JP3856465B2 - Ｐｄｅ ｉｖ インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、トリ置換フェニル誘導体の新規シリーズ、それらの製造方法、それらを含有する製薬組成物および医学におけるそれらの用途に関する。
多くのホルモンおよび神経系伝達物質は、アデノシン3',5'-サイクリック一リン酸（cAMP）の細胞内レベルを増加させることで組織の機能を調節する。cAMPの細胞レベルは、合成および分解を制御する機構によって調整される。cAMPの合成は、フォースコリン（forskolin）などの剤により直接的に活性化することができるか、またはデアニルシクラーゼにカップリングする細胞表面レセプターに対する特定のアゴニストの結合により間接的に活性化することができるアデニルシクラーゼにより制御される。cAMPの分解は、グアノシン3',5'-サイクリック一リン酸（cGMP）の分解をも制御するホスホジエステラーゼ（PDE）イソ酵素群により制御される。今日までのところ、この群の７つのメンバー（PDE I-VII）が記載されており、これらの分布は組織から組織へと変化する。これは、PDEイソ酵素の特定のインヒビターが異なる組織中でcAMPの異なる増加を達成することができることを示唆している（PDEの分布、構造、機能および調整の概説については、Beavo & Reifsnyder（1990）TIPS,11:150-155およびNicholson et al（1991）TIPS,12:19-27参照）。
炎症性白血球中でのcAMPの増加は、それらの活性化の阻害へと導くという明らかな証拠がある。さらに、気道平滑筋中でのcAMPの増加は、鎮痙性効果を有する。これらの組織中で、PDE IVはcAMPの加水分解において主要な役割を果たす。したがって、PDE IVの選択的インヒビターが喘息などの炎症性疾患において、抗炎症効果および気管支拡張効果の両方を達成することにより、治療効果を有することを期待することができる。
PDE IVインヒビターの設計は、合成された潜在的PDE IVインヒビターの多くが、効能に欠け、および／または非選択的な方法で２種以上のタイプのPDEイソ酵素を阻害することが可能であったという点で、今日まで成功が限られてきた。選択作用の欠如は、インビボのcAMPの広汎な役割に与えられた特別の問題であり、そして必要なものは、PDE IVに対しては阻害作用を有するが、他のPDEイソ酵素に対してはほとんどまたは全く作用しない、効力ある選択的PDE IVインヒビターである。
そこで、我々は、トリ置換フェニル誘導体の新規シリーズは、そのメンバーが他のPDEイソ酵素にほとんどまたは全く阻害作用を持たない濃度で効力あるPDE IVインヒビターであることを見出した。これらの化合物は、ヒト組み換えPDE IV酵素を阻害し、また、単離された白血球中でcAMPを増加させる。したがって、本発明の化合物は、医学において、特に喘息の予防および治療において用いられる。
したがって、本発明の一つの観点によれば、我々は、式(1)の化合物
[式中、
=W-は、(1)=C(Y)-[ここで、Yはハロゲン原子、あるいはアルキルまたは-XRa基であり、Xは-O-、-S(O)m-(mはゼロ、または１または２の値の整数である)、または-N(Rb)-(Rbは水素原子または任意に置換されたアルキル基である)であり、Raは水素原子または任意に置換されたアルキル基である]であるか、あるいは(2)=N-であり;
Lは、-XR（Rは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基である）、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基であり、ここで、R11は水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、R1およびR2は同一でも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2R8（R8は水素原子または任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基である）、-CONR9R10（R9およびR10は同一でも異なってもよく、R8で定義したものと同様である）、-CSNR9R10、-CNまたは-NO2基であるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合するC原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し、nはゼロまたは１の整数であり;
ｚは、基(A)または(B):
式中、
R3は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基、あるいはヒドロキシル基であり;
R4は、水素原子、基-(CH2)tAr（ｔはゼロ、または１、２または３の整数であり、Arは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された１つ以上のヘテロ原子を任意に含有する単環式または二環式のアリール基である）、あるいは基-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'[L1は二価の連結基であり、Ar'はAr、-COAr、-SO2Ar、-SO2NHAr、-SO2N(Alk1)Ar（ALk1は、１つ、２つまたは３つの-O-原子、-S-原子、-S(O)p基（ｐは１または２の整数である）または-N(Rb)基により任意に中断された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレン鎖である）、-SO2N[Ar]2、-CONHAr、-CON(Alk1)Ar、-CON[Ar]2、-NAlk1SO2Ar、-NHSO2Ar、-N[SO2Ar]2、-NHSO2NHAr、-NAlk1SO2NHAr、-NHSO2N(Alk1)Ar、-NAlk1SO2NAlk1Ar、-NHSO2N[Ar]2、-NAlk1SO2N[Ar]2、-NHC(O)Ar、-NAlk1C(O)Ar、-N[C(O)Ar]2、-NHC(O)NHAr、-NAlk1C(O)NHAr、-NHC(O)N(Alk1)Ar、-NAlk1C(O)N(Alk1)Ar、-NHC(O)OAr、-NAlk1C(O)OAr、-C(S)NHAr、-C(S)NAlk1Ar、-C(S)NAlk1Ar、-C(S)N[Ar]2、-NHC(S)Ar、-NAlk1C(S)Ar、-N[C(S)Ar]2、-NHC(S)NHAr、-NAlk1C(S)NHAr、-NHC(S)NAlk1Ar、-NAlk1C(S)NAlk1Ar、-SO2NHet（-NHetは、１つ以上の他の-O-原子、-S-原子、-N(Rb)-基、-C(O)-基または-C(S)-基を任意に含有する、任意に置換されたC5-7ヘテロ環アミノ基である）、-CONHet、-CSNHet、-NHSO2NHet、-NHC(O)NHet、-NHC(S)NHet、-SO2NH(Het')（Het'は、１つ以上の-O-原子、-S-原子または-N(Rb)基を任意に含有する、任意置換されたC5-7単環式炭素環基である）、-CONH(Het')、-CSNH(Het')、-NHSO2NH(Het')、-NHC(O)NHHet'あるいは-NHC(S)NHHet'である]であり;
R5は、-(CH2)tAr基または-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'基であり、ただし、R5が-(CH2)tAr基であり、=Wが=C(Y)-であり、かつ、Lが-XRであるときは、R4は-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'基である；
R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり;
R7は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基、あるいはORc基（ここで、Rc基は水素原子、任意に置換されたアルキル基またはアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカノイル、ホルミル、カルボキサミドまたはチオカルボキサミド基である）である］、
およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドを提供する。
式(1)のある化合物は、基L、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の性質に依存して１つ以上のキラル中心を有しうることがわがる。１つ以上のキラル中心が存在する場合、エナンチオマーまたはジアステレオマーが存在することができ、本発明は全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体を含有するそれらの混合物まで拡張するものと理解されるべきである。
Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基であり、および／またはZが基(B)である式(1)の化合物は、基R1、R2、R4、R5、R6およびR11の性質に依存して幾何学異性体として存在してもよく、本発明は全てのこのような異性体およびその混合物まで拡張するものと理解されるべきである。
式(1)の化合物において、=W-が=C(Y)-であり、Yがハロゲン原子である場合、Yは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。
式(1)の化合物において、Wが基=C(Y)-であり、Yが-XRaである場合、Raは例えば水素原子であるか、あるいは任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基、例えば任意に置換されたC1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル基であってもよい。Ra基上に存在してもよい任意の置換基としては、１以上のハロゲン原子、例えばフッ素または塩基原子などが挙げられる。特別なRa基としては、例えば、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3または-CCl3基が挙げられる。
式(1)の化合物において、Wが基=C(Y)-(Yは-N(Rb)である)である場合、-W-は、=C(NH2)-、=C(NHCH3)-または=C(NHC2H5)-基であってよい。
式(1)の化合物において、Xは、酸素原子、硫黄原子、あるいは基-S(O)-、-S(O)2-、-NH-またはC1-6アルキルアミノ、例えばC1-3アルキルアミノ、例えばメチルアミノ[N-(CH3)-]またはエチルアミノ[-N(C2H5)-]基などであってよい。
式(1)の化合物において、Y、R、R1、R2またはRbで表されるアルキル基としては、１つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基が挙げられる。特別な例としては、C1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基などが挙げられる。これらの基上に任意の置換基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、例えば、C1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシなど、あるいは-CO2R8、-CONR9R10-、-CSNR9R10-または-CN基から選択された１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。
式(1)の化合物において、R、R1またはR2で表されるアルケニル基としては、１つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C2-6アルケニル基が挙げられる。特別な例としては、エテニル、プロペニル-1および2-メチルプロペニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上記で述べたものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1またはR2で表されるアルキニル基としては、１つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C2-6アルキニル基が挙げられる。特別な例としては、エチニル基およびプロピニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上記で述べたものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1またはR2が、アルコキシ基またはアルキルチオ基である場合、それは、例えば１つ以上のX原子または基により任意に中断される、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルコキシ基またはC1-6アルキルチオ基であってもよい。特別な例としては、C1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基など、あるいはC1-3アルキルチオ基、例えばメチルチオまたはエチルチオ基などが挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上記で述べたものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1およびR2が、それらが結合するC原子と一緒になって連結し、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成する場合、この基は、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロヘキシまたはシクロペンチル基など、あるいは例えば１つまたは２つの二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロヘキセニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3.5-シクロヘキサジエニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された１つ、２つまたは３つの置換基により任意に置換されている。
式(1)の化合物において、Rが任意に置換されたシクロアルキル基またはシクロアルケニル基である場合、それは、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基、あるいは例えば１つまたは２つの二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロへキセニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3,5-シクロヘキサジエニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された１つ、２つまたは３つの置換基により任意に置換されている。
式(1)の化合物において、R7がORcである場合、それは、例えばヒドロキシル基;あるいは基-ORcであり、ここで、Rcは、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C2-6アルケニル基、例えばエテニルまたは2-プロペニル-1基など、C1-3アルコキシC1-3アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチルまたはエトキシエチル基など、C1-6アルカノイル基、例えばC1-3アルカノイル基、例えばアセチル基など、あるいはホルミル[HC(O)-]、カルボキサミド(CONR12R12a)またはチオカルボキサミド(CSNR12R12a)基であり、各例示において、R12およびR12aは、同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、あるいは任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基などである。このようなRc、R12またはR12a基上に存在してもよい任意の置換基としては、アルキル基R6またはR7について後述するものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R3、R6またはR7で表されるアルキル基としては、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル基などが挙げられる。これらの基上に存在してもよい任意の置換基としては、１以上のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えば、C1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などが挙げられる。
式(1)の化合物において、R6がハロゲン原子である場合、それは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよい。
R1またはR2が、-CO2R8、-CONR9R10または-CSNR9R10基である場合、それは、例えば-CH2H、-CONH2または-CSNH2基であるか、あるいはR8、R9およびR10が存在する場合の基-CO2R8、-CONR9R10、-CSNR9R10、-CONHR10または-CSNHR10であり、ここで、R8、R9およびR10は、C1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、または1-または2-ナフチル基、あるいはC6-12アリールC1-3アルキル基、例えば任意に置換されたベンジルまたはフェネチル基である。これらのアリール基上に存在してもよい任意の置換基としては、基Arについて後述するR13置換基が挙げられる。
式(1)の化合物において、存在する場合の基-(CH2)tArおよび-(CH2)tAr(L1)nAr'は-Ar、-CH2Ar、-(CH2)2Ar、-(CH2)3Ar、-Ar-Ar'、-Ar-L1-Ar'、-CH2ArAr'、-CH2ArL1Ar'、-(CH2)2ArAr'、-(CH2)2ArL1Ar'、-(CH2)3ArAr'または-(CH2)3ArL1Ar'基であってもよい。
式(1)の化合物において、基ArまたはAr'により表される単環式または二環式アリール基としては、例えば任意に置換されたC6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、1-または2-ナフチル、インデニル、あるいはイソインデニル基が挙げられる。
単環式または二環式アリール基ArまたはAr'が、１つ以上のヘテロ原子を含有する場合、ArまたはAr'は、例えば酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された１、２、３または４つのヘテロ原子を含有する任意に置換された、例えばC1-9ヘテロアリール基であってもよい。一般的に、ArまたはAr'ヘテロアリール基は、例えば単環式または二環式ヘテロアリール基であってもよい。単環式ヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された１、２、３または４つのヘテロ原子を含有する、例えば５員環または６員環のヘテロアリール基が挙げられる。二環式ヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された１または２つ以上のヘテロ原子を含有する、例えば９員環または10員環のヘテロアリール基が挙げられる。
ArまたはAr'で表されるヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、N-メチルイミダゾリル、N-エチルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-エキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジミル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルおよび5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、キノリニルまたはイソキノリニル基が挙げられる。
ArまたはAr'で表されるヘテロアリール基は、環炭素または適当であるならば環ヘテロ原子を介して、式(1)の分子の残りと結合していてもよい。したがって、例えば基ArまたはAr'がピリジン基である場合、それは、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジル基であってもよい。基ArまたはAr'がチエニル基である場合、それは、2-チエニルまたは3-チエニル基であってもよく、同様に、基ArまたはAr'がフリル基である場合、それは、2-フリルまたは3-フリル基であってもよい。他の例においては、基ArまたはAr'がキノリニル基である場合、それは、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリニルであってもよく、イソキノリニル基である場合、それは、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリニル基であってもよい。
式(1)の化合物において、ArまたはAr'基が窒素含有ヘテロ環である場合、それは、第４級塩、例えばN-アルキル第４級塩を形成することができ、本発明は、このような塩まで拡張するものと理解されるべきである。したがって、例えば基ArまたはAr'がピリジル基である場合、ピリジニウム塩、例えばN-アルキルピリジニウム塩、例えばN-メチルピリジニウムなどを形成することができる。
式(1)の化合物において、ArまたはAr'で表されるアリールまたはヘテロアリール基は、それぞれ１、２または３つ以上の置換基［R13］により任意に置換されていてもよい。この置換基［R13］は、原子または基R14または-Alk2(R14)mから選択することができ、ここでR14は、ハロゲン原子、アミノ(-NH2)、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、シクロアルコキシ、ホルミル[HC(O)-]、カルボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル、チオール(-SH)、置換チオール、-C(O)Alk2、-SO3H、-SO2Alk2、-SO2NH2、-SO2NHAlk2、-SO2N[Alk2]2、-CONH2、-CONHAlk2、-CON[Alk2]2、-NHSO2H、-NAlk2SO2H、-NHSO2Alk2、-NAlk2SO2Alk2、-N[SO2Alk2]2、-NHSO2NH2、-NAlk2SO2NH2、-NHSO2NHAlk2、-NAlk2SO2NHAlk2、-NHSO2N[Alk2]2、-NAlk2SO2N[Alk2]2、-NHC(O)H、-NHC(O)Alk2、-NAlk2C(O)H、-NAlk2C(O)Alk2、-N[C(O)Alk2]2、-NHC(O)OH、-NHC(O)OAlk2、-NAlk2C(O)OH、-NAlk2C(O)OAlk2、-NHCONH2、-NHCONHAlk2、-NHCON[Alk2]2、-NAlk2CON[Alk2]2、-NAlk2CONH[Alk2]、-NAlk2CONH2、-C(S)H、-C(S)Alk2、-CSNH2、-CSNHAlk2、-CSN[Alk2]2、-NHC(S)H、-NHCSAlk2、-NAlk2C(S)H、-NAlk2C(S)Alk2、-N[C(S)Alk2]2、-N[C(O)Alk2]SO2H、-NHCSNH2、-NHCSNHAlk2、-NHCSN[Alk2]2、-NAlk2CSN[Alk2]2、-NAlk2CSNHAlk2、-NAlk2CSNH2または-N[C(O)Alk2]SO2Alk2基であり、Alk2は、１、２または３つの-O-原子、-S-原子、-S(O)p（ｐは１または２の整数である）、あるいは-N(R8)-基により任意に中断された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり;mはゼロ、あるいは１、２または３の整数である。
基-Alk2(R14)mにおいて、mが１、２または３の整数である場合、１つまたは複数の置換基Ｒ14は、-Alk2中のどの好適な炭素原子上に存在してもよいと理解されるべきである。２つ以上のR14置換基が存在する場合、これらは、同一であって異なってもよく、Alk2中の同一または異なる炭素上に存在してもよい。mがゼロであり、置換基R14が存在しない場合、またはAlk2が-SO2Alk2のような基の一部を形成する場合、Alk2で表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基になることは明らかである。
R14が置換アミノ基である場合、それは、基-NH[-Alk2(R14a)m]（ここで、Alk2およびmは上記で定義した通りであり、R14aは上記でR14に関して定義した通りであるが、置換アミノ、置換ヒドロキシルまたは置換チオールではない）、または基-N[-Alk2(R14a)m]2（ここで、各-Alk2(R14a)mは同一または異なる）であってもよい。
R14が、ハロゲン原子である場合、それは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。
R14が、シクロアルコキシ基である場合、それは、例えば、C5-7シクロアルコキシ基、例えばシクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基などであってもよい。
R14が、置換ヒドロキシルまたは置換チオール基である場合、それは、それぞれ基-OAlk2(R14a)mまたは-SAlk2(R14a)mであってもよく、ここで、Alk2、R14aおよびmは先に定義した通りである。
基R14で表されるエステル化カルボキシル基としては、式-CO2Alk3の基が挙げられ、ここでAlk3は、直鎖状または分岐状の、任意に置換されたC1-8アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチルまたはt-ブチル基など;C6-12アリールC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-ナフチルメチルまたは2-ナフチルメチル基など;C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチル基など;C6-12アリールオキシC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1-ナフチルオキシメチルまたは2-ナフチルオキシメチル基など;任意に置換されたC1-8アルカノイルオキシC1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチルまたはプロピオニルオキシプロピル基など;あるいはC6-12アロイルオキシC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基などである。Alk3基上に存在する任意の置換基としては、上記のR13置換基が挙げられる。
基ArまたはAr'は、環炭素原子または環ヘテロ原子のいずれを介しても式(1)の化合物の残りと結合ができることがわかる。
鎖Alk2が存在する場合、この特別な例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、i-ブチレン、s-ブチレン、t-ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは１、２または３つの-O-原子、-S-原子、-S(O)-、-S(O)2-基または-N(Rb)-基により任意に中断されている。
R13により表される特に有用な原子または基としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはC1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチルなど、C1-6ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルなど、C1-6アルキルチオール基、例えばメチルチオールまたはエチルチオールなど、C4-6アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシなど、C5-7シクロアルコキシ基、例えばシクロペンチルオキシなど、ハロC1-6アルキル基、例えばトリフルオロメチルなど、C1-6アルキルアミノ基、例えばメチルアミノまたはエチルアミノなど、アミノ基（-NH2）、アミノC1-6アルキル基、例えばアミノメチルまたはアミノエチルなど、C1-6ジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなど、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基（-OH）、ホルミル基[HC(O)-]、カルボキシル基（-CO2H）、-CO2Alk3基（Alk3は上記で定義した通りである）、C1-6アルカノイル基、例えばアセチルなど、チオール基(-SH)、チオC1-6アルキル基、例えばチオメチルまたはチオエチルなど、スルホニル基（-SO3H）、C1-6アルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニルなど、アミノスルホニル基（-SO2NH2）、C1-6アルキルアミノスルホニル基、例えばメチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニルなど、C1-6ジアルキルアミノスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニルなど、カルボキサミド基（-CONH2）、C1-6アルキルアミノカルボニル基、例えばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニルなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニル基、例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルなど、スルホニルアミノ基（-NHSO2H）、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばメチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ基、例えばジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノなど、アミノスルホニルアミノ基（-NHSO2NH2）、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばメチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばジメチルアミノスルホニルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノ基、例えばアセチルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル基、例えばアセチルアミノメチルなど、あるいはC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはt-ブトキシカルボニルアミノなど、チオカルボキサミド基（-CSNH2）、C1-6アルキルアミノチオカルボニル基、例えばメチルアミノチオカルボニルまたはエチルアミノチオカルボニルなど、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニル基、例えばジメチルアミノチオカルボニルまたはジエチルアミノチオカルボニルなど、アミノカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばメチルアミノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカルボニルアミノなど、アミノチオカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えばメチルアミノチオカルボニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノまたはジエチルアミノチオカルボニルアミノなど、アミノカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノカルボニルメチルアミノまたはアミノカルボニルエチルアミノなど、アミノチオカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノチオカルボニルメチルアミノまたはアミノチオカルボニルエチルアミノなど、ホルミルアミノC1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばホルミルアミノメチルスルホニルアミノまたはホルミルアミノエチルスルホニルアミノなど、チオホルミルアミノC1-6アルキルホニルアミノ基、例えばチオホルミルアミノメチルスルホニルアミノまたはチオホルミルアミノエチルスルホニルアミノなど、C1-6アシルアミノスルホニルアミノ基、例えばアセチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6チオ-アシルアミノスルホニルアミノ基、例えばチオアセチルアミノスルホニルアミノなどが挙げられる。
望ましい場合には、二つのR13置換基は、一緒になって連結し、環状基、例えば環状エーテル、例えばC2-6アルキレンジオキシ基、例えばエチレンジオキシなどを形成してもよい。
２つ以上のR13置換基が存在する場合、これらは同一原子および／または基である必要がないと判断される。R13置換基は、式(1)の分子の残りに結合した環炭素から離れた環炭素のどれに存在してもよい。したがって、例えばArまたはAr'で表されるフェニル基において、どの置換基も、分子の残りに結合した環炭素に対して2-、3-、4-、5-または6-位に存在してもよい。
式(1)の化合物において、基-(CH2)tAr(L1)nAr'がR4および／またはR5に存在する場合、連結基L1は、任意の二価の連結基であってもよい。本発明の化合物に存在してもよいL1基の特別な例としては、式-(Alk4)r(Xa)s(Alk5)t-の基が挙げられ、式中、Alk4およびAlk5の各々は、１つ以上例えば１つ、２つまたは３つのヘテロ原子、あるいは炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり、Xaは、-O-原子、-S-原子、-S(O)-基、-S(O)-2-または-N(Rb)-基であり、ｒは、ゼロまたは１の整数であり、ｔは、ゼロまたは１の整数であり、ｓは、ゼロまたは１の整数であり、ただし、ｒ、ｓまたはｔの１つはゼロであり、残りの少なくとも１つは１の整数である。
Alk4またはAlk5鎖を中断することのできるヘテロ原子としては、例えば-O-原子または-S-原子が挙げられる。炭素環基としては、例えばシクロアルキル基、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルなど、あるいはシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどが挙げられる。Alk4またはAlk5を中断することのできる特別なヘテロ原子含有基としては、酸素-、硫黄-または窒素-含有基、例えば-S(O)-、-S(O)2-、N(Rb)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRb)-、-CON(Rb-、CSN(Rb)-、-N(Rb)CO-、-N(Rb)CS-、-SO2N(Rb)-、-SON(Rb)-、-N(Rb)SO-、-N(Rb)SO2-、-N(Rb)SO2N(Rb)-、-N(Rb)SON(Rb-または-N(Rb)CON(Rb)-基が挙げられる。鎖Alk4またはAlk5が２つ以上のヘテロ原子、炭素環基またはヘテロ原子含有基で中断されている場合、このような原子または基は互いに隣接し、例えば基-N(Rb)-C(NRb)-N(Rb)-または-O-CONH-を形成してもよいことがわかる。
Alk4またはAlk5鎖上に存在してもよい任意の置換基としては、基R1がアルキル基の場合について上記したものが挙げられる。
基-(L1)nAr'は、これら２つの基中に存在する利用可能な炭素またはヘテロ原子を介して基Arに結合することができる。したがって、例えばArがフェニル基の場合、基-(L1)nAr'は、-(L1)nAr'中の炭素またはヘテロ原子を介して、分子の残り部分に結合したAr炭素原子に対してAr中の2-、3-、4-、5-または6-位の炭素原子に結合してもよい。
基-(L1)nAr'においてAlk4またはAlk5の特別な例としては、任意に置換されたメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは１、２または３つの、上記で定義したようなヘテロ原子、炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断されている。
基-(L1)nAr'の特別な例としては、基-Alk4Ar'、XAr'、-Alk4XAr'および-XAlk5Ar'、とりわけ例えば-CH2Ar'、-(CH2)2Ar'、-(CH2)3Ar'、-CH2OCH2Ar'、-CH2SCH2Ar'、-CH2N(Rb)CH2Ar'、-CH=CHAr'、-CH2CH=CHAr'、-OAr'、-SAr'、-N(Rb)Ar'、-CH2OAr'、-CH2SAr'、-CH2N(Rb)Ar'、-CH2OCH2OAr'、-OCH2Ar'、-O(CH2)2Ar'、-SCH2Ar'、-S(CH2)2Ar'、-N(Rb)CH2Ar'または-N(Rb)(CH2)2Ar'が挙げられる。
これら特定の基において、Ar'はここに記載した通りであってもよく、特に任意に置換されたC6-12アリール基またはC1-9ヘテロアリール基、とりわけ任意に置換されたフェニル基、ピリジル基、-COPh(Phは任意に置換されたフェニル基である)、-SO2Ph、-SONHPh、-SO2N(Alk1)Ph、-SO2N[Ph]2、-CONHPh、-CON(Alk1)Ph、-CON[Ph]2、-NAlk1SO2Ph、-NHSO2N(Alk1)Ph、-NAlk1SO2Alk1Ph、-NHSO2N[Ph]2、-NAlk1SO2N[Ph]2、-NHC(O)Ph、-NAlk1COPh、-NC(O)N[Ph]2、-NHC(O)NHPh、-NAlk1C(O)NHPh、-NHC(O)N(Alk1)Ph、-NAlk1C(O)N(Alk1)Ph、-NHC(O)OPh、-NAlk1C(O)OPh、-C(S)NHPh、-C(S)NAlk1Ph、-N(S)N[Ph]2、-NHC(S)Ph、-NAlk1C(S)Ph、-N[C(S)Ph]2、-NHC(S)NHPh、-NAlk1C(S)NHPh、-NHC(S)NAlk1Phまたは-NAlk1C(S)NAlk1Ph基であってもよい。これら基において、基Alk1は、特にはメチルまたはエチル基であってもよい。
R4および／またはR5において、-NHet基が存在する場合、これは、例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニルまたはチオモルフォリニル基であってよい。このような基中に存在してもよい任意の置換基としては、ArまたはAr'基に関して上記のR13置換基が挙げられる。
R4および／またはR5において、Het'基が存在する場合、これは、例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、チオモルフォリニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であってもよい。このような基上に存在してもよい任意の置換基としては、上記のR13置換基が挙げられる。
式(1)の化合物において、エステル基、例えば基-CO2R8または-CO2Alk3が存在する場合、これは、有利には代謝的に不安定なエステルであってもよい。
式(1)の化合物中における特定の置換基の存在により、これらの化合物の塩を形成することができる。好適な塩としては、製薬上許容される塩、例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩、および無機塩基および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
酸付加塩としては、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロアイオダイド、アルキルスルホネート、例えばメタンスルホネート、エタンスルホネートまたはイセチオネートなど、アリールスルホネート、例えばp-トルエンスルホネート、ベシレートまたはナプシレートなど、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸、拘櫞酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩など、および有機アミン塩、例えばモルフォリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩などが挙げられる。
式(1)の化合物のプロ薬物としては、インビボで代謝手段により、例えば加水分解、還元、酸化またはエステル交換により、式(1)の化合物へ変換可能な化合物、例えばエステル、アルコールまたはアミンが挙げられる。
本発明に係る化合物の特に有用な塩としては、製薬上許容される塩、特に製薬上許容される酸付加塩が挙げられる。
式(1)の化合物において、基=W-は、好ましくは=C(Y)-基である。このタイプの化合物において、Yは、好ましくは-XRa基であり、ここで、Xは-O-であり、Raは任意に置換されたエチル基、またはとりわけ任意に置換されたメチル基である。Ra基上に存在してもよい特に有用な置換基としては、１、２または３つのフッ素または塩素原子が挙げられる。
本発明の化合物の特に有用な群は、Lが基-XRである式(1)の構造を有する。このタイプの化合物において、Xは好ましくは-O-である。これら化合物中の基Rは、好ましくは任意に置換されたシクロアルキル基、特に任意に置換されたシクロペンチル基、とりわけシクロペンチル基である。
式(1)の化合物のもう一つの群において、Lは好ましくは-CH=C(R1)(R2)基である。このタイプの化合物において、R1およびR2は、好ましくは、それらが結合するC原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基、特に置換シクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは、とりわけシクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する。
式(1)の化合物において、基R4およびR5は、それぞれ独立して、好ましくは-(CH2)tArまたは-(CH2)tAr-(L1)n-Ar'基、特にCH2Arまたは-CH2Ar(L1)nAr'基、またはとりわけ-Ar、Ar-Ar'またはArL1Ar'基である。このタイプの特に有用なR4およびR5基としては、ArまたはAr'が酸素原子、硫黄原子、または特に窒素原子から選択された１以上のヘテロ原子を任意に含有し、かつ、１、２または３つ以上のR13置換により任意に置換された単環式アリール基であるものが挙げられる。これら化合物において、ArまたはAr'により表される基がヘテロアリール基である場合、それは好ましくは窒素含有単環式ヘテロアリール基、特に６員環の窒素含有ヘテロアリール基である。したがって、一つの好ましい例において、基R4およびR5は、それぞれ６員環の窒素含有ヘテロアリールArまたはAr'基を含有してもよい。もう一つの好ましい例において、R4は、１以上の酸素、硫黄または窒素原子を含有する単環式アリール基あるいは単環式または二環式ヘテロアリール基ArまたはAr'を含有してもよく、R5は、６員環の窒素含有ヘテロアリール基ArまたはAr'を含有してもよい。これらの例において、６員環の窒素含有ヘテロアリール基は、任意に置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはイミダゾリル基であってもよい。特別な例としては、任意に置換された2-ピリジル、3-ピリジル、5-イミダゾリル、あるいは特に4-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニルまたは3-ピラジニルが挙げられる。単環式アリール基は、フェニル基または置換フェニル基であってもよく、１以上の酸素、硫黄または窒素原子を含有する単環式または二環式ヘテロアリール基は、任意に置換された2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、2-ベンゾ(b)チオフェニル、2-ベンゾ(b)フリルまたは4-イソキノリニル基であってもよい。
直前で述べた特別なタイプのR4基に関するもう一つの好ましいものにおいて、Ar'は-NHC(O)NHPh（ここで、Phは先に述べた通りである）、-NHCH3C(O)NHPh、-NHC(O)NCH3Ph、-NCH3C(O)NCH3Ph、-COPh、-NHSO2NHPh、-NCH3SO2NHPh、-NCH3SO2NCH3Ph、-NHCOPh、-NCH3COPhまたは-NHSO2Ph基であり、特にL1が-CH2-基であるこれらの場合である。
一般的に、式(1)の化合物において、R4および／またはR5が置換フェニル基を含有する場合、それは例えば置換基が上述したような原子または基R13であるモノ-、ジ-またはトリ置換フェニル基であってもよい。R4および／またはR5基が一置換フェニル基を含有する場合、置換基は分子の残りに結合した環炭素に対して２位、または好ましくは３位、特に４位に存在してもよい。R4および／またはR5基が二置換フェニル基を含有する場合、置換基は分子の残りに結合した環炭素に対して2,6位に存在してもよい。
R4およびR5中のAr上、特にフェニル基上で存在してもよい特に有用な置換基Ｒ13としては、ハロゲン原子、あるいはアルキル、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、ニトロ、-NHSO2NH2、-NHSO2NHCH3、-NHSO2N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHC(O)NH2、-NCH3C(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHCH2CH3または-NHC(O)N(CH3)2基であり、上記原子または基の各々は上記で定義した基Alk2によりAr基の残りから任意に分離されている。
式(1)の化合物において、R4および／またはR5が置換ピリジル基を含有する場合、それは、例えばモノ-またはジ置換ピリジル基、例えば１つまたは２つの上記定義の原子または基R13、特に１つまたは２つのハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子、あるいはメチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはニトロ基により置換されたモノ-またはジ置換2-ピリジル、3-ピリジルまたは特に4-ピリジル基であってもよい。これらのタイプの特に有用なピリジル基は、3-モノ置換-4-ピリジルまたは3,5-ジ置換-4-ピリジル、あるいは2-または4-モノ置換-3-ピリジルまたは2,4-ジ置換-3-ピリジル基である。
式(1)の化合物の特に有用な群は、式(2):
（式中、-Lは、OR（Rは任意に置換されたシクロアルキル基である）、-CH=C(R1)(R2)または-CH2CH(R1)(R2)基（R1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって連結し、シクロアルキル基を形成し;Zは、式(1)に関して定義した通りである）で表される化合物、その塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである。
式(1)または(2)の化合物において、Zが基(A)である場合、化合物の一つの好ましい群は、基R3が水素原子であり;基R6がメチル基または特に水素原子であり;基R7がメチル基または特に水素原子であり;かつ、R4およびR5が式(1)に関して定義した通りであるものである。このタイプの化合物において、R6およびR7はそれぞれ特に水素原子である。
一般的に、式(1)または(2)の化合物において、基Zは、好ましくはタイプ(A)の基である。このタイプの化合物において、R3、R6およびR7はそれぞれ特に水素原子であり、R5は特に任意に置換されたピリジル基、とりわけ4-ピリジル基であり、かつ、R4は特に-(CH2)t-Ar(L1)n-Ar'基、とりわけ-Ar-(L1)n-Ar'基である。-Ar-(L1)n-Ar'基の特別な例としては、-Ar-Ar、-ArO-Ar、-Ar-CH2-Ar、-Ar(CH2)2Ar、-Ar-NHC(O)NHAr、-Ar-CH2NHC(O)NHAr、-Ar-COAr、-Ar-CH2COAr、-Ar-NHSO2NHAr、-Ar-CH2NHSO2NHAr、-ArNHSO2Ar、-Ar-CH2NHSO2Ar、-Ar-NCH3C(O)NHAr、-Ar-CH2NCH3C(O)NHAr、-Ar-NCH3SO2NHArまたは-Ar-CH2NCH3SO2NHAr基が挙げられる。これらの基において、Arは特に任意に置換されたフェニル基であってよい。任意の置換基としては、例えばハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素原子など、アルキル基、例えばメチルなど、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルなど、アミノ基、置換アミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど、ニトロ基、-NHSO2NH2基、-NHSO2NHCH3基、-NHSO2N(CH3)2基、-NHCOCH3基、-NHC(O)NH2基、-NCH3C(O)NH2基、-NHC(O)NHCH3基、-NHC(O)NHCH2CH3基または-NHC(O)N(CH3)2基が挙げられ、上記原子または基の各々はフェニル基の残り部分から-CH2-基により任意に分離されている。
上記例において、Arがフェニル基である場合、-(L1)nAr基または他の任意の置換基の何れもは、式(1)の化合物の残りに結合した環炭素原子から離れた利用可能な環炭素原子の何れに結合してもよい。
本発明に係る特に有用な化合物は:
（±）-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)フェニルエチル]}ピリジン;
（±）-4-[2-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
（±）-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-ニトロフェニルオキシ)フェニル]エチル}ピリジン;
4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(フェニルエチル)ピリジンの(E)および(Z)異性体;
（±）-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-(フェニルエチル)ピリジン;
（±）-4-{2-[4-(4-アミノフェニルオキシ)フェニル]-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル}ピリジン;
（±）-4-{2-[4-(4-アセトアミドフェニルオキシ)フェニル]-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル}ピリジン;
（±）-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-N',N'-ジメチルアミノスルホニルアミノフェニル)フェニルオキシ]エチル}ピリジン;
（±）-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-メチルスルホニルアミノフェニル)フェニルオキシ]エチル}ピリジン;
（±）-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4'メチル-4-ビフェニル)エチル]ピリジン;
（±）-N-{3-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)エチル]フェニルメチル}-N'-フェニル尿素;あるいは
これらの各々の異性体または分割されたエナンチオマー、およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである。
本発明に係る化合物は、PDE IVの選択的、かつ効力あるインヒビターである。このように作用する化合物の能力は、以下の実施例に記載した試験により簡便に決定することができる。
本発明に係る化合物が向けられる特別な用途としては、喘息、特に喘息と関連した炎症肺、嚢胞性繊維症の予防および治療、または炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性および悪性増殖性の皮膚疾患、エンドトキシンショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、成人呼吸障害症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈再発狭窄症および関節硬化症の治療が挙げられる。
また、本発明の化合物は、感覚ニューロン中のcAMPを増加させることにより、神経性炎症を抑えることもできる。したがって、本化合物は、刺激および痛みを伴う炎症性疾患において鎮痛性、鎮咳性および抗痛覚過敏性を有する。
また、本発明の化合物は、リンパ球中のcAMPを増加させ、これにより免疫に基づく疾患、例えば慢性関節リウマチ、膠着性脊椎炎、移植組織片拒絶反応および移植片対受容者疾患において、望ましくないリンパ球活性化を抑えることもできる。
また、本発明の化合物は、胃酸の分泌を低減することもでき、したがって、分泌過多と関連した状態を治療するために用いることができる。
本発明の化合物は、免疫性または感染性刺激に応答した炎症細胞によるサイトカイン合成を抑えることができる。したがって、本化合物は、サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子（TNF）などが重要な媒介物質である細菌、真菌またはウィルスで誘発された敗血症および敗血症性ショックの治療において有用である。また、本発明の化合物は、サイトカインに起因する炎症および発熱を抑えることができ、したがって、例えば慢性関節リウマチまたは変形性関節炎などの疾患で生じる炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変性の治療において有用である。
細菌、真菌またはウィルス感染、あるいはガンなどの疾患におけるサイトカイン、例えばTNFなどの生産過多は、悪液質および筋衰弱に導く。本発明の化合物は、これらの症状を改善することができ、結果としてライフオブクオリティーを増進させる。
また、本発明の化合物は、脳のある領域でcAMPを増加させることもでき、これにより、鬱病および記憶損傷を阻止（中和）することができる。
本発明の化合物は、ある腫瘍細胞中での細胞増殖を抑えることができ、したがって、正常組織の腫瘍成長および侵入を予防するために使用することができる。
疾患の予防および治療のために、本発明に係る化合物は、製薬組成物として投与することができ、本発明の更なる観点によれば、我々は、式(1)の化合物を１以上の製薬上許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒に含有する製薬組成物を提供する。
本発明に係る製薬組成物は、経口、頬内、腸管外、鼻腔内、局所または直腸投与に好適な形態、あるいは吸入法または通気法による投与に好適な形態をとることができる。
経口投与のために、製薬組成物は、製薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、前ゼラチン化コーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシルプロピルメチルセルロースなど）;充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウムなど）;滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカなど）;崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはグリコール酸ナトリウムなど）;または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）を用いて従来の方法により調製された、例えば錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、この分野で公知の方法により被膜することができる。経口投与のための液状製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、あるいはそれらは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供してもよい。このような液状製剤は、製薬上許容される添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤を用いて従来の方法により調製することができる。これらの製剤は、適切なように、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。
経口投与のための製剤は、活性化合物の制御された放出を与えるのに好適に処方することができる。
頬内投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
式(1)および(2)の化合物は、注射、例えば濃縮塊注射、または注入による腸管外投与のために処方してもよい。注射のための調製物は、例えばガラスアンプルなどの単位用量形態、または例えばガラスバイアルなどの多数用量容器で提供することができる。注射のための組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳化液などのような形態をとってもよいし、処方用物質、例えば懸濁剤、安定剤、保存剤および／または分散剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用する前に、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成するための粉末状形態であってもよい。
上述した調製物に加えて、式(1)および(2)の化合物は、デポー剤としても処方できる。このような長期間作用する調製剤は、移植または筋肉内注射により投与することができる。
鼻腔投与または吸入法による投与のために、本発明に係る用途のための化合物は、好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスあるいはガス混合物を使用して、加圧パックまたは噴霧器のためのエアゾールスプレーの形態で送出することが好都合である。
組成物は、望まれるなら、活性成分を含む１以上の単位用量形態を含有できるパックまたはディスペンサー装置で供給してもよい。このパックまたはディスペンサー装置には、投与に関する指示を添付することができる。
特定の炎症状態の予防または治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物、および治療すべき患者の状態に依存して変化する。しかし、一般的に、一日の投与量は、経口または頬内投与については約100ng/kg体重〜100mg/kg体重、例えば約0.01mg/kg体重〜40mg/kg体重、腸管外投与については約10ng/kg体重〜50mg/kg体重、および鼻腔投与あるいは吸入法または通気法による投与については約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.5mg〜約1000mgの範囲であってもよい。
本発明に係る化合物は、以下の方法により製造することができる。記号W、L、Z、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR11は、以下の式中で用いられる場合、別に指摘しない限り、式(1)に関して上記したそれらの基を表すと理解されるべきである。以下に記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基などは、これらが最終生成物中で望まれる場合は、これらが望ましくない反応に関与するのを回避するために保護が必要なことがある。従来の保護基を、標準的な慣行に従って用いることができる（例えば、Green,T.W.の“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley and Sons,(1981)参照）。
したがって、本発明の更なる観点によれば、Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基であり、R11が水素原子またはメチル基であり、R3が存在する場合は水素原子である一般式(1)の化合物は、式(3)
（式中、R11は上記のとおりである）の化合物を、オレフィン化剤とカップリングさせることで製造することができる。
オレフィン化剤の特別な例としては、ホスホニウム塩、例えば(R1)(R2)CHP(D)3Hal（ここで、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子などであり、Dは任意に置換れたアルキル基、例えばメチル、またはアリール基、特にフェニル基である）;ホスホラン(R1)(R2)C=P(D)3;リン酸エステル(DO)2P(O)CH(R1)(R2);またはシラン誘導体、例えば式(D)3SiC(R1)(R2)、例えばトリアルキルシラン、例えば(CH3)3SiC(R1(R2)などが挙げられる。
上記の反応で用いる塩基としては、有機金属塩基、例えば有機リチウム化合物、例えばアルキルリチウム、例えばn-ブチルリチウムなど、水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど、あるいはアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドなどが挙げられる。
反応は、好適な溶媒、例えば極性の非プロトン性溶媒、例えばアルキルスルホキシド、例えばメチルスルホキシドなど、アミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホラストリアミドなど;非極性溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなど、あるいは芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなど;あるいは極性のプロトン性溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの中で行うことができる。好ましくは反応は、低温で、例えば約-78℃〜約室温で行われる。
この反応に用いられるオレフィン化剤は、公知の化合物であるか、またはこの公知化合物を製造するのに用いられるのと同様の試薬および条件を用いて、公知の出発材料より製造できる。例えば、ホスホランは、ホスホニウム塩を上述のタイプの塩基と反応させることで現場で製造できる。もう一つの例では、リン酸エステルは、Arbuzov反応に記載されたように、ハロゲン化物(R1)(R2)CHHalをホスファイト(DO)3Pと反応させることで製造できる。シラン誘導体は、ハロシラン(D)3SiHalを、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドを、溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、低温で、例えば約-10℃で反応させることで製造できる。
本発明の更なる観点によれば、Lが基-C(R11)=CH(R1)であり、R1が任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である式(1)の化合物は、式(3)の中間体と有機金属試薬との反応後、対応するアルコールの脱水により製造することもできる。
有機金属試薬の例としては、有機リチウムR1Liまたは有機マグネシウムR1MgHal試薬が挙げられる。有機金属試薬との反応は、溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、または例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、低温、例えば-10℃〜室温で行うことができる。脱水反応は、酸、例えば有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。
R11がメチル基である式(3)の中間体は、R11が水素原子である式(3)の中間体を、有機金属試薬、例えばメチルリチウムまたはCH3MgHalなどと、先に記載した条件を用いて反応させた後、得られたアルコールを、酸化剤、例えば二酸化マンガンを用いて酸化することにより製造することができる。
R11が水素原子である式(3)の中間体は、式(4)
（式中、Pは保護されたアルデヒド基、例えばジオキサニル基である）の保護化アルデヒドを、溶媒、例えばアセトン、または溶媒の混合物、例えばクロロホルムおよび水の存在下で、酸化水分解を用いて、例えばトリフルオロ酢酸またはp-トルエンスルホン酸と反応させることにより脱保護することで製造できる。
Zが基(A)であり、その基R3がヒドロキシル基である式(4)の中間体は、式(5)
のケトンを、試薬R5CHR6R7と、塩基、例えば有機金属塩基、例えば有機リチウム試薬、例えばn-ブチルリチウムを用いて、溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、約-70℃〜室温で反応させることで製造できる。
式(5)の中間体は、式(6)
のアルコールを、酸化剤、例えば酸化マンガン（IV）を用いて、溶媒、例えばジクロロメタン中で、室温で酸化することで製造できる。
式(6)の中間体は、後述する式(8)のハロゲン化物を、アルデヒドR4CHOと、塩基、例えばn-ブチルリチウムの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、約-70℃〜室温の温度で反応させることにより製造できる。
Zが基(A)であり、そのR3が水素原子である式(4)の中間体は、Zが基(B)である式(4)の中間体を、Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基である式(1)の化合物を水素化してLが-CH(R11)-CH(R1)(R2)基である式(1)の化合物を得るための後述する試薬および条件を用いて水素化することで製造できる。
Zが基(B)である式(4)の中間体は、Zが基(A)であり、R3がヒドロキシル基である式(4)の中間体を、酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン中で、低温、例えば約-10℃で脱水することにより製造できる。
Zが基(B)である式(4)の中間体は、式(7)
の中間体を
(a)Waが-C(O)R4基である場合、化合物R5CH2R6と;あるいは
(b)Waが-CH2R4基である場合、アルデヒドまたはケトンR5COR6と;あるいは
(C)Waが-C(O)R4である場合、シラン誘導体(Alka)3SiCH(R5)(R6）（式中、Alkaはアルキル基である）と、
それぞれの場合に塩基または酸の存在下で好適な溶媒中で縮合させることにより製造できる。
これらの反応に使用するための塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基、例えば水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど;アルコキシド、例えばナトリウムエトキシド;有機塩基、例えばアミン、例えばピペリジンなど;および有機リチウム塩基、例えばアルキルリチウム、例えばn-ブチルリチウム塩基などが挙げられる。好適な溶媒としては、アルコール、例えばエタノールなど、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランなどが挙げられる。上記反応に用いるための酸としては、有機酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸などが挙げられる。
上記反応は、出発材料の性質に依存して、任意の好適な温度、例えば約-78℃から周囲温度まで、または還流温度までにて行うことができる。
一般的に、塩基、酸、溶媒および反応条件は、出発材料の性質に依存して、このタイプの反応に関する公知の選択範囲より選択することができる。
式(Alka)3SiCH(R5)(R6)のシラン誘導体において、Alkaは、例えばC1-6アルキル基、例えばメチル基などであってもよい。このタイプの誘導体は、例えば化合物R5-CH2-R6を、シラン誘導体、例えばクロロトリアルキルシラン、例えばクロロトリメチルシランなどと、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミンなどの存在下にて、溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で、低温、例えば約-10℃で反応させることにより製造できる。
出発材料R5COR6およびR5CH2R6は、公知の化合物であるか、または公知の化合物の製造のために用いられるのと類似した方法により公知の出発材料から製造できる。
-Waが-C(O)R4基である式(7)の中間体は、-Waが-CHO基である式(7)のアルデヒドを、有機金属試薬と、溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で、低温で、例えば約10℃で反応させた後、得られたアルコールを、酸化剤、例えば二酸化マンガンなどを用いて、溶媒、例えばジクロロメタンなど中で酸化することにより製造できる。
-Waが-CHOである式(7)の中間体は、式(8)
の化合物（式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子などである）を、有機金属試薬、例えばn-ブチルリチウムなどと、溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドなど中で、低温、例えば-60℃未満で反応させることにより製造できる。
式(8)の中間体は、式(9)
のアルデヒドまたはケトン（式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子などである）を＜アルデヒドまたはケトン保護基で、例えば好適なジオール、例えば1,3-プロパンジオールなどを用いて、酸触媒、例えば4-トルエンスルホン酸などの存在下で、溶媒、例えば芳香族溶媒、例えばトルエンなど中で、高められた温度で、例えば還流温度で保護することにより製造できる。
一般的に、この反応は、ここで記載した中間体においてアルデヒドを保護することが望まれる場合に用いることができる。
式(9)の中間体は、公知の化合物であるか、または公知の化合物と同様の方法で製造できる。
本発明に係るもう一つの製法において、Zが基(B)である式(1)の化合物は、式(10)
の化合物を、ホスホン酸エステル(R'O)(OR")P(O)CH(R5(R6)（ここで、R'およびR"は同一であっても異なってもよく、アルキルまたはアラルキル基である）と、塩基の存在下、好適な溶媒中で反応させることにより製造できる。
好適な塩基としては、有機金属塩基、例えば有機リチウム、例えばn-ブチルリチウムなど、アルコキシド、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドなど、および水素化物、例えば水素化カリウムまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、エーテル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランなど、およびアルコール、例えばメタノールまたはエタノールなどが挙げられる。
この反応で用いられるホスホン酸エステル誘導体は、公知の化合物であるか、またはホスファイトP(OR')2(OR")を、化合物R5CHR6Hal（Halはハロゲン原子、例えば臭素原子である）と、従来の方法を用いて反応させることにより製造できる。
R4が式(1)の化合物に関して記載した通りであるが、水素原子ではない式(10)の中間体は、R4が水素原子である対応する化合物を、有機金属試薬と反応させた後、Waが-C(O)R4基である式(7)の中間体の製造に関して前記で述べたように酸化反応を行うことにより製造できる。
R4が水素原子である式(10)の中間体は、式(11)
（式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素または塩素原子などである）のハロゲン化物を、有機金属試薬と、式(8)の中間体からの-Waが-CHOである式(7)の中間体の製造に関して、上記したのと同じ試薬および条件を用いて反応させることにより製造できる。
Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基である式(11)の中間体は、式(9)の化合物を、式(3)の中間体からの式(1)の化合物の製造に関して上記したようなホスホニウム塩(R1)(R2)CHP(D)3Halとカップリングさせることにより製造できる。
Lが-XR基である式(11)の中間体は、Lが-XH基である対応する化合物を、化合物RHal（式中、Halはハロゲン原子である）を用いて、塩基の存在下で、溶媒、例えばジメチルホルムアミドなど中で、周囲温度またはそれ以上、例えば約40℃〜50℃でアルキル化することにより製造できる。Lが-XH基である式(11)の中間体は、公知の化合物であるか、または公知の出発材料から従来の方法を用いて、例えばXが-O-である場合、対応するアルデヒドからの酸化反応により製造できる。
本発明に係るさらにもう一つの製法において、R4およびR5の一方または両方が-(CH2)tAr(L1)nAr'基である式(1)の化合物は、式(12)
（式中、Z'は、R4およびR5の一方または両方が基-(CH2)tArEであること以外は、式(1)におけるZに関して定義した通りであり、Eはボロン酸試薬-B(OH)2または錫試薬Sn(R15)3であり、R15はアルキル基、例えばメチル基である）の化合物を、試薬Ar'(L1)nL2（ここで、L2は脱離基である）と、錯体金属触媒の存在下でカップリングさせることにより製造できる。
特別な脱離基L2としては、例えばハロゲン原子、例えば臭素、ヨウ素または塩素原子など、およびアルキルスルホネート、例えばトリフルオロメタンスルホネートなどが挙げられる。特別な錫試薬としては、例えば式Sn(R15)3中のR15がメチル基である化合物が挙げられる。
好適な触媒としては、重金属触媒、例えばパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる。反応は、不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばトルエンまたはベンゼンなど、あるいはエーテル、例えばメトキシエタンまたはジオキサンなど中で、必要ならば塩基、例えば炭酸アルカリ、例えば炭酸ナトリウムなどの存在下で、高められた温度で、例えば還流温度を行うことができる。一般的に、金属触媒および反応条件は、式(12)の化合物および／またはAr'(L1)nL2の化合物の性質に依存して、このタイプの反応に関する公知の選択範囲より選択することができる（例えば、Miyaura,Net al,Synth.comm.(1981),11,513;Thompson,W.J.およびGaudino,J.,J.Org.Chem,(1984),49,5237;およびSharp,M.J.et al,Tetrahedron Lett.(1987),28,5093参照）。
中間体Ar'(L1)nL2は、公知の化合物であるか、または公知の出発材料より公知化合物の製造に用いられる方法と類似する方法により製造できる。したがって、例えばL2がハロゲン原子、例えば臭素または塩素原子などである化合物Ar'(L1)nL2を得ることが望まれており、かつ、この化合物がすぐに手に入らない場合、このような化合物は、対応アミンを、例えば亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムなどを用いて、水性酸中で、低温でジアゾ化した後、適当なハロゲン化銅(I)と、水性酸中で反応させることにより製造できる。
式(12)の中間体は、塩基、例えばn-ブチルリチウムまたはt-ブチルリチウムなどを用いてハロゲン−金属交換した後、ボレート、例えばトリイソプロピルボレートなど、または錫試薬(R15)3SnHal（式中、Rは上記した通りであり、Halはハロゲン原子、例えば塩素原子などである）と、場合により低温、例えば-70℃で、溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させることにより製造できる。
本発明に係る製法のもう一つの例において、R4およびR5の一方または両方が基-(CH2)tArL1Ar'であり、L1が-Xa(Alk5)t-である式(1)の化合物は、式(12)の化合物(R4およびR5の一方または両方が基-(CH2)tArXaHであること以外は、Z'は式(1)においてZに関して記載した通りである)を、試薬Ar'(Alk5)tL2（L2は上記したような脱離基である）と反応させることにより製造できる。
この反応は、塩基、例えばトリエチルアミンまたはカリウムt-ブトキシドの存在下で、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなど中で、好適な温度で、例えば室温で行うことができる。
本発明の更なる観点によれば、Lが-CH(R1)(R2)基であり、R2が-CO2R8または-CONR9R10基である式(1)の化合物は、式(13)
（式中、Halはハロゲン原子、例えば塩素または臭素原子などである）の化合物を、ジアゾアルカンCH(R1)N2と反応させた後、R8OHまたはR9R10NHと、酸化銀または銀塩の存在下で、場合により塩基の存在下で反応させることにより製造できる。
式(13)の中間体は、R11が水素原子である式(3)の中間体を、酸化剤、例えば過マンガン酸塩またはクロム酸を用いて酸化して、対応カルボン酸を生成し、このカルボン酸をハライド試薬、例えば塩化チオニル、五塩化リンまたは五臭化リンなどと反応させることにより製造できる。
本発明のもう一つの観点によれば、Lが基-XRであり、R3がヒドロキシル基であり、R7が水素原子である式(1)の化合物は、式(10)の中間体を有機金属試薬R5R6CHM（式中、Mは金属原子である）と反応させることにより製造できる。
Mにより表される金属原子としては、例えばリチウム原子が挙げられる。
この反応は、溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフランなど中で、低温、例えば約-70℃〜周囲温度で行うことができる。この反応は、R5が電子不足基、例えば2-または4-ピリジル基である式(1)の化合物の製造に特に好適である。
本発明に係るもう一つの製法において、Wが=N-であり、R7がヒドロキシル基である式(1)の化合物は、式(14)
の化合物またはそのN-オキシドを、
試薬R5C(O)R6と、式(10)の中間体からの式(1)の化合物の製造に関して記載した条件を用いて反応させることにより製造できる。
式(14)の化合物のN-オキシドは、式(14)の化合物を、過酸化水素または過酸化酸、例えば過酢酸、過モノフタル酸、トリフルオロ過酢酸またはメタクロロ過安息香酸などと、カルボン酸溶液、例えば酢酸など、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンなど、あるいはエーテル、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させることにより製造できる。この場合、式(1)の化合物はそのN-オキシドとして得られると理解される。
試薬R5C(O)R6は、公知の化合物であるか、または公知の化合物の製造と同様の方法で製造できる。
式(14)の中間体は、式(15)
（式中、Halはハロゲン原子、例えば臭素、塩素またはヨウ素原子などである）を、化合物RXH（式中、Xは、-O-、-S-または-NH-である）と、塩基の存在下で反応させることにより製造できる。
この反応に用いられる塩基としては、室温からそれ以上、例えば80℃の温度にある、溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドなど中の水素化物、例えば水素化ナトリウムなど、または有機金属塩基、例えばブチルリチウムなどが挙げられる。
式(15)の中間体は、式(16)
の市販されているアミンを、亜硝酸（これは、亜硝酸ナトリウムと、酸、例えば硫酸または臭化水素酸との反応により、その場で生成させる）と反応させて、ジアゾニウム塩を得て、続いてこれをハロ酸（haloacid）、例えば臭化水素酸、塩化水素酸またはヨウ化水素酸などと、必要に応じて、対応するハロゲン化銅(I)（CuBrまたはCuI）またはハロゲン、例えばBr2、Cl2またはI2などの存在下で反応させることで製造できる。
式(1)の化合物は、別の式(1)の化合物の相互変換（interconversion）により製造できる。例えば、Lが-CH2-CH(R1)(R2)基である式(1)の化合物は、Lが-CH=C(R1)基(R2)である式(1)の化合物の水素化により製造できる。この水素化は、例えば触媒の存在下で水素を用いて行うことができる。好適な触媒としては、金属、例えば不活性担体、例えば炭素または炭酸カルシウムなど上に任意に担持された白金またはパラジウムなど;ニッケル、例えばラニーニッケルなど、あるいはロジウムが挙げられる。この反応は、好適な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノールなど、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど、あるいはエステル、例えば酢酸エチルなど中で、場合により、塩基、例えば３級有機塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、例えば室温で行うことができる。
あるいは、上記反応は、有機水素供与体および転移剤（transfer agent）を用いた転移水素化（transfer hydrogenation）により達成できる。好適な水素供与体としては、例えば酸、例えばギ酸など、ギ酸塩、例えばギ酸アンモニウムなど、アルコール、例えばベンジルアルコールまたはエチレングリコールなど、ヒドラジン、およびシクロアルケン、例えばシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンなどが挙げられる。転移剤は、例えば上述したような不活性担体、任意に担持された遷移金属、例えばパラジウムまたは白金、ニッケル、例えばラニーニッケルなど、ルテニウム、例えばトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウムクロリド、あるいは銅であってもよい。この反応は、通常、周囲温度または高められた温度で、場合により溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなど、あるいは酸、例えば酢酸などの存在下で行うことができる。
同様の水素化試薬または転移水素化試薬および条件は、(a)Lが-XR基であり、Zが基(B)である式(1)の化合物を、Lが-XR基であり、Zが基(A)であり、R3およびR7がそれぞれ水素原子である式(1)の化合物に相互転換するため;および(b)ArまたはAr'基上の置換基としてNO2が存在する式(1)の化合物を、ArまたはAr'基上の置換基としてNH2基が存在する式(1)の化合物に相互転換するためにも用いることができる。
相互転換工程のもう一つの例において、Zが基(A)であり、R7がORcであり、Rcがアルキルまたはアルケニル基である式(1)の化合物は、Zが基(A)であり、R7が-OH基である式(1)の化合物を、試薬Rc-OHと、酸、例えば硫酸などの存在下で反応させることにより製造できる。
相互転換工程のさらにもう一つの例において、Zが基(A)であり、R7がORcであり、Rcがカルボキサミドまたはチオカルボキサミド基である式(1)の化合物は、Zが基(A)であり、R7が-OH基である式(1)の化合物を、イソシアネートRcN=C=OまたはイソチオシアネートRcN=C=Sと、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させることにより製造できる。化合物RcN=C=OおよびRcN=C=Sは、公知の化合物であるか、または公知の化合物の製造のために用いられる試薬および条件を用いて製造できる。RcN=C=Sが手に入らない場合、Rcがチオカルボキサミド基である式(1)の化合物は、Rcがカルボキサミド基である式(1)の化合物を、チア化剤、例えばLawesson剤（2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド）を用いて、芳香族溶媒、例えばキシレンまたはトルエンなど中で相互転換することにより製造できる。
相互転換工程の更なる例において、Zが基(A)であり、R3がフッ素原子である式(1)の化合物は、zが基(A)であり、R3がヒドロキシル基である式(1)の化合物を、フッ素化剤、例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）と、溶媒、例えば塩素化溶媒、例えばジクロロメタンなど中で、低温で、例えば約0℃で反応させることにより製造できる。
相互転換工程の更なる例において、Zが基(A)であり、R3がアルキル基である式(1)の化合物は、Zが基(A)であり、R3はハロゲン原子である式(1)の化合物を、試薬R3L1と、塩基、例えばn-ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを用いてアルキル化することにより製造できる。この工程において、出発材料におけるR4は、電子吸引基であることが好ましい。
Lが基-CH(R1)(R2)である式(1)の化合物は、Lが-CH(R1)CO2H基である式(1)の化合物を相互転換することによっても製造できる。例えば、Lが基-CH(R1)CONR9R10である式(1)の化合物は、Lが-CH(R1)CO2H基（または、その活性誘導体、例えば-CH(R1)C(O)Hal基である式(1)の化合物を、アミンR9R10NHと、標準的条件を用いて反応させることにより製造できる。
相互転換工程のもう一つの例において、Lが基-CH(R1)(R2)であり、R2がニトリル基である式(1)の化合物は、(a)Lが基-CH(R1)CH2NH2である式(1)の対応する化合物を、例えば過酸化ニッケルを用いて脱水素化すること；あるいは(b)対応するアルデヒド（Lが-CH(R1)CO2H基である式(1)の化合物を還元して得られる）を、(i)MeNH2またはNH3中のLi、続いてピリジニウムクロロクロメートを用いて;または(ii)ボラン-Me2S、続いてピリジニウムクロロクロメートを用いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、溶媒、例えばアミン、例えば芳香族アミン、例えばピリジンなど中で反応させた後、酸、例えばギ酸または塩酸を用いて処理することにより製造できる。
更なる相互転換工程によれば、Zが基(B)である式(1)の化合物は、Zが基(A)であり、R3またはR7がヒドロキシル基である式(1)の対応化合物を、酸または塩基で触媒される脱離反応を用いて脱水することにより製造できる。
好適な酸としては、例えばリン酸またはスルホン酸、例えば4-トルエンスルホン酸などが挙げられる。この反応は、不活性有機溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエンなど中で、高められた温度で、例えば還流温度で行うことができる。塩基触媒脱離反応は、例えば無水トリフルオロ酢酸を用いて、有機塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、低温で、例えば約0℃〜周囲温度で、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなど中で行うことができる。
相互変換工程のさらにもう一つの例において、ArまたはAr'が、アミド基、例えばアセトアミドなど、またはアルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばジメチルアミノスルホニルアミノにより置換されている式(1)の化合物は、ArまたはAr'がアミノ基により置換されている式(1)の化合物を、無水物、例えば無水酢酸、またはハロゲン化スルファモイル、例えば塩化ジメチルスルファモイルなどを用いて、溶媒、例えばアミン、例えばピリジンなど中で、室温で反応させることにより製造できる。
相互転換工程の更なる例において、ArまたはAr'が、アルキルスルホニルアミノ基、例えばメチルスルホニルアミノなどにより置換されている式(1)の化合物は、ArまたはAr'がアミノ基により置換されている式(1)の化合物を、アルキルスルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリドなどと、塩基、例えば３級アミン、例えばトリエチルアミンまたはN-メチルモルフォリンなどの存在下で、溶媒、例えばハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることにより製造できる。
式(1)の化合物のN-オキシドは、対応する窒素塩基を、酸化剤、例えば過酸化水素などを用いて、酸、例えば酢酸などの存在下で、高められた温度で、例えば約70℃〜80℃で酸化するか、あるいは過酸、例えば過酢酸などと、溶媒、例えばジクロロメタンなど中で、周囲温度で反応させることにより、製造できる。
式(1)の化合物の塩は、式(1)の化合物を、適当な酸または塩基と、好適な溶媒または溶媒混合物、例えば有機溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルなど、またはアルコール、例えばエタノールなど中で、従来の手順を用いて反応させることにより製造できる。
式(1)の化合物の特定なエナンチオマーを得ることが望まれる場合、これは、エナンチオマーの対応する混合物から、エナンチオマーを分割するための任意の好適な従来の手順を用いて製造できる。
したがって、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩などは、式(1)のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体など、および適当なキラル化合物、例えばキラル酸または塩基の反応により製造できる。好適なキラル酸としては、例えば酒石酸および他の酒石酸エステル、例えば酒石酸ジベンゾイルまたは酒石酸ジトルオイルオイルなど、スルホネート、例えばカンファースルホネートなど、マンデル酸および他のマンデル酸エステル、およびリン酸エステル、例えばリン酸水素1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルなどが挙げられる。次いでジアステレオマーは、好都合な手段、例えば結晶化により分離でき、所望のジアステレオマーは、これが塩である場合は、例えば酸または塩基での処理により回収できる。
もう一つの分割工程において、式(1)のラセミ体は、キラル高性能液体クロマトグラフィーを用いて分離できる。あるいは、望ましいならば、特定のエナンチオマーは、上述の工程の一つにおいて適当なキラル中間体を用いることにより得られる。
以下の実施例により本発明を説明する。実施例において、以下の略語が用いられる:DMEはエチレングリコールジメチルエーテル;THFはテトラヒドロフラン;CH2Cl2はジクロロメタン;Et2Oはジエチルエーテル;EtOHはエタノール;RTは室温;DMFはN,N-ジメチルホルムアミド;EtOAcは酢酸エチル;DMPUは1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)ピリミジン;BuLiはブチルリチウム。
中間体１
5-ブロモ-2-メトキシフェノール
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/10118に記載されたように製造した。
中間体２
4-ブロモ-2-シクロペンチルオキシアニソール
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/10118に記載されたように製造した。
中間体３
(4-ブロモフェニル)(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ケトン
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/14742に記載されたように製造した。
中間体４
4-[2-(4-ブロモフェニル)-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピリジン
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/14742に記載されたように製造した。
中間体５
4-[2-(4-ブロモフェニル)-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エテニル]ピリジンの(E)および(Z)異性体
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/14742に記載されたように製造した。
中間体６
アシルサルタム（Sultam）(1)
サルタムは、我々の国際特許出願明細書No.PCT/GB94/02799に記載されたように合成した。
中間体７
(1R,5S)-N-[(3R)-3-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)プロパノイル]-10,10-ジメチル-3-チア-4-アザトリシクロ[5.2.1.0 1.5 ]デカン-3,3-ジオキシド
THF(100ml)中の4-ブロモベンジルオキシベンゼン（22.3g,84.9mmol,2.2当量）の溶液を、1,2-ジブロモエタン（2滴）を含有するTHF(10ml)中のマグネシウムターニング切片（2.44g,101.9mmol,2.6当量）に加え、この混合物を加熱して0.5時間還流した。冷却した溶液を、THF-Et2O（1:5;600ml）中の中間体６（20.68g,38.6mmol）の溶液に-40℃で滴下し、混合物を４時間放置すると-10℃まで温まった。塩化アンモニウム溶液（10%,150ml）およびEtOAc(300ml)を加え、有機層を分離し、更なるEtOAc部分（3 x 100ml）を一緒にした。抽出物を乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮し、黄色残留物をEtOHから再結晶して、表題の化合物（17.93g）を淡黄色固体として得た。
中間体８
(R)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピリジン
実施例３の化合物（9.35g,19.5mmol）、シクロヘキサジエン（25ml,195mmol）およびEtOH（300ml）中の10% Pd/C（1.0g）の混合物を加熱して２時間還流した。反応混合物をCelite▲Ｒ▼を通してろ過し、ろ液および洗浄液を真空下で濃縮して、表題の化合物（7.6g）を白色泡状物として得た。
中間体９
4-メチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド
n-BuLi（ヘキサン中1.6M）（2.2mmol,1.37ml）を、THF中で攪拌したN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン（2.4mmol,0.245g）の溶液に、-78℃で滴下した。THF中の3-ピリジンカルボキシアルデヒド（2mml,0.214g）の溶液を加え、n-BuLi（ヘキサン中で1.6M）の更なる部分（4mmol,2.5ml）を加える前に、混合物を15分間攪拌した。-70℃で２時間攪拌後、ヨードメタンを加え、混合物をRTで30分間攪拌し、次いでNaCl水溶液に注ぎ、Et2Oで二回抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（SiO2;Et2O）にかけて、表題の化合物を油状物として得た。
中間体１０
(4-メチル-3-フェニルエテニル)ピリジン
ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（ナトリウムアミドとの混合物）（99mmol,4.96g）をTHF中にRTで溶解し、30分間攪拌した。赤色溶液が得られた。中間体９（8.3mmol,1g）をTHF中の溶液として加え、反応混合物を16時間攪拌し、次いでNaHCO3水溶液に注ぎ、CH2Cl2で二回抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（SiO2;Et2O）にかけて、表題の化合物（1.5g）を油性化合物として得た。
中間体１１
(4-メチル-3-フェニルエチル)ピリジン
EtOH中で攪拌した中間体１０（1.8g）の溶液を、H2-Pd/Cを用いて16時間水素化した。表題の化合物を油状物として得た。
中間体１２
3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/20455に記載されたように製造した。
中間体１３
2-ブロモ-4-メチルピリジン
48% HBrの水溶液（56.55ml,520.64mmol）に、2-アミノ-4-メチルピリジン（10g,92.47mmol）を-5℃未満でゆっくりと加えた。次に、臭素（14ml,274mmol）を、温度を0℃未満に保ちながら滴下した後、水（20ml）中の亜硝酸ナトリウム（17.5g,254mmol）の溶液を注意深く加え、温度を５℃未満に保った。１時間攪拌後、H2O（50ml）中のNaOH（37g,940mmol）の溶液を25℃未満の温度で加えた。反応混合物を、Et2Oで抽出し、（3 x 75ml）、まとめた層を洗浄（塩水）し、乾燥（MgSO4）した後、蒸発乾固して、粗製油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2;ヘキサン/Et2O,50:50）により、表題の化合物（10.2g）を黄色油状物として得た。
中間体１４
2-シクロペンチルオキシ-4-メチルピリジン
DMF(20ml)中の水素化ナトリウム（2g,55mmol）の冷懸濁液（0℃）に、シクロペンタノール（4.99ml,55mmol）を滴下し、溶液を放置して室温まで温め、１時間攪拌した。中間体１３（8.6g,49.67mmol）を滴下し、反応混合物を80℃で２時間加熱した。冷却後、H2O(100ml)を加え、混合物をEt2O（3 x 100ml）中に抽出し、洗浄（塩水）し、乾燥（MgSO4）した後、蒸発乾固して、オレンジ色油状物を得た。クロマトグラフィ（SiO2;ヘキサン/Et2O,50:50）により、表題の化合物（7.5g）をオレンジ色油状物として得た。
実施例１
a)4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)フェニル]エテニル}ピリジンの(E)および(Z)異性体
DME(20ml)中の中間体５（500mg,1.1mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの混合物を、RTで0.5時間攪拌した。炭酸ナトリウム溶液（2M;1.5ml,3.0mmol）および4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（190mg,1.0mmol）を加え、反応混合物を加熱して18時間還流した。混合物を冷却し、水（10ml）およびEtOAc(20ml)間で分配し、有機層を分離し、更なるEtOAc部分（2 x 10ml）と一緒にした。抽出物を、塩水（15ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮し、淡褐色油状物を得た。残留物をクロマトグラフィ（SiO2;EtOAc-ヘキサン,1:1）にかけて、表題の化合物（410mg）を無色油状物として得た。
以下の化合物は、実施例１a)の化合物と同様の方法により製造した。
b)4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4'-メチル-4-ビフェニル)エテニル]ピリジンの(E)および(Z)異性体
中間体５（0.40g,0.89mmol）、DME(20ml)中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.051g,0.045mmol）、炭酸ナトリウム溶液（2M,1.49ml,2.7mmol）および4-メチルベンゼンボロン酸（0.1151g,0.846mmol）より。クロマトグラフィ（SiO2;EtOAc-ヘキサン,1:1）により、表題の化合物（0.311g）を得た。
実施例２
a)(±)-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)フェニルエチル]}ピリジニウムフォルマート
実施例１の化合物（380mg）、およびギ酸（5ml）およびEtOH（35ml）中の10% Pd/C（50mg）の混合物を、加熱して３時間還流した。反応混合物をCelite▲Ｒ▼を通してろ過し、真空下で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィ（SiO2;EtOAc-ヘキサン,1:1）にかけて、表題の化合物（190mg）を淡黄色固体として得た。
以下の化合物は、実施例２a)の化合物と同様の方法により製造した。
b)(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4'-メチル-4-ビフェニル)エチル]ピリジン
EtOH(35ml)中の10%ギ酸中の実施例1b)の化合物（0.311g,0.673mmol）および10% Pd/Cより。HPLC（60-80%アセトニトリル−水）により精製して、表題の化合物（0.23g）を得た。
実施例３
(R)-4-[2-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン
n-BuLi（ヘキサン中1.6M溶液）（27ml,43.0mmol,1.5当量）を、THF（300ml）中のエタンチオール（10.6ml,14.mmol,5当量）の溶液に約-10℃で滴下した。0.5時間後、THF（200ml）中の中間体７（20.6g,28.7mmol）の溶液を滴下し、反応混合物をRTで12.5時間攪拌した。水（10ml）を加え、溶媒を真空下で除去した。残留した泡状物をEtOH（100ml）および水酸化ナトリウム水溶液（2M;200ml）中に溶解し、混合物を加熱して１時間還流した。反応混合物を約50℃まで冷却し、濃塩酸（37ml）で処理してpH5にした後、加熱して0.75時間還流した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物をNaOH水溶液（1.0M;400ml）およびEt2O（400ml）間で分配した。有機層を分離し、更なるEt2O量（3 x 100ml）と一緒にし、抽出物をNaOH水溶液で洗浄（1.0M;2 x 100ml）し、次いで乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。残留した淡黄色ガム状物をクロマトグラフィ（SiO2;ヘキサン-Et2O,7:3〜100% Et2O）かけて、表題の化合物（9.35g）を白色固体として得た。
実施例４
(R)-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-ニトロフェニルオキシ)フェニル]エチル}ピリジン
カリウムt-ブトキシド（258mg,2.19mmol）を、DMF（25ml）およびDMPU（10ml）中の中間体８（710mg,1.83mmol）の溶液に滴下し、混合物をRTで攪拌した。0.5時間後、4-ブロモニトロベンゼン（553mg,2.74mmol）を加え、溶液をRTで一夜攪拌した。水（100ml）および水酸化ナトリウム水溶液（2M;20ml）を加え、混合物をEt2O（3 x 150ml）で抽出した。抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（1M;2 x 30ml）、水（2 x 100ml）および塩水（100ml）で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。黄色残留物をクロマトグラフィ（SiO2;Et2O）にかけて、表題の化合物（729mg）を淡黄色固体として得た。
実施例５
4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(フェニルエチル)ピリジンの(E)および(Z)異性体
p-トルエンスルホン酸の触媒量を、トルエン（150ml）中の実施例１０a)の化合物（1.8g,4.32mmol）の溶液に加え、混合物を加熱し、Dean Stark装置中で8時間還流した。反応物を冷却し、NaHCO3水溶液に注ぎ、CH2Cl2で二回抽出した。まとめた有機相を、乾燥（MgSO4）し、ろ過した後、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィにかけて、表題の化合物（1.3g）を黄色固体として得た。
実施例６
4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-(フェニルエチル)ピリジン
実施例５の化合物（800mg,2mmol）を、中間体１０から中間体１１を得るために記載した試薬および条件を用いて水素化した。クロマトグラフィ（SiO2;Et2O）により精製して、表題の化合物（605mg）を無色ガム状物として得た。
実施例７
4-{2-(S)-[4-(4-アミノフェニルオキシ)フェニル]-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン ジヒドロクロリド
EtOH（100ml）中の実施例４の化合物（800mg,1.46mmol）の攪拌溶液を、10% Pd/C（100mg）を用いて、水素雰囲気下で24時間RTで水素化した。反応混合物を、Celite▲Ｒ▼を通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄褐色ガラス状物を得て、このガラス状物を1M NaOH水溶液およびEtOAcの間で分配した。まとめた有機相を、乾燥（Na2SO4）した後、真空下で濃縮して、油状固体を得た。クロマトグラフィ（SiO2;EtOAc-Et2O,1:1）により、表題の化合物の遊離塩基（384.9mg）を略白色固体として得た。
Et2O（50ml）中の上記遊離塩基（384.9mg,0.801mmol）を、Et2O（1.76ml）中の1.0M HClでRTにて処理した。得られた油状沈澱物を、EtOHの添加により溶解させ、溶媒を真空下で除去した。残留物をEt2O中に懸濁させ、溶媒を真空下で除去して、極淡黄褐色固体を得た。再結晶（THF-EtOH）により、表題の化合物を高吸湿性の極淡黄褐色固体として得た。
実施例８
a)4-{2-(S)-[4-(4-アセトアミドフェニルオキシ]フェニル]-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル}ピリジン ヒドロキシクロリド
ピリジン（10ml）中の実施例７の化合物の遊離塩基（322mg,0.67mmol）の溶液を、無水酢酸（126μl）とともに加熱し、混合物をRTで24時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンを用いて二回共沸し、水性NaOH（pH13）およびEtOAc間で分配した。水層をEtOAcでさらに抽出し、まとめた有機層を乾燥（Na2SO4）した後、真空下で濃縮して、黄白色ガラス状物を得た。クロマトグラフィ（SiO2;EtOAc）により、表題の化合物の遊離塩基（303.6mg）を黄白色ガラス状物として得た。
Et2O（0.62ml）中の1.0M HClを用いて、EtOH-Et2O（30ml;1:2）中の上記遊離塩基（303.6mg）を、実施例７の化合物に関して記載したように処理し、続いて再結晶（THF-Et2O）して、表題の化合物を黄白色の無定形固体（非常に吸湿性）として得た。
以下の化合物は、実施例８a)の化合物と同様の方法により製造した。
b)4-{2-(S)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-N',N'-ジメチルアミノスルホニルアミノフェニル)フェニルオキシ]エチル}ピリジル ヒドロクロリド
ピリジン（15ml）中の実施例７の化合物（250mg,0.52mmol）およびジメチルスルファモイルクロリド（112μl,1.04mmol）より。クロマトグラフィ（SiO2;EtOAc-Et2O,1:2）により、表題の化合物の遊離塩基（188.1mg）を黄白色ガラス状物として得た。
Et2O（0.5ml）中の水性1.0M HClを用いて、EtOH-Et2O（40ml,1:1）中の上記遊離塩基（259.1mg,0.44mmol）を処理し、続いて再結晶（THF-Et2O）して、表題の化合物を高吸湿性の黄白色固体として得た。
実施例９
4-{2(S)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-メチルスルホニルアミノフェニル)フェニルオキシ]エチル}ピリジン ヒドロクロリド
無水CH2Cl2（15ml）中の実施例７の化合物の遊離塩基（0.3667g,0.6mmol）およびN-メチルモルホリン（264μl,0.24mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（93μl,1.2mmol）とともに加熱し、混合物をRTで24時間攪拌した。粗混合物を、水およびEtOAc間で分配し、水層をEtOAcでさらに抽出した。まとめた有機層を水性0.5M NaOHおよび塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させた後、真空下で濃縮して、淡褐色ガラス状物を得た。クロマトグラフィ（Si2O;EtOAc-Et2O,2:1）により、表題の化合物の遊離塩基（230mg）を黄白色ガラス状固体として得た。
実施例７の化合物に関して記載した手順を用いて塩を得た。Et2O-EtOH（40ml,3:1）中の上記遊離塩基（224.8mg,0.4024mmol）およびEt2O（0.44ml）中の水性1.0M HClより。クロマトグラフィ（Si2O;CH2Cl2-5% MeOH）により、無色のガラス状物を得て、このものを再結晶（THF-Et2O）して、表題の化合物を高吸湿性の黄白色固体として得た。m／z(El+)550(M+)。
実施例１０
a)(±)4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-3-フェニルエチルピリジン
n-BuLi（ヘキサン中1.6M）（8.03mmol,5.02ml）を、THF中の中間体１１（1.45g,7.3mmol）の溶液に滴下し、混合物を30分間攪拌した後、THF中の中間体１２（1.77g,8.03mmol）の溶液を加えた。混合物を30分間-78℃で攪拌し、放置してRTまで加温し、NaHCO3水溶液に注ぎ、CH2Cl2で二回抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（Si2O;EtOAc）にかけて、表題の化合物（2.3g）を黄白色固体として得た。
以下の化合物は、実施例１０a)の化合物と同様の方法で製造した。
b)[2-(3-シクロペンチルオキシピリジル-4)-1-ピリジル-4]エタノール
N2雰囲気下で、THF（10ml）中の中間体１４（1g,5.61mmol）、n-BuLi（1.6M）（3.5ml）、ピリジン-4-カルボキシアルデヒド（534μl,5.61mmol）より。クロマトグラフィ（Si2O;Et2O）により、表題の化合物（550mg）を黄色油状物として得た。
本発明に係る化合物の活性および選択性を、以下の試験において実証した。これらの試験において、略記FMLPはペプチドN-ホルミル-met-leu-pheを表す。
１．単離酵素
本発明の化合物の効能および選択性を、以下のような別々のPDEイソ酵素を用いて決定した:
i. PDE I、ウサギ心臓
ii. PDE II、ウサギ心臓
iii. PDE III、ウサギ心臓、Jurkat細胞
iv. PDE IV、HL60細胞、ウサギ脳、ウサギ腎臓およびヒト組み換えPDE IV
v. PDE V、ウサギ肺、モルモット肺
ヒトPDE IVを暗号化する遺伝子は、ヒト単球からクローン化されている（Livi,et al.,1990,Molecular and Cellular Biology,10,2678）。我々は、同様の手順を用いて、好酸球、好中球、リンパ球、単球、脳組織および神経組織を含む多くの源からヒトPDE IV遺伝子をクローン化させた。これら遺伝子を、誘導ベクターを用いて、酵母中にトランスフェクションし、PDE IVの生化学的特性を有する様々な組み換えタンパク質を発現させた（Beavo and Reifsnyder,1990,TIPS,11,150）。これら組み換え酵素、特にヒト好酸球組み換えPDE IVを、効力ある選択的なPDE IVインヒビターのためのスクリーンの基礎として用いた。
酵素は、標準的なクロマトグラフィ技術を用いて、イソ酵素均質性まで精製した。
ホスホジエステラーゼ活性を、以下のようにアッセイした。反応は、（最終濃度で）50mMの2-[[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ]-1-エタンスルホン酸（TES）-NaOH緩衝液（pH7.5）、10mMのMgCl2、0.1μMの[3H]-cAMPおよび様々な濃度のビヒクルまたは試験化合物を含有する標準的混合物150μl中で行った。反応は、酵素を添加することで開始し、30℃で5〜30分間行った。反応は、生成物の回収量を測定するための[14C]-5'AMPを含有する50μlの2%トリフルオロ酢酸を添加することで停止した。次いでサンプルのアリコートを中性アルミナのカラムに装填し、[3H]-cAMPを10mlの0.1TES-NaOH緩衝液（pH8）で溶出した。[3H]-5'AMP生成物を、2mlの2M NaOHでシンチレーションカクテル10mlを含有するシンチレーションバイアル中に溶出した。[3H]-5'AMPの回収量を、[14C]-5'AMPを用いて測定し、全てのアッセイは反応の線形範囲内で行った。
本明細書の実施例の化合物のような本発明に係る化合物は、0.1〜1000nMで、組み換えPDE IVの濃度依存的な阻害を引き起こし、100μMまでの濃度でPDE I、II、IIIまたはVに対してほとんどまたは全く活性を有しない。
２．白血球中のcAMPの上昇
本発明の化合物の細胞内cAMPへの効果を、ヒト好中球またはルモット好酸球を用いて調べた。ヒト好中球を末梢血より単離し、ジヒドロサイトカラシンBおよび試験化合物とともに10分間インキュベートし、次いでFMLPで刺激した。モルモット好酸球を、ヒト血清の腹膜内注射で予め処理した動物の腹膜洗浄により収穫した。好酸球を腹膜滲出物より単離し、イソプレナリンおよび試験化合物とともにインキュベートした。両方の細胞タイプについて、懸濁物をインキュベーション終了後に遠心分離し、特定のラジオイムノアッセイ（DuPont）によるcAMPの計測の前に、細胞ペレットを緩衝液に再懸濁させ、10分間煮沸させた。
最も能力のある実施例に係る化合物は、0.1nM〜1μMの濃度で、好中球および／または好酸球において濃度依存的なcAMPの上昇を引き起こした。
３．白血球機能の抑制
本発明の化合物を、スーパーオキシド生成、走化性、および好中球および好酸球の付着への効果について調べた。単離白血球を、FMLPで刺激する前に、ジヒドロサイトカラシンB（スーパーオキシド生成についてのみ）および試験化合物とともにインキュベートした。最も能力のある実施例の化合物は、0.1nM〜1μMの濃度で、濃度依存的なスーパーオキシド生成の抑制、走化性の抑制および付着の抑制を引き起こした。
ヒト末梢血単球（PBM）による腫瘍壊死因子（TNF）のリポ多糖類（LPS）-誘導合成は、実施例の化合物により0.01nM〜10μMの濃度で抑制される。
４．相反する効果
一般的に、我々の試験において、本発明の化合物は、動物に薬理的有効量で投与したとき、観察される毒性効果を有しなかった。
多くのホルモンおよび神経系伝達物質は、アデノシン3',5'-サイクリック一リン酸（cAMP）の細胞内レベルを増加させることで組織の機能を調節する。cAMPの細胞レベルは、合成および分解を制御する機構によって調整される。cAMPの合成は、フォースコリン（forskolin）などの剤により直接的に活性化することができるか、またはデアニルシクラーゼにカップリングする細胞表面レセプターに対する特定のアゴニストの結合により間接的に活性化することができるアデニルシクラーゼにより制御される。cAMPの分解は、グアノシン3',5'-サイクリック一リン酸（cGMP）の分解をも制御するホスホジエステラーゼ（PDE）イソ酵素群により制御される。今日までのところ、この群の７つのメンバー（PDE I-VII）が記載されており、これらの分布は組織から組織へと変化する。これは、PDEイソ酵素の特定のインヒビターが異なる組織中でcAMPの異なる増加を達成することができることを示唆している（PDEの分布、構造、機能および調整の概説については、Beavo & Reifsnyder（1990）TIPS,11:150-155およびNicholson et al（1991）TIPS,12:19-27参照）。
炎症性白血球中でのcAMPの増加は、それらの活性化の阻害へと導くという明らかな証拠がある。さらに、気道平滑筋中でのcAMPの増加は、鎮痙性効果を有する。これらの組織中で、PDE IVはcAMPの加水分解において主要な役割を果たす。したがって、PDE IVの選択的インヒビターが喘息などの炎症性疾患において、抗炎症効果および気管支拡張効果の両方を達成することにより、治療効果を有することを期待することができる。
PDE IVインヒビターの設計は、合成された潜在的PDE IVインヒビターの多くが、効能に欠け、および／または非選択的な方法で２種以上のタイプのPDEイソ酵素を阻害することが可能であったという点で、今日まで成功が限られてきた。選択作用の欠如は、インビボのcAMPの広汎な役割に与えられた特別の問題であり、そして必要なものは、PDE IVに対しては阻害作用を有するが、他のPDEイソ酵素に対してはほとんどまたは全く作用しない、効力ある選択的PDE IVインヒビターである。
そこで、我々は、トリ置換フェニル誘導体の新規シリーズは、そのメンバーが他のPDEイソ酵素にほとんどまたは全く阻害作用を持たない濃度で効力あるPDE IVインヒビターであることを見出した。これらの化合物は、ヒト組み換えPDE IV酵素を阻害し、また、単離された白血球中でcAMPを増加させる。したがって、本発明の化合物は、医学において、特に喘息の予防および治療において用いられる。
したがって、本発明の一つの観点によれば、我々は、式(1)の化合物
=W-は、(1)=C(Y)-[ここで、Yはハロゲン原子、あるいはアルキルまたは-XRa基であり、Xは-O-、-S(O)m-(mはゼロ、または１または２の値の整数である)、または-N(Rb)-(Rbは水素原子または任意に置換されたアルキル基である)であり、Raは水素原子または任意に置換されたアルキル基である]であるか、あるいは(2)=N-であり;
Lは、-XR（Rは任意に置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基である）、-C(R11)=C(R1)(R2)または[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基であり、ここで、R11は水素原子、フッ素原子またはメチル基であり、R1およびR2は同一でも異なってもよく、各々水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2R8（R8は水素原子または任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基である）、-CONR9R10（R9およびR10は同一でも異なってもよく、R8で定義したものと同様である）、-CSNR9R10、-CNまたは-NO2基であるか、あるいはR1およびR2はそれらが結合するC原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し、nはゼロまたは１の整数であり;
ｚは、基(A)または(B):
R3は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基、あるいはヒドロキシル基であり;
R4は、水素原子、基-(CH2)tAr（ｔはゼロ、または１、２または３の整数であり、Arは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された１つ以上のヘテロ原子を任意に含有する単環式または二環式のアリール基である）、あるいは基-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'[L1は二価の連結基であり、Ar'はAr、-COAr、-SO2Ar、-SO2NHAr、-SO2N(Alk1)Ar（ALk1は、１つ、２つまたは３つの-O-原子、-S-原子、-S(O)p基（ｐは１または２の整数である）または-N(Rb)基により任意に中断された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレン鎖である）、-SO2N[Ar]2、-CONHAr、-CON(Alk1)Ar、-CON[Ar]2、-NAlk1SO2Ar、-NHSO2Ar、-N[SO2Ar]2、-NHSO2NHAr、-NAlk1SO2NHAr、-NHSO2N(Alk1)Ar、-NAlk1SO2NAlk1Ar、-NHSO2N[Ar]2、-NAlk1SO2N[Ar]2、-NHC(O)Ar、-NAlk1C(O)Ar、-N[C(O)Ar]2、-NHC(O)NHAr、-NAlk1C(O)NHAr、-NHC(O)N(Alk1)Ar、-NAlk1C(O)N(Alk1)Ar、-NHC(O)OAr、-NAlk1C(O)OAr、-C(S)NHAr、-C(S)NAlk1Ar、-C(S)NAlk1Ar、-C(S)N[Ar]2、-NHC(S)Ar、-NAlk1C(S)Ar、-N[C(S)Ar]2、-NHC(S)NHAr、-NAlk1C(S)NHAr、-NHC(S)NAlk1Ar、-NAlk1C(S)NAlk1Ar、-SO2NHet（-NHetは、１つ以上の他の-O-原子、-S-原子、-N(Rb)-基、-C(O)-基または-C(S)-基を任意に含有する、任意に置換されたC5-7ヘテロ環アミノ基である）、-CONHet、-CSNHet、-NHSO2NHet、-NHC(O)NHet、-NHC(S)NHet、-SO2NH(Het')（Het'は、１つ以上の-O-原子、-S-原子または-N(Rb)基を任意に含有する、任意置換されたC5-7単環式炭素環基である）、-CONH(Het')、-CSNH(Het')、-NHSO2NH(Het')、-NHC(O)NHHet'あるいは-NHC(S)NHHet'である]であり;
R5は、-(CH2)tAr基または-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'基であり、ただし、R5が-(CH2)tAr基であり、=Wが=C(Y)-であり、かつ、Lが-XRであるときは、R4は-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar'基である；
R6は、水素原子、フッ素原子または任意に置換されたアルキル基であり;
R7は、水素原子、フッ素原子、任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基、あるいはORc基（ここで、Rc基は水素原子、任意に置換されたアルキル基またはアルケニル基、あるいはアルコキシアルキル、アルカノイル、ホルミル、カルボキサミドまたはチオカルボキサミド基である）である］、
およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドを提供する。
式(1)のある化合物は、基L、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の性質に依存して１つ以上のキラル中心を有しうることがわがる。１つ以上のキラル中心が存在する場合、エナンチオマーまたはジアステレオマーが存在することができ、本発明は全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体を含有するそれらの混合物まで拡張するものと理解されるべきである。
Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基であり、および／またはZが基(B)である式(1)の化合物は、基R1、R2、R4、R5、R6およびR11の性質に依存して幾何学異性体として存在してもよく、本発明は全てのこのような異性体およびその混合物まで拡張するものと理解されるべきである。
式(1)の化合物において、=W-が=C(Y)-であり、Yがハロゲン原子である場合、Yは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。
式(1)の化合物において、Wが基=C(Y)-であり、Yが-XRaである場合、Raは例えば水素原子であるか、あるいは任意に置換された直鎖状または分岐状アルキル基、例えば任意に置換されたC1-6アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル基であってもよい。Ra基上に存在してもよい任意の置換基としては、１以上のハロゲン原子、例えばフッ素または塩基原子などが挙げられる。特別なRa基としては、例えば、-CH2F、-CH2Cl、-CHF2、-CHCl2、-CF3または-CCl3基が挙げられる。
式(1)の化合物において、Wが基=C(Y)-(Yは-N(Rb)である)である場合、-W-は、=C(NH2)-、=C(NHCH3)-または=C(NHC2H5)-基であってよい。
式(1)の化合物において、Xは、酸素原子、硫黄原子、あるいは基-S(O)-、-S(O)2-、-NH-またはC1-6アルキルアミノ、例えばC1-3アルキルアミノ、例えばメチルアミノ[N-(CH3)-]またはエチルアミノ[-N(C2H5)-]基などであってよい。
式(1)の化合物において、Y、R、R1、R2またはRbで表されるアルキル基としては、１つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基が挙げられる。特別な例としては、C1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基などが挙げられる。これらの基上に任意の置換基としては、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、例えば、C1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシなど、あるいは-CO2R8、-CONR9R10-、-CSNR9R10-または-CN基から選択された１つ、２つまたは３つの置換基が挙げられる。
式(1)の化合物において、R、R1またはR2で表されるアルケニル基としては、１つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C2-6アルケニル基が挙げられる。特別な例としては、エテニル、プロペニル-1および2-メチルプロペニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上記で述べたものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1またはR2で表されるアルキニル基としては、１つ以上のX原子または基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C2-6アルキニル基が挙げられる。特別な例としては、エチニル基およびプロピニル-1基が挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上記で述べたものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1またはR2が、アルコキシ基またはアルキルチオ基である場合、それは、例えば１つ以上のX原子または基により任意に中断される、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルコキシ基またはC1-6アルキルチオ基であってもよい。特別な例としては、C1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基など、あるいはC1-3アルキルチオ基、例えばメチルチオまたはエチルチオ基などが挙げられる。任意の置換基としては、基R1またはR2により表されるアルキル基について上記で述べたものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R1およびR2が、それらが結合するC原子と一緒になって連結し、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成する場合、この基は、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロヘキシまたはシクロペンチル基など、あるいは例えば１つまたは２つの二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロヘキセニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3.5-シクロヘキサジエニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された１つ、２つまたは３つの置換基により任意に置換されている。
式(1)の化合物において、Rが任意に置換されたシクロアルキル基またはシクロアルケニル基である場合、それは、例えばC3-8シクロアルキル基、例えばシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基、あるいは例えば１つまたは２つの二重結合を含有するC3-8シクロアルケニル基、例えば2-シクロブテニル-1、2-シクロペンテニル-1、3-シクロペンテニル-1、2,4-シクロペンタジエニル-1、2-シクロへキセニル-1、3-シクロヘキセニル-1、2,4-シクロヘキサジエニル-1または3,5-シクロヘキサジエニル-1基などであってもよく、各シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル、例えばメチルまたはエチル基など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えばC1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などより選択された１つ、２つまたは３つの置換基により任意に置換されている。
式(1)の化合物において、R7がORcである場合、それは、例えばヒドロキシル基;あるいは基-ORcであり、ここで、Rcは、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C2-6アルケニル基、例えばエテニルまたは2-プロペニル-1基など、C1-3アルコキシC1-3アルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチルまたはエトキシエチル基など、C1-6アルカノイル基、例えばC1-3アルカノイル基、例えばアセチル基など、あるいはホルミル[HC(O)-]、カルボキサミド(CONR12R12a)またはチオカルボキサミド(CSNR12R12a)基であり、各例示において、R12およびR12aは、同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、あるいは任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基などである。このようなRc、R12またはR12a基上に存在してもよい任意の置換基としては、アルキル基R6またはR7について後述するものが挙げられる。
式(1)の化合物において、R3、R6またはR7で表されるアルキル基としては、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキル基、例えばC1-3アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピルまたはi-プロピル基などが挙げられる。これらの基上に存在してもよい任意の置換基としては、１以上のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子など、ヒドロキシル基、あるいはC1-6アルコキシ基、例えば、C1-3アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基などが挙げられる。
式(1)の化合物において、R6がハロゲン原子である場合、それは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよい。
R1またはR2が、-CO2R8、-CONR9R10または-CSNR9R10基である場合、それは、例えば-CH2H、-CONH2または-CSNH2基であるか、あるいはR8、R9およびR10が存在する場合の基-CO2R8、-CONR9R10、-CSNR9R10、-CONHR10または-CSNHR10であり、ここで、R8、R9およびR10は、C1-3アルキル基、例えばメチルまたはエチル基など、C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、または1-または2-ナフチル基、あるいはC6-12アリールC1-3アルキル基、例えば任意に置換されたベンジルまたはフェネチル基である。これらのアリール基上に存在してもよい任意の置換基としては、基Arについて後述するR13置換基が挙げられる。
式(1)の化合物において、存在する場合の基-(CH2)tArおよび-(CH2)tAr(L1)nAr'は-Ar、-CH2Ar、-(CH2)2Ar、-(CH2)3Ar、-Ar-Ar'、-Ar-L1-Ar'、-CH2ArAr'、-CH2ArL1Ar'、-(CH2)2ArAr'、-(CH2)2ArL1Ar'、-(CH2)3ArAr'または-(CH2)3ArL1Ar'基であってもよい。
式(1)の化合物において、基ArまたはAr'により表される単環式または二環式アリール基としては、例えば任意に置換されたC6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、1-または2-ナフチル、インデニル、あるいはイソインデニル基が挙げられる。
単環式または二環式アリール基ArまたはAr'が、１つ以上のヘテロ原子を含有する場合、ArまたはAr'は、例えば酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された１、２、３または４つのヘテロ原子を含有する任意に置換された、例えばC1-9ヘテロアリール基であってもよい。一般的に、ArまたはAr'ヘテロアリール基は、例えば単環式または二環式ヘテロアリール基であってもよい。単環式ヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された１、２、３または４つのヘテロ原子を含有する、例えば５員環または６員環のヘテロアリール基が挙げられる。二環式ヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子から選択された１または２つ以上のヘテロ原子を含有する、例えば９員環または10員環のヘテロアリール基が挙げられる。
ArまたはAr'で表されるヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、N-メチルイミダゾリル、N-エチルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-エキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジミル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルおよび5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例としては、キノリニルまたはイソキノリニル基が挙げられる。
ArまたはAr'で表されるヘテロアリール基は、環炭素または適当であるならば環ヘテロ原子を介して、式(1)の分子の残りと結合していてもよい。したがって、例えば基ArまたはAr'がピリジン基である場合、それは、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジル基であってもよい。基ArまたはAr'がチエニル基である場合、それは、2-チエニルまたは3-チエニル基であってもよく、同様に、基ArまたはAr'がフリル基である場合、それは、2-フリルまたは3-フリル基であってもよい。他の例においては、基ArまたはAr'がキノリニル基である場合、それは、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリニルであってもよく、イソキノリニル基である場合、それは、1-、3-、4-、5-、6-、7-または8-イソキノリニル基であってもよい。
式(1)の化合物において、ArまたはAr'基が窒素含有ヘテロ環である場合、それは、第４級塩、例えばN-アルキル第４級塩を形成することができ、本発明は、このような塩まで拡張するものと理解されるべきである。したがって、例えば基ArまたはAr'がピリジル基である場合、ピリジニウム塩、例えばN-アルキルピリジニウム塩、例えばN-メチルピリジニウムなどを形成することができる。
式(1)の化合物において、ArまたはAr'で表されるアリールまたはヘテロアリール基は、それぞれ１、２または３つ以上の置換基［R13］により任意に置換されていてもよい。この置換基［R13］は、原子または基R14または-Alk2(R14)mから選択することができ、ここでR14は、ハロゲン原子、アミノ(-NH2)、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、シクロアルコキシ、ホルミル[HC(O)-]、カルボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル、チオール(-SH)、置換チオール、-C(O)Alk2、-SO3H、-SO2Alk2、-SO2NH2、-SO2NHAlk2、-SO2N[Alk2]2、-CONH2、-CONHAlk2、-CON[Alk2]2、-NHSO2H、-NAlk2SO2H、-NHSO2Alk2、-NAlk2SO2Alk2、-N[SO2Alk2]2、-NHSO2NH2、-NAlk2SO2NH2、-NHSO2NHAlk2、-NAlk2SO2NHAlk2、-NHSO2N[Alk2]2、-NAlk2SO2N[Alk2]2、-NHC(O)H、-NHC(O)Alk2、-NAlk2C(O)H、-NAlk2C(O)Alk2、-N[C(O)Alk2]2、-NHC(O)OH、-NHC(O)OAlk2、-NAlk2C(O)OH、-NAlk2C(O)OAlk2、-NHCONH2、-NHCONHAlk2、-NHCON[Alk2]2、-NAlk2CON[Alk2]2、-NAlk2CONH[Alk2]、-NAlk2CONH2、-C(S)H、-C(S)Alk2、-CSNH2、-CSNHAlk2、-CSN[Alk2]2、-NHC(S)H、-NHCSAlk2、-NAlk2C(S)H、-NAlk2C(S)Alk2、-N[C(S)Alk2]2、-N[C(O)Alk2]SO2H、-NHCSNH2、-NHCSNHAlk2、-NHCSN[Alk2]2、-NAlk2CSN[Alk2]2、-NAlk2CSNHAlk2、-NAlk2CSNH2または-N[C(O)Alk2]SO2Alk2基であり、Alk2は、１、２または３つの-O-原子、-S-原子、-S(O)p（ｐは１または２の整数である）、あるいは-N(R8)-基により任意に中断された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり;mはゼロ、あるいは１、２または３の整数である。
基-Alk2(R14)mにおいて、mが１、２または３の整数である場合、１つまたは複数の置換基Ｒ14は、-Alk2中のどの好適な炭素原子上に存在してもよいと理解されるべきである。２つ以上のR14置換基が存在する場合、これらは、同一であって異なってもよく、Alk2中の同一または異なる炭素上に存在してもよい。mがゼロであり、置換基R14が存在しない場合、またはAlk2が-SO2Alk2のような基の一部を形成する場合、Alk2で表されるアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基になることは明らかである。
R14が置換アミノ基である場合、それは、基-NH[-Alk2(R14a)m]（ここで、Alk2およびmは上記で定義した通りであり、R14aは上記でR14に関して定義した通りであるが、置換アミノ、置換ヒドロキシルまたは置換チオールではない）、または基-N[-Alk2(R14a)m]2（ここで、各-Alk2(R14a)mは同一または異なる）であってもよい。
R14が、ハロゲン原子である場合、それは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってもよい。
R14が、シクロアルコキシ基である場合、それは、例えば、C5-7シクロアルコキシ基、例えばシクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基などであってもよい。
R14が、置換ヒドロキシルまたは置換チオール基である場合、それは、それぞれ基-OAlk2(R14a)mまたは-SAlk2(R14a)mであってもよく、ここで、Alk2、R14aおよびmは先に定義した通りである。
基R14で表されるエステル化カルボキシル基としては、式-CO2Alk3の基が挙げられ、ここでAlk3は、直鎖状または分岐状の、任意に置換されたC1-8アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチルまたはt-ブチル基など;C6-12アリールC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-ナフチルメチルまたは2-ナフチルメチル基など;C6-12アリール基、例えば任意に置換されたフェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチル基など;C6-12アリールオキシC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1-ナフチルオキシメチルまたは2-ナフチルオキシメチル基など;任意に置換されたC1-8アルカノイルオキシC1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチルまたはプロピオニルオキシプロピル基など;あるいはC6-12アロイルオキシC1-8アルキル基、例えば任意に置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基などである。Alk3基上に存在する任意の置換基としては、上記のR13置換基が挙げられる。
基ArまたはAr'は、環炭素原子または環ヘテロ原子のいずれを介しても式(1)の化合物の残りと結合ができることがわかる。
鎖Alk2が存在する場合、この特別な例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、i-ブチレン、s-ブチレン、t-ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは１、２または３つの-O-原子、-S-原子、-S(O)-、-S(O)2-基または-N(Rb)-基により任意に中断されている。
R13により表される特に有用な原子または基としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはC1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチルなど、C1-6ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルなど、C1-6アルキルチオール基、例えばメチルチオールまたはエチルチオールなど、C4-6アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシなど、C5-7シクロアルコキシ基、例えばシクロペンチルオキシなど、ハロC1-6アルキル基、例えばトリフルオロメチルなど、C1-6アルキルアミノ基、例えばメチルアミノまたはエチルアミノなど、アミノ基（-NH2）、アミノC1-6アルキル基、例えばアミノメチルまたはアミノエチルなど、C1-6ジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなど、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基（-OH）、ホルミル基[HC(O)-]、カルボキシル基（-CO2H）、-CO2Alk3基（Alk3は上記で定義した通りである）、C1-6アルカノイル基、例えばアセチルなど、チオール基(-SH)、チオC1-6アルキル基、例えばチオメチルまたはチオエチルなど、スルホニル基（-SO3H）、C1-6アルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニルなど、アミノスルホニル基（-SO2NH2）、C1-6アルキルアミノスルホニル基、例えばメチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニルなど、C1-6ジアルキルアミノスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニルなど、カルボキサミド基（-CONH2）、C1-6アルキルアミノカルボニル基、例えばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニルなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニル基、例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルなど、スルホニルアミノ基（-NHSO2H）、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばメチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ基、例えばジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノなど、アミノスルホニルアミノ基（-NHSO2NH2）、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばメチルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばジメチルアミノスルホニルアミノまたはジエチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノ基、例えばアセチルアミノなど、C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル基、例えばアセチルアミノメチルなど、あるいはC1-6アルコキシカルボニルアミノ基、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはt-ブトキシカルボニルアミノなど、チオカルボキサミド基（-CSNH2）、C1-6アルキルアミノチオカルボニル基、例えばメチルアミノチオカルボニルまたはエチルアミノチオカルボニルなど、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニル基、例えばジメチルアミノチオカルボニルまたはジエチルアミノチオカルボニルなど、アミノカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばメチルアミノカルボニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、例えばジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカルボニルアミノなど、アミノチオカルボニルアミノ基、C1-6アルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えばメチルアミノチオカルボニルアミノまたはエチルアミノチオカルボニルアミノなど、C1-6ジアルキルアミノチオカルボニルアミノ基、例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノまたはジエチルアミノチオカルボニルアミノなど、アミノカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノカルボニルメチルアミノまたはアミノカルボニルエチルアミノなど、アミノチオカルボニルC1-6アルキルアミノ基、例えばアミノチオカルボニルメチルアミノまたはアミノチオカルボニルエチルアミノなど、ホルミルアミノC1-6アルキルスルホニルアミノ基、例えばホルミルアミノメチルスルホニルアミノまたはホルミルアミノエチルスルホニルアミノなど、チオホルミルアミノC1-6アルキルホニルアミノ基、例えばチオホルミルアミノメチルスルホニルアミノまたはチオホルミルアミノエチルスルホニルアミノなど、C1-6アシルアミノスルホニルアミノ基、例えばアセチルアミノスルホニルアミノなど、C1-6チオ-アシルアミノスルホニルアミノ基、例えばチオアセチルアミノスルホニルアミノなどが挙げられる。
望ましい場合には、二つのR13置換基は、一緒になって連結し、環状基、例えば環状エーテル、例えばC2-6アルキレンジオキシ基、例えばエチレンジオキシなどを形成してもよい。
２つ以上のR13置換基が存在する場合、これらは同一原子および／または基である必要がないと判断される。R13置換基は、式(1)の分子の残りに結合した環炭素から離れた環炭素のどれに存在してもよい。したがって、例えばArまたはAr'で表されるフェニル基において、どの置換基も、分子の残りに結合した環炭素に対して2-、3-、4-、5-または6-位に存在してもよい。
式(1)の化合物において、基-(CH2)tAr(L1)nAr'がR4および／またはR5に存在する場合、連結基L1は、任意の二価の連結基であってもよい。本発明の化合物に存在してもよいL1基の特別な例としては、式-(Alk4)r(Xa)s(Alk5)t-の基が挙げられ、式中、Alk4およびAlk5の各々は、１つ以上例えば１つ、２つまたは３つのヘテロ原子、あるいは炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断され、任意に置換された直鎖状または分岐状C1-6アルキレン鎖、C2-6アルケニレン鎖またはC2-6アルキニレン鎖であり、Xaは、-O-原子、-S-原子、-S(O)-基、-S(O)-2-または-N(Rb)-基であり、ｒは、ゼロまたは１の整数であり、ｔは、ゼロまたは１の整数であり、ｓは、ゼロまたは１の整数であり、ただし、ｒ、ｓまたはｔの１つはゼロであり、残りの少なくとも１つは１の整数である。
Alk4またはAlk5鎖を中断することのできるヘテロ原子としては、例えば-O-原子または-S-原子が挙げられる。炭素環基としては、例えばシクロアルキル基、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルなど、あるいはシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどが挙げられる。Alk4またはAlk5を中断することのできる特別なヘテロ原子含有基としては、酸素-、硫黄-または窒素-含有基、例えば-S(O)-、-S(O)2-、N(Rb)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NRb)-、-CON(Rb-、CSN(Rb)-、-N(Rb)CO-、-N(Rb)CS-、-SO2N(Rb)-、-SON(Rb)-、-N(Rb)SO-、-N(Rb)SO2-、-N(Rb)SO2N(Rb)-、-N(Rb)SON(Rb-または-N(Rb)CON(Rb)-基が挙げられる。鎖Alk4またはAlk5が２つ以上のヘテロ原子、炭素環基またはヘテロ原子含有基で中断されている場合、このような原子または基は互いに隣接し、例えば基-N(Rb)-C(NRb)-N(Rb)-または-O-CONH-を形成してもよいことがわかる。
Alk4またはAlk5鎖上に存在してもよい任意の置換基としては、基R1がアルキル基の場合について上記したものが挙げられる。
基-(L1)nAr'は、これら２つの基中に存在する利用可能な炭素またはヘテロ原子を介して基Arに結合することができる。したがって、例えばArがフェニル基の場合、基-(L1)nAr'は、-(L1)nAr'中の炭素またはヘテロ原子を介して、分子の残り部分に結合したAr炭素原子に対してAr中の2-、3-、4-、5-または6-位の炭素原子に結合してもよい。
基-(L1)nAr'においてAlk4またはAlk5の特別な例としては、任意に置換されたメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖が挙げられ、これらは１、２または３つの、上記で定義したようなヘテロ原子、炭素環基またはヘテロ原子含有基により任意に中断されている。
基-(L1)nAr'の特別な例としては、基-Alk4Ar'、XAr'、-Alk4XAr'および-XAlk5Ar'、とりわけ例えば-CH2Ar'、-(CH2)2Ar'、-(CH2)3Ar'、-CH2OCH2Ar'、-CH2SCH2Ar'、-CH2N(Rb)CH2Ar'、-CH=CHAr'、-CH2CH=CHAr'、-OAr'、-SAr'、-N(Rb)Ar'、-CH2OAr'、-CH2SAr'、-CH2N(Rb)Ar'、-CH2OCH2OAr'、-OCH2Ar'、-O(CH2)2Ar'、-SCH2Ar'、-S(CH2)2Ar'、-N(Rb)CH2Ar'または-N(Rb)(CH2)2Ar'が挙げられる。
これら特定の基において、Ar'はここに記載した通りであってもよく、特に任意に置換されたC6-12アリール基またはC1-9ヘテロアリール基、とりわけ任意に置換されたフェニル基、ピリジル基、-COPh(Phは任意に置換されたフェニル基である)、-SO2Ph、-SONHPh、-SO2N(Alk1)Ph、-SO2N[Ph]2、-CONHPh、-CON(Alk1)Ph、-CON[Ph]2、-NAlk1SO2Ph、-NHSO2N(Alk1)Ph、-NAlk1SO2Alk1Ph、-NHSO2N[Ph]2、-NAlk1SO2N[Ph]2、-NHC(O)Ph、-NAlk1COPh、-NC(O)N[Ph]2、-NHC(O)NHPh、-NAlk1C(O)NHPh、-NHC(O)N(Alk1)Ph、-NAlk1C(O)N(Alk1)Ph、-NHC(O)OPh、-NAlk1C(O)OPh、-C(S)NHPh、-C(S)NAlk1Ph、-N(S)N[Ph]2、-NHC(S)Ph、-NAlk1C(S)Ph、-N[C(S)Ph]2、-NHC(S)NHPh、-NAlk1C(S)NHPh、-NHC(S)NAlk1Phまたは-NAlk1C(S)NAlk1Ph基であってもよい。これら基において、基Alk1は、特にはメチルまたはエチル基であってもよい。
R4および／またはR5において、-NHet基が存在する場合、これは、例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニルまたはチオモルフォリニル基であってよい。このような基中に存在してもよい任意の置換基としては、ArまたはAr'基に関して上記のR13置換基が挙げられる。
R4および／またはR5において、Het'基が存在する場合、これは、例えばピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、チオモルフォリニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であってもよい。このような基上に存在してもよい任意の置換基としては、上記のR13置換基が挙げられる。
式(1)の化合物において、エステル基、例えば基-CO2R8または-CO2Alk3が存在する場合、これは、有利には代謝的に不安定なエステルであってもよい。
式(1)の化合物中における特定の置換基の存在により、これらの化合物の塩を形成することができる。好適な塩としては、製薬上許容される塩、例えば無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩、および無機塩基および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
酸付加塩としては、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロアイオダイド、アルキルスルホネート、例えばメタンスルホネート、エタンスルホネートまたはイセチオネートなど、アリールスルホネート、例えばp-トルエンスルホネート、ベシレートまたはナプシレートなど、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸、拘櫞酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩が挙げられる。
無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩など、および有機アミン塩、例えばモルフォリン、ピペリジン、ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩などが挙げられる。
式(1)の化合物のプロ薬物としては、インビボで代謝手段により、例えば加水分解、還元、酸化またはエステル交換により、式(1)の化合物へ変換可能な化合物、例えばエステル、アルコールまたはアミンが挙げられる。
本発明に係る化合物の特に有用な塩としては、製薬上許容される塩、特に製薬上許容される酸付加塩が挙げられる。
式(1)の化合物において、基=W-は、好ましくは=C(Y)-基である。このタイプの化合物において、Yは、好ましくは-XRa基であり、ここで、Xは-O-であり、Raは任意に置換されたエチル基、またはとりわけ任意に置換されたメチル基である。Ra基上に存在してもよい特に有用な置換基としては、１、２または３つのフッ素または塩素原子が挙げられる。
本発明の化合物の特に有用な群は、Lが基-XRである式(1)の構造を有する。このタイプの化合物において、Xは好ましくは-O-である。これら化合物中の基Rは、好ましくは任意に置換されたシクロアルキル基、特に任意に置換されたシクロペンチル基、とりわけシクロペンチル基である。
式(1)の化合物のもう一つの群において、Lは好ましくは-CH=C(R1)(R2)基である。このタイプの化合物において、R1およびR2は、好ましくは、それらが結合するC原子と一緒になって連結し、任意に置換されたシクロアルキルまたはシクロアルケニル基、特に置換シクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは、とりわけシクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する。
式(1)の化合物において、基R4およびR5は、それぞれ独立して、好ましくは-(CH2)tArまたは-(CH2)tAr-(L1)n-Ar'基、特にCH2Arまたは-CH2Ar(L1)nAr'基、またはとりわけ-Ar、Ar-Ar'またはArL1Ar'基である。このタイプの特に有用なR4およびR5基としては、ArまたはAr'が酸素原子、硫黄原子、または特に窒素原子から選択された１以上のヘテロ原子を任意に含有し、かつ、１、２または３つ以上のR13置換により任意に置換された単環式アリール基であるものが挙げられる。これら化合物において、ArまたはAr'により表される基がヘテロアリール基である場合、それは好ましくは窒素含有単環式ヘテロアリール基、特に６員環の窒素含有ヘテロアリール基である。したがって、一つの好ましい例において、基R4およびR5は、それぞれ６員環の窒素含有ヘテロアリールArまたはAr'基を含有してもよい。もう一つの好ましい例において、R4は、１以上の酸素、硫黄または窒素原子を含有する単環式アリール基あるいは単環式または二環式ヘテロアリール基ArまたはAr'を含有してもよく、R5は、６員環の窒素含有ヘテロアリール基ArまたはAr'を含有してもよい。これらの例において、６員環の窒素含有ヘテロアリール基は、任意に置換されたピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはイミダゾリル基であってもよい。特別な例としては、任意に置換された2-ピリジル、3-ピリジル、5-イミダゾリル、あるいは特に4-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニルまたは3-ピラジニルが挙げられる。単環式アリール基は、フェニル基または置換フェニル基であってもよく、１以上の酸素、硫黄または窒素原子を含有する単環式または二環式ヘテロアリール基は、任意に置換された2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、2-ベンゾ(b)チオフェニル、2-ベンゾ(b)フリルまたは4-イソキノリニル基であってもよい。
直前で述べた特別なタイプのR4基に関するもう一つの好ましいものにおいて、Ar'は-NHC(O)NHPh（ここで、Phは先に述べた通りである）、-NHCH3C(O)NHPh、-NHC(O)NCH3Ph、-NCH3C(O)NCH3Ph、-COPh、-NHSO2NHPh、-NCH3SO2NHPh、-NCH3SO2NCH3Ph、-NHCOPh、-NCH3COPhまたは-NHSO2Ph基であり、特にL1が-CH2-基であるこれらの場合である。
一般的に、式(1)の化合物において、R4および／またはR5が置換フェニル基を含有する場合、それは例えば置換基が上述したような原子または基R13であるモノ-、ジ-またはトリ置換フェニル基であってもよい。R4および／またはR5基が一置換フェニル基を含有する場合、置換基は分子の残りに結合した環炭素に対して２位、または好ましくは３位、特に４位に存在してもよい。R4および／またはR5基が二置換フェニル基を含有する場合、置換基は分子の残りに結合した環炭素に対して2,6位に存在してもよい。
R4およびR5中のAr上、特にフェニル基上で存在してもよい特に有用な置換基Ｒ13としては、ハロゲン原子、あるいはアルキル、ハロアルキル、アミノ、置換アミノ、ニトロ、-NHSO2NH2、-NHSO2NHCH3、-NHSO2N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHC(O)NH2、-NCH3C(O)NH2、-NHC(O)NHCH3、-NHC(O)NHCH2CH3または-NHC(O)N(CH3)2基であり、上記原子または基の各々は上記で定義した基Alk2によりAr基の残りから任意に分離されている。
式(1)の化合物において、R4および／またはR5が置換ピリジル基を含有する場合、それは、例えばモノ-またはジ置換ピリジル基、例えば１つまたは２つの上記定義の原子または基R13、特に１つまたは２つのハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子、あるいはメチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはニトロ基により置換されたモノ-またはジ置換2-ピリジル、3-ピリジルまたは特に4-ピリジル基であってもよい。これらのタイプの特に有用なピリジル基は、3-モノ置換-4-ピリジルまたは3,5-ジ置換-4-ピリジル、あるいは2-または4-モノ置換-3-ピリジルまたは2,4-ジ置換-3-ピリジル基である。
式(1)の化合物の特に有用な群は、式(2):
式(1)または(2)の化合物において、Zが基(A)である場合、化合物の一つの好ましい群は、基R3が水素原子であり;基R6がメチル基または特に水素原子であり;基R7がメチル基または特に水素原子であり;かつ、R4およびR5が式(1)に関して定義した通りであるものである。このタイプの化合物において、R6およびR7はそれぞれ特に水素原子である。
一般的に、式(1)または(2)の化合物において、基Zは、好ましくはタイプ(A)の基である。このタイプの化合物において、R3、R6およびR7はそれぞれ特に水素原子であり、R5は特に任意に置換されたピリジル基、とりわけ4-ピリジル基であり、かつ、R4は特に-(CH2)t-Ar(L1)n-Ar'基、とりわけ-Ar-(L1)n-Ar'基である。-Ar-(L1)n-Ar'基の特別な例としては、-Ar-Ar、-ArO-Ar、-Ar-CH2-Ar、-Ar(CH2)2Ar、-Ar-NHC(O)NHAr、-Ar-CH2NHC(O)NHAr、-Ar-COAr、-Ar-CH2COAr、-Ar-NHSO2NHAr、-Ar-CH2NHSO2NHAr、-ArNHSO2Ar、-Ar-CH2NHSO2Ar、-Ar-NCH3C(O)NHAr、-Ar-CH2NCH3C(O)NHAr、-Ar-NCH3SO2NHArまたは-Ar-CH2NCH3SO2NHAr基が挙げられる。これらの基において、Arは特に任意に置換されたフェニル基であってよい。任意の置換基としては、例えばハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素原子など、アルキル基、例えばメチルなど、ハロアルキル、例えばトリフルオロメチルなど、アミノ基、置換アミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノなど、ニトロ基、-NHSO2NH2基、-NHSO2NHCH3基、-NHSO2N(CH3)2基、-NHCOCH3基、-NHC(O)NH2基、-NCH3C(O)NH2基、-NHC(O)NHCH3基、-NHC(O)NHCH2CH3基または-NHC(O)N(CH3)2基が挙げられ、上記原子または基の各々はフェニル基の残り部分から-CH2-基により任意に分離されている。
上記例において、Arがフェニル基である場合、-(L1)nAr基または他の任意の置換基の何れもは、式(1)の化合物の残りに結合した環炭素原子から離れた利用可能な環炭素原子の何れに結合してもよい。
本発明に係る特に有用な化合物は:
（±）-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)フェニルエチル]}ピリジン;
（±）-4-[2-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン;
（±）-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-ニトロフェニルオキシ)フェニル]エチル}ピリジン;
4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(フェニルエチル)ピリジンの(E)および(Z)異性体;
（±）-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-(フェニルエチル)ピリジン;
（±）-4-{2-[4-(4-アミノフェニルオキシ)フェニル]-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル}ピリジン;
（±）-4-{2-[4-(4-アセトアミドフェニルオキシ)フェニル]-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル}ピリジン;
（±）-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-N',N'-ジメチルアミノスルホニルアミノフェニル)フェニルオキシ]エチル}ピリジン;
（±）-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-メチルスルホニルアミノフェニル)フェニルオキシ]エチル}ピリジン;
（±）-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4'メチル-4-ビフェニル)エチル]ピリジン;
（±）-N-{3-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)エチル]フェニルメチル}-N'-フェニル尿素;あるいは
これらの各々の異性体または分割されたエナンチオマー、およびその塩、溶媒和物、水和物、プロ薬物およびN-オキシドである。
本発明に係る化合物は、PDE IVの選択的、かつ効力あるインヒビターである。このように作用する化合物の能力は、以下の実施例に記載した試験により簡便に決定することができる。
本発明に係る化合物が向けられる特別な用途としては、喘息、特に喘息と関連した炎症肺、嚢胞性繊維症の予防および治療、または炎症性気道疾患、慢性気管支炎、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性および悪性増殖性の皮膚疾患、エンドトキシンショック、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、成人呼吸障害症候群、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、動脈再発狭窄症および関節硬化症の治療が挙げられる。
また、本発明の化合物は、感覚ニューロン中のcAMPを増加させることにより、神経性炎症を抑えることもできる。したがって、本化合物は、刺激および痛みを伴う炎症性疾患において鎮痛性、鎮咳性および抗痛覚過敏性を有する。
また、本発明の化合物は、リンパ球中のcAMPを増加させ、これにより免疫に基づく疾患、例えば慢性関節リウマチ、膠着性脊椎炎、移植組織片拒絶反応および移植片対受容者疾患において、望ましくないリンパ球活性化を抑えることもできる。
また、本発明の化合物は、胃酸の分泌を低減することもでき、したがって、分泌過多と関連した状態を治療するために用いることができる。
本発明の化合物は、免疫性または感染性刺激に応答した炎症細胞によるサイトカイン合成を抑えることができる。したがって、本化合物は、サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子（TNF）などが重要な媒介物質である細菌、真菌またはウィルスで誘発された敗血症および敗血症性ショックの治療において有用である。また、本発明の化合物は、サイトカインに起因する炎症および発熱を抑えることができ、したがって、例えば慢性関節リウマチまたは変形性関節炎などの疾患で生じる炎症およびサイトカイン媒介慢性組織変性の治療において有用である。
細菌、真菌またはウィルス感染、あるいはガンなどの疾患におけるサイトカイン、例えばTNFなどの生産過多は、悪液質および筋衰弱に導く。本発明の化合物は、これらの症状を改善することができ、結果としてライフオブクオリティーを増進させる。
また、本発明の化合物は、脳のある領域でcAMPを増加させることもでき、これにより、鬱病および記憶損傷を阻止（中和）することができる。
本発明の化合物は、ある腫瘍細胞中での細胞増殖を抑えることができ、したがって、正常組織の腫瘍成長および侵入を予防するために使用することができる。
疾患の予防および治療のために、本発明に係る化合物は、製薬組成物として投与することができ、本発明の更なる観点によれば、我々は、式(1)の化合物を１以上の製薬上許容されるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒に含有する製薬組成物を提供する。
本発明に係る製薬組成物は、経口、頬内、腸管外、鼻腔内、局所または直腸投与に好適な形態、あるいは吸入法または通気法による投与に好適な形態をとることができる。
経口投与のために、製薬組成物は、製薬上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、前ゼラチン化コーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシルプロピルメチルセルロースなど）;充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウムなど）;滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカなど）;崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはグリコール酸ナトリウムなど）;または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）を用いて従来の方法により調製された、例えば錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、この分野で公知の方法により被膜することができる。経口投与のための液状製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、あるいはそれらは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物として提供してもよい。このような液状製剤は、製薬上許容される添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび保存剤を用いて従来の方法により調製することができる。これらの製剤は、適切なように、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤および甘味剤を含有してもよい。
経口投与のための製剤は、活性化合物の制御された放出を与えるのに好適に処方することができる。
頬内投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
式(1)および(2)の化合物は、注射、例えば濃縮塊注射、または注入による腸管外投与のために処方してもよい。注射のための調製物は、例えばガラスアンプルなどの単位用量形態、または例えばガラスバイアルなどの多数用量容器で提供することができる。注射のための組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳化液などのような形態をとってもよいし、処方用物質、例えば懸濁剤、安定剤、保存剤および／または分散剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用する前に、好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成するための粉末状形態であってもよい。
上述した調製物に加えて、式(1)および(2)の化合物は、デポー剤としても処方できる。このような長期間作用する調製剤は、移植または筋肉内注射により投与することができる。
鼻腔投与または吸入法による投与のために、本発明に係る用途のための化合物は、好適な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスあるいはガス混合物を使用して、加圧パックまたは噴霧器のためのエアゾールスプレーの形態で送出することが好都合である。
組成物は、望まれるなら、活性成分を含む１以上の単位用量形態を含有できるパックまたはディスペンサー装置で供給してもよい。このパックまたはディスペンサー装置には、投与に関する指示を添付することができる。
特定の炎症状態の予防または治療に必要とされる本発明の化合物の量は、選択された化合物、および治療すべき患者の状態に依存して変化する。しかし、一般的に、一日の投与量は、経口または頬内投与については約100ng/kg体重〜100mg/kg体重、例えば約0.01mg/kg体重〜40mg/kg体重、腸管外投与については約10ng/kg体重〜50mg/kg体重、および鼻腔投与あるいは吸入法または通気法による投与については約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.5mg〜約1000mgの範囲であってもよい。
本発明に係る化合物は、以下の方法により製造することができる。記号W、L、Z、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR11は、以下の式中で用いられる場合、別に指摘しない限り、式(1)に関して上記したそれらの基を表すと理解されるべきである。以下に記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基などは、これらが最終生成物中で望まれる場合は、これらが望ましくない反応に関与するのを回避するために保護が必要なことがある。従来の保護基を、標準的な慣行に従って用いることができる（例えば、Green,T.W.の“Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley and Sons,(1981)参照）。
したがって、本発明の更なる観点によれば、Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基であり、R11が水素原子またはメチル基であり、R3が存在する場合は水素原子である一般式(1)の化合物は、式(3)
オレフィン化剤の特別な例としては、ホスホニウム塩、例えば(R1)(R2)CHP(D)3Hal（ここで、Halはハロゲン原子、例えば臭素原子などであり、Dは任意に置換れたアルキル基、例えばメチル、またはアリール基、特にフェニル基である）;ホスホラン(R1)(R2)C=P(D)3;リン酸エステル(DO)2P(O)CH(R1)(R2);またはシラン誘導体、例えば式(D)3SiC(R1)(R2)、例えばトリアルキルシラン、例えば(CH3)3SiC(R1(R2)などが挙げられる。
上記の反応で用いる塩基としては、有機金属塩基、例えば有機リチウム化合物、例えばアルキルリチウム、例えばn-ブチルリチウムなど、水素化物、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど、あるいはアルコキシド、例えばナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドなどが挙げられる。
反応は、好適な溶媒、例えば極性の非プロトン性溶媒、例えばアルキルスルホキシド、例えばメチルスルホキシドなど、アミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホラストリアミドなど;非極性溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなど、あるいは芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンなど;あるいは極性のプロトン性溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの中で行うことができる。好ましくは反応は、低温で、例えば約-78℃〜約室温で行われる。
この反応に用いられるオレフィン化剤は、公知の化合物であるか、またはこの公知化合物を製造するのに用いられるのと同様の試薬および条件を用いて、公知の出発材料より製造できる。例えば、ホスホランは、ホスホニウム塩を上述のタイプの塩基と反応させることで現場で製造できる。もう一つの例では、リン酸エステルは、Arbuzov反応に記載されたように、ハロゲン化物(R1)(R2)CHHalをホスファイト(DO)3Pと反応させることで製造できる。シラン誘導体は、ハロシラン(D)3SiHalを、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドを、溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、低温で、例えば約-10℃で反応させることで製造できる。
本発明の更なる観点によれば、Lが基-C(R11)=CH(R1)であり、R1が任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である式(1)の化合物は、式(3)の中間体と有機金属試薬との反応後、対応するアルコールの脱水により製造することもできる。
有機金属試薬の例としては、有機リチウムR1Liまたは有機マグネシウムR1MgHal試薬が挙げられる。有機金属試薬との反応は、溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、または例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、低温、例えば-10℃〜室温で行うことができる。脱水反応は、酸、例えば有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を用いて塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。
R11がメチル基である式(3)の中間体は、R11が水素原子である式(3)の中間体を、有機金属試薬、例えばメチルリチウムまたはCH3MgHalなどと、先に記載した条件を用いて反応させた後、得られたアルコールを、酸化剤、例えば二酸化マンガンを用いて酸化することにより製造することができる。
R11が水素原子である式(3)の中間体は、式(4)
Zが基(A)であり、その基R3がヒドロキシル基である式(4)の中間体は、式(5)
式(5)の中間体は、式(6)
式(6)の中間体は、後述する式(8)のハロゲン化物を、アルデヒドR4CHOと、塩基、例えばn-ブチルリチウムの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、約-70℃〜室温の温度で反応させることにより製造できる。
Zが基(A)であり、そのR3が水素原子である式(4)の中間体は、Zが基(B)である式(4)の中間体を、Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基である式(1)の化合物を水素化してLが-CH(R11)-CH(R1)(R2)基である式(1)の化合物を得るための後述する試薬および条件を用いて水素化することで製造できる。
Zが基(B)である式(4)の中間体は、Zが基(A)であり、R3がヒドロキシル基である式(4)の中間体を、酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン中で、低温、例えば約-10℃で脱水することにより製造できる。
Zが基(B)である式(4)の中間体は、式(7)
(a)Waが-C(O)R4基である場合、化合物R5CH2R6と;あるいは
(b)Waが-CH2R4基である場合、アルデヒドまたはケトンR5COR6と;あるいは
(C)Waが-C(O)R4である場合、シラン誘導体(Alka)3SiCH(R5)(R6）（式中、Alkaはアルキル基である）と、
それぞれの場合に塩基または酸の存在下で好適な溶媒中で縮合させることにより製造できる。
これらの反応に使用するための塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基、例えば水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど;アルコキシド、例えばナトリウムエトキシド;有機塩基、例えばアミン、例えばピペリジンなど;および有機リチウム塩基、例えばアルキルリチウム、例えばn-ブチルリチウム塩基などが挙げられる。好適な溶媒としては、アルコール、例えばエタノールなど、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランなどが挙げられる。上記反応に用いるための酸としては、有機酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸などが挙げられる。
上記反応は、出発材料の性質に依存して、任意の好適な温度、例えば約-78℃から周囲温度まで、または還流温度までにて行うことができる。
一般的に、塩基、酸、溶媒および反応条件は、出発材料の性質に依存して、このタイプの反応に関する公知の選択範囲より選択することができる。
式(Alka)3SiCH(R5)(R6)のシラン誘導体において、Alkaは、例えばC1-6アルキル基、例えばメチル基などであってもよい。このタイプの誘導体は、例えば化合物R5-CH2-R6を、シラン誘導体、例えばクロロトリアルキルシラン、例えばクロロトリメチルシランなどと、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミンなどの存在下にて、溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で、低温、例えば約-10℃で反応させることにより製造できる。
出発材料R5COR6およびR5CH2R6は、公知の化合物であるか、または公知の化合物の製造のために用いられるのと類似した方法により公知の出発材料から製造できる。
-Waが-C(O)R4基である式(7)の中間体は、-Waが-CHO基である式(7)のアルデヒドを、有機金属試薬と、溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で、低温で、例えば約10℃で反応させた後、得られたアルコールを、酸化剤、例えば二酸化マンガンなどを用いて、溶媒、例えばジクロロメタンなど中で酸化することにより製造できる。
-Waが-CHOである式(7)の中間体は、式(8)
式(8)の中間体は、式(9)
一般的に、この反応は、ここで記載した中間体においてアルデヒドを保護することが望まれる場合に用いることができる。
式(9)の中間体は、公知の化合物であるか、または公知の化合物と同様の方法で製造できる。
本発明に係るもう一つの製法において、Zが基(B)である式(1)の化合物は、式(10)
好適な塩基としては、有機金属塩基、例えば有機リチウム、例えばn-ブチルリチウムなど、アルコキシド、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドなど、および水素化物、例えば水素化カリウムまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、エーテル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランなど、およびアルコール、例えばメタノールまたはエタノールなどが挙げられる。
この反応で用いられるホスホン酸エステル誘導体は、公知の化合物であるか、またはホスファイトP(OR')2(OR")を、化合物R5CHR6Hal（Halはハロゲン原子、例えば臭素原子である）と、従来の方法を用いて反応させることにより製造できる。
R4が式(1)の化合物に関して記載した通りであるが、水素原子ではない式(10)の中間体は、R4が水素原子である対応する化合物を、有機金属試薬と反応させた後、Waが-C(O)R4基である式(7)の中間体の製造に関して前記で述べたように酸化反応を行うことにより製造できる。
R4が水素原子である式(10)の中間体は、式(11)
Lが-C(R11)=C(R1)(R2)基である式(11)の中間体は、式(9)の化合物を、式(3)の中間体からの式(1)の化合物の製造に関して上記したようなホスホニウム塩(R1)(R2)CHP(D)3Halとカップリングさせることにより製造できる。
Lが-XR基である式(11)の中間体は、Lが-XH基である対応する化合物を、化合物RHal（式中、Halはハロゲン原子である）を用いて、塩基の存在下で、溶媒、例えばジメチルホルムアミドなど中で、周囲温度またはそれ以上、例えば約40℃〜50℃でアルキル化することにより製造できる。Lが-XH基である式(11)の中間体は、公知の化合物であるか、または公知の出発材料から従来の方法を用いて、例えばXが-O-である場合、対応するアルデヒドからの酸化反応により製造できる。
本発明に係るさらにもう一つの製法において、R4およびR5の一方または両方が-(CH2)tAr(L1)nAr'基である式(1)の化合物は、式(12)
特別な脱離基L2としては、例えばハロゲン原子、例えば臭素、ヨウ素または塩素原子など、およびアルキルスルホネート、例えばトリフルオロメタンスルホネートなどが挙げられる。特別な錫試薬としては、例えば式Sn(R15)3中のR15がメチル基である化合物が挙げられる。
好適な触媒としては、重金属触媒、例えばパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどが挙げられる。反応は、不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばトルエンまたはベンゼンなど、あるいはエーテル、例えばメトキシエタンまたはジオキサンなど中で、必要ならば塩基、例えば炭酸アルカリ、例えば炭酸ナトリウムなどの存在下で、高められた温度で、例えば還流温度を行うことができる。一般的に、金属触媒および反応条件は、式(12)の化合物および／またはAr'(L1)nL2の化合物の性質に依存して、このタイプの反応に関する公知の選択範囲より選択することができる（例えば、Miyaura,Net al,Synth.comm.(1981),11,513;Thompson,W.J.およびGaudino,J.,J.Org.Chem,(1984),49,5237;およびSharp,M.J.et al,Tetrahedron Lett.(1987),28,5093参照）。
中間体Ar'(L1)nL2は、公知の化合物であるか、または公知の出発材料より公知化合物の製造に用いられる方法と類似する方法により製造できる。したがって、例えばL2がハロゲン原子、例えば臭素または塩素原子などである化合物Ar'(L1)nL2を得ることが望まれており、かつ、この化合物がすぐに手に入らない場合、このような化合物は、対応アミンを、例えば亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウムなどを用いて、水性酸中で、低温でジアゾ化した後、適当なハロゲン化銅(I)と、水性酸中で反応させることにより製造できる。
式(12)の中間体は、塩基、例えばn-ブチルリチウムまたはt-ブチルリチウムなどを用いてハロゲン−金属交換した後、ボレート、例えばトリイソプロピルボレートなど、または錫試薬(R15)3SnHal（式中、Rは上記した通りであり、Halはハロゲン原子、例えば塩素原子などである）と、場合により低温、例えば-70℃で、溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させることにより製造できる。
本発明に係る製法のもう一つの例において、R4およびR5の一方または両方が基-(CH2)tArL1Ar'であり、L1が-Xa(Alk5)t-である式(1)の化合物は、式(12)の化合物(R4およびR5の一方または両方が基-(CH2)tArXaHであること以外は、Z'は式(1)においてZに関して記載した通りである)を、試薬Ar'(Alk5)tL2（L2は上記したような脱離基である）と反応させることにより製造できる。
この反応は、塩基、例えばトリエチルアミンまたはカリウムt-ブトキシドの存在下で、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなど中で、好適な温度で、例えば室温で行うことができる。
本発明の更なる観点によれば、Lが-CH(R1)(R2)基であり、R2が-CO2R8または-CONR9R10基である式(1)の化合物は、式(13)
式(13)の中間体は、R11が水素原子である式(3)の中間体を、酸化剤、例えば過マンガン酸塩またはクロム酸を用いて酸化して、対応カルボン酸を生成し、このカルボン酸をハライド試薬、例えば塩化チオニル、五塩化リンまたは五臭化リンなどと反応させることにより製造できる。
本発明のもう一つの観点によれば、Lが基-XRであり、R3がヒドロキシル基であり、R7が水素原子である式(1)の化合物は、式(10)の中間体を有機金属試薬R5R6CHM（式中、Mは金属原子である）と反応させることにより製造できる。
Mにより表される金属原子としては、例えばリチウム原子が挙げられる。
この反応は、溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフランなど中で、低温、例えば約-70℃〜周囲温度で行うことができる。この反応は、R5が電子不足基、例えば2-または4-ピリジル基である式(1)の化合物の製造に特に好適である。
本発明に係るもう一つの製法において、Wが=N-であり、R7がヒドロキシル基である式(1)の化合物は、式(14)
試薬R5C(O)R6と、式(10)の中間体からの式(1)の化合物の製造に関して記載した条件を用いて反応させることにより製造できる。
式(14)の化合物のN-オキシドは、式(14)の化合物を、過酸化水素または過酸化酸、例えば過酢酸、過モノフタル酸、トリフルオロ過酢酸またはメタクロロ過安息香酸などと、カルボン酸溶液、例えば酢酸など、ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンなど、あるいはエーテル、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させることにより製造できる。この場合、式(1)の化合物はそのN-オキシドとして得られると理解される。
試薬R5C(O)R6は、公知の化合物であるか、または公知の化合物の製造と同様の方法で製造できる。
式(14)の中間体は、式(15)
この反応に用いられる塩基としては、室温からそれ以上、例えば80℃の温度にある、溶媒、例えばアミド、例えばジメチルホルムアミドなど中の水素化物、例えば水素化ナトリウムなど、または有機金属塩基、例えばブチルリチウムなどが挙げられる。
式(15)の中間体は、式(16)
式(1)の化合物は、別の式(1)の化合物の相互変換（interconversion）により製造できる。例えば、Lが-CH2-CH(R1)(R2)基である式(1)の化合物は、Lが-CH=C(R1)基(R2)である式(1)の化合物の水素化により製造できる。この水素化は、例えば触媒の存在下で水素を用いて行うことができる。好適な触媒としては、金属、例えば不活性担体、例えば炭素または炭酸カルシウムなど上に任意に担持された白金またはパラジウムなど;ニッケル、例えばラニーニッケルなど、あるいはロジウムが挙げられる。この反応は、好適な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノールなど、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど、あるいはエステル、例えば酢酸エチルなど中で、場合により、塩基、例えば３級有機塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、例えば室温で行うことができる。
あるいは、上記反応は、有機水素供与体および転移剤（transfer agent）を用いた転移水素化（transfer hydrogenation）により達成できる。好適な水素供与体としては、例えば酸、例えばギ酸など、ギ酸塩、例えばギ酸アンモニウムなど、アルコール、例えばベンジルアルコールまたはエチレングリコールなど、ヒドラジン、およびシクロアルケン、例えばシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンなどが挙げられる。転移剤は、例えば上述したような不活性担体、任意に担持された遷移金属、例えばパラジウムまたは白金、ニッケル、例えばラニーニッケルなど、ルテニウム、例えばトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウムクロリド、あるいは銅であってもよい。この反応は、通常、周囲温度または高められた温度で、場合により溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなど、あるいは酸、例えば酢酸などの存在下で行うことができる。
同様の水素化試薬または転移水素化試薬および条件は、(a)Lが-XR基であり、Zが基(B)である式(1)の化合物を、Lが-XR基であり、Zが基(A)であり、R3およびR7がそれぞれ水素原子である式(1)の化合物に相互転換するため;および(b)ArまたはAr'基上の置換基としてNO2が存在する式(1)の化合物を、ArまたはAr'基上の置換基としてNH2基が存在する式(1)の化合物に相互転換するためにも用いることができる。
相互転換工程のもう一つの例において、Zが基(A)であり、R7がORcであり、Rcがアルキルまたはアルケニル基である式(1)の化合物は、Zが基(A)であり、R7が-OH基である式(1)の化合物を、試薬Rc-OHと、酸、例えば硫酸などの存在下で反応させることにより製造できる。
相互転換工程のさらにもう一つの例において、Zが基(A)であり、R7がORcであり、Rcがカルボキサミドまたはチオカルボキサミド基である式(1)の化合物は、Zが基(A)であり、R7が-OH基である式(1)の化合物を、イソシアネートRcN=C=OまたはイソチオシアネートRcN=C=Sと、塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させることにより製造できる。化合物RcN=C=OおよびRcN=C=Sは、公知の化合物であるか、または公知の化合物の製造のために用いられる試薬および条件を用いて製造できる。RcN=C=Sが手に入らない場合、Rcがチオカルボキサミド基である式(1)の化合物は、Rcがカルボキサミド基である式(1)の化合物を、チア化剤、例えばLawesson剤（2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィド）を用いて、芳香族溶媒、例えばキシレンまたはトルエンなど中で相互転換することにより製造できる。
相互転換工程の更なる例において、Zが基(A)であり、R3がフッ素原子である式(1)の化合物は、zが基(A)であり、R3がヒドロキシル基である式(1)の化合物を、フッ素化剤、例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄（DAST）と、溶媒、例えば塩素化溶媒、例えばジクロロメタンなど中で、低温で、例えば約0℃で反応させることにより製造できる。
相互転換工程の更なる例において、Zが基(A)であり、R3がアルキル基である式(1)の化合物は、Zが基(A)であり、R3はハロゲン原子である式(1)の化合物を、試薬R3L1と、塩基、例えばn-ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを用いてアルキル化することにより製造できる。この工程において、出発材料におけるR4は、電子吸引基であることが好ましい。
Lが基-CH(R1)(R2)である式(1)の化合物は、Lが-CH(R1)CO2H基である式(1)の化合物を相互転換することによっても製造できる。例えば、Lが基-CH(R1)CONR9R10である式(1)の化合物は、Lが-CH(R1)CO2H基（または、その活性誘導体、例えば-CH(R1)C(O)Hal基である式(1)の化合物を、アミンR9R10NHと、標準的条件を用いて反応させることにより製造できる。
相互転換工程のもう一つの例において、Lが基-CH(R1)(R2)であり、R2がニトリル基である式(1)の化合物は、(a)Lが基-CH(R1)CH2NH2である式(1)の対応する化合物を、例えば過酸化ニッケルを用いて脱水素化すること；あるいは(b)対応するアルデヒド（Lが-CH(R1)CO2H基である式(1)の化合物を還元して得られる）を、(i)MeNH2またはNH3中のLi、続いてピリジニウムクロロクロメートを用いて;または(ii)ボラン-Me2S、続いてピリジニウムクロロクロメートを用いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、溶媒、例えばアミン、例えば芳香族アミン、例えばピリジンなど中で反応させた後、酸、例えばギ酸または塩酸を用いて処理することにより製造できる。
更なる相互転換工程によれば、Zが基(B)である式(1)の化合物は、Zが基(A)であり、R3またはR7がヒドロキシル基である式(1)の対応化合物を、酸または塩基で触媒される脱離反応を用いて脱水することにより製造できる。
好適な酸としては、例えばリン酸またはスルホン酸、例えば4-トルエンスルホン酸などが挙げられる。この反応は、不活性有機溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエンなど中で、高められた温度で、例えば還流温度で行うことができる。塩基触媒脱離反応は、例えば無水トリフルオロ酢酸を用いて、有機塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で、低温で、例えば約0℃〜周囲温度で、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなど中で行うことができる。
相互変換工程のさらにもう一つの例において、ArまたはAr'が、アミド基、例えばアセトアミドなど、またはアルキルアミノスルホニルアミノ基、例えばジメチルアミノスルホニルアミノにより置換されている式(1)の化合物は、ArまたはAr'がアミノ基により置換されている式(1)の化合物を、無水物、例えば無水酢酸、またはハロゲン化スルファモイル、例えば塩化ジメチルスルファモイルなどを用いて、溶媒、例えばアミン、例えばピリジンなど中で、室温で反応させることにより製造できる。
相互転換工程の更なる例において、ArまたはAr'が、アルキルスルホニルアミノ基、例えばメチルスルホニルアミノなどにより置換されている式(1)の化合物は、ArまたはAr'がアミノ基により置換されている式(1)の化合物を、アルキルスルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリドなどと、塩基、例えば３級アミン、例えばトリエチルアミンまたはN-メチルモルフォリンなどの存在下で、溶媒、例えばハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させることにより製造できる。
式(1)の化合物のN-オキシドは、対応する窒素塩基を、酸化剤、例えば過酸化水素などを用いて、酸、例えば酢酸などの存在下で、高められた温度で、例えば約70℃〜80℃で酸化するか、あるいは過酸、例えば過酢酸などと、溶媒、例えばジクロロメタンなど中で、周囲温度で反応させることにより、製造できる。
式(1)の化合物の塩は、式(1)の化合物を、適当な酸または塩基と、好適な溶媒または溶媒混合物、例えば有機溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルなど、またはアルコール、例えばエタノールなど中で、従来の手順を用いて反応させることにより製造できる。
式(1)の化合物の特定なエナンチオマーを得ることが望まれる場合、これは、エナンチオマーの対応する混合物から、エナンチオマーを分割するための任意の好適な従来の手順を用いて製造できる。
したがって、例えばジアステレオマー誘導体、例えば塩などは、式(1)のエナンチオマーの混合物、例えばラセミ体など、および適当なキラル化合物、例えばキラル酸または塩基の反応により製造できる。好適なキラル酸としては、例えば酒石酸および他の酒石酸エステル、例えば酒石酸ジベンゾイルまたは酒石酸ジトルオイルオイルなど、スルホネート、例えばカンファースルホネートなど、マンデル酸および他のマンデル酸エステル、およびリン酸エステル、例えばリン酸水素1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイルなどが挙げられる。次いでジアステレオマーは、好都合な手段、例えば結晶化により分離でき、所望のジアステレオマーは、これが塩である場合は、例えば酸または塩基での処理により回収できる。
もう一つの分割工程において、式(1)のラセミ体は、キラル高性能液体クロマトグラフィーを用いて分離できる。あるいは、望ましいならば、特定のエナンチオマーは、上述の工程の一つにおいて適当なキラル中間体を用いることにより得られる。
以下の実施例により本発明を説明する。実施例において、以下の略語が用いられる:DMEはエチレングリコールジメチルエーテル;THFはテトラヒドロフラン;CH2Cl2はジクロロメタン;Et2Oはジエチルエーテル;EtOHはエタノール;RTは室温;DMFはN,N-ジメチルホルムアミド;EtOAcは酢酸エチル;DMPUは1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)ピリミジン;BuLiはブチルリチウム。
中間体１
5-ブロモ-2-メトキシフェノール
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/10118に記載されたように製造した。
中間体２
4-ブロモ-2-シクロペンチルオキシアニソール
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/10118に記載されたように製造した。
中間体３
(4-ブロモフェニル)(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ケトン
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/14742に記載されたように製造した。
中間体４
4-[2-(4-ブロモフェニル)-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]ピリジン
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/14742に記載されたように製造した。
中間体５
4-[2-(4-ブロモフェニル)-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エテニル]ピリジンの(E)および(Z)異性体
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/14742に記載されたように製造した。
中間体６
アシルサルタム（Sultam）(1)
中間体７
(1R,5S)-N-[(3R)-3-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ピリジル)プロパノイル]-10,10-ジメチル-3-チア-4-アザトリシクロ[5.2.1.0 1.5 ]デカン-3,3-ジオキシド
(R)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピリジン
実施例３の化合物（9.35g,19.5mmol）、シクロヘキサジエン（25ml,195mmol）およびEtOH（300ml）中の10% Pd/C（1.0g）の混合物を加熱して２時間還流した。反応混合物をCelite▲Ｒ▼を通してろ過し、ろ液および洗浄液を真空下で濃縮して、表題の化合物（7.6g）を白色泡状物として得た。
4-メチル-3-ピリジンカルボキシアルデヒド
n-BuLi（ヘキサン中1.6M）（2.2mmol,1.37ml）を、THF中で攪拌したN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン（2.4mmol,0.245g）の溶液に、-78℃で滴下した。THF中の3-ピリジンカルボキシアルデヒド（2mml,0.214g）の溶液を加え、n-BuLi（ヘキサン中で1.6M）の更なる部分（4mmol,2.5ml）を加える前に、混合物を15分間攪拌した。-70℃で２時間攪拌後、ヨードメタンを加え、混合物をRTで30分間攪拌し、次いでNaCl水溶液に注ぎ、Et2Oで二回抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（SiO2;Et2O）にかけて、表題の化合物を油状物として得た。
中間体１０
(4-メチル-3-フェニルエテニル)ピリジン
ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（ナトリウムアミドとの混合物）（99mmol,4.96g）をTHF中にRTで溶解し、30分間攪拌した。赤色溶液が得られた。中間体９（8.3mmol,1g）をTHF中の溶液として加え、反応混合物を16時間攪拌し、次いでNaHCO3水溶液に注ぎ、CH2Cl2で二回抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（SiO2;Et2O）にかけて、表題の化合物（1.5g）を油性化合物として得た。
中間体１１
(4-メチル-3-フェニルエチル)ピリジン
EtOH中で攪拌した中間体１０（1.8g）の溶液を、H2-Pd/Cを用いて16時間水素化した。表題の化合物を油状物として得た。
中間体１２
3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド
表題の化合物は、国際特許出願明細書No.WO94/20455に記載されたように製造した。
中間体１３
2-ブロモ-4-メチルピリジン
48% HBrの水溶液（56.55ml,520.64mmol）に、2-アミノ-4-メチルピリジン（10g,92.47mmol）を-5℃未満でゆっくりと加えた。次に、臭素（14ml,274mmol）を、温度を0℃未満に保ちながら滴下した後、水（20ml）中の亜硝酸ナトリウム（17.5g,254mmol）の溶液を注意深く加え、温度を５℃未満に保った。１時間攪拌後、H2O（50ml）中のNaOH（37g,940mmol）の溶液を25℃未満の温度で加えた。反応混合物を、Et2Oで抽出し、（3 x 75ml）、まとめた層を洗浄（塩水）し、乾燥（MgSO4）した後、蒸発乾固して、粗製油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（SiO2;ヘキサン/Et2O,50:50）により、表題の化合物（10.2g）を黄色油状物として得た。
2-シクロペンチルオキシ-4-メチルピリジン
DMF(20ml)中の水素化ナトリウム（2g,55mmol）の冷懸濁液（0℃）に、シクロペンタノール（4.99ml,55mmol）を滴下し、溶液を放置して室温まで温め、１時間攪拌した。中間体１３（8.6g,49.67mmol）を滴下し、反応混合物を80℃で２時間加熱した。冷却後、H2O(100ml)を加え、混合物をEt2O（3 x 100ml）中に抽出し、洗浄（塩水）し、乾燥（MgSO4）した後、蒸発乾固して、オレンジ色油状物を得た。クロマトグラフィ（SiO2;ヘキサン/Et2O,50:50）により、表題の化合物（7.5g）をオレンジ色油状物として得た。
a)4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)フェニル]エテニル}ピリジンの(E)および(Z)異性体
DME(20ml)中の中間体５（500mg,1.1mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの混合物を、RTで0.5時間攪拌した。炭酸ナトリウム溶液（2M;1.5ml,3.0mmol）および4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（190mg,1.0mmol）を加え、反応混合物を加熱して18時間還流した。混合物を冷却し、水（10ml）およびEtOAc(20ml)間で分配し、有機層を分離し、更なるEtOAc部分（2 x 10ml）と一緒にした。抽出物を、塩水（15ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮し、淡褐色油状物を得た。残留物をクロマトグラフィ（SiO2;EtOAc-ヘキサン,1:1）にかけて、表題の化合物（410mg）を無色油状物として得た。
b)4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4'-メチル-4-ビフェニル)エテニル]ピリジンの(E)および(Z)異性体
中間体５（0.40g,0.89mmol）、DME(20ml)中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.051g,0.045mmol）、炭酸ナトリウム溶液（2M,1.49ml,2.7mmol）および4-メチルベンゼンボロン酸（0.1151g,0.846mmol）より。クロマトグラフィ（SiO2;EtOAc-ヘキサン,1:1）により、表題の化合物（0.311g）を得た。
a)(±)-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)フェニルエチル]}ピリジニウムフォルマート
実施例１の化合物（380mg）、およびギ酸（5ml）およびEtOH（35ml）中の10% Pd/C（50mg）の混合物を、加熱して３時間還流した。反応混合物をCelite▲Ｒ▼を通してろ過し、真空下で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をクロマトグラフィ（SiO2;EtOAc-ヘキサン,1:1）にかけて、表題の化合物（190mg）を淡黄色固体として得た。
b)(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(4'-メチル-4-ビフェニル)エチル]ピリジン
EtOH(35ml)中の10%ギ酸中の実施例1b)の化合物（0.311g,0.673mmol）および10% Pd/Cより。HPLC（60-80%アセトニトリル−水）により精製して、表題の化合物（0.23g）を得た。
(R)-4-[2-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン
n-BuLi（ヘキサン中1.6M溶液）（27ml,43.0mmol,1.5当量）を、THF（300ml）中のエタンチオール（10.6ml,14.mmol,5当量）の溶液に約-10℃で滴下した。0.5時間後、THF（200ml）中の中間体７（20.6g,28.7mmol）の溶液を滴下し、反応混合物をRTで12.5時間攪拌した。水（10ml）を加え、溶媒を真空下で除去した。残留した泡状物をEtOH（100ml）および水酸化ナトリウム水溶液（2M;200ml）中に溶解し、混合物を加熱して１時間還流した。反応混合物を約50℃まで冷却し、濃塩酸（37ml）で処理してpH5にした後、加熱して0.75時間還流した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物をNaOH水溶液（1.0M;400ml）およびEt2O（400ml）間で分配した。有機層を分離し、更なるEt2O量（3 x 100ml）と一緒にし、抽出物をNaOH水溶液で洗浄（1.0M;2 x 100ml）し、次いで乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。残留した淡黄色ガム状物をクロマトグラフィ（SiO2;ヘキサン-Et2O,7:3〜100% Et2O）かけて、表題の化合物（9.35g）を白色固体として得た。
(R)-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-ニトロフェニルオキシ)フェニル]エチル}ピリジン
カリウムt-ブトキシド（258mg,2.19mmol）を、DMF（25ml）およびDMPU（10ml）中の中間体８（710mg,1.83mmol）の溶液に滴下し、混合物をRTで攪拌した。0.5時間後、4-ブロモニトロベンゼン（553mg,2.74mmol）を加え、溶液をRTで一夜攪拌した。水（100ml）および水酸化ナトリウム水溶液（2M;20ml）を加え、混合物をEt2O（3 x 150ml）で抽出した。抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（1M;2 x 30ml）、水（2 x 100ml）および塩水（100ml）で洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。黄色残留物をクロマトグラフィ（SiO2;Et2O）にかけて、表題の化合物（729mg）を淡黄色固体として得た。
4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(フェニルエチル)ピリジンの(E)および(Z)異性体
p-トルエンスルホン酸の触媒量を、トルエン（150ml）中の実施例１０a)の化合物（1.8g,4.32mmol）の溶液に加え、混合物を加熱し、Dean Stark装置中で8時間還流した。反応物を冷却し、NaHCO3水溶液に注ぎ、CH2Cl2で二回抽出した。まとめた有機相を、乾燥（MgSO4）し、ろ過した後、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィにかけて、表題の化合物（1.3g）を黄色固体として得た。
4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-(フェニルエチル)ピリジン
実施例５の化合物（800mg,2mmol）を、中間体１０から中間体１１を得るために記載した試薬および条件を用いて水素化した。クロマトグラフィ（SiO2;Et2O）により精製して、表題の化合物（605mg）を無色ガム状物として得た。
4-{2-(S)-[4-(4-アミノフェニルオキシ)フェニル]-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン ジヒドロクロリド
EtOH（100ml）中の実施例４の化合物（800mg,1.46mmol）の攪拌溶液を、10% Pd/C（100mg）を用いて、水素雰囲気下で24時間RTで水素化した。反応混合物を、Celite▲Ｒ▼を通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、黄褐色ガラス状物を得て、このガラス状物を1M NaOH水溶液およびEtOAcの間で分配した。まとめた有機相を、乾燥（Na2SO4）した後、真空下で濃縮して、油状固体を得た。クロマトグラフィ（SiO2;EtOAc-Et2O,1:1）により、表題の化合物の遊離塩基（384.9mg）を略白色固体として得た。
a)4-{2-(S)-[4-(4-アセトアミドフェニルオキシ]フェニル]-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル}ピリジン ヒドロキシクロリド
ピリジン（10ml）中の実施例７の化合物の遊離塩基（322mg,0.67mmol）の溶液を、無水酢酸（126μl）とともに加熱し、混合物をRTで24時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンを用いて二回共沸し、水性NaOH（pH13）およびEtOAc間で分配した。水層をEtOAcでさらに抽出し、まとめた有機層を乾燥（Na2SO4）した後、真空下で濃縮して、黄白色ガラス状物を得た。クロマトグラフィ（SiO2;EtOAc）により、表題の化合物の遊離塩基（303.6mg）を黄白色ガラス状物として得た。
Et2O（0.62ml）中の1.0M HClを用いて、EtOH-Et2O（30ml;1:2）中の上記遊離塩基（303.6mg）を、実施例７の化合物に関して記載したように処理し、続いて再結晶（THF-Et2O）して、表題の化合物を黄白色の無定形固体（非常に吸湿性）として得た。
b)4-{2-(S)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-N',N'-ジメチルアミノスルホニルアミノフェニル)フェニルオキシ]エチル}ピリジル ヒドロクロリド
ピリジン（15ml）中の実施例７の化合物（250mg,0.52mmol）およびジメチルスルファモイルクロリド（112μl,1.04mmol）より。クロマトグラフィ（SiO2;EtOAc-Et2O,1:2）により、表題の化合物の遊離塩基（188.1mg）を黄白色ガラス状物として得た。
4-{2(S)-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-メチルスルホニルアミノフェニル)フェニルオキシ]エチル}ピリジン ヒドロクロリド
無水CH2Cl2（15ml）中の実施例７の化合物の遊離塩基（0.3667g,0.6mmol）およびN-メチルモルホリン（264μl,0.24mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（93μl,1.2mmol）とともに加熱し、混合物をRTで24時間攪拌した。粗混合物を、水およびEtOAc間で分配し、水層をEtOAcでさらに抽出した。まとめた有機層を水性0.5M NaOHおよび塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させた後、真空下で濃縮して、淡褐色ガラス状物を得た。クロマトグラフィ（Si2O;EtOAc-Et2O,2:1）により、表題の化合物の遊離塩基（230mg）を黄白色ガラス状固体として得た。
実施例１０
a)(±)4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-3-フェニルエチルピリジン
n-BuLi（ヘキサン中1.6M）（8.03mmol,5.02ml）を、THF中の中間体１１（1.45g,7.3mmol）の溶液に滴下し、混合物を30分間攪拌した後、THF中の中間体１２（1.77g,8.03mmol）の溶液を加えた。混合物を30分間-78℃で攪拌し、放置してRTまで加温し、NaHCO3水溶液に注ぎ、CH2Cl2で二回抽出し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（Si2O;EtOAc）にかけて、表題の化合物（2.3g）を黄白色固体として得た。
以下の化合物は、実施例１０a)の化合物と同様の方法で製造した。
b)[2-(3-シクロペンチルオキシピリジル-4)-1-ピリジル-4]エタノール
N2雰囲気下で、THF（10ml）中の中間体１４（1g,5.61mmol）、n-BuLi（1.6M）（3.5ml）、ピリジン-4-カルボキシアルデヒド（534μl,5.61mmol）より。クロマトグラフィ（Si2O;Et2O）により、表題の化合物（550mg）を黄色油状物として得た。
１．単離酵素
本発明の化合物の効能および選択性を、以下のような別々のPDEイソ酵素を用いて決定した:
i. PDE I、ウサギ心臓
ii. PDE II、ウサギ心臓
iii. PDE III、ウサギ心臓、Jurkat細胞
iv. PDE IV、HL60細胞、ウサギ脳、ウサギ腎臓およびヒト組み換えPDE IV
v. PDE V、ウサギ肺、モルモット肺
ヒトPDE IVを暗号化する遺伝子は、ヒト単球からクローン化されている（Livi,et al.,1990,Molecular and Cellular Biology,10,2678）。我々は、同様の手順を用いて、好酸球、好中球、リンパ球、単球、脳組織および神経組織を含む多くの源からヒトPDE IV遺伝子をクローン化させた。これら遺伝子を、誘導ベクターを用いて、酵母中にトランスフェクションし、PDE IVの生化学的特性を有する様々な組み換えタンパク質を発現させた（Beavo and Reifsnyder,1990,TIPS,11,150）。これら組み換え酵素、特にヒト好酸球組み換えPDE IVを、効力ある選択的なPDE IVインヒビターのためのスクリーンの基礎として用いた。
酵素は、標準的なクロマトグラフィ技術を用いて、イソ酵素均質性まで精製した。
ホスホジエステラーゼ活性を、以下のようにアッセイした。反応は、（最終濃度で）50mMの2-[[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ]-1-エタンスルホン酸（TES）-NaOH緩衝液（pH7.5）、10mMのMgCl2、0.1μMの[3H]-cAMPおよび様々な濃度のビヒクルまたは試験化合物を含有する標準的混合物150μl中で行った。反応は、酵素を添加することで開始し、30℃で5〜30分間行った。反応は、生成物の回収量を測定するための[14C]-5'AMPを含有する50μlの2%トリフルオロ酢酸を添加することで停止した。次いでサンプルのアリコートを中性アルミナのカラムに装填し、[3H]-cAMPを10mlの0.1TES-NaOH緩衝液（pH8）で溶出した。[3H]-5'AMP生成物を、2mlの2M NaOHでシンチレーションカクテル10mlを含有するシンチレーションバイアル中に溶出した。[3H]-5'AMPの回収量を、[14C]-5'AMPを用いて測定し、全てのアッセイは反応の線形範囲内で行った。
本明細書の実施例の化合物のような本発明に係る化合物は、0.1〜1000nMで、組み換えPDE IVの濃度依存的な阻害を引き起こし、100μMまでの濃度でPDE I、II、IIIまたはVに対してほとんどまたは全く活性を有しない。
２．白血球中のcAMPの上昇
本発明の化合物の細胞内cAMPへの効果を、ヒト好中球またはルモット好酸球を用いて調べた。ヒト好中球を末梢血より単離し、ジヒドロサイトカラシンBおよび試験化合物とともに10分間インキュベートし、次いでFMLPで刺激した。モルモット好酸球を、ヒト血清の腹膜内注射で予め処理した動物の腹膜洗浄により収穫した。好酸球を腹膜滲出物より単離し、イソプレナリンおよび試験化合物とともにインキュベートした。両方の細胞タイプについて、懸濁物をインキュベーション終了後に遠心分離し、特定のラジオイムノアッセイ（DuPont）によるcAMPの計測の前に、細胞ペレットを緩衝液に再懸濁させ、10分間煮沸させた。
最も能力のある実施例に係る化合物は、0.1nM〜1μMの濃度で、好中球および／または好酸球において濃度依存的なcAMPの上昇を引き起こした。
３．白血球機能の抑制
本発明の化合物を、スーパーオキシド生成、走化性、および好中球および好酸球の付着への効果について調べた。単離白血球を、FMLPで刺激する前に、ジヒドロサイトカラシンB（スーパーオキシド生成についてのみ）および試験化合物とともにインキュベートした。最も能力のある実施例の化合物は、0.1nM〜1μMの濃度で、濃度依存的なスーパーオキシド生成の抑制、走化性の抑制および付着の抑制を引き起こした。
ヒト末梢血単球（PBM）による腫瘍壊死因子（TNF）のリポ多糖類（LPS）-誘導合成は、実施例の化合物により0.01nM〜10μMの濃度で抑制される。
４．相反する効果
一般的に、我々の試験において、本発明の化合物は、動物に薬理的有効量で投与したとき、観察される毒性効果を有しなかった。
Claims (6)
- 式(1')の化合物、
［式中、
RはC1-6アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であり、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、およびC1-6アルコキシ基から選択される置換基を３個まで有してもよく；
Raは水素原子、C1-6アルキル基またはC1-6ハロアルキル基であり；
Zは、基(A)または基(B)である：
上式中、
R4およびR5のうち一方は、-Ar(Alk4)r(O)s(Alk5)tAr'基であり、他方は、-Ar基であるか水素原子（R4の場合のみ）であり、
ここでArおよびAr'は、各々が単環式のアリール基であり、それぞれ酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を４個まで含有していてもよく、さらにハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6ジアルキルアミノ基、ニトロ基、-NHSO2NH2基、-NHSO2NHCH3基、-NHSO2N(CH3)2基、-NHCOCH3基、-NHC(O)NH2基、-NCH3C(O)NH2基、-NHC(O)NHCH3基、-NHC(O)NHCH2CH3基および-NHC(O)N(CH3)2基から選ばれるR13置換基を３個まで有していてもよく、
Alk4基およびAlk5基は、それぞれC1-6アルキレン基を表し、この基はハロゲン原子、ヒドロキシル基およびC1-6アルコキシ基から選択される置換基を３個まで有してもよい；
ｒ、ｓおよびｔはそれぞれ独立にゼロまたは１である。］、
またはそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはN-オキシド。 - Zが基(A)であり、R4が-Ar(Alk4)r(O)s(Alk5)tAr'基であり、そのArおよびAr'は、R13置換基を有してもよいフェニル基であり、R5がR13置換基を有してもよいピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
- R5がR13置換基を有してもよい4-ピリジル基である、請求項２に記載の化合物。
- Zが基(B)であり、R4が水素原子である、請求項１に記載の化合物。
- 化合物；
(±)-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)フェニルエチル]}ピリジン；
(±)-4-[2-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]ピリジン；
(±)-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-ニトロフェニルオキシ)フェニル]エチル}ピリジン;
4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エテニル]-3-(フェニルエチル)ピリジンの(E)および(Z)異性体；
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]-3-(フェニルエチル)ピリジン；
(±)-4-{2-[4-(4-アミノフェニルオキシ)フェニル]-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル}ピリジン；
(±)-4-{2-[4-(4-アセトアミドフェニルオキシ)フェニル]-2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル}ピリジン；
(±)-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-N',N'-ジメチルアミノスルホニルアミノフェニル)フェニルオキシ]エチル}ピリジン；
(±)-4-{2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4-(4-メチルスルホニルアミノフェニル)フェニルオキシ]エチル}ピリジン；
(±)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-[4'-メチル-4-ビフェニル)エチル]ピリジン；
あるいはこれらの各々の異性体または分割されたエナンチオマー、またはそれらの塩、溶媒和物、水和物、もしくはN-オキシドである化合物。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物と、1以上の製薬上許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤とを含有し、選択的ＰＤＥ ＩＶ阻害活性を有する製薬組成物。
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