JP3865701B2 - Synthesis method of allylated acylhydrazine compounds and asymmetric synthesis method thereof - Google Patents

Description

【０００９】
（Ｒａは置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは有機官能基を、Ｒｂは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるアシルヒドラゾン化合物と、次式
【００１０】
【化６】

【００１１】
（Ｒｃは、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるアリルトリハロゲノシラン化合物とをアリル化反応させ、次式
【００１２】
【化７】

【００１３】
（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは前記のものを示す）で表わされるアリル化アシルヒドラジン化合物を合成することを特徴とするアリル化アシルヒドラジン化合物の合成方法を提供する。
【００１４】
また、この出願の発明は、第２には、上記方法において、スルホキシド化合物は次式
【００１５】
【化８】

【００１６】
（Ｒ¹およびＲ²は、各々、同一または別異に、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、両者が結合して、もしくは異種原子を介して結合して環を形成していてもよいことを示す）
で表わされる１種以上のものであることを特徴とするアリル化アシルヒドラジン化合物の合成方法を提供し、第３には、キラルスルホキシド化合物の存在下に反応させて、不斉アリル化アシルヒドラジン化合物を合成することを特徴とするアリル化アシルヒドラジン化合物の合成方法を提供する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１８】
この出願の発明における反応基質としてのアシルヒドラゾン化合物、そしてアリルトリハロゲノシラン化合物は前記の一般式で表わされるとおりのものであるが、一般式における符号Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、いずれも、同一または別異に、置換基を有していてもよい炭化水素基を示している。この場合の炭化水素基については、鎖状または環状、飽和または不飽和のものの各種のものであってよく、環状のものとしては、脂環式基、芳香族基、複素環基のうちのいずれでもよい。また、これらは、異なる形態のものが複数結合されたものであってもよい。
【００１９】
これらの炭化水素基は置換基を有していてもよく、この場合の置換基としては、反応を阻害することのないもの、あるいは反応に寄与するものであれば、炭化水素基との組合わせとして適宜に選択されてよい。たとえば置換基としては、アルコキシ基、スルフィド基、エステル基、ニトロ基、シアノ基等のものが例示される。
【００２０】
また、前記の符号Ｒａについては、有機官能基であってもよい。この場合の有機官能基としては、炭素原子を含むものを意味しており、たとえば、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、カルボン酸アミド基、シアノ基等である。これらのうちから選択されてよい。この場合も、前記同様に、反応を阻害しないこと、もしくは反応に寄与するとの観点から考慮されることになる。
【００２１】
さらに、Ｒｃは、水素原子であってもよい。
【００２２】
また、アリルトリハロゲノシランを形成するハロゲン原子Ｘについては、塩素、臭素、ヨウ素、そしてフッ素のうちの適宜な原子であってよい。
【００２３】
たとえば以上の反応基質については、その使用割合は特に限定されるものではないが、アシルヒドラゾン化合物に対してのアリルトリハロゲノシラン化合物のモル比は、一般的には、０．１〜１０程度の範囲とすることができる。
【００２４】
上記反応基質を用いての不斉アリル化反応には、スルホキシド化合物が用いられる。このスルホキシド化合物については各種のものが考慮されてよいが、たとえば好適には、前記一般式で示したとおりのものが例示される。この一般式における符号Ｒ¹およびＲ²は、各々、同一または別異であってよく、置換基を有していてもよい炭化水素基であるが、鎖状または環状、飽和または不飽和のものの各種のものであってよく、環状のものとしては、脂環式基、芳香族基、複素環基のうちのいずれでもよい。また、これらは、異なる形態のものが複数結合されたものであってもよい。
【００２５】
これらの炭化水素基は置換基を有していてもよく、この場合の置換基としては、触媒反応を阻害することのないもの、あるいは反応へ寄与するものであれば、炭化水素基との組合わせとして適宜に選択されてよい。たとえば置換基としてはハロゲン原子、アルコキシ基、スルフィド基、エステル基、アミド基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基等のものが例示される。
【００２６】
また、Ｒ¹およびＲ²の置換基を有していてもよい炭化水素基は、互いが結合して、もしくは異種原子を介して結合して環を形成していてもよい。
【００２７】
以上のようなスルホキシド化合物の代表的なものとしては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチルスルホキシド、ジベンジルスルホキシド、ジフェニルスルホキシド、メチルフェニルスルホキシド、エチルベンジルスルホキシド、種々の環状スルホキシド等が例示される。
【００２８】
そして、この出願の発明においては、スルホキシド化合物は、反応基質のアシルヒドラジン化合物に対して、一般的には、０．５〜１５当量の範囲で、より好適には１０当量程度までの範囲で用いることが考慮される。
【００２９】
反応には、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、アミド、ニトリル等の溶媒のうちの適宜なものを用いることができるが、極性溶媒であることが好適である。
【００３０】
反応温度としては、−１００℃〜２０℃程度の範囲が好適である。雰囲気は大気圧でもよいし、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気中でもよい。
【００３１】
この出願の発明の方法においては、Ｃ＝Ｎ二重結合に対するアリル化が実現され、前記のとおりのアリル化アシルヒドラジン化合物が生成される。
【００３２】
この出願の発明の以上のようなアリル化アシルヒドラジン化合物の合成法については、不斉合成が可能とされることも大きな特徴である。
【００３３】
前記式で表わされるジメチルスルホキシド化合物においては、符号Ｒ¹およびＲ²の炭化水素基が別異のものである場合、極性の強い酸素−硫黄配位結合と一対の不対電子を含む四面体構造には次式のように光学異性体が存在する。
【００３４】
【化９】

【００３５】
そこで、この出願の発明のアリル化反応方法に、キラルスルホキシド化合物を用いることにより、たとえば次の一般式
【００３６】
【化１０】

【００３７】
で表わされる不斉アリル化アシルヒドラジン化合物が合成されることになる。Ｃ＝Ｎ二重結合に対する不斉アリル化反応が実現されることになる。
【００３８】
キラルスルホキシド化合物において、一対の不対電子は、たとえばオレフィン化合物の添加等によって供給することができる。
【００３９】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの出願の発明について説明する。もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。
【００４０】
【実施例】
＜実施例１＞
表１のとおり、ジクロルメタン溶媒中で、−７８℃の温度で、アシルヒドラゾン化合物（１）とアリルトリクロロシラン化合物（２）とを反応させ、目的とするアリル化アシルヒドラジン化合物（３）を合成した。
【００４１】
反応時間を６時間とした場合の、使用したスルホキシド化合物と、反応収率も表１に示した。
【００４２】
なお、ＤＭＳＯの場合には、添加する割合を３当量にすると、反応収率が９９％にまで達することも確認された。
【００４３】
【表１】

【００４４】
＜実施例２＞
次の反応式
【００４５】
【化１１】

【００４６】
に従って、不斉アリル化アシルヒドラジン化合物（３ａ）を合成した。その詳細は以下のとおりである。
【００４７】
（Ａ）Ｎ−ベンゾイルヒドラジン（１ａ）（７５．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ），（Ｒ）−メチル−ｐ−トリルスルホキシド（６ａ）（１３８．８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（１６μｌ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）の溶液に、−７８℃の温度において、アリルトリクロロシラン（２）（６５μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃の温度において１時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液を添加した。ジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮した。
【００４８】
薄層ＴＬＣにより精製して、不斉アリル化アシルヒドラジン化合物（３ａ）（６４．４ｍｇ）を、収率７３％、９３％ｅｅ（Ｒ）として得た。
【００４９】
（Ｂ）方法（Ａ）において、（Ｒ）−メチル−ｐ−トリルスルホキシド（６ａ）および２−メチル−２−ブテンのジクロロメタン（０．８ｍｌ）の溶液に、アリルトリクロロシラン（２）を滴下添加し、１５分間攪拌した後に、Ｎ−ベンゾイルヒドラジン（１ａ）のジクロロメタン（１．２ｍｌ）溶液を３０分間かけて添加し、さらに、−７８℃の温度で１時間攪拌した後に、トリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を加えることに変更して反応を行った。
【００５０】
その結果、収率は９２％であって、８８％ｅｅ（Ｒ）となった。
【００５１】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、より効率的で、さらには不斉合成をも可能とする、アシルヒドラジン化合物の新しいアリル化反応方法が提供される。そして、この方法によって、医薬、農薬等の機能物質のための合成中間体や反応試薬等として有用なホモアリルアミン誘導体としてのアリル化アシルヒドラジン化合物の合成が可能になる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The invention of this application relates to a method for synthesizing an allylated acylhydrazine. More specifically, the invention of this application relates to a new synthesis method of an allylated acylhydrazine compound by a coordination organic catalyst system reaction, which is useful as a synthesis method of a homoallylamine derivative.
[0002]
[Prior art]
Homoallylamine derivatives are compounds useful as synthetic intermediates and reaction reagents for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like, and allylation reaction for the synthesis of homoallylamine derivatives is a very important issue.
[0003]
In such a background, the inventors of this application realized an allylation reaction of an acylhydrazine compound using an allyltrihalogenosilane compound (Reference 1). This allylation reaction proceeds when the solvent DMF (dimethylformamide) is coordinated to and activated by allyltrihalogenosilane as a neutral coordinate-organocatalyst (neutral coordinated organic catalyst). It is considered.
[0004]
However, the allylation reaction method found by the inventors has left problems to be improved in terms of its efficiency and in terms of expanding the scope of application to asymmetric synthesis and the like.
[0005]
[Reference 1]
Kobayashi, S .; Hirabayashi, RJ Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6942.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the invention of this application searches for a new coordination-type organic catalyst based on the study by the inventors as described above, and is an acyl hydrazine compound that enables more efficient and even asymmetric synthesis. It is an object of the present invention to provide a new allylation method. It is an object of the present invention to provide a method for synthesizing an allylated acylhydrazine compound as a homoallylamine derivative useful as a synthesis intermediate or a reaction reagent for functional substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The invention of this application is to solve the above-mentioned problems. First, in the presence of a sulfoxide compound, the following formula:
[Chemical formula 5]

[0009]
(Ra represents a hydrocarbon group or an organic functional group which may have a substituent, and Rb represents a hydrocarbon group which may have a substituent.)
An acyl hydrazone compound represented by the formula:
[Chemical 6]

[0011]
( Rc represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and X represents a halogen atom) and an allyltrihalogenosilane compound represented by the following formula:
[Chemical 7]

[0013]
The present invention provides a method for synthesizing an allylated acyl hydrazine compound characterized by synthesizing an allylated acyl hydrazine compound represented by ( Ra, Rb, Rc are as defined above).
[0014]
In addition, the invention of this application is secondly, in the above method, the sulfoxide compound is represented by the following formula:
[Chemical 8]

[0016]
(R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and both are bonded or bonded via different atoms to form a ring. Indicates that it may be
And thirdly, an asymmetrically allylated acyl hydrazine compound obtained by reacting in the presence of a chiral sulfoxide compound. The present invention provides a method for synthesizing an allylated acylhydrazine compound.
[0017]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The invention of this application has the features as described above, and an embodiment thereof will be described below.
[0018]
The acyl hydrazone compound and the allyltrihalogenosilane compound as reaction substrates in the invention of this application are the same as those represented by the above general formula, but the symbols Ra, Rb and Rc in the general formula are all the same or Differently, the hydrocarbon group which may have a substituent is shown. The hydrocarbon group in this case may be a chain or cyclic, saturated or unsaturated, and the cyclic group includes any of an alicyclic group, an aromatic group, and a heterocyclic group. But you can. These may be a combination of a plurality of different forms.
[0019]
These hydrocarbon groups may have a substituent. In this case, the substituent is a combination with a hydrocarbon group as long as it does not inhibit the reaction or contributes to the reaction. As appropriate. For example, examples of the substituent include an alkoxy group, a sulfide group, an ester group, a nitro group, and a cyano group.
[0020]
Further, the symbol Ra may be an organic functional group. In this case, the organic functional group means one containing a carbon atom, and examples thereof include a carboxylic acid group, a carboxylic acid ester group, a carboxylic acid amide group, and a cyano group. You may select from these. In this case as well, as described above, it is considered from the viewpoint of not inhibiting the reaction or contributing to the reaction.
[0021]
Furthermore, Rc may be a hydrogen atom.
[0022]
Further, the halogen atom X forming allyltrihalogenosilane may be an appropriate atom of chlorine, bromine, iodine, and fluorine.
[0023]
For example, the use ratio of the above reaction substrate is not particularly limited, but the molar ratio of the allyltrihalogenosilane compound to the acylhydrazone compound is generally about 0.1 to 10. It can be a range.
[0024]
A sulfoxide compound is used in the asymmetric allylation reaction using the reaction substrate. Various types of sulfoxide compounds may be considered, but for example, those shown by the above general formula are preferable. The symbols R ¹ and R ² in this general formula may be the same or different and each is a hydrocarbon group which may have a substituent, but a chain or cyclic, saturated or unsaturated It may be various types, and the cyclic group may be any of an alicyclic group, an aromatic group, and a heterocyclic group. These may be a combination of a plurality of different forms.
[0025]
These hydrocarbon groups may have a substituent. In this case, the substituent is a group that does not inhibit the catalytic reaction or contributes to the reaction. It may be appropriately selected as a combination. Examples of substituents include halogen atoms, alkoxy groups, sulfide groups, ester groups, amide groups, amino groups, carboxyl groups, nitro groups, and cyano groups.
[0026]
Moreover, the hydrocarbon group which may have a substituent of R ¹ and R ² may be bonded to each other or bonded via a hetero atom to form a ring.
[0027]
Representative examples of the sulfoxide compounds as described above include dimethyl sulfoxide (DMSO), diethyl sulfoxide, dibenzyl sulfoxide, diphenyl sulfoxide, methylphenyl sulfoxide, ethylbenzyl sulfoxide, various cyclic sulfoxides and the like.
[0028]
In the invention of this application, the sulfoxide compound is generally used in the range of 0.5 to 15 equivalents, more preferably in the range of about 10 equivalents, relative to the acyl hydrazine compound of the reaction substrate. It is considered.
[0029]
For the reaction, an appropriate solvent such as hydrocarbon, halogenated hydrocarbon, ether, amide, nitrile and the like can be used, but a polar solvent is preferable.
[0030]
As reaction temperature, the range of about -100 degreeC-20 degreeC is suitable. The atmosphere may be atmospheric pressure or an inert gas atmosphere such as argon or nitrogen.
[0031]
In the method of the invention of this application, allylation on the C = N double bond is achieved, producing an allylated acylhydrazine compound as described above.
[0032]
The synthesizing method of the allylated acylhydrazine compound as described above of the invention of this application is also characterized in that asymmetric synthesis is possible.
[0033]
In the dimethyl sulfoxide compound represented by the above formula, when the hydrocarbon groups denoted by R ¹ and R ² are different, a tetrahedral structure containing a strong polar oxygen-sulfur coordination bond and a pair of unpaired electrons Has an optical isomer as shown in the following formula.
[0034]
[Chemical 9]

[0035]
Therefore, by using a chiral sulfoxide compound in the allylation reaction method of the present invention, for example, the following general formula:
Embedded image

[0037]
Thus, an asymmetrically allylated acylhydrazine compound represented by the formula: An asymmetric allylation reaction for the C═N double bond will be realized.
[0038]
In the chiral sulfoxide compound, the pair of unpaired electrons can be supplied, for example, by adding an olefin compound.
[0039]
Then, an Example is shown below and invention of this application is demonstrated in detail. Of course, the invention is not limited by the following examples.
[0040]
【Example】
<Example 1>
As shown in Table 1, the acyl hydrazone compound (1) and the allyltrichlorosilane compound (2) were reacted in a dichloromethane solvent at a temperature of −78 ° C. to synthesize the target allylated acyl hydrazine compound (3). .
[0041]
Table 1 also shows the sulfoxide compounds used and the reaction yield when the reaction time is 6 hours.
[0042]
In the case of DMSO, it was also confirmed that the reaction yield reached 99% when the ratio of addition was 3 equivalents.
[0043]
[Table 1]

[0044]
<Example 2>
The following reaction formula:
Embedded image

[0046]
Thus, an asymmetrically allylated acylhydrazine compound (3a) was synthesized. The details are as follows.
[0047]
(A) N-benzoylhydrazine (1a) (75.7 mg, 0.3 mmol), (R) -methyl-p-tolylsulfoxide (6a) (138.8 mg, 0.9 mmol) and 2-methyl-2-butene Allyltrichlorosilane (2) (65 μl, 0.45 mmol) was added dropwise to a solution of (16 μl, 0.15 mmol) in dichloromethane (2 ml) at a temperature of −78 ° C. After stirring at a temperature of −78 ° C. for 1 hour, a saturated aqueous solution of NaHCO ₃ was added. Extracted with dichloromethane and the organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo.
[0048]
Purification by thin layer TLC gave the asymmetrically allylated acyl hydrazine compound (3a) (64.4 mg) in a yield of 73%, 93% ee (R).
[0049]
(B) In method (A), allyltrichlorosilane (2) is added dropwise to a solution of (R) -methyl-p-tolyl sulfoxide (6a) and 2-methyl-2-butene in dichloromethane (0.8 ml). After stirring for 15 minutes, a solution of N-benzoylhydrazine (1a) in dichloromethane (1.2 ml) was added over 30 minutes, and further stirred at a temperature of −78 ° C. for 1 hour, followed by triethylamine (0.2 ml). , 1.5 mmol) in methanol (1 ml) was added to carry out the reaction.
[0050]
As a result, the yield was 92%, which was 88% ee (R).
[0051]
【The invention's effect】
As described above in detail, the invention of this application provides a new allylation reaction method for acylhydrazine compounds that is more efficient and also enables asymmetric synthesis. This method makes it possible to synthesize an allylated acylhydrazine compound as a homoallylamine derivative useful as a synthesis intermediate or a reaction reagent for functional substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals.

Claims (3)

In the presence of a sulfoxide compound,

(Ra represents a hydrocarbon group or an organic functional group which may have a substituent, and Rb represents a hydrocarbon group which may have a substituent.)
An acyl hydrazone compound represented by the formula:

( Rc represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and X represents a halogen atom) and an allyltrihalogenosilane compound represented by the following formula:

A method for synthesizing an allylated acyl hydrazine compound comprising synthesizing an allylated acyl hydrazine compound represented by the formula ( Ra, Rb, Rc are as defined above). The sulfoxide compound has the formula

(R ¹ and R ² are the same or different and each represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and both are bonded or bonded via different atoms to form a ring. The method for synthesizing an allylated acylhydrazine compound according to claim 1, wherein the compound is one or more of the above-described compounds.   3. A method for synthesizing an allylated acyl hydrazine compound according to claim 1, wherein the reaction is carried out in the presence of a chiral sulfoxide compound to synthesize an asymmetric allylated acyl hydrazine compound.