JP3960801B2 - アセタールスルホネート誘導体およびその製造方法ならびにスチレンオキサイド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、アセタールスルホネート誘導体、その製造方法、及びアセタールスルホネート誘導体あるいはマンデル酸誘導体を出発原料として、スチレンオキサイド誘導体を製造する方法に関するものである。
本発明の出発原料、中間体、最終生成物は光学活性体であっても良い。本発明によって得られる化合物は、医薬、農薬などの原料として有用な化合物であり、また、医薬、農薬などの原料として有用なスチレンオキサイド誘導体や、エタノールアミン誘導体を収率良く与えるものである。
本発明のアセタールスルホネート誘導体は、エポキシ化することにより対応するスチレンオキサイド誘導体に容易に変換することができる。また、得られたスチレンオキサイド誘導体は、種々のアミン類と反応させることにより、対応するエタノールアミン誘導体とすることができる。
背景技術
アセタールスルホネート誘導体を製造する方法としては、エタンジオール誘導体をスルホネート誘導体とした後、アセタールで保護する方法などが考えられるが、この方法によれば、エタンジオール誘導体を、スルホネート誘導体とする際に選択性が低く、目的物を高収率で単離できないなどの問題点を有していた（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，１２６０（１９５６））。
スチレンオキサイド誘導体の製造方法としては、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホネート誘導体もしくは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルハライド誘導体を塩基によりエポキシ化する方法が一般的によく知られている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２１，５９７（１９５６））。
しかしながらこの方法の原料である２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホネート誘導体もしくは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルハライド誘導体を高純度で入手することは困難で、位置異性体である２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルスルホネート誘導体もしくは２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルハライド誘導体、ジスルホネート誘導体もしくはジハライド誘導体が混入したままエポキシ化反応を行っていた（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，９８３）（米国特許４３９１８２６）。この方法によればジスルホネート誘導体もしくはジハライド誘導体が混入した場合、生成物の精製が困難となり収率低下を招く恐れがある。また、位置異性体が混入した場合、ラセミ体を製造する場合には問題ないが、光学活性体を製造する場合は光学純度の低下を招く恐れが大きい。
アセタールスルホネート誘導体及びスチレンオキサイド誘導体は医農薬中間体として有用であるが、その製法は上記のごとく問題点を有しており、安全性が高く簡便で収率良くかつ経済的な工業的製造方法の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、安価なマンデル酸誘導体を出発原料とし、アセタールスルホネート誘導体を高純度、高収率で製造できることを見い出し、また、アセタールスルホネート誘導体あるいはマンデル酸誘導体を出発原料とし、スチレンオキサイド誘導体を高純度、高収率で製造できることを見い出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明の第１の発明は、アセタールスルホネート誘導体が下記一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン置換していてもよい炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、ハロゲン置換していてもよい炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、置換していても良いアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基を示し、またはＲ１、Ｒ２が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ３は３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基もしくは１−メトキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ４は炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、置換していても良いフェニル基を示す。）
で表されるアセタールスルホネート誘導体である。
本発明の第２の発明は、前記一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体を製造する方法において、
（ａ）下記一般式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）
で表されるマンデル酸誘導体をエステル化する第一工程、
（ｂ）上記第１工程で得られた下記一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を有し、Ｒ５は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示す。）
で表されるマンデル酸エステル誘導体をアセタールで保護する第２工程、
（ｃ）上記第２工程で得られた下記一般式（４）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は前記と同じ意味を有する。）
で表されるアセタール誘導体を還元する第３工程、および
（ｄ）上記第３工程で得られた下記一般式（５）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を有する。）
で表されるエタンジオール誘導体をスルホン酸クロリド誘導体と反応させる第４工程
を包含する、前記一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体の製造方法である。
本発明の第３の発明は、下記一般式（６）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）
で表されるスチレンオキサイド誘導体を製造する方法において、
（ｅ）下記一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同じ意味を有する。）
で表されるアセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程、および
（ｆ）上記脱保護工程で得られた下記一般式（７）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は前記と同じ意味を有する。）
で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程を包含する、前記一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体の製造方法である。
本発明の第４の発明は、前記一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体をマンデル酸誘導体から一貫して製造する方法であって、
（ａ）下記一般式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）
で表されるマンデル酸誘導体をエステル化する第１工程、
（ｂ）上記第１工程で得られた下記一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は前記と同じ意味を有する。）
で表されるマンデル酸エステル誘導体をアセタールで保護する第２工程、
（ｃ）上記第２工程で得られた下記一般式（４）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は前記と同じ意味を有する。）
で表されるアセタール誘導体を還元する第３工程、
（ｄ）上記第３工程で得られた下記一般式（５）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を有する。）
で表されるエタンジオール誘導体をスルホン酸クロリド誘導体と反応させる第４工程、
（ｅ）上記第４工程で得られた下記一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同じ意味を有する。）
で表されるアセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程、および
（ｆ）上記脱保護工程で得られた下記一般式（７）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は前記と同じ意味を有する。）
で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程を包含する、下記一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体の製造方法である。
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）
以下、本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
本発明のアセタールスルホネート誘導体は、上記一般式（１）で表されるが、式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン置換していてもよい炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、ハロゲン置換していてもよい炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、置換していても良いアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基を示し、またはＲ１、Ｒ２が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を示す。
ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げられる。ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。置換基を有してもよいアミノ基としては、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、モルフォリノ基、ピペリジノ基、ピローリル基、イミダゾーリル基、トリアゾーリル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子が挙げられる。また、Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成する低級アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等が挙げられる。
また、上記一般式（１）中、Ｒ３は３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基もしくは１−メトキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ４は炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、置換していても良いフェニル基を示す。炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基としては、メチル基等が挙げられ、置換していても良いフェニル基としては、ｐ−トリル基等が挙げられる。
本発明のアセタールスルホネート誘導体の具体例としては、２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−メチルフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチルメタンスルホネート、２−（４−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−メトキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチルメタンスルホネート、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−アミノフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−フェニル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−メトキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル、ｐ−トルエンスルホネート，２−（３−トルフルオロメチルフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−アミノフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネートなどを挙げることができる。また、以上挙げたアセタールスルホネート誘導体はそれぞれ光学活性体であってもよい。
本発明で原料として用いるマンデル酸誘導体は、上記一般式（２）で表されるが、式中、Ｒ１およびＲ２は、上記一般式（１）におけるものと同じ定義である。
上記のように定義されるマンデル酸誘導体の具体例としては、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、３−クロロマンデル酸、４−クロロマンデル酸、２−メチルマンデル酸、３−メチルマンデル酸、４−メチルマンデル酸、２−ヒドロキシマンデル酸、３−ヒドロキシマンデル酸、４−ヒドロキシマンデル酸、２−メトキシマンデル酸、３−メトキシマンデル酸、４−メトキシマンデル酸、２−トリフルオロメチルマンデル酸、３−トリフルオロメチルマンデル酸、４−トリフルオロメチルマンデル酸、２−アミノマンデル酸、３−アミノマンデル酸、４−アミノマンデル酸、２−ニトロマンデル酸、３−ニトロマンデル酸、４−ニトロマンデル酸、２，４−ジクロロマンデル酸、２，４−ジフルオロマンデル酸、３，４−メチレンジオキシマンデル酸などを挙げることができる。また、以上に挙げたマンデル酸誘導体は、それぞれ光学活性体であってもよい。
上記のように定義されるマンデル酸誘導体は、第１工程において、エステル化することによって一般式（３）で示される対応するマンデル酸エステル誘導体に容易に変換することができる。例えば酸触媒の存在下にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール中で容易に製造することができる。第１工程で得られる一般式（３）で示されるマンデル酸エステル誘導体におけるＲ５としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
第１工程の反応はエステル化する際のアルコールを過剰に用いて溶媒と兼用することができるが、アルコール以外の有機溶媒を用いることもできる。有機溶媒としては、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒などがあげられ、これらの有機溶媒を単独または混合して使用することができる。
第１工程で用いることができる酸触媒としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を用いることができる。
第１工程の反応温度は０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは２０℃〜８０℃である。反応時間は用いる酸や反応温度により異なるが、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
第１工程で得られた一般式（３）のマンデル酸エステル誘導体を、第２工程において、たとえば、酸触媒を使用して酸性条件下アセタール化剤と反応させることにより、容易に対応する一般式（４）で表されるアセタール誘導体とすることができる。一般式（４）におけるＲ３及びＲ５は前記と同じ意味を有する。
第２工程で用いることができるアセタール化剤としては、例えば、１−メトキシ−１−メチルエチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いることができる。
第２工程で用いることができる酸触媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを用いることができる。
第２工程で用いることができる反応溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒などがあげられる。
第２工程の反応温度は０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は用いる酸や反応温度により異なるが、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
第２工程で得られた一般式（４）のアセタール誘導体を、第３工程において、還元することにより、容易に対応する一般式（５）で表されるエタンジオール誘導体とすることができる。
第３工程で用いることができる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用いることができ、好ましくはジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。
第３工程で用いることができる反応溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒などがあげられる。
第３工程の反応温度は−２０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
第３工程で得られた一般式（５）のエタンジオール誘導体を、第４工程において、スルホン酸クロリド誘導体と反応させることにより、容易に対応する一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体とすることができる。
第４工程で用いるスルホン酸クロリド誘導体としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等を用いることができる。
第４工程では塩基を用いることができ、塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどの環状３級アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどがあげられる。
第４工程で用いることができる反応溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、水などがあげられる。
第４工程の反応温度は−２０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
なお、目的とするアセタールスルホネート誘導体は、反応の終了後、必要に応じてカラム等を用いて容易に精製することができる。
原料化合物として、光学活性マンデル酸誘導体を用いて上記方法で反応を行った場合、得られるアセタールスルホネート誘導体はそれぞれ対応する立体配置を有しており、立体保持されていることが判明した。これによって、光学活性のマンデル酸誘導体から立体を保持したまま対応する光学活性アセタールスルホネート誘導体を提供することが可能となった。得られた光学活性アセタールスルホネート誘導体の光学純度は、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
本発明の第３の発明のスチレンオキサイド誘導体の製造方法において出発原料として用いるアセタールスルホネート誘導体の具体例としては、上記第１の発明のアセタールスルホネート誘導体及び上記第２の発明の方法で得られたアセタールスルホネート誘導体を使用することができる。
本発明の第３の発明における工程（ｅ）の脱保護工程は出発原料である一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体を脱アセタール化し、一般式（７）で表されるスルホネート誘導体を生成する工程である。工程（ｅ）では、アセタールスルホネート誘導体をたとえば酸で処理することにより、容易に脱保護することができる。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
工程（ｅ）で用いることができる反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶媒を単独で用いるかまたは非プロトン性溶媒と混合して用いることができる。非プロトン性溶媒としてはトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等が挙げられる。
工程（ｅ）の反応温度は０〜１００℃で行うことができ、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は用いる酸、溶媒、反応温度により異なるが、通常１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
本発明の第３の発明における工程（ｆ）のエポキシ化工程は、工程（ｅ）で得られた一般式（７）で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒存在下でエポキシ化する工程である。
塩基触媒としては、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド等のアルカリ金属アルコラート類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩などが挙げられる。
工程（ｆ）で用いることができる反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶媒を単独もしくは混合して用いるかまたは非プロトン性溶媒と混合して用いることができる。水と混和しない有機溶媒と水を混合して使用する場合は、二層系で反応することができる。水と混和しない有機溶媒としては、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類等が挙げられ、水と混和する有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリルなどが挙げられる。
工程（ｆ）の反応温度は０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は、用いる塩基や反応温度により異なるが、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体から上記（ｅ）工程及び（ｆ）工程の２工程で得られた一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体の具体例としては、スチレンオキサイド、３−クロロスチレンオキサイド、４−クロロスチレンオキサイド、３，４−ジクロロスチレンオキサイド、４−メチルスチレンオキサイド、３，４−メチレンジオキシスチレンオキサイド、４−トリフルオロメチルスチレンオキサイド、２−クロロスチレンオキサイドなどが挙げられる。また、以上挙げたスチレンオキサイド誘導体はそれぞれ光学活性体であってもよい。
原料化合物として、光学活性アセタールスルホネート誘導体を用いて上記方法で反応を行った場合、得られるスチレンオキサイド誘導体はそれぞれ対応する立体配置を有しており、立体保持されていることが判明した。これによって、光学活性のアセタールスルホネート誘導体から立体を保持したまま対応する光学活性スチレンオキサイド誘導体を提供することが可能となった。得られた光学活性スチレンオキサイド誘導体の光学純度は、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
本発明の第４の発明の、一般式（２）で表されるマンデル酸誘導体から一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体を一貫して製造するスチレンオキサイド誘導体の製造方法において、使用されるマンデル酸誘導体は上記第２の発明における一般式（２）で表されるものと同じものであり、マンデル酸誘導体をエステル化する第１工程は上記第２の発明における第１工程と同じであり、第１工程で得られるマンデル酸エステル誘導体は上記第２の発明における一般式（３）で表されるものと同じものであり、マンデル酸エステル誘導体をアセタールで保護する第２工程は上記第２の発明における第２工程と同じであり、第２工程で得られるアセタール誘導体は上記第２の発明における一般式（４）で表されるものと同じものであり、アセタール誘導体を還元する第３工程は上記第２の発明における第３工程と同じであり、第３工程で得られるエタンジオール誘導体は上記第２の発明における一般式（５）で表されるものと同じものであり、エタンジオール誘導体をスルホン酸クロリド誘導体と反応させる第４工程は上記第２の発明における第４工程と同じであり、第４工程で得られるアセタールスルホネート誘導体は上記第１の発明の一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体及び上記第２の発明の方法で得られたアセタールスルホネート誘導体と同じものであり、アセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程（工程（ｅ））は上記第３の発明における工程（ｅ）と同じであり、工程（ｅ）で得られるスルホネート誘導体は上記第３の発明における一般式（７）で表されるものと同じものであり、スルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程（工程（ｆ））は上記第３の発明における工程（ｆ）と同じである。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例に何ら限定されるものではない。
実施例１ （Ｒ）−２−フェニル−２−（３、４、５、６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
１） （Ｒ）−マンデル酸メチルエステルの製造
メタノール（２０ｍｌ）中に、（Ｒ）−マンデル酸（５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（５．３５ｇ、９７．９％）を得た。
２） （Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステルの製造
トルエン（２０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−マンデル酸メチルエステル（５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、氷冷下３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．５５ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（７．３５ｇ、９７．５％）を得た。
３） （Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノールの製造
トルエン（１５ｍｌ）中に、２）で得られた（Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステル（７．０ｇ）を加え、氷冷下に７０％ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム トルエン溶液（８．７３ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を３０％（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３１．３ｇ）中に加え、１時間撹拌した後有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（６．１０ｇ、９７．９％）を得た。
４） （Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
トルエン（２０ｍｌ）中に、３）で得られた（Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（６．０ｇ）、トリエチルアミン（５．４ｇ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（３．１ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を水洗した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（７．８ｇ、９６．２％）を得た。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．であった。
１）から４）の総合収率は、８９．９％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７７（６Ｈ、ｍ）、２．９７ａｎｄ３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．３１−３．５３ａｎｄ３．９２−３．９７（２Ｈ、ｍ）４．２５−４．４１（２Ｈ、ｍ）、４．４９−４．９６（１Ｈ、ｍ）、４．９０−５．０４（１Ｈ、ｍ）、７．１４−７．４３（５Ｈ、ｍ）
実施例２ （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
１） （Ｒ）−３−クロロマンデル酸メチルエステルの製造
メタノール（２０ｍｌ）中に、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（５．２７ｇ、９８．３％）を得た。
２） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステルの製造
トルエン（２０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−３−クロロマンデル酸メチルエステル（５．２ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、氷冷下３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．１９ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（７．２０ｇ、９７．５％）を得た。
３） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３、４、５、６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノールの製造
トルエン（１５ｍｌ）中に、２）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステル（７．０ｇ）を加え、氷冷下に７０％ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム トルエン溶液（７．６７ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を３０％（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２７．６ｇ）中に加え、１時間撹拌した後有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（６．２ｇ、９８．１％）を得た。
４） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造 トルエン（２０ｍｌ）中に、３）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（６．０ｇ）、トリエチルアミン（４．７ｇ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（２．６８ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を水洗した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（７．６ｇ、９７．１％）を得た。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７７（６Ｈ、ｍ）、２．９７ａｎｄ３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．３１−３．５３ａｎｄ３．９２−３．９７（２Ｈ、ｍ）４．２５−４．４１（２Ｈ、ｍ）、４．４９−４．９６（１Ｈ、ｍ）、４．９０−５．０４（１Ｈ、ｍ）、７．２３〜７．４２（４Ｈ、ｍ）
１）から４）の総合収率は、９１．３％であった。
実施例３ （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
１） （Ｒ）−４−クロロマンデル酸メチルエステルの製造
トルエン（２０ｍｌ）中に、メタノール（３．０ｇ）、（Ｒ）−４−クロロマンデル酸（５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、飽和重曹水で洗浄した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（５．２３ｇ、９７．５％）を得た。
２） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）マンデル酸メチルエステルの製造
塩化メチレン（２０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−４−クロロマンデル酸メチルエステル（５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、氷冷下２−メトキシプロペン（１．８９ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（６．５９ｇ、９７．０％）を得た。
３） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エタノールの製造
メタノール（２０ｍｌ）中に、２）で得られた（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）マンデル酸メチルエステル（６．０ｇ）を加え、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（４．３５ｇ）を加えた。同温度で１時間攪拌し、中和した後、反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（５．２ｇ、９６．７％）を得た。
４） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
塩化メチレン（２０ｍｌ）中に、３）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エタノール（５．０ｇ）、トリエチルアミン（３．９ｇ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（２．４６ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を水洗した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（６．３３ｇ、９６．０％）を得た。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．であった。
１）から４）の総合収率は、８７．８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７７（６Ｈ、ｍ）、２．９７ａｎｄ３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．３１−３．５３ａｎｄ３．９２−３．９７（２Ｈ、ｍ）４．２５−４．４１（２Ｈ、ｍ）、４．４９−４．９６（１Ｈ、ｍ）、４．９０−５．０４（１Ｈ、ｍ）、７．２１−７．４０（４Ｈ、ｍ）
実施例４ （Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３、４、５、６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
原料として（Ｓ）−３−クロロマンデル酸を用いた以外は、実施例１と同様の方法で実験を行い、総合収率９１．０％で標題化合物を得た。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例５ （Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホナートの製造
１） （Ｒ，Ｓ）−３−クロロマンデル酸メチルエステルの製造
原料として（Ｒ，Ｓ）−３−クロロマンデル酸を用いた以外は、実施例１と同様の方法で実験を行い、収率９７．５％で、標題化合物を得た。
２） （Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステルの製造
原料として（Ｒ，Ｓ）−３−クロロマンデル酸メチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の方法で行い、収率９７．５％で無色油状物の表記化合物を得た。
３） （Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノールの製造
原料として（Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の方法で行い、収率９７．０％で無色油状物の表記化合物を得た。
４） （Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホナートの製造
トルエン（２０ｍｌ）中に、３）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（６．０ｇ）、トリエチルアミン（４．７ｇ）を加え、氷冷下にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を水洗した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（９．１ｇ、９４．８％）を得た。
１）から４）の総合収率は、８７．４％であった。
実施例６（Ｒ）−スチレンオキサイドの製造
１） （Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル メタンスルホネートの製造
メタノール（１０ｍｌ）中に、（Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート（２．０ｇ）、塩酸（０．０７ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状物の標記化合物（１．４ｇ、９７．２％）を得た。
２） （Ｒ）−スチレンオキサイドの製造
メタノール（１０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル メタンスルホネート（１．４ｇ）及び２８％ＮａＯＭｅ（１．２５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の標記化合物（０．７ｇ、９０．０％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例７ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
１） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネートの製造
メタノール（１０ｍｌ）中に、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート（３．０ｇ）、塩酸（０．１１ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状物の表記化合物（２．１ｇ、９３．５％）を得た。
２） （Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
メタノール（１０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート（２．１ｇ）及び２８％ＮａＯＭｅ（１．６ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の表記化合物（１．１５ｇ、８８．８％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例８ （Ｒ）−４−クロロスチレンオキサイドの製造
１） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネートの製造
トルエン（１０ｍｌ）中に、２−（４−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート（３．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７ｇ）、およびメタノール（０．５ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状物の標記化合物（２．０ｇ、８９．０％）を得た。
２） （Ｒ）−４−クロロスチレンオキサイドの製造
トルエン（１０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート（２．０ｇ）及び２０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、室温で激しく１時間攪拌した。反応混合物を分液し、有機層を水洗した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の標記化合物（１．１ｇ、８９．２％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例９ （Ｓ）−スチレンオキサイドの製造
１） （Ｓ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル ｐ−トルエンスルホネートの製造
トルエン（１０ｍｌ）中に、（Ｓ）−２−フェニル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート（３．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７ｇ）、およびメタノール（０．５ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状物の標記化合物（２．１ｇ、８８．０％）を得た。
２） （Ｓ）−スチレンオキサイドの製造
トルエン（１０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｓ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル ｐ−トルエンスルホネート（２．０ｇ）及び２０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、室温で激しく１時間攪拌した。反応混合物を分液し、有機層を水洗した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の標記化合物（０．７４ｇ、９０．０％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると、９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例１０ （Ｓ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
トルエン（１０ｍｌ）中に、（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート（３．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７ｇ）、およびメタノール（０．５ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層に２０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、室温で激しく１時間攪拌した。反応混合物を分液し、有機層を水洗した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の標記化合物（１．２７ｇ、９１．７％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例１１ （Ｓ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
反応溶媒を酢酸エチルに代えた以外は、実施例１０と同様に行い、無色油状物の標記化合物（１．２４ｇ、８９．５％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例１２ （Ｒ，Ｓ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
反応溶媒をｔ−ブチルメチルエーテル、出発原料を（Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートに代えた以外は、実施例９と同様に行い、無色油状物の標記化合物（１．２５ｇ、９０．２％）を得た。
実施例１３ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
トルエン（１０００ｍｌ）中に、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（１０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、トルエン（１００ｍｌ）を加え、氷冷下３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、氷冷下に７０％ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム トルエン溶液（１６．７ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を３０％（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（６０．０ｇ）中に加え、１時間撹拌した後有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、トリエチルアミン（１０．８ｇ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（６．４２ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を水洗した後、メタノール（２０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１０．４ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水洗した後、氷冷下２０％ＮａＯＨ水溶液（４０ｇ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応混合物を水洗した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の表記化合物（６．６ｇ、収率７９．７％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
比較例１ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
１） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノールの製造 ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（１０ｇ）を加え、氷冷下、１Ｍ−ジボランＴＨＦ溶液（８１．５ｍｌ）を、２時間かけて滴下した後、２５℃で１２時間攪拌を継続した。反応混合物を冷却し、メタノール（２０ｍｌ）を３０分かけて添加した後、さらに３時間攪拌を継続した。得られた反応混合物を濃縮した後、残渣をジエチルエーテルから再結晶し、無色油状物の標記化合物（７．３ｇ、７８．９％）を得た。
２） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネートの製造
トルエン（３０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノール（７ｇ）及びピリジン（８．０ｇ）を加え、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．３ｇ）を滴下した後、同温度で２４時間攪拌した。析出した固体を濾別した後濃縮し、残渣をトルエン（４０ｍｌ）に溶解した後、希塩酸で洗浄し、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、ジエチルエーテル、ヘキサンから再結晶し、無色油状物の標記化合物（１０．６ｇ、８０．０％）を得た。
３） （Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中に、２）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート（１０ｇ）を加え氷冷下、５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、同温度で１２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水中に加え、５０％ジエチルエーテル／ペンタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の標記化合物（３．６２ｇ、７６．５％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９７．５％ｅ．ｅ．であった。
産業上の利用可能性
本発明は、医薬、農薬などの原料として有用なアセタールスルホネート誘導体に関するものであり、また、本発明によれば高収率、高純度でアセタールスルホネート誘導体を得ることができる。本発明によれば、アセタールスルホネート誘導体またはマンデル酸誘導体を出発原料として、目的とするスチレンオキサイド誘導体を高収率、高純度で得ることができ、また、出発原料であるアセタールスルホネート誘導体またはマンデル酸誘導体が、光学活性体であればその立体構造を保持したまま対応するスチレンオキサイド誘導体を得ることができる。
また、本発明の方法は、安全性が高く簡便でかつ経済的な工業的製造方法として適している。
本発明は、アセタールスルホネート誘導体、その製造方法、及びアセタールスルホネート誘導体あるいはマンデル酸誘導体を出発原料として、スチレンオキサイド誘導体を製造する方法に関するものである。
本発明の出発原料、中間体、最終生成物は光学活性体であっても良い。本発明によって得られる化合物は、医薬、農薬などの原料として有用な化合物であり、また、医薬、農薬などの原料として有用なスチレンオキサイド誘導体や、エタノールアミン誘導体を収率良く与えるものである。
本発明のアセタールスルホネート誘導体は、エポキシ化することにより対応するスチレンオキサイド誘導体に容易に変換することができる。また、得られたスチレンオキサイド誘導体は、種々のアミン類と反応させることにより、対応するエタノールアミン誘導体とすることができる。
背景技術
アセタールスルホネート誘導体を製造する方法としては、エタンジオール誘導体をスルホネート誘導体とした後、アセタールで保護する方法などが考えられるが、この方法によれば、エタンジオール誘導体を、スルホネート誘導体とする際に選択性が低く、目的物を高収率で単離できないなどの問題点を有していた（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，１２６０（１９５６））。
スチレンオキサイド誘導体の製造方法としては、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホネート誘導体もしくは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルハライド誘導体を塩基によりエポキシ化する方法が一般的によく知られている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２１，５９７（１９５６））。
しかしながらこの方法の原料である２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルホネート誘導体もしくは２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルハライド誘導体を高純度で入手することは困難で、位置異性体である２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルスルホネート誘導体もしくは２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルハライド誘導体、ジスルホネート誘導体もしくはジハライド誘導体が混入したままエポキシ化反応を行っていた（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，９８３）（米国特許４３９１８２６）。この方法によればジスルホネート誘導体もしくはジハライド誘導体が混入した場合、生成物の精製が困難となり収率低下を招く恐れがある。また、位置異性体が混入した場合、ラセミ体を製造する場合には問題ないが、光学活性体を製造する場合は光学純度の低下を招く恐れが大きい。
アセタールスルホネート誘導体及びスチレンオキサイド誘導体は医農薬中間体として有用であるが、その製法は上記のごとく問題点を有しており、安全性が高く簡便で収率良くかつ経済的な工業的製造方法の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、安価なマンデル酸誘導体を出発原料とし、アセタールスルホネート誘導体を高純度、高収率で製造できることを見い出し、また、アセタールスルホネート誘導体あるいはマンデル酸誘導体を出発原料とし、スチレンオキサイド誘導体を高純度、高収率で製造できることを見い出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明の第１の発明は、アセタールスルホネート誘導体が下記一般式（１）
で表されるアセタールスルホネート誘導体である。
本発明の第２の発明は、前記一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体を製造する方法において、
（ａ）下記一般式（２）
で表されるマンデル酸誘導体をエステル化する第一工程、
（ｂ）上記第１工程で得られた下記一般式（３）
で表されるマンデル酸エステル誘導体をアセタールで保護する第２工程、
（ｃ）上記第２工程で得られた下記一般式（４）
で表されるアセタール誘導体を還元する第３工程、および
（ｄ）上記第３工程で得られた下記一般式（５）
で表されるエタンジオール誘導体をスルホン酸クロリド誘導体と反応させる第４工程
を包含する、前記一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体の製造方法である。
本発明の第３の発明は、下記一般式（６）
で表されるスチレンオキサイド誘導体を製造する方法において、
（ｅ）下記一般式（１）
で表されるアセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程、および
（ｆ）上記脱保護工程で得られた下記一般式（７）
で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程を包含する、前記一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体の製造方法である。
本発明の第４の発明は、前記一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体をマンデル酸誘導体から一貫して製造する方法であって、
（ａ）下記一般式（２）
で表されるマンデル酸誘導体をエステル化する第１工程、
（ｂ）上記第１工程で得られた下記一般式（３）
で表されるマンデル酸エステル誘導体をアセタールで保護する第２工程、
（ｃ）上記第２工程で得られた下記一般式（４）
で表されるアセタール誘導体を還元する第３工程、
（ｄ）上記第３工程で得られた下記一般式（５）
で表されるエタンジオール誘導体をスルホン酸クロリド誘導体と反応させる第４工程、
（ｅ）上記第４工程で得られた下記一般式（１）
で表されるアセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程、および
（ｆ）上記脱保護工程で得られた下記一般式（７）
で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程を包含する、下記一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体の製造方法である。
以下、本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
本発明のアセタールスルホネート誘導体は、上記一般式（１）で表されるが、式中、Ｒ１、Ｒ２は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン置換していてもよい炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、ハロゲン置換していてもよい炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、置換していても良いアミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基を示し、またはＲ１、Ｒ２が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を示す。
ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等が挙げられる。ハロゲン置換していてもよい炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。置換基を有してもよいアミノ基としては、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、モルフォリノ基、ピペリジノ基、ピローリル基、イミダゾーリル基、トリアゾーリル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子が挙げられる。また、Ｒ１およびＲ２が一緒になって形成する低級アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等が挙げられる。
また、上記一般式（１）中、Ｒ３は３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基もしくは１−メトキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ４は炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、置換していても良いフェニル基を示す。炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基としては、メチル基等が挙げられ、置換していても良いフェニル基としては、ｐ−トリル基等が挙げられる。
本発明のアセタールスルホネート誘導体の具体例としては、２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−メチルフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチルメタンスルホネート、２−（４−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−メトキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチルメタンスルホネート、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−アミノフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（４−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート、２−フェニル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−メチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−メトキシフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル、ｐ−トルエンスルホネート，２−（３−トルフルオロメチルフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−アミノフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−アミノフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（４−ニトロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネートなどを挙げることができる。また、以上挙げたアセタールスルホネート誘導体はそれぞれ光学活性体であってもよい。
本発明で原料として用いるマンデル酸誘導体は、上記一般式（２）で表されるが、式中、Ｒ１およびＲ２は、上記一般式（１）におけるものと同じ定義である。
上記のように定義されるマンデル酸誘導体の具体例としては、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、３−クロロマンデル酸、４−クロロマンデル酸、２−メチルマンデル酸、３−メチルマンデル酸、４−メチルマンデル酸、２−ヒドロキシマンデル酸、３−ヒドロキシマンデル酸、４−ヒドロキシマンデル酸、２−メトキシマンデル酸、３−メトキシマンデル酸、４−メトキシマンデル酸、２−トリフルオロメチルマンデル酸、３−トリフルオロメチルマンデル酸、４−トリフルオロメチルマンデル酸、２−アミノマンデル酸、３−アミノマンデル酸、４−アミノマンデル酸、２−ニトロマンデル酸、３−ニトロマンデル酸、４−ニトロマンデル酸、２，４−ジクロロマンデル酸、２，４−ジフルオロマンデル酸、３，４−メチレンジオキシマンデル酸などを挙げることができる。また、以上に挙げたマンデル酸誘導体は、それぞれ光学活性体であってもよい。
上記のように定義されるマンデル酸誘導体は、第１工程において、エステル化することによって一般式（３）で示される対応するマンデル酸エステル誘導体に容易に変換することができる。例えば酸触媒の存在下にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール中で容易に製造することができる。第１工程で得られる一般式（３）で示されるマンデル酸エステル誘導体におけるＲ５としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
第１工程の反応はエステル化する際のアルコールを過剰に用いて溶媒と兼用することができるが、アルコール以外の有機溶媒を用いることもできる。有機溶媒としては、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒などがあげられ、これらの有機溶媒を単独または混合して使用することができる。
第１工程で用いることができる酸触媒としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を用いることができる。
第１工程の反応温度は０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは２０℃〜８０℃である。反応時間は用いる酸や反応温度により異なるが、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
第１工程で得られた一般式（３）のマンデル酸エステル誘導体を、第２工程において、たとえば、酸触媒を使用して酸性条件下アセタール化剤と反応させることにより、容易に対応する一般式（４）で表されるアセタール誘導体とすることができる。一般式（４）におけるＲ３及びＲ５は前記と同じ意味を有する。
第２工程で用いることができるアセタール化剤としては、例えば、１−メトキシ−１−メチルエチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いることができる。
第２工程で用いることができる酸触媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを用いることができる。
第２工程で用いることができる反応溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒などがあげられる。
第２工程の反応温度は０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は用いる酸や反応温度により異なるが、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
第２工程で得られた一般式（４）のアセタール誘導体を、第３工程において、還元することにより、容易に対応する一般式（５）で表されるエタンジオール誘導体とすることができる。
第３工程で用いることができる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを用いることができ、好ましくはジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。
第３工程で用いることができる反応溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒などがあげられる。
第３工程の反応温度は−２０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
第３工程で得られた一般式（５）のエタンジオール誘導体を、第４工程において、スルホン酸クロリド誘導体と反応させることにより、容易に対応する一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体とすることができる。
第４工程で用いるスルホン酸クロリド誘導体としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等を用いることができる。
第４工程では塩基を用いることができ、塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどの環状３級アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどがあげられる。
第４工程で用いることができる反応溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒を単独もしくは混合で使用することができ、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、水などがあげられる。
第４工程の反応温度は−２０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
なお、目的とするアセタールスルホネート誘導体は、反応の終了後、必要に応じてカラム等を用いて容易に精製することができる。
原料化合物として、光学活性マンデル酸誘導体を用いて上記方法で反応を行った場合、得られるアセタールスルホネート誘導体はそれぞれ対応する立体配置を有しており、立体保持されていることが判明した。これによって、光学活性のマンデル酸誘導体から立体を保持したまま対応する光学活性アセタールスルホネート誘導体を提供することが可能となった。得られた光学活性アセタールスルホネート誘導体の光学純度は、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
本発明の第３の発明のスチレンオキサイド誘導体の製造方法において出発原料として用いるアセタールスルホネート誘導体の具体例としては、上記第１の発明のアセタールスルホネート誘導体及び上記第２の発明の方法で得られたアセタールスルホネート誘導体を使用することができる。
本発明の第３の発明における工程（ｅ）の脱保護工程は出発原料である一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体を脱アセタール化し、一般式（７）で表されるスルホネート誘導体を生成する工程である。工程（ｅ）では、アセタールスルホネート誘導体をたとえば酸で処理することにより、容易に脱保護することができる。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
工程（ｅ）で用いることができる反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶媒を単独で用いるかまたは非プロトン性溶媒と混合して用いることができる。非プロトン性溶媒としてはトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等が挙げられる。
工程（ｅ）の反応温度は０〜１００℃で行うことができ、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は用いる酸、溶媒、反応温度により異なるが、通常１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
本発明の第３の発明における工程（ｆ）のエポキシ化工程は、工程（ｅ）で得られた一般式（７）で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒存在下でエポキシ化する工程である。
塩基触媒としては、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド等のアルカリ金属アルコラート類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩などが挙げられる。
工程（ｆ）で用いることができる反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性溶媒を単独もしくは混合して用いるかまたは非プロトン性溶媒と混合して用いることができる。水と混和しない有機溶媒と水を混合して使用する場合は、二層系で反応することができる。水と混和しない有機溶媒としては、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類等が挙げられ、水と混和する有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトニトリルなどが挙げられる。
工程（ｆ）の反応温度は０〜１００℃の範囲で行うことができ、好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は、用いる塩基や反応温度により異なるが、通常は１２時間以内、０．５〜６時間の範囲で適用される。
一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体から上記（ｅ）工程及び（ｆ）工程の２工程で得られた一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体の具体例としては、スチレンオキサイド、３−クロロスチレンオキサイド、４−クロロスチレンオキサイド、３，４−ジクロロスチレンオキサイド、４−メチルスチレンオキサイド、３，４−メチレンジオキシスチレンオキサイド、４−トリフルオロメチルスチレンオキサイド、２−クロロスチレンオキサイドなどが挙げられる。また、以上挙げたスチレンオキサイド誘導体はそれぞれ光学活性体であってもよい。
原料化合物として、光学活性アセタールスルホネート誘導体を用いて上記方法で反応を行った場合、得られるスチレンオキサイド誘導体はそれぞれ対応する立体配置を有しており、立体保持されていることが判明した。これによって、光学活性のアセタールスルホネート誘導体から立体を保持したまま対応する光学活性スチレンオキサイド誘導体を提供することが可能となった。得られた光学活性スチレンオキサイド誘導体の光学純度は、光学分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
本発明の第４の発明の、一般式（２）で表されるマンデル酸誘導体から一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体を一貫して製造するスチレンオキサイド誘導体の製造方法において、使用されるマンデル酸誘導体は上記第２の発明における一般式（２）で表されるものと同じものであり、マンデル酸誘導体をエステル化する第１工程は上記第２の発明における第１工程と同じであり、第１工程で得られるマンデル酸エステル誘導体は上記第２の発明における一般式（３）で表されるものと同じものであり、マンデル酸エステル誘導体をアセタールで保護する第２工程は上記第２の発明における第２工程と同じであり、第２工程で得られるアセタール誘導体は上記第２の発明における一般式（４）で表されるものと同じものであり、アセタール誘導体を還元する第３工程は上記第２の発明における第３工程と同じであり、第３工程で得られるエタンジオール誘導体は上記第２の発明における一般式（５）で表されるものと同じものであり、エタンジオール誘導体をスルホン酸クロリド誘導体と反応させる第４工程は上記第２の発明における第４工程と同じであり、第４工程で得られるアセタールスルホネート誘導体は上記第１の発明の一般式（１）で表されるアセタールスルホネート誘導体及び上記第２の発明の方法で得られたアセタールスルホネート誘導体と同じものであり、アセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程（工程（ｅ））は上記第３の発明における工程（ｅ）と同じであり、工程（ｅ）で得られるスルホネート誘導体は上記第３の発明における一般式（７）で表されるものと同じものであり、スルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程（工程（ｆ））は上記第３の発明における工程（ｆ）と同じである。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例に何ら限定されるものではない。
実施例１ （Ｒ）−２−フェニル−２−（３、４、５、６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
１） （Ｒ）−マンデル酸メチルエステルの製造
メタノール（２０ｍｌ）中に、（Ｒ）−マンデル酸（５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（５．３５ｇ、９７．９％）を得た。
２） （Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステルの製造
トルエン（２０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−マンデル酸メチルエステル（５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、氷冷下３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．５５ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（７．３５ｇ、９７．５％）を得た。
３） （Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノールの製造
トルエン（１５ｍｌ）中に、２）で得られた（Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステル（７．０ｇ）を加え、氷冷下に７０％ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム トルエン溶液（８．７３ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を３０％（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（３１．３ｇ）中に加え、１時間撹拌した後有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（６．１０ｇ、９７．９％）を得た。
４） （Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
トルエン（２０ｍｌ）中に、３）で得られた（Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（６．０ｇ）、トリエチルアミン（５．４ｇ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（３．１ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を水洗した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（７．８ｇ、９６．２％）を得た。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．であった。
１）から４）の総合収率は、８９．９％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７７（６Ｈ、ｍ）、２．９７ａｎｄ３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．３１−３．５３ａｎｄ３．９２−３．９７（２Ｈ、ｍ）４．２５−４．４１（２Ｈ、ｍ）、４．４９−４．９６（１Ｈ、ｍ）、４．９０−５．０４（１Ｈ、ｍ）、７．１４−７．４３（５Ｈ、ｍ）
実施例２ （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
１） （Ｒ）−３−クロロマンデル酸メチルエステルの製造
メタノール（２０ｍｌ）中に、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（５．２７ｇ、９８．３％）を得た。
２） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステルの製造
トルエン（２０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−３−クロロマンデル酸メチルエステル（５．２ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、氷冷下３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．１９ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（７．２０ｇ、９７．５％）を得た。
３） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３、４、５、６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノールの製造
トルエン（１５ｍｌ）中に、２）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステル（７．０ｇ）を加え、氷冷下に７０％ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム トルエン溶液（７．６７ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を３０％（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２７．６ｇ）中に加え、１時間撹拌した後有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（６．２ｇ、９８．１％）を得た。
４） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造 トルエン（２０ｍｌ）中に、３）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（６．０ｇ）、トリエチルアミン（４．７ｇ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（２．６８ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を水洗した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（７．６ｇ、９７．１％）を得た。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７７（６Ｈ、ｍ）、２．９７ａｎｄ３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．３１−３．５３ａｎｄ３．９２−３．９７（２Ｈ、ｍ）４．２５−４．４１（２Ｈ、ｍ）、４．４９−４．９６（１Ｈ、ｍ）、４．９０−５．０４（１Ｈ、ｍ）、７．２３〜７．４２（４Ｈ、ｍ）
１）から４）の総合収率は、９１．３％であった。
実施例３ （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
１） （Ｒ）−４−クロロマンデル酸メチルエステルの製造
トルエン（２０ｍｌ）中に、メタノール（３．０ｇ）、（Ｒ）−４−クロロマンデル酸（５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却後、飽和重曹水で洗浄した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（５．２３ｇ、９７．５％）を得た。
２） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）マンデル酸メチルエステルの製造
塩化メチレン（２０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−４−クロロマンデル酸メチルエステル（５．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、氷冷下２−メトキシプロペン（１．８９ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（６．５９ｇ、９７．０％）を得た。
３） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エタノールの製造
メタノール（２０ｍｌ）中に、２）で得られた（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）マンデル酸メチルエステル（６．０ｇ）を加え、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（４．３５ｇ）を加えた。同温度で１時間攪拌し、中和した後、反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（５．２ｇ、９６．７％）を得た。
４） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
塩化メチレン（２０ｍｌ）中に、３）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エタノール（５．０ｇ）、トリエチルアミン（３．９ｇ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（２．４６ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を水洗した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（６．３３ｇ、９６．０％）を得た。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．であった。
１）から４）の総合収率は、８７．８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７７（６Ｈ、ｍ）、２．９７ａｎｄ３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．３１−３．５３ａｎｄ３．９２−３．９７（２Ｈ、ｍ）４．２５−４．４１（２Ｈ、ｍ）、４．４９−４．９６（１Ｈ、ｍ）、４．９０−５．０４（１Ｈ、ｍ）、７．２１−７．４０（４Ｈ、ｍ）
実施例４ （Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３、４、５、６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートの製造
原料として（Ｓ）−３−クロロマンデル酸を用いた以外は、実施例１と同様の方法で実験を行い、総合収率９１．０％で標題化合物を得た。このものの光学純度は、９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例５ （Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホナートの製造
１） （Ｒ，Ｓ）−３−クロロマンデル酸メチルエステルの製造
原料として（Ｒ，Ｓ）−３−クロロマンデル酸を用いた以外は、実施例１と同様の方法で実験を行い、収率９７．５％で、標題化合物を得た。
２） （Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステルの製造
原料として（Ｒ，Ｓ）−３−クロロマンデル酸メチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の方法で行い、収率９７．５％で無色油状物の表記化合物を得た。
３） （Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノールの製造
原料として（Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）マンデル酸メチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の方法で行い、収率９７．０％で無色油状物の表記化合物を得た。
４） （Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホナートの製造
トルエン（２０ｍｌ）中に、３）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（６．０ｇ）、トリエチルアミン（４．７ｇ）を加え、氷冷下にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を水洗した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、無色油状物の表記化合物（９．１ｇ、９４．８％）を得た。
１）から４）の総合収率は、８７．４％であった。
実施例６（Ｒ）−スチレンオキサイドの製造
１） （Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル メタンスルホネートの製造
メタノール（１０ｍｌ）中に、（Ｒ）−２−フェニル−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート（２．０ｇ）、塩酸（０．０７ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状物の標記化合物（１．４ｇ、９７．２％）を得た。
２） （Ｒ）−スチレンオキサイドの製造
メタノール（１０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル メタンスルホネート（１．４ｇ）及び２８％ＮａＯＭｅ（１．２５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の標記化合物（０．７ｇ、９０．０％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例７ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
１） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネートの製造
メタノール（１０ｍｌ）中に、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート（３．０ｇ）、塩酸（０．１１ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状物の表記化合物（２．１ｇ、９３．５％）を得た。
２） （Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
メタノール（１０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート（２．１ｇ）及び２８％ＮａＯＭｅ（１．６ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を中和し、濃縮した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の表記化合物（１．１５ｇ、８８．８％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例８ （Ｒ）−４−クロロスチレンオキサイドの製造
１） （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネートの製造
トルエン（１０ｍｌ）中に、２−（４−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート（３．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７ｇ）、およびメタノール（０．５ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状物の標記化合物（２．０ｇ、８９．０％）を得た。
２） （Ｒ）−４−クロロスチレンオキサイドの製造
トルエン（１０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート（２．０ｇ）及び２０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、室温で激しく１時間攪拌した。反応混合物を分液し、有機層を水洗した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の標記化合物（１．１ｇ、８９．２％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例９ （Ｓ）−スチレンオキサイドの製造
１） （Ｓ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル ｐ−トルエンスルホネートの製造
トルエン（１０ｍｌ）中に、（Ｓ）−２−フェニル−２−（１−メトキシ−１−メチルエチルオキシ）エチル ｐ−トルエンスルホネート（３．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７ｇ）、およびメタノール（０．５ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色油状物の標記化合物（２．１ｇ、８８．０％）を得た。
２） （Ｓ）−スチレンオキサイドの製造
トルエン（１０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｓ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル ｐ−トルエンスルホネート（２．０ｇ）及び２０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、室温で激しく１時間攪拌した。反応混合物を分液し、有機層を水洗した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の標記化合物（０．７４ｇ、９０．０％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると、９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例１０ （Ｓ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
トルエン（１０ｍｌ）中に、（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネート（３．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７ｇ）、およびメタノール（０．５ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層に２０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、室温で激しく１時間攪拌した。反応混合物を分液し、有機層を水洗した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の標記化合物（１．２７ｇ、９１．７％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例１１ （Ｓ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
反応溶媒を酢酸エチルに代えた以外は、実施例１０と同様に行い、無色油状物の標記化合物（１．２４ｇ、８９．５％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例１２ （Ｒ，Ｓ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
反応溶媒をｔ−ブチルメチルエーテル、出発原料を（Ｒ，Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−［２Ｈ］−ピラン−２−イルオキシ）エチル メタンスルホネートに代えた以外は、実施例９と同様に行い、無色油状物の標記化合物（１．２５ｇ、９０．２％）を得た。
実施例１３ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
トルエン（１０００ｍｌ）中に、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（１０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、トルエン（１００ｍｌ）を加え、氷冷下３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．０ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を飽和重曹水で洗浄した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、氷冷下に７０％ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム トルエン溶液（１６．７ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を３０％（＋）−酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（６０．０ｇ）中に加え、１時間撹拌した後有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、トリエチルアミン（１０．８ｇ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロリド（６．４２ｇ）を滴下した。同温度で１時間攪拌し、反応混合物を水洗した後、メタノール（２０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１０．４ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水洗した後、氷冷下２０％ＮａＯＨ水溶液（４０ｇ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応混合物を水洗した後、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の表記化合物（６．６ｇ、収率７９．７％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９９．９％ｅ．ｅ．であった。
比較例１ （Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
１） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノールの製造 ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に、（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（１０ｇ）を加え、氷冷下、１Ｍ−ジボランＴＨＦ溶液（８１．５ｍｌ）を、２時間かけて滴下した後、２５℃で１２時間攪拌を継続した。反応混合物を冷却し、メタノール（２０ｍｌ）を３０分かけて添加した後、さらに３時間攪拌を継続した。得られた反応混合物を濃縮した後、残渣をジエチルエーテルから再結晶し、無色油状物の標記化合物（７．３ｇ、７８．９％）を得た。
２） （Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネートの製造
トルエン（３０ｍｌ）中に、１）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノール（７ｇ）及びピリジン（８．０ｇ）を加え、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．３ｇ）を滴下した後、同温度で２４時間攪拌した。析出した固体を濾別した後濃縮し、残渣をトルエン（４０ｍｌ）に溶解した後、希塩酸で洗浄し、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、ジエチルエーテル、ヘキサンから再結晶し、無色油状物の標記化合物（１０．６ｇ、８０．０％）を得た。
３） （Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイドの製造
ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中に、２）で得られた（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル メタンスルホネート（１０ｇ）を加え氷冷下、５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を加えた後、同温度で１２時間攪拌した。反応混合物を氷冷水中に加え、５０％ジエチルエーテル／ペンタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減圧蒸留することにより、無色油状物の標記化合物（３．６２ｇ、７６．５％）を得た。このものの光学純度をＨＰＬＣにより求めると９７．５％ｅ．ｅ．であった。
産業上の利用可能性
本発明は、医薬、農薬などの原料として有用なアセタールスルホネート誘導体に関するものであり、また、本発明によれば高収率、高純度でアセタールスルホネート誘導体を得ることができる。本発明によれば、アセタールスルホネート誘導体またはマンデル酸誘導体を出発原料として、目的とするスチレンオキサイド誘導体を高収率、高純度で得ることができ、また、出発原料であるアセタールスルホネート誘導体またはマンデル酸誘導体が、光学活性体であればその立体構造を保持したまま対応するスチレンオキサイド誘導体を得ることができる。
また、本発明の方法は、安全性が高く簡便でかつ経済的な工業的製造方法として適している。
Claims (10)
- 下記一般式（６）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は下記と同じ意味を有する。）
で表されるスチレンオキサイド誘導体を製造する方法において、
（ｅ）下記一般式（１）
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基を示し、またはＲ １ 、Ｒ ２ が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ ３ は３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基または１−メトキシ−１−メチルエチル基を示し、Ｒ ４ は炭素数１から４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはフェニル基を示す。）で表されるアセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程、および
（ｆ）上記脱保護工程で得られた下記一般式（７）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は前記と同じ意味を有する。）
で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程
を包含する、前記一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体の製造方法。 - 前記一般式（１）、（６）および（７）で表される化合物がＲ体である請求項１に記載のスチレンオキサイド誘導体の製造方法。
- 前記一般式（１）、（６）および（７）で表される化合物がＳ体である請求項１に記載のスチレンオキサイド誘導体の製造方法。
- Ｒ３が、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載のスチレンオキサイド誘導体の製造方法。
- Ｒ３が、１−メトキシ−１−メチルエチル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載のスチレンオキサイド誘導体の製造方法。
- Ｒ４がメチル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載のスチレンオキサイド誘導体の製造方法。
- Ｒ４がｐ−トリル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載のスチレンオキサイド誘導体の製造方法。
- Ｒ１及びＲ２が、共に水素原子である請求項１〜７のいずれか１項に記載のスチレンオキサイド誘導体の製造方法。
- Ｒ１及びＲ２の一方が水素原子であり、他方が塩素原子である請求項１〜７のいずれか１項に記載のスチレンオキサイド誘導体の製造方法。
- （ａ）下記一般式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）
で表されるマンデル酸誘導体をエステル化する第１工程、
（ｂ）上記第１工程で得られた下記一般式（３）
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ は前記と同じ意味を有し、Ｒ ５ は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基を示す。）
で表されるマンデル酸エステル誘導体をアセタールで保護する第２工程、
（ｃ）上記第２工程で得られた下記一般式（４）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は前記と同じ意味を有する。）
で表されるアセタール誘導体を還元する第３工程、
（ｄ）上記第３工程で得られた下記一般式（５）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を有する。）
で表されるエタンジオール誘導体をスルホン酸クロリド誘導体と反応させる第４工程、
（ｅ）上記第４工程で得られた下記一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同じ意味を有する。）
で表されるアセタールスルホネート誘導体を脱保護する脱保護工程、および
（ｆ）上記脱保護工程で得られた下記一般式（７）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は前記と同じ意味を有する。）
で表されるスルホネート誘導体を塩基触媒によりエポキシ化するエポキシ化工程
を包含する、下記一般式（６）で表されるスチレンオキサイド誘導体の製造方法。
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を有する。）
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