JP3875365B2 - Process for producing hydroxystilbenecarboxylic acid compounds - Google Patents

Description

【化８】

【化９】

（２）〜（４）式中、Ｒ^１は、アルキル基、ビニル基、アリル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基又はカルボキシル基を示し、それらの混在の有無を問わない。Ｒ^１がアルキル基、アルコキシ基の場合の炭素数は、１〜２０、好ましくは１〜１２、さらに好ましくは１〜８である。具体的にアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、オクチル基などが、アルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素などがそれぞれ好適なものとして挙げられる。
Ａｒ^１が式（２）で表される化合物の場合におけるヒドロキシル基の置換位置は特に限定されないが、カルボアルデヒド基に対しｐ−位が望ましく、また、カルボアルデヒド基、ヒドロキシル基の置換位置は、Ａｒ^１が式（３）で表される化合物の場合においては、１，４−位、１，５−位および２，６−位が望ましく、式（４）の場合においては４，４’−位が望ましい。
ｎ^１，ｎ^２，ｎ^３，ｎ^４は整数であってＲの置換数を表し、それぞれｎ^１は０〜４、ｎ^２は０〜６、ｎ^３およびｎ^４は０〜４であり、いずれにおいても好ましくは２または１または０、さらに好ましくは１または０である。置換位置として好ましくは、カルボアルデヒド基に隣接する位置、もしくは、ヒドロキシル基に隣接する位置であり、さらに好ましくはヒドロキシル基に隣接する位置である。
【０００６】
また（１）式中、Ｒ⁵は炭素数１〜２０の炭化水素基、炭素数１〜２０の含酸素炭化水素基又は炭素数１〜２０の含硫黄炭化水素基を示し、例えば炭素数１〜２０のアルキル基、アリル基、トリチル基、無置換もしくは炭素数１〜３のアルキル基またはアルコキシ基を置換基にもつベンジル基、炭素数１〜１０のアセタール基、炭素数１〜１０のチオアセタール基等が好ましい。Ｒ⁵の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、テトラヒドロ−２−チオピラニル基等が例示できる。これらの中で、炭素数１〜２０のアルキル基およびＴＨＰ基が好ましく、特にＴＨＰ基が好ましい。ただし、一般式（２）〜（４）におけるＲ¹がアルコキシ基の場合および一般式（７）〜（９）におけるＲ⁴がアルコキシ基の場合にはＲ⁵としてアルキル基を使用することは好ましくない。
【０００７】
一般式（１）で表される化合物は、どのような原料物質を用いて製造してもよいが、例えば下記一般式（１１）で表されるヒドロキシル化合物等を用いて製造することが好ましい。
ＨＯ−Ａｒ¹−ＣＨＯ （１１）
（１１）式中、Ａｒ¹は、一般式（１）におけるＡｒ¹と同じものを示す。
一般式（１１）で表される化合物としては、具体的に、サリチルアルデヒド、ｍ−ヒドロキシベンツアルデヒド、ｐ−ヒドロキシベンツアルデヒド、バニリン、ｏ−バニリン、イソバニリン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンツアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンツアルデヒド、エチルバニリン、３−エトキシ−２−ヒドロキシベンツアルデヒド、シリンガアルデヒド、２−ヒドロキシ−ｐ−アニスアルデヒド、６−ヒドロキシ−ｍ−アニスアルデヒド、４−ヒドロキシ−３−メチルベンツアルデヒド、４−ヒドロキシ−３−アミロキシベンツアルデヒド、２−クロロ−４−ヒドロキシベンツアルデヒド、５−ブロモサリチルアルデヒド、３，５−ジブロモサリチルアルデヒド、３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンツアルデヒド、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンツアルデヒド、４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メトキシベンツアルデヒド、５−ニトロバニリン、５−シアノバニリン、１−ヒドロキシ−２−ナフタアルデヒド、１−ヒドロキシ−４−ナフタアルデヒド、２−ヒドロキシ−１−ナフタアルデヒド、２−ヒドロキシ−６−ナフタアルデヒド、１−ヒドロキシ−５−ナフタアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ｍ−アニスアルデヒド、４−（４’−ヒドロキシフェニル）ベンツアルデヒド、３−フェニル−４−ヒドロキシベンツアルデヒド、３−オキシフェニル−４−ヒドロキシベンツアルデヒド、３−クミル−４−ヒドロキシベンツアルデヒド、５−クロロサリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、３，５，６−トリクロロ−２−ヒドロキシベンツアルデヒド等が例示できる。これらの中でも、ｐ−ヒドロキシベンツアルデヒド、バニリン、エチルバニリン、２−ヒドロキシ−６−ナフタアルデヒド、１−ヒドロキシ−４−ナフタアルデヒド、４−（４’−ヒドロキシフェニル）ベンツアルデヒドが特に好ましい。
一般式（１１）で表されるヒドロキシル化合物を該ヒドロキシル基に由来するエーテル結合を有する化合物（一般式（１）で表される化合物（エーテル化合物））に変換するが、このヒドロキシル化合物のエーテル化合物への変換の方法は特に限定されないが、通常の公知の方法で変換可能であるので、ここでは概略について述べる。ヒドロキシル化合物を、一般式（１１）で表される化合物においてＲ⁵がアルキル基、アリル基、ベンジル基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基をもつ化合物に変換する場合には、相当するハライド（臭化アルキル、臭化アリル、ベンジルクロリド等）とのＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ反応や、該アルコール（アルコール、アリルアルコール、ベンジルアルコール）をトシル基やメシル基で活性化した後、置換反応によって変換することができる。Ｒ⁵をｔｅｒｔ−ブチル基とする場合には、イソブテンを硫酸やＢＦ₃ＯＥｔ₂を触媒としヒドロキシル基と反応させることで変換できる。なお、ＴＨＰ基とする場合には，３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを酸触媒、例えばピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート存在下で反応させることで変換することができる。同様にテトラヒドロ−２−チオピラニル基の場合も、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チインを酸触媒存在下ヒドロキシル基に付加させ合成することができる。
これら何れの反応条件も、通常ヒドロキシル化合物が変性しない温和な条件下で行うことが好ましい。具体的には、０〜１５０℃の範囲が好ましく、より好ましくは、０〜１００℃の範囲である。
【０００８】
本発明で使用されるリン化合物は下記一般式（５）および（６）で表される化合物である。
Ｒ^２ＯＯＣ−Ａｒ^２−ＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ^３）_２ （５）
Ｒ^２ＯＯＣ−Ａｒ^２−ＣＨ_２ＰＲ^３Ｘ （６）
式（５）および（６）中、Ａｒ^２は下記一般式（７）〜（９）より表される基の中から選ばれる１つの基を示す。
式（５）および（６）中、Ｒ^２は、水素又は炭素数１〜２０のアルキル基を示し、炭素数は、好ましくは１〜１２、さらに好ましくは１〜８である。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基が好ましい。また、Ｒ^３はフェニル基又は炭素数１〜８のアルキル基を示し、炭素数は、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜２である。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、オクチル基、イソプロピル基、２−エチルヘキシル基などが好適なものとして挙げられる。
【化１０】

【化１１】

【化１２】

式（７）〜（９）中、Ｒ^４はアルキル基、ビニル基、アリル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基を示し、それらの混在の有無を問わない。Ｒ^４がアルキル基、アルコキシ基の場合の炭素数は１〜２０、好ましくは１〜１２、さらに好ましくは１〜８である。具体的にアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、オクチル基等が、アルコキシル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基等が、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素等がそれぞれ好適なものとして挙げられる。
Ａｒ^２が式（７）で表される化合物の場合のカルボニル基の置換位置は特に限定されないが、リンを含む基に対しｐ−位が望ましく、また、カルボニル基、リンを含む基の置換位置は、Ａｒ^２が式（８）の場合、１，４−位、１，５−位および２，６−位が望ましく、Ａｒ^２が式（９）の場合、４，４’−位が望ましい。
ｍ^１，ｍ^２，ｍ^３およびｍ^４は整数であってＲ^４の置換数を表し、通常それぞれｍ^１は０〜４以下、ｍ^２は０〜６以下、ｍ^３およびｍ^４は０〜４であり、いずれにおいても好ましくは２または１または０であり、さらに好ましくは１または０である。置換位置として好ましくは、リンを含む基に隣接する位置、もしくは、カルボニル基に隣接する位置、さらに好ましくは、カルボニル基に隣接する位置である。
【０００９】
なお、前記リン化合物の製造方法は特に限定されないが、相当する下記一般式（１３）で表されるα−ハロゲン化メチル化合物から式（５）で表される化合物を製造する場合には、亜リン酸トリアルキルエステルを、式（６）で表される化合物を製造する場合にはトリアリール隣を公知の方法（例えば新実験化学講座１４（１），ｐ２２６，ｐ２３８，１９７７，丸善）で反応させて製造することができる。
Ｒ²ＯＯＣ−Ａｒ²−ＣＨ₂Ｘ （１３）
（１３）式中、Ｒ²，Ａｒ²は一般式（５）および（６）におけるＲ²、Ａｒ₂と同じものを示し、Ｘはハロゲンを示し、ハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素が好ましいが、特に塩素、臭素が好ましい。
式（１２）で表されるα−ハロゲン化メチル化合物としては、４−（ブロモメチル）安息香酸、４−（クロロメチル）安息香酸、４−（ヨードメチル）安息香酸、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル、４−（ブロモメチル）安息香酸エチル、４−（ブロモメチル）安息香酸プロピル、４−（ブロモメチル）安息香酸ブチル、４−（クロロメチル）安息香酸メチル、４−（クロロメチル）安息香酸エチル、４−（クロロメチル）安息香酸イソプロピル、４−（クロロメチル）安息香酸プロピル、４−（クロロメチル）安息香酸ブチル、２−メトキシ−４−（ブロモメチル）安息香酸、２−メトキシ−４−（クロロメチル）安息香酸、２−メトキシ−４−（ヨードメチル）安息香酸、２−メトキシ−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル、２−メトキシ−４−（ブロモメチル）安息香酸エチル、２−メトキシ−４−（ブロモメチル）安息香酸プロピル、２−メトキシ−４−（ブロモメチル）安息香酸ブチル、２−メトキシ−４−（クロロメチル）安息香酸メチル、２−メトキシ−４−（クロロメチル）安息香酸エチル、２−メトキシ−４−（クロロメチル）安息香酸イソプロピル、２−メトキシ−４−（クロロメチル）安息香酸プロピル、２−メトキシ−４−（クロロメチル）安息香酸ブチル、２−メチル−４−（ブロモメチル）安息香酸、２−メチル−４−（クロロメチル）安息香酸、２−メチル−４−（ヨードメチル）安息香酸、２−メチル−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル、２−メチル−４−（ブロモメチル）安息香酸エチル、２−メチル−４−（ブロモメチル）安息香酸プロピル、２−メチル−４−（ブロモメチル）安息香酸ブチル、２−メチル−４−（クロロメチル）安息香酸メチル、２−メチル−４−（クロロメチル）安息香酸エチル、２−メチル−４−（クロロメチル）安息香酸イソプロピル、２−メチル−４−（クロロメチル）安息香酸プロピル、２−メチル−４−（クロロメチル）安息香酸ブチル、３−クロロ−４−（ブロモメチル）安息香酸、３−クロロ−４−（クロロメチル）安息香酸、３−クロロ−４−（ヨードメチル）安息香酸、３−クロロ−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル、３−クロロ−４−（ブロモメチル）安息香酸エチル、３−クロロ−４−（ブロモメチル）安息香酸プロピル、３−クロロ−４−（ブロモメチル）安息香酸ブチル、３−クロロ−４−（クロロメチル）安息香酸メチル、３−クロロ−４−（クロロメチル）安息香酸エチル、３−クロロ−４−（クロロメチル）安息香酸イソプロピル、３−クロロ−４−（クロロメチル）安息香酸プロピル、３−クロロ−４−（クロロメチル）安息香酸ブチル、３−（ブロモメチル）安息香酸、３−（クロロメチル）安息香酸、３−（ヨードメチル）安息香酸、２−ブロモ−３−（ブロモメチル）安息香酸、２−クロロ−３−（クロロメチル）安息香酸、２−（ブロモメチル）安息香酸、２−（クロロメチル）安息香酸、２−（ヨードメチル）安息香酸、１−（ブロモメチル）−４−ナフタレンカルボン酸、１−（クロロメチル）−４−ナフタレンカルボン酸メチル、１−（ブロモメチル）−５−ナフタレンカルボン酸、１−（クロロメチル）−５−ナフタレンカルボン酸メチル、２−（ブロモメチル）−６−ナフタレンカルボン酸、２−（クロロメチル）−６−ナフタレンカルボン酸メチル、４−（４’−（ブロモメチル）フェニル）安息香酸、４−（４’−（クロロメチル）フェニル）安息香酸メチル等が例示できる。これらの中でも、４−（ブロモメチル）安息香酸、４−（クロロメチル）安息香酸メチル、２−（ブロモメチル）−６−ナフタレンカルボン酸、２−（クロロメチル）−６−ナフタレンカルボン酸メチル、４−（４’−（ブロモメチル）フェニル）安息香酸、４−（４’−（クロロメチル）フェニル）安息香酸メチルが、特に好ましい。
また、亜リン酸トリアルキルエステルとして具体的には、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリヘキシル、亜リン酸トリイソデシル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリオクタデシル、亜リン酸トリオクチル、亜リン酸トリ（２−エチルヘキシル）、亜リン酸トリブチル、また、トリアリール燐としてトリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（３−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン等が使用できる。この中でも亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチルが好ましく、亜リン酸トリエチルが最も好ましい。
【００１０】
本発明は前述の通り、一般式（１）で表される化合物とリン化合物とを反応させることにより、一般式（１０）で表される化合物が製造される。
一般式（１０）で表される化合物として、立体異性体であるシス体、トランス体が製造されるが、本発明の方法は特にトランス体を製造するのに好ましい。一般式（１０）において、Ａｒ¹およびＡｒ²の組み合わせは特に限定されないが、Ａｒ²がベンゼン環をもつ組み合わせが好ましく、このうち、Ａｒ¹がナフタレン環とベンゼン環をもつ組み合わせがさらに好ましく、Ａｒ¹がベンゼン環をもつものが特に好ましい。実用上好ましい化合物の具体例としては、４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−ヒドロキシ−３’−エトキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−ヒドロキシ−３’−アミロキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−ヒドロキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−ヒドロキシ−３’−プロポキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−ヒドロキシ−３’−ブトキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−４−スチルベンカルボン酸、４’−（ｐ−カルボキシフェニル）−３−メトキシ−４−ヒドロキシスチルベン、４’−（ｐ−カルボキシフェニル）−３−エトキシ−４−ヒドロキシスチルベン、４’−（ｐ−カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシスチルベン、２−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１−（ｐ−カルボキシフェニル）エテニレン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−カルボキシ−６−ナフチル）エテニレン、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（２−カルボキシ−６−ナフチル）エテニレン、２−（４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル）−１−（２−カルボキシ−６−ナフチル）エテニレン等が例示できる。これらの中で、４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−ヒドロキシ−３’−エトキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−ヒドロキシ−３’−アミロキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−ヒドロキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−ヒドロキシ−３’−プロポキシ−４−スチルベンカルボン酸、４’−ヒドロキシ−３’−ブトキシ−４−スチルベンカルボン酸が特に好ましい。
【００１１】
前記一般式（１）で表される化合物とリン化合物とを反応させる際は、通常塩基性触媒が用いられる。塩基性触媒としては特に限定されないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブチルカリウム、ｎ−ブチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５、フェニルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等が挙げられる。これらの中でも、ナトリウムメトキシドまたは水素化ナトリウムが好ましく、特に水素化ナトリウムが好ましい。この触媒量はリン化合物１モルあたり通常０．１〜１０モル、好ましくは０．５〜５モル、さらに好ましくは０．７５〜３モル、最も好ましくは１．０〜２．０モルの範囲である。また、反応における一般式（１）で表される化合物とリン化合物のモル比は通常５対１、好ましくは３対１さらに好ましくは１対１である。
反応は通常、溶媒の存在下で行われる。反応溶媒としては、本発明の一般式（１）で表される化合物とリン化合物とを溶解でき、前述の塩基性触媒に不活性な溶媒であれば何れも使用可能である。具体的には、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルイミダゾール、ヘキサメチルホスフォリックトリアミド、テトラヒドロフラン、液体アンモニア、ピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、セロソルブ等、及びこれらの混合物が使用可能である。これらの中でも、メタノールまたはジメチルホルムアミドが好ましく、特にジメチルホルムアミドが好ましい。反応条件は、通常、常圧下で温度−７０〜２００℃、好ましくは−３０〜１００℃、より好ましくは−２０〜５０℃、さらに好ましくは−１０〜３０℃の範囲で行われ、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜５０時間、より好ましくは２〜１０時間、最も好ましくは３〜５時間の範囲で選ばれる。反応の形態としては、▲１▼前述した溶媒中でリン化合物を塩基性触媒で活性化した後、一般式（１）で表される化合物を添加、▲２▼一般式（１）で表される化合物とリン化合物の溶液に塩基触媒を添加、▲３▼溶媒に分散または溶解した塩基性触媒中に、一般式（１）で表される化合物とリン化合物を添加の何れでも差し支えないが、▲１▼が最も好ましい。
【００１２】
反応終了後は、反応混合物中に水、メタノール、エタノールなどの貧溶媒を添加してエーテル結合を持つ反応生成物を析出させる。これらの貧溶媒のうち、水が特に好ましい。一般式（２），（３）および（４）においてＲ¹がカルボキシル基である場合および一般式（５）および（６）においてＲ²が水素である場合は、反応生成物がアルカリ塩となり水に可溶な場合が多いのでその際には、水に投入し溶解させた後、酸で中和もしくは酸析によって反応生成物を析出させる。析出した反応生成物は濾過などの方法により単離が可能である。
単離した反応生成物はエーテル結合を有しているので、次に適当な試薬を用いてエーテル結合をヒドロキシル基に変換し、一般式（１０）で表される目的とする化合物を得ることができる。ここではハロゲン化水素、スルホン酸、カルボン酸等の公知の試薬が使用できるが、試薬によってはスチルベンの二重結合と反応する場合があるので注意を要する。具体的には、一般式（１１）においてＲ⁵がアルキル、アリル、ベンジル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルの場合には、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素などが使用できる。メトキシメチル，ＴＨＰ、テトラヒドロ−２−チオピラニルなどの場合には、塩酸、希塩酸，ｐ−トルエンスルホン酸等が使用可能である。なお、反応の際の溶媒であるが単離された反応生成物が可溶な溶媒であれば何れも使用可能である。また、この際の反応温度、反応時間は基によって異なるが、高温、長時間では重合反応等の好ましくない副反応を生じるので、できるだけ低温、短時間になるよう基によって適宜選択する必要がある。通常は反応温度は０〜２００℃、反応時間は１０分〜５０時間であり、好ましくは反応温度が１０〜１５０℃、反応時間は１〜３０時間である。具体的には、Ｒ⁵がＴＨＰの場合は反応温度は１０〜５０℃、反応時間は１〜５時間、Ｒ⁵がベンジルの場合には反応温度１００〜１５０℃、反応時間は２０〜３０時間が好ましい。
なお、Ｒ⁵が、ＴＨＰ，メトキシメチル，テトラヒドロ−２−チオピラニルの場合には、反応生成物を単離せずに、反応直後の反応溶液に直接、前記の試薬を添加しヒドロキシル基に変換することも可能である。変換後、前記と同様に反応溶液に水などの貧溶媒を添加して目的とする化合物を析出させる。目的とする化合物の精製は、再結晶や蒸留などの公知の精製手段が利用できる。トランス体のシス体よりの分離方法は特に限定されないが、ジオキサン、酢酸等の溶媒より再結晶することにより行うことができる。再結晶溶媒としては、酢酸が最も好ましい。
【００１３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例によりなんら限定されるものではない。
【００１４】
（合成例１）
ジエチルホスフォネートメチル安息香酸の合成
４−（ブロモメチル）安息香酸（４９８ｇ，２．３２ｍｏｌ）、亜リン酸トリエチル（４６２ｇ，２．７８ｍｏｌ）およびトルエン（１０００ｍｌ）の混合物を還流条件下で１５時間反応させ、反応後冷却すると白色の結晶が析出した。結晶を濾別し、これをトルエンで洗浄後、乾燥し、ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（ｍ．ｐ．１２４．７℃）４７４ｇ（収率７５％）を得た。
（合成例２）
ジエチルホスフォネートメチル安息香酸メチルの合成
４−（クロロメチル）安息香酸メチル（１１３ｇ，０．６１ｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（１２１ｇ，０．７３ｍｏｌ）の混合物を１４０℃から１８５℃まで２時間かけて徐々に加熱し、１８５℃で３時間反応を行った。反応後、減圧下で加熱し過剰量の亜リン酸トリエチルを留去し、ジエチルホスフォネートメチル安息香酸メチル（ｏｉｌ）１７５ｇ（収率１００％）を得た。
（合成例３）
（４−カルボキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドの合成
４−（ブロモメチル）安息香酸４．３０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン５．２５ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の無水アセトン（１５０ｍｌ）溶液を撹拌下７０℃で加熱した。はじめ透明な溶液は速やかにミルク状となり、ホスホニウム塩の無色結晶が析出してきた。析出後、氷水中で冷却してから吸引濾過し、無水エチルエーテルで洗浄した。母液を１／３に濃縮し、結晶化した生成物を分離し、（４−カルボキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドを８．５ｇ（収率８９％）得た。
（合成例４）
４−（ジエチルホスフォネートメチル）−１−ナフトエ酸の合成
４−メチル−１−ナフトエ酸（１８．６ｇ，０．１ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７．８ｇ，０．１ｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（８２ｍｇ，０．５ｍｏｌ％）および四塩化炭素（２００ｍｌ）の混合物を還流温度で一時間反応させ、析出した沈殿を四塩化炭素、メタノールで洗浄し減圧乾燥すると４−（ブロモメチル）−１−ナフトエ酸が１９．９ｇ得られた。続いて、４−（ブロモメチル）−１−ナフトエ酸（１９．９ｇ，７５ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリエチル（２５．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物を還流温度で２４時間反応させ、析出した沈殿物をトルエンで洗浄して減圧乾燥し、４−（ジエチルホスフォネートメチル）−１−ナフトエ酸１７．２ｇ（７１％）を得た。
【００１５】
（実施例１）
４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸の合成
バニリン（１００ｇ，０．６６ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１１ｇ，１．３１ｍｏｌ）、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート（８．２６ｇ，０．０３３ｍｏｌ）およびトルエン（４００ｍｌ）の混合物を１２時間室温下で撹拌した。この反応溶液にトルエンを２００ｍｌ追加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２００ｍｌ×３回）、次いで飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、無水硫酸マグネシウムを濾別し、濾液中のトルエンをロータリーエバポレーターで除去して油状のバニリン−ＴＨＰエーテル１３６ｇを得た。続いて、合成例１で得たジエチルホスフォネートメチル安息香酸（１３１ｇ，０．４８ｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（５０ｇ，１．２５ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１８００ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後氷冷し、バニリン−ＴＨＰエーテル（１３６ｇ，０．５４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３００ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水６０００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを４に調整した。調製後、沈殿物を濾過しある程度乾燥してからＴＨＦ（２０００ｍｌ）に投入し、６規定塩酸を２００ｍｌ加え、室温下で３時間ほど反応させた。次いで水４０００ｍｌを投入し氷冷後、沈殿物を濾過して乾燥し、白色の４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸（トランス体）１４３ｇ（収率９５％）を得た。
【００１６】
（実施例２）
４’−ヒドロキシ−３’−エトキシ−４−スチルベンカルボン酸の合成
エチルバニリン（１００ｇ，０．６０ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０１ｇ，１．２０ｍｏｌ）、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート（７．５６ｇ，０．０３０ｍｏｌ）およびトルエン（４００ｍｌ）の混合物を１２時間室温下で撹拌した。反応溶液にトルエンを２００ｍｌ追加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２００ｍｌ×３）、次いで飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、無水硫酸マグネシウムを濾別し、濾液中のトルエンをロータリーエバポレーターで除去してエチルバニリン−ＴＨＰエーテル（結晶状）１２８ｇを得た。続いて、ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（１２３ｇ，０．４５ｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（４７ｇ，１．１８ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１７００ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後氷冷し、エチルバニリン−ＴＨＰエーテル（１２８ｇ，０．５１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３００ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水６０００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを４に調整した。調製後、沈殿物を濾過しある程度乾燥してからＴＨＦ（２０００ｍｌ）に投入し、６規定塩酸を２００ｍｌ加え、室温下で３時間ほど反応させた。次いで水４０００ｍｌを投入し氷冷後、沈殿物を濾過して乾燥し、白色の４’−ヒドロキシ−３’−エトキシ−４−スチルベンカルボン酸（トランス体）１３９ｇ（収率９４％）を得た。
【００１７】
（実施例３）
４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸の合成
ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（２８ｇ，０．１ｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（１０．７ｇ，０．２７ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後氷冷し、バニリン−ベンジルエーテル（アルドリッチ市販品，２５ｇ，０．１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水２０００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを１に調整した。調製後、沈殿物を濾過し、メタノール洗浄、減圧乾燥を行い、白色の４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸３７ｇを得た。続いて、このベンジル化合物（３７ｇ）を酢酸（３０００ｍｌ）と濃塩酸（４００ｍｌ）中で還流条件下５０時間反応させ、冷却、濾過、メタノール洗浄、減圧乾燥し、４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸（トランス体）１９．２ｇ（収率７０％）を得た。
【００１８】
（実施例４）
４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸メチルの合成
合成例２で得たジエチルホスフォネートメチル安息香酸メチル（２８．６ｇ，０．１ｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（５．７ｇ，０．１１ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後氷冷し、バニリン−ＴＨＰエーテル（２５．１ｇ，０．１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水５００ｍｌを加えた。沈殿物を濾過し乾燥してからアセトニトリル（３００ｍｌ）に投入し、２規定塩酸を６０ｍｌ加え、室温下で１時間ほど反応させた。次いで水１５００ｍｌを投入し氷冷後、沈殿物を濾過し、メタノール洗浄、減圧乾燥を行い、白色の４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸メチル（シス・トランス混合物）２９．１ｇ（８９％）を得た。シス体、トランス体の混合割合の確認のため、酢酸から再結晶を行い¹Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、混合物の６０％がトランス体であった。
【００１９】
（実施例５）
４’−ヒドロキシ−４−スチルベンカルボン酸の合成
ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（２７．４ｇ，０．１ｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（１０．４ｇ，０．２６ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３８０ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後氷冷し、４−ｎ−ヘプチルオキシベンツアルデヒド（関東化学市販品，２５ｇ，０．１１３ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水２０００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを１に調整した。調製後、沈殿物を濾過し、メタノール洗浄、減圧乾燥を行い、白色の４’−ｎ−ヘプチルオキシ−４−スチルベンカルボン酸３２．３ｇを得た。さらにこのヘプチル化合物（３２．３ｇ）を酢酸（１６００ｍｌ）と４７％臭化水素酸（３００ｍｌ）中で還流条件下２０時間反応後、冷却、濾過、メタノール洗浄、減圧乾燥し、４’−ヒドロキシ−４−スチルベンカルボン酸１８．４ｇ（収率８１％）を得た。
【００２０】
（実施例６）
４’−ヒドロキシ−４−スチルベンカルボン酸の合成
４−ヒドロキシベンツアルデヒド（１００ｇ，０．８２ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３８ｇ，１．６４ｍｏｌ）およびトルエン（５００ｍｌ）の混合物にピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート（１０．３ｇ，０．０４１ｍｏｌ）を添加し４時間２０℃で撹拌した。反応溶液にトルエンを２００ｍｌ追加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２００ｍｌ×３回）、次いで飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、無水硫酸マグネシウムを濾別し、濾液中のトルエンをロータリーエバポレーターで除去して油状の４−ヒドロキシベンツアルデヒド−ＴＨＰエーテル１６８ｇを得た。続いて、ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（２０３ｇ，０．７５ｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（７２ｇ，１．７９ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３８００ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後氷冷し、４−ヒドロキシベンツアルデヒド−ＴＨＰエーテル（１６８ｇ，０．８２ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５００ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水６０００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを４に調整した。調製後、沈殿物を濾過しある程度乾燥してからＴＨＦ（３０００ｍｌ）に投入し、６規定塩酸を２００ｍｌ加え、室温下で３時間ほど反応させた。次いで水６０００ｍｌを投入し氷冷後、沈殿物を濾過し、白色の４’−ヒドロキシ−４−スチルベンカルボン酸（トランス体）１７６ｇ（収率９８％）を得た。
【００２１】
（実施例７）
４’−ヒドロキシ−３’−アミロキシ−４−スチルベンカルボン酸合成
４−ヒドロキシ−３−アミロキシベンツアルデヒド（１７１ｇ，０．８２ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３８ｇ，１．６４ｍｏｌ）およびトルエン（７００ｍｌ）の混合物にピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート（１０．３ｇ，０．０４１ｍｏｌ）を添加し、１２時間２０℃で撹拌した。反応溶液にトルエンを３００ｍｌ追加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２００ｍｌ×３回）、次いで飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、無水硫酸マグネシウムを濾別し、濾液中のトルエンをロータリーエバポレーターで除去して油状の４−ヒドロキシ−３−アミロキシベンツアルデヒド−ＴＨＰエーテル２３７ｇを得た。続いて、ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（２０３ｇ，０．７５ｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（７２ｇ，１．７９ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３８００ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後氷冷し、４−ヒドロキシ−３−アミロキシベンツアルデヒド−ＴＨＰエーテル（２３７ｇ，０．８２ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５００ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水６０００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを４に調整した。調製後、沈殿物を濾過しある程度乾燥してからＴＨＦ（３０００ｍｌ）に投入し、６規定塩酸を２００ｍｌ加え、室温下で３時間ほど反応させた。次いで水６０００ｍｌを投入し氷冷後、沈殿物を濾過して乾燥し、白色の４’−ヒドロキシ−３’−アミロキシ−４−スチルベンカルボン酸（トランス体）２４０ｇ（収率９８％）を得た。
【００２２】
（実施例８）
４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸の合成
合成例３で得た（４−カルボキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を氷冷し３０分間撹拌した。バニリン−ＴＨＰエーテル２．５１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を投入し、室温下１０時間反応させた。水（５００ｍｌ）を添加し、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを吸引濾過後、水で洗浄し、濾液に希塩酸をゆっくりと滴下し、ｐＨ３の酸性とすると白色の沈殿が析出した。沈殿物を濾過しある程度乾燥した後、ＴＨＦ（２００ｍｌ）に投入し、６規定塩酸を２０ｍｌ加え、室温下で３時間ほど反応させた。次いで水４００ｍｌを投入し氷冷後、沈殿物を濾過して乾燥し、白色の４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸（トランス体）２．３ｇ（収率８５％）を得た。
【００２３】
（実施例９）
２−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１−（ｐ−カルボキシフェニル）エテニレンの合成
６−ヒドロキシ−２−ナフタアルデヒド（１１４ｇ，０．６６ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１１ｇ，１．３１ｍｏｌ）、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート（８．２６ｇ，０．０３３ｍｏｌ）およびトルエン（４００ｍｌ）の混合物を１２時間室温下で撹拌した。反応溶液にトルエンを２００ｍｌ追加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２００ｍｌ×３回）、次いで飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３回）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、無水硫酸マグネシウムを濾別し、濾液中のトルエンをロータリーエバポレーターで除去して、６−ヒドロキシ−２−ナフタアルデヒド−ＴＨＰエーテル１４９ｇを得た。続いて、ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（１３１ｇ，０．４８ｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（５０ｇ，１．２５ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２８００ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後氷冷し、６−ヒドロキシ−２−ナフタアルデヒド−ＴＨＰエーテル（１３８ｇ，０．５４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３００ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水６０００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを４に調整した。調整後、沈殿物を濾過しある程度乾燥してからＴＨＦ（３０００ｍｌ）に投入し、６規定塩酸を２００ｍｌ加え、室温下で３時間ほど反応させた。次いで水４０００ｍｌを投入し氷冷後、沈殿物を濾過して乾燥し、２−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１−（ｐ−カルボキシフェニル）エテニレン（トランス体）１３２ｇ（収率９５％）を得た。
【００２４】
（実施例１０）
４’−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−４−スチルベンカルボン酸の合成
４−（４’−ヒドロキシフェニル）ベンツアルデヒド（１３１ｇ，０．６６ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１１ｇ，１．３１ｍｏｌ）、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート（８．２６ｇ，０．０３３ｍｏｌ）およびトルエン（４００ｍｌ）の混合物を１２時間室温下で撹拌した。反応溶液にトルエンを２００ｍｌ追加し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し（２００ｍｌ×３）、次いで飽和食塩水で洗浄し（１００ｍｌ×３）、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、無水硫酸マグネシウムを濾別し、濾液中のトルエンをロータリーエバポレーターで除去して、４−（４’−ヒドロキシフェニル）ベンツアルデヒド−ＴＨＰエーテル１６４ｇを得た。続いて、ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（１３１ｇ，０．４８ｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（５０ｇ，１．２５ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２８００ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後氷冷し、４−（４’−ヒドロキシフェニル）ベンツアルデヒド−ＴＨＰエーテル（１５２ｇ，０．５４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３００ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水６０００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを４に調整した。調製後、沈殿物を濾過しある程度乾燥してからＴＨＦ（３０００ｍｌ）に投入し、６規定塩酸を２００ｍｌ加え、室温下で３時間ほど反応させた。次いで水４０００ｍｌを投入し氷冷後、沈殿物を濾過して乾燥し、４’−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−４−スチルベンカルボン酸（トランス体）１４４ｇ（収率９５％）を得た。
【００２５】
（実施例１１）
２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−カルボキシナフチル）エテニレンの合成
合成例４で得た４−（ジエチルホスフォネートメチル）−１−ナフトエ酸（１７．２ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（５．６ｇ，１４０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後氷冷し、バニリン−ＴＨＰエーテル（１５．１ｇ，６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水７００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを４に調整した。調製後、沈殿物を濾過しある程度乾燥してからＴＨＦ（２３０ｍｌ）に投入し、６規定塩酸を２５ｍｌ加え、室温下で３時間ほど反応させた。次いで水４５０ｍｌを投入し氷冷後、沈殿物を濾過して乾燥し、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−（４−カルボキシナフチル）エテニレン１６．２ｇ（収率９５％）を得た。
【００２６】
（比較例１）
４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸の合成
ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（６．５３ｇ，２４ｍｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（３．０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後、バニリン（４．１ｇ，２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水３００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを１に調整した。調製後、沈殿物を濾過し乾燥した後、白色の４’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−４−スチルベンカルボン酸が０．８７ｇ（収率１３．３％）得られた。
【００２７】
（比較例２）
４’−ヒドロキシ−３’，５’−ジメトキシ−４−スチルベンカルボン酸の合成ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（６．５３ｇ，２４ｍｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（３．０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後、シリンガアルデヒド（４．９ｇ，２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水３００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを１に調整した。調製後、沈殿物を濾過し乾燥した後、白色の４’−ヒドロキシ−３’，５’−ジメトキシ−４−スチルベンカルボン酸が０．９７ｇ（収率１３．４％）得られた。
【００２８】
（比較例３）
４’−ヒドロキシ−４−スチルベンカルボン酸の合成
ジエチルホスフォネートメチル安息香酸（６．５３ｇ，２４ｍｍｏｌ）、６０％−ＮａＨ（３．０ｇ，１２５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）の混合物を１時間ほど撹拌し、橙色の溶液となった後、４−ヒドロキシベンツアルデヒド（３．３ｇ，２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ）を滴下した。室温下で４時間ほど撹拌した後、水３００ｍｌを加え、次いで濃塩酸でｐＨを１に調整した。調製後、沈殿物を濾過し乾燥した後、白色の４’−ヒドロキシ−４−スチルベンカルボン酸が０．８１ｇ（収率１４．０％）得られた。
【００２９】
このように、一般式（１）で表される化合物と特定のリン化合物とを反応させることにより、ヒドロキシスチルベンカルボン酸類化合物を安定した高い収率で製造することができ、かつ、その製造を簡便に行うことができる。すなわち、ヒドロキシスチルベンカルボン酸類化合物を製造するための原料を、従来の製造方法では入手し難いが、本発明では容易に入手することが可能である。また、反応温度は従来では２００℃付近であったが、本発明では室温付近である。さらに、収率が低いと、副生成物を分離するのに多大の能力が必要になる。
従って、ヒドロキシスチルベンカルボン酸類化合物を簡便な方法で高収率に製造することができる。
【００３０】
【発明の効果】
以上要するに本発明によれば、ヒドロキシスチルベンカルボン酸類化合物を簡便な方法で高収率に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a simple method for producing a hydroxystilbenecarboxylic acid compound in a high yield.
[0002]
[Prior art]
Hydroxystilbene carboxylic acid compounds have attracted attention as raw materials for dyes and polyesters, and in recent years as raw materials for electroluminescent devices and mesogens for liquid crystal compounds. The production method includes Knoevenagel condensation of anisaldehyde and cyanophenylacetic acid (yield 15.4%) (R. Neher, K. Miescher, Helvetica Chimica Acta, 29, 452, 1946), methoxyphenylacetic acid and phthalate. Method of synthesis by Stobbe condensation with acid anhydride (yield 7.5%) (JN Chatterjea, N. Prasad, KD Banerji, J. Indian Chem. Soc., 41, 93, 1964) Etc. are known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, all the synthesis methods described above have problems such as low yield and a large amount of by-products. For this reason, a production method capable of producing a hydroxystilbene carboxylic acid compound in high yield has been demanded.
Then, this invention is made | formed in view of such an actual condition, The objective is to provide the manufacturing method of the hydroxy stilbene carboxylic acid compound which can manufacture a hydroxy stilbene carboxylic acid compound with a high yield. is there.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have made a stable and high yield of hydroxystilbenecarboxylic acid by reacting a compound represented by the following general formula (1) with a specific phosphorus compound. The inventors have found that an acid compound can be obtained, and have reached the present invention.
That is, the method for producing a hydroxystilbene carboxylic acid compound of the present invention comprises reacting a compound represented by the following general formula (1) with a phosphorus compound represented by the following general formula (5) or (6). is there.
R^Five-O-Ar¹-CHO (1)
R²OOC-Ar²-CH₂PO (OR^Three)₂        (5)
R²OOC-Ar²-CH₂PR^ThreeX (6)
It is preferable that the compound represented by the general formula (1) reacts to form a hydroxyl compound represented by the following general formula (11) in an ether bond derived from the hydroxyl group.
HO-Ar¹-CHO (11)
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
  The compound represented by the following general formula (1) used in the present invention is a compound represented by the general formula (10) by reacting with the phosphorus compound represented by the general formula (5) or (6). To manufacture.
      R⁵-O-Ar¹-CHO (1)
  (1) where Ar¹Is represented by the following general formulas (2) to (4)BaseOne selected fromBaseIndicates.
[Chemical 7]

[Chemical 8]

[Chemical 9]

  In the formulas (2) to (4), R¹Represents an alkyl group, a vinyl group, an allyl group, an alkoxy group, a halogen, a nitro group, a cyano group, or a carboxyl group, regardless of whether or not they are mixed. R¹In the case where is an alkyl group or an alkoxy group, the carbon number is 1 to 20, preferably 1 to 12, and more preferably 1 to 8. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a pentyl group, and an octyl group. Examples of the alkoxyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyl group. Preferred examples of the oxy group, heptyloxy group, octyloxy group, and halogen include fluorine, chlorine, and bromine.
  Ar¹In the case of the compound represented by the formula (2), the substitution position of the hydroxyl group is not particularly limited, but the p-position with respect to the carbaldehyde group is desirable, and the substitution positions of the carbaldehyde group and the hydroxyl group are Ar¹In the case of the compound represented by the formula (3), 1,4-position, 1,5-position and 2,6-position are desirable, and in the case of the formula (4), the 4,4′-position is desirable.
  n¹, N², N³, N⁴Is an integer representing the number of substitutions of R, each n¹0 to 4, n²Is 0-6, n³And n⁴Is 0 to 4, in any case, preferably 2 or 1 or 0, more preferably 1 or 0. The substitution position is preferably a position adjacent to the carbaldehyde group or a position adjacent to the hydroxyl group, and more preferably a position adjacent to the hydroxyl group.
[0006]
Also, in the formula (1), R^FiveRepresents a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, an oxygen-containing hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms or a sulfur-containing hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, for example, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an allyl group, A trityl group, an unsubstituted or benzyl group having an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy group as a substituent, an acetal group having 1 to 10 carbon atoms, a thioacetal group having 1 to 10 carbon atoms, and the like are preferable. R^FiveSpecific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a tert-butyl group, a p-methoxybenzyl group, a methoxymethyl group, a tetrahydropyranyl (THP) group, and a tetrahydro-2-thiopyranyl group. Among these, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms and a THP group are preferable, and a THP group is particularly preferable. However, R in the general formulas (2) to (4)¹Is an alkoxy group and R in the general formulas (7) to (9)^FourR is an alkoxy group^FiveIt is not preferable to use an alkyl group as.
[0007]
The compound represented by the general formula (1) may be produced using any raw material, but for example, it is preferably produced using a hydroxyl compound represented by the following general formula (11).
HO-Ar¹-CHO (11)
(11) where Ar¹Is Ar in the general formula (1)¹Indicates the same thing.
Specific examples of the compound represented by the general formula (11) include salicylaldehyde, m-hydroxybenzaldehyde, p-hydroxybenzaldehyde, vanillin, o-vanillin, isovanillin, 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde, ethyl vanillin, 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde, syringaldehyde, 2-hydroxy-p-anisaldehyde, 6-hydroxy-m-anisaldehyde, 4-hydroxy-3 -Methylbenzaldehyde, 4-hydroxy-3-amyloxybenzaldehyde, 2-chloro-4-hydroxybenzaldehyde, 5-bromosalicylaldehyde, 3,5-dibromosalicylaldehyde, 3,5-dibromo-4-hydroxybenz Al Hydride, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyde, 4-hydroxy-5-iodo-3-methoxybenzaldehyde, 5-nitrovanillin, 5-cyanovanillin, 1-hydroxy-2-naphthalaldehyde 1-hydroxy-4-naphthalaldehyde, 2-hydroxy-1-naphthaldehyde, 2-hydroxy-6-naphthaldehyde, 1-hydroxy-5-naphthaldehyde, 2-hydroxy-5-nitro-m-anisaldehyde, 4- (4′-hydroxyphenyl) benzaldehyde, 3-phenyl-4-hydroxybenzaldehyde, 3-oxyphenyl-4-hydroxybenzaldehyde, 3-cumyl-4-hydroxybenzaldehyde, 5-chlorosalicylaldehyde, 3 , 5-dichlorosalicylaldehyde, , 5,6-trichloro-2-hydroxy-benzaldehyde and the like. Among these, p-hydroxybenzaldehyde, vanillin, ethyl vanillin, 2-hydroxy-6-naphthalaldehyde, 1-hydroxy-4-naphthalaldehyde, 4- (4'-hydroxyphenyl) benzaldehyde are particularly preferable.
The hydroxyl compound represented by the general formula (11) is converted into a compound having an ether bond derived from the hydroxyl group (a compound represented by the general formula (1) (ether compound)). The method for conversion to is not particularly limited, but can be converted by an ordinary known method, so an outline is described here. The hydroxyl compound is R in the compound represented by the general formula (11).^FiveIs converted to a compound having an alkyl group, allyl group, benzyl group, trityl group, p-methoxybenzyl group, methoxymethyl group, the corresponding halide (alkyl bromide, allyl bromide, benzyl chloride, etc.) It can be converted by a substitution reaction after activating the Williamson reaction or the alcohol (alcohol, allyl alcohol, benzyl alcohol) with a tosyl group or a mesyl group. R^FiveIs a tert-butyl group, isobutene is converted to sulfuric acid or BF._ThreeOEt₂Can be converted by reacting with a hydroxyl group using as a catalyst. In addition, when setting it as THP group, it can convert by making 3, 4- dihydro-2H-pyran react in the presence of an acid catalyst, for example, pyridinium-p-toluenesulfonate. Similarly, a tetrahydro-2-thiopyranyl group can also be synthesized by adding 2,3-dihydro-4H-thiine to a hydroxyl group in the presence of an acid catalyst.
Any of these reaction conditions is usually preferably performed under mild conditions in which the hydroxyl compound is not denatured. Specifically, the range of 0 to 150 ° C is preferable, and the range of 0 to 100 ° C is more preferable.
[0008]
  The phosphorus compound used in the present invention is a compound represented by the following general formulas (5) and (6).
      R²OOC-Ar²-CH₂PO (OR³)₂  (5)
      R²OOC-Ar²-CH₂PR³X (6)
  In formulas (5) and (6), Ar²Is represented by the following general formulas (7) to (9)BaseOne selected fromBaseIndicates.
  In formulas (5) and (6), R²Represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably having 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms. As the alkyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group are preferable. R³Represents a phenyl group or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and the carbon number is preferably 1 to 4, and more preferably 1 to 2. Preferred examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, an isopropyl group, and a 2-ethylhexyl group.
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  In formulas (7) to (9), R⁴Represents an alkyl group, a vinyl group, an allyl group, an alkoxy group, a halogen, a nitro group, a cyano group, a methoxycarbonyl group, or an ethoxycarbonyl group, regardless of the presence or absence thereof. R⁴Is an alkyl group or an alkoxy group, the carbon number is 1 to 20, preferably 1 to 12, and more preferably 1 to 8. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a pentyl group, and an octyl group. Examples of the alkoxyl group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyl group. Preferred examples of the halogen such as an oxy group, a heptyloxy group, and an octyloxy group include fluorine, chlorine, bromine, and the like.
  Ar²In the case of the compound represented by formula (7), the substitution position of the carbonyl group is not particularly limited, but the p-position with respect to the group containing phosphorus is desirable, and the substitution position of the group containing carbonyl group and phosphorus is Ar²ButformulaIn the case of (8), 1,4-position, 1,5-position and 2,6-position are desirable, Ar²ButformulaIn the case of (9), the 4,4'-position is desirable.
  m¹, M², M³And m⁴Is an integer and R⁴Represents the number of substitutions, usually m¹Is 0-4 or less, m²Is 0-6 or less, m³And m⁴Is 0 to 4, in any case, preferably 2 or 1 or 0, and more preferably 1 or 0. The substitution position is preferably a position adjacent to a group containing phosphorus, a position adjacent to a carbonyl group, and more preferably a position adjacent to a carbonyl group.
[0009]
In addition, although the manufacturing method of the said phosphorus compound is not specifically limited, when manufacturing the compound represented by Formula (5) from the alpha-halogenated methyl compound represented by the following general formula (13), sub- In the case of producing a compound represented by the formula (6) by using phosphoric acid trialkyl ester, the triaryl next to it is reacted by a known method (for example, New Experimental Chemistry Course 14 (1), p226, p238, 1977, Maruzen). Can be manufactured.
R²OOC-Ar²-CH₂X (13)
(13) where R², Ar²Is R in the general formulas (5) and (6)², Ar₂And X represents halogen, and chlorine, bromine and iodine are preferred as the halogen, but chlorine and bromine are particularly preferred.
Examples of the α-halogenated methyl compound represented by the formula (12) include 4- (bromomethyl) benzoic acid, 4- (chloromethyl) benzoic acid, 4- (iodomethyl) benzoic acid, and methyl 4- (bromomethyl) benzoate. , Ethyl 4- (bromomethyl) benzoate, propyl 4- (bromomethyl) benzoate, butyl 4- (bromomethyl) benzoate, methyl 4- (chloromethyl) benzoate, ethyl 4- (chloromethyl) benzoate, 4- Isopropyl (chloromethyl) benzoate, propyl 4- (chloromethyl) benzoate, butyl 4- (chloromethyl) benzoate, 2-methoxy-4- (bromomethyl) benzoic acid, 2-methoxy-4- (chloromethyl) Benzoic acid, 2-methoxy-4- (iodomethyl) benzoic acid, methyl 2-methoxy-4- (bromomethyl) benzoate, 2- Toxi-4-ethyl (bromomethyl) benzoate, propyl 2-methoxy-4- (bromomethyl) benzoate, butyl 2-methoxy-4- (bromomethyl) benzoate, methyl 2-methoxy-4- (chloromethyl) benzoate Ethyl 2-methoxy-4- (chloromethyl) benzoate, isopropyl 2-methoxy-4- (chloromethyl) benzoate, propyl 2-methoxy-4- (chloromethyl) benzoate, 2-methoxy-4- ( Chloromethyl) butyl benzoate, 2-methyl-4- (bromomethyl) benzoic acid, 2-methyl-4- (chloromethyl) benzoic acid, 2-methyl-4- (iodomethyl) benzoic acid, 2-methyl-4- (Bromomethyl) methyl benzoate, ethyl 2-methyl-4- (bromomethyl) benzoate, 2-methyl-4- (bromomethyl) benzoic acid Propyl, butyl 2-methyl-4- (bromomethyl) benzoate, methyl 2-methyl-4- (chloromethyl) benzoate, ethyl 2-methyl-4- (chloromethyl) benzoate, 2-methyl-4- ( Chloromethyl) isopropyl benzoate, propyl 2-methyl-4- (chloromethyl) benzoate, butyl 2-methyl-4- (chloromethyl) benzoate, 3-chloro-4- (bromomethyl) benzoic acid, 3-chloro -4- (chloromethyl) benzoic acid, 3-chloro-4- (iodomethyl) benzoic acid, methyl 3-chloro-4- (bromomethyl) benzoate, ethyl 3-chloro-4- (bromomethyl) benzoate, 3- Propyl chloro-4- (bromomethyl) benzoate, butyl 3-chloro-4- (bromomethyl) benzoate, 3-chloro-4- (chloromethyl) benzoic acid Chill, ethyl 3-chloro-4- (chloromethyl) benzoate, isopropyl 3-chloro-4- (chloromethyl) benzoate, propyl 3-chloro-4- (chloromethyl) benzoate, 3-chloro-4- (Chloromethyl) benzoic acid butyl, 3- (bromomethyl) benzoic acid, 3- (chloromethyl) benzoic acid, 3- (iodomethyl) benzoic acid, 2-bromo-3- (bromomethyl) benzoic acid, 2-chloro-3 -(Chloromethyl) benzoic acid, 2- (bromomethyl) benzoic acid, 2- (chloromethyl) benzoic acid, 2- (iodomethyl) benzoic acid, 1- (bromomethyl) -4-naphthalenecarboxylic acid, 1- (chloromethyl) ) -4-Naphthalenecarboxylic acid methyl, 1- (bromomethyl) -5-naphthalenecarboxylic acid, 1- (chloromethyl) -5-naphthalenecarboxylic acid Methyl, 2- (bromomethyl) -6-naphthalenecarboxylic acid, methyl 2- (chloromethyl) -6-naphthalenecarboxylate, 4- (4 ′-(bromomethyl) phenyl) benzoic acid, 4- (4 ′-(chloro) Examples include methyl) phenyl) methyl benzoate and the like. Among these, 4- (bromomethyl) benzoic acid, methyl 4- (chloromethyl) benzoate, 2- (bromomethyl) -6-naphthalenecarboxylic acid, methyl 2- (chloromethyl) -6-naphthalenecarboxylate, 4- (4 ′-(Bromomethyl) phenyl) benzoic acid and methyl 4- (4 ′-(chloromethyl) phenyl) benzoate are particularly preferred.
Specific examples of the trialkyl phosphite ester include triethyl phosphite, trihexyl phosphite, triisodecyl phosphite, triisopropyl phosphite, trimethyl phosphite, trioctadecyl phosphite, trioctyl phosphite. , Tri (2-ethylhexyl) phosphite, tributyl phosphite, and triarylphosphine, triphenylphosphine, tris (2-methylphenyl) phosphine, tris (3-methylphenyl) phosphine, tris (4 -Methylphenyl) phosphine, tris (4-methoxyphenyl) phosphine, tris (2,6-dimethoxyphenyl) phosphine and the like can be used. Among these, trimethyl phosphite and triethyl phosphite are preferable, and triethyl phosphite is most preferable.
[0010]
In the present invention, as described above, the compound represented by the general formula (10) is produced by reacting the compound represented by the general formula (1) with a phosphorus compound.
As the compound represented by the general formula (10), a cis isomer and a trans isomer which are stereoisomers are produced, and the method of the present invention is particularly preferable for producing a trans isomer. In the general formula (10), Ar¹And Ar²The combination of is not particularly limited, but Ar²Are preferred in combination with a benzene ring, of which Ar¹Is more preferably a combination having a naphthalene ring and a benzene ring, Ar¹Those having a benzene ring are particularly preferred. Specific examples of practically preferred compounds include 4′-hydroxy-3′-methoxy-4-stilbenecarboxylic acid, 4′-hydroxy-3′-ethoxy-4-stilbenecarboxylic acid, and 4′-hydroxy-3′-. Amyloxy-4-stilbenecarboxylic acid, 4′-hydroxy-4-stilbenecarboxylic acid, 4′-hydroxy-3′-propoxy-4-stilbenecarboxylic acid, 4′-hydroxy-3′-butoxy-4-stilbenecarboxylic acid 4 '-(p-hydroxyphenyl) -4-stilbene carboxylic acid, 4'-(p-carboxyphenyl) -3-methoxy-4-hydroxystilbene, 4 '-(p-carboxyphenyl) -3-ethoxy- 4-hydroxystilbene, 4 ′-(p-carboxyphenyl) -4-hydroxystilbene, 2- (6- Loxy-2-naphthyl) -1- (p-carboxyphenyl) ethenylene, 2- (4-hydroxyphenyl) -1- (2-carboxy-6-naphthyl) ethenylene, 2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) -1- (2-carboxy-6-naphthyl) ethenylene, 2- (4-hydroxy-3-ethoxyphenyl) -1- (2-carboxy-6-naphthyl) ethenylene, and the like. Among these, 4'-hydroxy-3'-methoxy-4-stilbene carboxylic acid, 4'-hydroxy-3'-ethoxy-4-stilbene carboxylic acid, 4'-hydroxy-3'-amyloxy-4-stilbene Carboxylic acid, 4′-hydroxy-4-stilbene carboxylic acid, 4′-hydroxy-3′-propoxy-4-stilbene carboxylic acid, 4′-hydroxy-3′-butoxy-4-stilbene carboxylic acid are particularly preferred.
[0011]
When the compound represented by the general formula (1) is reacted with the phosphorus compound, a basic catalyst is usually used. The basic catalyst is not particularly limited, but sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butyl potassium, n-butyl lithium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3. 0.0] nonene-5, phenyl lithium, sodium amide, sodium hydride and the like. Among these, sodium methoxide or sodium hydride is preferable, and sodium hydride is particularly preferable. The amount of the catalyst is usually in the range of 0.1 to 10 mol, preferably 0.5 to 5 mol, more preferably 0.75 to 3 mol, and most preferably 1.0 to 2.0 mol per mol of the phosphorus compound. is there. Further, the molar ratio of the compound represented by the general formula (1) to the phosphorus compound in the reaction is usually 5 to 1, preferably 3 to 1, and more preferably 1 to 1.
The reaction is usually performed in the presence of a solvent. As the reaction solvent, any compound can be used as long as it can dissolve the compound represented by the general formula (1) of the present invention and the phosphorus compound and is inert to the above-mentioned basic catalyst. Specifically, water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, ether, dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, N-methylimidazole, hexamethylphosphoric triamide, tetrahydrofuran, liquid ammonia, pyridine , Benzene, toluene, xylene, dimethoxyethane, cellosolve, and the like, and mixtures thereof. Among these, methanol or dimethylformamide is preferable, and dimethylformamide is particularly preferable. The reaction conditions are usually carried out under normal pressure at a temperature of −70 to 200 ° C., preferably −30 to 100 ° C., more preferably −20 to 50 ° C., still more preferably −10 to 30 ° C., and the reaction time is It is selected in the range of 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours, more preferably 2 to 10 hours, and most preferably 3 to 5 hours. As the form of the reaction, (1) after activating the phosphorus compound with a basic catalyst in the above-mentioned solvent, the compound represented by the general formula (1) is added, and (2) represented by the general formula (1). A basic catalyst is added to the solution of the compound and the phosphorus compound, and (3) the compound represented by the general formula (1) and the phosphorus compound may be added to the basic catalyst dispersed or dissolved in the solvent. (1) is most preferable.
[0012]
After completion of the reaction, a poor solvent such as water, methanol or ethanol is added to the reaction mixture to precipitate a reaction product having an ether bond. Of these poor solvents, water is particularly preferred. R in general formulas (2), (3) and (4)¹Is a carboxyl group and R in general formulas (5) and (6)²When hydrogen is hydrogen, the reaction product is often converted to an alkali salt and soluble in water. In that case, after being poured into water and dissolved, the reaction product is precipitated by neutralization with acid or acid precipitation. Let The precipitated reaction product can be isolated by a method such as filtration.
Since the isolated reaction product has an ether bond, the ether bond is then converted into a hydroxyl group using an appropriate reagent to obtain the target compound represented by the general formula (10). it can. Here, known reagents such as hydrogen halide, sulfonic acid and carboxylic acid can be used. However, some reagents may react with a double bond of stilbene. Specifically, R in the general formula (11)^FiveIs alkyl, allyl, benzyl, trityl, p-methoxybenzyl, t-butyl, trifluoroacetic acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide and the like can be used. In the case of methoxymethyl, THP, tetrahydro-2-thiopyranyl and the like, hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid and the like can be used. Note that any solvent can be used as long as it is a solvent for the reaction but the isolated reaction product is soluble. Further, the reaction temperature and reaction time at this time vary depending on the group, but undesirable side reactions such as polymerization reaction occur at high temperatures and for a long time, and therefore it is necessary to appropriately select the group so that the temperature is as low as possible and as short as possible. Usually, the reaction temperature is 0 to 200 ° C., the reaction time is 10 minutes to 50 hours, preferably the reaction temperature is 10 to 150 ° C., and the reaction time is 1 to 30 hours. Specifically, R^FiveIs THP, the reaction temperature is 10 to 50 ° C., the reaction time is 1 to 5 hours, R^FiveWhen is benzyl, the reaction temperature is preferably 100 to 150 ° C. and the reaction time is preferably 20 to 30 hours.
R^FiveHowever, in the case of THP, methoxymethyl, tetrahydro-2-thiopyranyl, it is also possible to add the above reagent directly to the reaction solution immediately after the reaction and convert it to a hydroxyl group without isolating the reaction product. . After the conversion, the target compound is precipitated by adding a poor solvent such as water to the reaction solution in the same manner as described above. For purification of the target compound, known purification means such as recrystallization and distillation can be used. The method for separating the trans form from the cis form is not particularly limited, but it can be carried out by recrystallization from a solvent such as dioxane or acetic acid. As the recrystallization solvent, acetic acid is most preferable.
[0013]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in more detail, this invention is not limited at all by these Examples.
[0014]
(Synthesis Example 1)
Synthesis of diethylphosphonate methylbenzoate
A mixture of 4- (bromomethyl) benzoic acid (498 g, 2.32 mol), triethyl phosphite (462 g, 2.78 mol) and toluene (1000 ml) was reacted for 15 hours under reflux conditions. Precipitated. The crystals were separated by filtration, washed with toluene and dried to obtain 474 g of diethylphosphonate methylbenzoic acid (mp 124.7 ° C.) (yield 75%).
(Synthesis Example 2)
Synthesis of methyl diethylphosphonate methylbenzoate.
A mixture of methyl 4- (chloromethyl) benzoate (113 g, 0.61 mol) and triethyl phosphite (121 g, 0.73 mol) was gradually heated from 140 ° C. to 185 ° C. over 2 hours, 3 at 185 ° C. Time reaction was performed. After the reaction, the reaction mixture was heated under reduced pressure to distill off an excessive amount of triethyl phosphite to obtain 175 g (yield 100%) of methyl diethylphosphonate methylbenzoate (oil).
(Synthesis Example 3)
Synthesis of (4-carboxybenzyl) triphenylphosphonium bromide
A solution of 4.30 g (20.0 mmol) of 4- (bromomethyl) benzoic acid and 5.25 g (20.0 mmol) of triphenylphosphine in anhydrous acetone (150 ml) was heated at 70 ° C. with stirring. Initially, the clear solution quickly became milky, and colorless crystals of phosphonium salts were precipitated. After precipitation, the mixture was cooled in ice water, filtered with suction, and washed with anhydrous ethyl ether. The mother liquor was concentrated to 1/3, and the crystallized product was separated to obtain 8.5 g (yield 89%) of (4-carboxybenzyl) triphenylphosphonium bromide.
(Synthesis Example 4)
Synthesis of 4- (diethylphosphonatemethyl) -1-naphthoic acid
4-methyl-1-naphthoic acid (18.6 g, 0.1 mol), N-bromosuccinimide (17.8 g, 0.1 mol), azobisisobutyronitrile (82 mg, 0.5 mol%) and carbon tetrachloride (200 ml) was allowed to react at reflux temperature for 1 hour, and the deposited precipitate was washed with carbon tetrachloride and methanol and dried under reduced pressure to obtain 19.9 g of 4- (bromomethyl) -1-naphthoic acid. Subsequently, a mixture of 4- (bromomethyl) -1-naphthoic acid (19.9 g, 75 mmol), triethyl phosphite (25.0 g, 150 mmol) and toluene (100 ml) was reacted at reflux temperature for 24 hours to precipitate. The precipitate was washed with toluene and dried under reduced pressure to obtain 17.2 g (71%) of 4- (diethylphosphonatemethyl) -1-naphthoic acid.
[0015]
Example 1
Synthesis of 4'-hydroxy-3'-methoxy-4-stilbenecarboxylic acid
Mixture of vanillin (100 g, 0.66 mol), 3,4-dihydro-2H-pyran (111 g, 1.31 mol), pyridinium-p-toluenesulfonate (8.26 g, 0.033 mol) and toluene (400 ml) Was stirred at room temperature for 12 hours. To this reaction solution, 200 ml of toluene was added, washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution (200 ml × 3 times), then with saturated brine (100 ml × 3 times), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, anhydrous magnesium sulfate was filtered off, and toluene in the filtrate was removed with a rotary evaporator to obtain 136 g of oily vanillin-THP ether. Subsequently, a mixture of diethyl phosphonate methylbenzoic acid (131 g, 0.48 mol), 60% -NaH (50 g, 1.25 mol) and dimethylformamide (1800 ml) obtained in Synthesis Example 1 was stirred for about 1 hour. After becoming an orange solution, the solution was ice-cooled, and a dimethylformamide solution (300 ml) of vanillin-THP ether (136 g, 0.54 mol) was added dropwise. After stirring for about 4 hours at room temperature, 6000 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 4 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered and dried to some extent, then poured into THF (2000 ml), 200 ml of 6N hydrochloric acid was added, and the mixture was allowed to react at room temperature for about 3 hours. Next, 4000 ml of water was added, and after ice cooling, the precipitate was filtered and dried to obtain 143 g of white 4′-hydroxy-3′-methoxy-4-stilbenecarboxylic acid (trans isomer) (yield 95%). .
[0016]
(Example 2)
Synthesis of 4'-hydroxy-3'-ethoxy-4-stilbenecarboxylic acid
Of ethyl vanillin (100 g, 0.60 mol), 3,4-dihydro-2H-pyran (101 g, 1.20 mol), pyridinium-p-toluenesulfonate (7.56 g, 0.030 mol) and toluene (400 ml) The mixture was stirred for 12 hours at room temperature. 200 ml of toluene was added to the reaction solution, washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution (200 ml × 3), then with saturated brine (100 ml × 3), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, anhydrous magnesium sulfate was filtered off, and toluene in the filtrate was removed with a rotary evaporator to obtain 128 g of ethyl vanillin-THP ether (crystalline). Subsequently, a mixture of diethyl phosphonate methylbenzoic acid (123 g, 0.45 mol), 60% -NaH (47 g, 1.18 mol) and dimethylformamide (1700 ml) was stirred for about 1 hour, resulting in an orange solution. Thereafter, the mixture was ice-cooled, and a solution of ethyl vanillin-THP ether (128 g, 0.51 mol) in dimethylformamide (300 ml) was added dropwise. After stirring for about 4 hours at room temperature, 6000 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 4 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered and dried to some extent, then poured into THF (2000 ml), 200 ml of 6N hydrochloric acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for about 3 hours. Next, 4000 ml of water was added, and after ice cooling, the precipitate was filtered and dried to obtain 139 g of white 4′-hydroxy-3′-ethoxy-4-stilbenecarboxylic acid (trans isomer) (yield 94%). .
[0017]
(Example 3)
Synthesis of 4'-hydroxy-3'-methoxy-4-stilbenecarboxylic acid
After a mixture of diethylphosphonate methylbenzoic acid (28 g, 0.1 mol), 60% -NaH (10.7 g, 0.27 mol) and dimethylformamide (500 ml) was stirred for about 1 hour, an orange solution was obtained. The mixture was ice-cooled, and a dimethylformamide solution (60 ml) of vanillin-benzyl ether (Aldrich commercial product, 25 g, 0.1 mol) was added dropwise. After stirring for 4 hours at room temperature, 2000 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered, washed with methanol, and dried under reduced pressure to obtain 37 g of white 4'-benzyloxy-3'-methoxy-4-stilbenecarboxylic acid. Subsequently, this benzyl compound (37 g) was reacted in acetic acid (3000 ml) and concentrated hydrochloric acid (400 ml) for 50 hours under reflux conditions, cooled, filtered, washed with methanol, dried under reduced pressure, and 4′-hydroxy-3′-methoxy. 9.2 g (yield 70%) of -4-stilbenecarboxylic acid (trans isomer) was obtained.
[0018]
(Example 4)
Synthesis of methyl 4'-hydroxy-3'-methoxy-4-stilbenecarboxylate
The mixture of diethyl phosphonate methylbenzoate (28.6 g, 0.1 mol), sodium methoxide (5.7 g, 0.11 mol) and dimethylformamide (80 ml) obtained in Synthesis Example 2 was stirred for about 1 hour. After becoming an orange solution, the solution was ice-cooled, and a dimethylformamide solution (30 ml) of vanillin-THP ether (25.1 g, 0.1 mol) was added dropwise. After stirring at room temperature for about 4 hours, 500 ml of water was added. The precipitate was filtered and dried, then poured into acetonitrile (300 ml), 60 ml of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for about 1 hour. Next, 1500 ml of water was added and the mixture was ice-cooled. The precipitate was filtered, washed with methanol, and dried under reduced pressure. White methyl 4′-hydroxy-3′-methoxy-4-stilbenecarboxylate (cis / trans mixture) 1 g (89%) was obtained. Recrystallization from acetic acid was performed to confirm the mixing ratio of cis and trans isomers.¹When H-NMR was measured, 60% of the mixture was in the trans form.
[0019]
(Example 5)
Synthesis of 4'-hydroxy-4-stilbenecarboxylic acid
A mixture of diethyl phosphonate methylbenzoic acid (27.4 g, 0.1 mol), 60% -NaH (10.4 g, 0.26 mol) and dimethylformamide (380 ml) was stirred for about 1 hour, resulting in an orange solution. After cooling with ice, a dimethylformamide solution (60 ml) of 4-n-heptyloxybenzaldehyde (commercially available from Kanto Chemical, 25 g, 0.113 mol) was added dropwise. After stirring for 4 hours at room temperature, 2000 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered, washed with methanol, and dried under reduced pressure to obtain 32.3 g of white 4'-n-heptyloxy-4-stilbenecarboxylic acid. Further, this heptyl compound (32.3 g) was reacted in acetic acid (1600 ml) and 47% hydrobromic acid (300 ml) for 20 hours under reflux conditions, then cooled, filtered, washed with methanol, dried under reduced pressure, and 4'-hydroxy- 18.4 g (yield 81%) of 4-stilbenecarboxylic acid was obtained.
[0020]
(Example 6)
Synthesis of 4'-hydroxy-4-stilbenecarboxylic acid
To a mixture of 4-hydroxybenzaldehyde (100 g, 0.82 mol), 3,4-dihydro-2H-pyran (138 g, 1.64 mol) and toluene (500 ml) was added pyridinium-p-toluenesulfonate (10.3 g, 0.041 mol) was added and stirred at 20 ° C. for 4 hours. 200 ml of toluene was added to the reaction solution, washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution (200 ml × 3 times), then with saturated brine (100 ml × 3 times), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, anhydrous magnesium sulfate was filtered off, and toluene in the filtrate was removed by a rotary evaporator to obtain 168 g of oily 4-hydroxybenzaldehyde-THP ether. Subsequently, a mixture of diethyl phosphonate methylbenzoic acid (203 g, 0.75 mol), 60% -NaH (72 g, 1.79 mol) and dimethylformamide (3800 ml) was stirred for about 1 hour, resulting in an orange solution. After cooling with ice, a dimethylformamide solution (500 ml) of 4-hydroxybenzaldehyde-THP ether (168 g, 0.82 mol) was added dropwise. After stirring for about 4 hours at room temperature, 6000 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 4 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered and dried to some extent, and then poured into THF (3000 ml), 200 ml of 6N hydrochloric acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for about 3 hours. Next, 6000 ml of water was added, and after ice cooling, the precipitate was filtered to obtain 176 g (yield 98%) of white 4'-hydroxy-4-stilbenecarboxylic acid (trans isomer).
[0021]
(Example 7)
4'-Hydroxy-3'-amyloxy-4-stilbenecarboxylic acid synthesis
Pyridinium-p-toluenesulfonate in a mixture of 4-hydroxy-3-amyloxybenzaldehyde (171 g, 0.82 mol), 3,4-dihydro-2H-pyran (138 g, 1.64 mol) and toluene (700 ml) (10.3 g, 0.041 mol) was added and stirred at 20 ° C. for 12 hours. 300 ml of toluene was added to the reaction solution, washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution (200 ml × 3 times), then with saturated brine (100 ml × 3 times), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, anhydrous magnesium sulfate was filtered off, and toluene in the filtrate was removed by a rotary evaporator to obtain 237 g of oily 4-hydroxy-3-amyloxybenzaldehyde-THP ether. Subsequently, a mixture of diethyl phosphonate methylbenzoic acid (203 g, 0.75 mol), 60% -NaH (72 g, 1.79 mol) and dimethylformamide (3800 ml) was stirred for about 1 hour, resulting in an orange solution. After cooling with ice, a dimethylformamide solution (500 ml) of 4-hydroxy-3-amyloxybenzaldehyde-THP ether (237 g, 0.82 mol) was added dropwise. After stirring for about 4 hours at room temperature, 6000 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 4 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered and dried to some extent, and then poured into THF (3000 ml), 200 ml of 6N hydrochloric acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for about 3 hours. Next, 6000 ml of water was added, and after ice cooling, the precipitate was filtered and dried to obtain 240 g (yield 98%) of white 4′-hydroxy-3′-amyloxy-4-stilbenecarboxylic acid (trans isomer). .
[0022]
(Example 8)
Synthesis of 4'-hydroxy-3'-methoxy-4-stilbenecarboxylic acid
A mixture of (4-carboxybenzyl) triphenylphosphonium bromide (4.8 g, 10.0 mmol), 60% NaH (1.0 g, 25 mmol) and DMF (100 ml) obtained in Synthesis Example 3 was ice-cooled and stirred for 30 minutes. did. A solution of vanillin-THP ether 2.51 g (10.0 mmol) in DMF (10 ml) was added and reacted at room temperature for 10 hours. Water (500 ml) was added, and the precipitated triphenylphosphine oxide was filtered with suction, washed with water, diluted hydrochloric acid was slowly added dropwise to the filtrate, and when the pH was made acidic, a white precipitate was deposited. The precipitate was filtered and dried to some extent, then poured into THF (200 ml), 20 ml of 6N hydrochloric acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for about 3 hours. Next, 400 ml of water was added and after ice cooling, the precipitate was filtered and dried, and 2.3 g (yield 85%) of white 4′-hydroxy-3′-methoxy-4-stilbenecarboxylic acid (trans isomer) was obtained. Obtained.
[0023]
Example 9
Synthesis of 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1- (p-carboxyphenyl) ethenylene
6-hydroxy-2-naphthalaldehyde (114 g, 0.66 mol), 3,4-dihydro-2H-pyran (111 g, 1.31 mol), pyridinium-p-toluenesulfonate (8.26 g, 0.033 mol) And a mixture of toluene (400 ml) was stirred for 12 hours at room temperature. 200 ml of toluene was added to the reaction solution, washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution (200 ml × 3 times), then with saturated brine (100 ml × 3 times), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, anhydrous magnesium sulfate was filtered off, and toluene in the filtrate was removed with a rotary evaporator to obtain 149 g of 6-hydroxy-2-naphthalaldehyde-THP ether. Subsequently, a mixture of diethylphosphonate methylbenzoic acid (131 g, 0.48 mol), 60% -NaH (50 g, 1.25 mol) and dimethylformamide (2800 ml) was stirred for about 1 hour, resulting in an orange solution. After ice cooling, a dimethylformamide solution (300 ml) of 6-hydroxy-2-naphthalaldehyde-THP ether (138 g, 0.54 mol) was added dropwise. After stirring for about 4 hours at room temperature, 6000 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 4 with concentrated hydrochloric acid. After adjustment, the precipitate was filtered and dried to some extent, then poured into THF (3000 ml), 200 ml of 6N hydrochloric acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for about 3 hours. Next, 4000 ml of water was added, and after ice cooling, the precipitate was filtered and dried, and 132 g of 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1- (p-carboxyphenyl) ethenylene (trans isomer) (95% yield). )
[0024]
(Example 10)
Synthesis of 4 ′-(p-hydroxyphenyl) -4-stilbenecarboxylic acid
4- (4′-hydroxyphenyl) benzaldehyde (131 g, 0.66 mol), 3,4-dihydro-2H-pyran (111 g, 1.31 mol), pyridinium-p-toluenesulfonate (8.26 g, 0) 0.033 mol) and toluene (400 ml) were stirred at room temperature for 12 hours. 200 ml of toluene was added to the reaction solution, washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution (200 ml × 3), then with saturated brine (100 ml × 3), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, anhydrous magnesium sulfate was filtered off, and toluene in the filtrate was removed by a rotary evaporator to obtain 164 g of 4- (4'-hydroxyphenyl) benzaldehyde-THP ether. Subsequently, a mixture of diethylphosphonate methylbenzoic acid (131 g, 0.48 mol), 60% -NaH (50 g, 1.25 mol) and dimethylformamide (2800 ml) was stirred for about 1 hour, resulting in an orange solution. After ice cooling, a dimethylformamide solution (300 ml) of 4- (4′-hydroxyphenyl) benzaldehyde-THP ether (152 g, 0.54 mol) was added dropwise. After stirring for about 4 hours at room temperature, 6000 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 4 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered, dried to some extent, poured into THF (3000 ml), 200 ml of 6N hydrochloric acid was added, and the mixture was allowed to react at room temperature for about 3 hours. Next, 4000 ml of water was added, and after ice cooling, the precipitate was filtered and dried to obtain 144 g of 4 '-(p-hydroxyphenyl) -4-stilbenecarboxylic acid (trans isomer) (yield 95%).
[0025]
(Example 11)
Synthesis of 2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1- (4-carboxynaphthyl) ethenylene
A mixture of 4- (diethylphosphonatemethyl) -1-naphthoic acid (17.2 g, 53.3 mmol), 60% -NaH (5.6 g, 140 mmol) and dimethylformamide (200 ml) obtained in Synthesis Example 4 was used. The mixture was stirred for about 1 hour to become an orange solution and then ice-cooled. A dimethylformamide solution (30 ml) of vanillin-THP ether (15.1 g, 60 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for about 4 hours, 700 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 4 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered and dried to some extent, then poured into THF (230 ml), 25 ml of 6N hydrochloric acid was added, and the mixture was allowed to react at room temperature for about 3 hours. Next, 450 ml of water was added, and after ice cooling, the precipitate was filtered and dried, and 16.2 g (yield 95%) of 2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1- (4-carboxynaphthyl) ethenylene. Got.
[0026]
(Comparative Example 1)
Synthesis of 4'-hydroxy-3'-methoxy-4-stilbenecarboxylic acid
A mixture of diethyl phosphonate methylbenzoic acid (6.53 g, 24 mmol), 60% -NaH (3.0 g, 125 mmol) and dimethylformamide (90 ml) was stirred for about 1 hour to become an orange solution. A dimethylformamide solution (15 ml) of (4.1 g, 27 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for about 4 hours, 300 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered and dried to obtain 0.87 g (yield: 13.3%) of white 4'-hydroxy-3'-methoxy-4-stilbenecarboxylic acid.
[0027]
(Comparative Example 2)
Synthesis of 4'-hydroxy-3 ', 5'-dimethoxy-4-stilbenecarboxylic acidA mixture of diethyl phosphonate methylbenzoic acid (6.53 g, 24 mmol), 60% -NaH (3.0 g, 125 mmol) and dimethylformamide (90 ml) was stirred for about 1 hour to become an orange solution. A dimethylformamide solution (15 ml) of lingaldehyde (4.9 g, 27 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for about 4 hours, 300 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered and dried, and 0.97 g (yield 13.4%) of white 4'-hydroxy-3 ', 5'-dimethoxy-4-stilbenecarboxylic acid was obtained.
[0028]
(Comparative Example 3)
Synthesis of 4'-hydroxy-4-stilbenecarboxylic acid
A mixture of diethyl phosphonate methylbenzoic acid (6.53 g, 24 mmol), 60% -NaH (3.0 g, 125 mmol) and dimethylformamide (90 ml) was stirred for about 1 hour to give an orange solution. -A solution of hydroxybenzaldehyde (3.3 g, 27 mmol) in dimethylformamide (15 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for about 4 hours, 300 ml of water was added, and then the pH was adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid. After the preparation, the precipitate was filtered and dried to obtain 0.81 g (yield 14.0%) of white 4'-hydroxy-4-stilbenecarboxylic acid.
[0029]
Thus, by reacting the compound represented by the general formula (1) with a specific phosphorus compound, a hydroxystilbene carboxylic acid compound can be produced in a stable and high yield, and the production is simple. Can be done. That is, the raw material for producing the hydroxystilbene carboxylic acid compound is difficult to obtain by the conventional production method, but can be easily obtained by the present invention. The reaction temperature is conventionally around 200 ° C., but in the present invention, it is around room temperature. Furthermore, low yields require a great deal of ability to separate by-products.
Accordingly, the hydroxystilbene carboxylic acid compound can be produced in a high yield by a simple method.
[0030]
【The invention's effect】
In short, according to the present invention, the hydroxystilbene carboxylic acid compound can be produced in a high yield by a simple method.

Claims (2)

A compound represented by the following general formula (1) is reacted with a phosphorus compound represented by the following general formula (5) or (6) to give a hydroxystilbene carboxylic acid compound represented by the following general formula (10) A process for producing a hydroxystilbene carboxylic acid compound, characterized in that
R ⁵ —O—Ar ¹ —CHO (1)
In the formula (1), R ⁵ represents a tetrahydropyranyl group , and Ar ¹ represents one group selected from the groups represented by the following general formulas (2) to (4).

In formulas (2) to (4), R ¹ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a vinyl group, an allyl group, an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, a halogen, a nitro group, a cyano group, or a carboxyl group. , N ¹ , n ² , n ³ , and n ⁴ are integers, and n ¹ is 0 to 4, n ² is 0 to 6, n ³ and n ⁴ are 0 to ⁴ , respectively.
_{^{R 2 OOC-Ar 2 -CH 2}} PO (OR 3) 2 (5)
_{^{R 2 OOC-Ar 2 -CH 2}} PR 3 X (6)
In the formulas (5) and (6), Ar ² represents one group selected from the groups represented by the following general formulas (7) to (9), and R ² is hydrogen or has 1 to 20 carbon atoms. R ³ represents a phenyl group or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.

In the formulas (7) to (9), R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, a vinyl group, an allyl group, an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, a halogen, a nitro group, a cyano group, a methoxycarbonyl group, or Represents an ethoxycarbonyl group, and X represents halogen. m ¹ , m ² , m ³ , and m ⁴ are integers, and m ¹ is 0 to 4, m ² is 0 to 6, m ³ and m ⁴ are 0 to ⁴ , respectively.
_{^{HO-Ar 1 -CH 2 = CH}} 2 -Ar 2 -COOR 2 (10)
(10) In the ^formula, Ar ^1, Ar 2, ^{R 2} is Formula (1), the same meanings as ^{Ar 1,} Ar 2, ^{R 2} in (5) and (6). The production according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (1) is obtained by reacting a hydroxyl compound represented by the following general formula (11) to form a tetrahydropyranyl ether structure derived from the hydroxyl group. Method.
HO—Ar ¹ —CHO (11)
(11) wherein, Ar ¹ represents the same meanings as Ar ¹ in the general formula (1).