl group, a halogen atom, a linear or branched lower alkyl group, a lower alkoxy group. in group acyl group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a substituent which may be a phenyl group with a cyano group, R ⁴ is a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, an amino group The lower alkyl group which may be substituted with a mono- or di-lower alkylamino group, lower alkoxy group, carbamoyl group, mono- or di-substituted carbamoyl group, carboxyl group, or lower alkyloxycarboxyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. R ¹ is the formula

(In the formula, X represents a hydroxyl group. R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are a lower alkyl group, or a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group formed together with a carbon atom to which they are bonded. And R ² is a formula -NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ both represent a hydrogen atom), and R ³ is a phenyl group optionally substituted by a halogen atom, purine derivative or a pharmacologically acceptable salt or hydrates thereof according to any one of claims 1 to 9 R ⁴ is a lower alkyl group. The purine derivative or pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof according to claim 1 selected from the following group.
1) 1- {2- [6-Amino-8- (3-fluorophenyl) -9-methyl-9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclopentanol 2) 1- {2- [ 6-amino-9-ethyl-8- (3-fluorophenyl) -9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclopentanol 3) 1- {2- [6-amino-8- (3 -Fluorophenyl) -9-propyl-9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclopentanol 4) 1- {2- [6-amino-8- (3-fluorophenyl) -9-methyl -9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclobutanol 5) 1- {2- [6-amino-9-ethyl-8- (3-fluorophenyl) -9H-2-purinyl] -1 -Ethynyl} -1-cyclobutanol 6) 1- {2- [6-Amino-8- (3-fluorophenyl) -9-propyl-9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclobutanol 7 ) 1- {2- [6-Amino-9-dimethylaminophenyl-8- (3-fluorophenyl) -9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclohexanol 8) 1- {2- [ 6-Amino-8- (3,5-difluorophenyl) -9- Methyl-9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclopentanol 9) 1- [6-amino-8- (3-fluorophenyl) -9-propyl-9H-2-purinyl] -3- Ethyl-1-pentyn-3-ol 10) 4- [6-Amino-9-ethyl-8- (3-fluorophenyl) -9H-2-purinyl] -2-methyl-3-butyn-2-ol 11 ) 4- [6-Amino-8- (3-fluorophenyl) -9-propyl-9H-2-purinyl] -2-methyl-3-butyn-2-ol 12) 4- [6-amino-8- (3-Fluorophenyl) -9-methyl-9H-2-purinyl] -2-methyl-3-butyn-2-ol 13) 1- {2- [6-amino-8- (3,5-difluorophenyl) ) -9-Methyl-9H-2-purinyl] -1-ethynyl} -1-cyclobutanol formula

(In the formula, A and B have a halogen atom, R ³ has a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted heteroaryl group, R ⁴ may have a linear or branched lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or a substituent. A 2,6-dihalogen-substituted purine derivative represented by the following formula: Formula (II)

(In the formula, A and B have a halogen atom, R ³ has a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted heteroaryl group, R ⁴ represents a linear or branched lower alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group). 2,6-dihalogen-substituted purine derivatives represented by the general formula (III)

[Wherein R ¹ is
1) Formula

(Wherein X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a substituent; A heteroaryl group which may have a group, an acyl group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent R ⁵ and R ⁶ may be the same or different and each may have a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent. A cycloalkylalkyl group that may have a substituent, a heteroaryl group that may have a substituent, a carboxyl group that may have a protecting group, or a substituent. May have at least one heteroatom Or a hetero atom formed by combining R ⁵ and R ⁶ together with an oxygen or sulfur atom, or with a carbon atom to which they are attached. Which may have a substituent), or 2) a 5- or 6-membered aromatic ring which may have a substituent and a hetero atom. means. Is reacted with an ethynylene derivative represented by the general formula (IV)

(Wherein A, R ¹ , R ^3, and R ⁴ are as defined above). A 2-ethynylene-6-halogenopurine derivative represented by the following formula is reacted with ammonia or a primary or secondary amine. General formula (V)

(Wherein R ²¹ and R ²² are the same or different and are a saturated 3 to 8 member formed together with a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, or a nitrogen atom to which they are bonded. A ring, which may further have a heteroatom or may have a substituent, R ¹ , R ³ and R ⁴ are as defined above. -2- A method for producing an ethynylene derivative. Formula (II)

(In the formula, A and B are halogen atoms, R ³ is a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. An optionally substituted heteroaryl group, R ⁴ represents a linear or branched lower alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group ). Reaction of a 2,6-dihalogen-substituted purine derivative represented by ammoni or primary or secondary amine with the general formula (VI)

( Wherein R ²¹ and R ²² are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a saturated 3 to 8 member formed together with a nitrogen atom to which they are bonded. A ring, which may further have a hetero atom or may have a substituent, and B , R ³ and R ⁴ are as defined above. 2-halogenopurine derivative, which is represented by general formula (III)

(Where R ¹ is 1)

(In the formula, X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted aryl group, a substituted group. A heteroaryl group which may have a group, an acyl group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent to. R ⁵ and R ⁶ are the same or different and a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, which may have a substituent cycloalkyl group, which may have a substituent A cycloalkylalkyl group that may have a substituent, a heteroaryl group that may have a substituent, a carboxyl group that may have a protecting group, or a substituent. At least one heteroatom Means a 4-6 membered ring. Or, R ⁵ and R ⁶ are either means an oxygen atom or a sulfur atom together or combined to form a Tsu name together with the carbon atoms are, hetero Means a ring optionally having an atom which may have a substituent), or
2) A 5- or 6-membered aromatic ring which may have a substituent and a hetero atom . Is reacted with an ethynylene derivative represented by the general formula (V)

(Wherein R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ²¹ and R ²² are as defined above), a method for producing a 6-amino-2-ethynylene derivative represented by:   The prophylactic / therapeutic agent of diabetes which uses the purine derivative of any one of Claims 1-11, its pharmacologically acceptable salt, or those hydrates as an active ingredient.   A prophylactic / therapeutic agent for diabetic complications comprising the purine derivative according to any one of claims 1 to 11 or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.   A prophylactic / therapeutic agent for a disease in which the purine derivative according to any one of claims 1 to 11, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof is effective in prevention or treatment.   The hypoglycemic agent which uses the purine derivative of any one of Claims 1-11, its pharmacologically acceptable salt, or those hydrates as an active ingredient.   The glucose tolerance disorder improving agent which uses the purine derivative of any one of Claims 1-11, its pharmacologically acceptable salt, or those hydrates as an active ingredient.   The insulin sensitivity enhancer which uses the purine derivative of any one of Claims 1-11, its pharmacologically acceptable salt, or those hydrates as an active ingredient.   A prophylactic / therapeutic agent for obesity comprising the purine derivative according to any one of claims 1 to 11, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. Formula (I)

[Where R ¹ is 1)

(In the formula, X is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a substituent. A heteroaryl group which may have a group, an acyl group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent to. R ⁵ and R ⁶ are the same or different and a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, C3 -C8 cycloalkyl may also be saturated or unsaturated optionally having substituent group, the substituent C3~C8 cycloalkyl may have a - C2 -C6 alkyl group, an optionally substituted aryl group, substituents heteroaryl group optionally having a protecting group A carboxyl group which may have Means a 4-6 membered ring having at least one hetero atom may have. Or, R ⁵ and R ⁶ are either means an oxygen atom or a sulfur atom, or bonded together Means a ring optionally having a heteroatom formed together with a carbon atom, this ring optionally having a substituent), or 2) having a substituent and a heteroatom Means a 5- or 6-membered aromatic ring which may be W is the formula

Means. R ² is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a hydroxyl group, or a formula —NR ⁷ R ⁸ (wherein R ⁷ and R ⁸ are the same or different, a hydrogen atom, a hydroxyl group, A lower alkyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, and a substituent which may have a substituent. An aryl group or an optionally substituted heteroaryl group is meant, or R ⁷ and R ⁸ are saturated rings formed together with the nitrogen atom to which they are attached. The ring may further have a hetero atom and may have a substituent. R ³ is a hydrogen atom, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or The C2-C6 alkenyl group which may have a substituent is meant. R ⁴ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a C3-C8 cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a substituent A heteroaryl group which may have a group, a C2-C6 alkenyl group which may have a substituent, a C2-C6 alkynyl group which may have a substituent, or a substituent Meaning a cyclic ether. However, when W is —CH ₂ CH ₂ — and X is a hydrogen atom or an alkyl group, or W is

And R ³ is a hydrogen atom and R ⁴ is a cyclic ether which may have a substituent. Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof , for the prevention of one or more diseases selected from the group consisting of diabetes, diabetic complications and obesity ・ Therapeutic agent . Selected from the group consisting of diabetes, diabetic complications and obesity 1 23. The preventive / therapeutic agent according to claim 22, wherein the prophylactic / therapeutic agent is one or more selected from the group consisting of a hypoglycemic agent, a glucose tolerance improving agent, and an insulin sensitivity enhancer.