JP3847375B2 - Method for producing 2-indanol derivative - Google Patents

Description

【０００７】
（但し、式中、Ｘは酸素原子を示し、Ｒは水素原子であり、Ｙは水素原子を示す）で表されるインダン誘導体を、パラジウム系触媒の存在下に、水素と反応させ、下記一般式（２）
【０００８】
【化４】

【０００９】
（但し、式中、Ｙは水素原子を示す）で表されるシス−１−アミノ−２−インダノールを製造する、２−インダノール誘導体の製造方法である。
【００１０】
なお、上記一般式（２）において、下記置換基
【化５】

の表記は、結合が共に紙面の表側方向に、あるいは、共に紙面の裏側方向に向いている構造を示す。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明で用いる一般式（１）で表されるインダン誘導体には、＝Ｎ−Ｘ−Ｒの部位に関して２種の幾何異性体、すなわちＥ体及びＺ体が存在するが、いずれを用いても差し支えない。また、２位の炭素原子が不斉中心となるため、光学活性体が存在するが、これも好適に使用できる。
【００１２】
上記一般式（１）で表されるインダン誘導体は、以下の方法で容易に製造することができる。すなわち、下記一般式（３）
【００１３】
【化６】

【００１４】
（但し、式中、Ｙは前記に同じであり、−ＯＹ基をオキシ基と称する）で表される２−オキシ−１−インダノンと、下記一般式（４）
Ｈ_２Ｎ−Ｘ−Ｒ （４）
（但し、式中、Ｘ及びＲは前記に同じ）で表されるヒドロキシルアミン類又はヒドラジン類若しくはこれらの塩酸塩及び硫酸塩等の鉱酸塩とを、ピリジンや水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させ、脱水縮合することにより容易に得ることができる（J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., pp.904-907, John Wily & Sons, New York, 1992 参照）。
【００１５】
ここで、一般式（３）で表される２−オキシ−１−インダノンとその誘導体は、公知の方法を含む各種の方法で容易に製造することができる。例えば、（ｉ）１−インダノンに臭素を反応させて２−ブロモ−１−インダノンを作り、次いで酢酸塩、ギ酸塩、又は安息香酸塩のような有機カルボン酸塩や、ベンジルアルコールのアルコキシドを作用させ、更に所望ならば加水分解又はベンジル基を外す方法、（ii）１−インダノン又は２−インダノンを酵素で酸化する方法、(iii)インダン−１, ２−ジオールを微生物で酸化する方法、インデンオキシドを酸性条件下でジメチルスルホキシドで酸化する方法、(iv)１−インダノンの２位への直接ヒドロキシル化による方法、（ｖ）３−フェニル−２−ヒドロキシルプロピオン酸若しくはその誘導体を環化する方法が挙げられる。これらのうち、酵素酸化や微生物酸化等の方法では、（vi）２−オキシ−１−インダノンの光学活性体を得ることが可能であり、この光学活性体も本発明に好適に使用できる。
【００１６】
また、一般式（４）で表されるヒドロキシルアミン類又はヒドラジン類において、ヒドロキシルアミン類としては、ヒドロキシルアミン、ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、ｏ−メチルヒドロキシルアミン等が例示され、通常、塩酸塩又は硫酸塩として用いられる。更に、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸のような、前述の脱水縮合反応においてヒドロキシルアミンと同じ役割を果たす誘導体も同様に用いることができる。これらのうち、ヒドロキシルアミンが、工業的量産品として安価に入手できるので好ましい。また、ヒドラジン類としては、ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、ベンジルヒドラジン等が例示される。
【００１７】
本発明では、一般式（１）で表されるインダン誘導体を、パラジウム系触媒の存在下に、水素と反応させる。ここで、本発明で用いる水素の圧力は、通常、常圧〜１００ａｔｍであり、常圧〜３０ａｔｍで反応が進行する場合が多い。
【００１８】
そして、このパラジウム系触媒は、本発明の反応において次の通り作用する。すなわち、先ず、表面に水素原子が吸着したパラジウム系触媒が、一般式（１）で表されるインダン誘導体のＣ＝Ｎ二重結合を攻撃し、２個の水素原子をシス付加させる。そして、この際に、隣接するオキシ基（−ＯＹ）が嵩高くて障害となるため、パラジウム系触媒は、オキシ基とは反対側からＣ＝Ｎ二重結合を攻撃することになる。
この結果、アミノ基（−ＮＨ_２）とオキシ基（−ＯＹ）とが互いにシスに位置することになり、一般式（２）で表される化合物が選択的に得られる。
【００１９】
また、パラジウム系触媒としては、金属パラジウムの微粒子（いわゆるパラジウムブラック）や、金属パラジウムの微粒子を活性炭、アルミナ、あるいは硫酸バリウム等の担持体に担持させたもの（例えば、パラジウム炭素、パラジウムアルミナ、Ｐｄ／ＢａＳＯ_４）や、酸化パラジウム等を例示することができる。このパラジウム系触媒の使用量は、パラジウムの含有量により異なるが、５％Ｐｄ−Ｃの場合、通常、一般式（１）で表されるインダン誘導体の重量に対して、０．０１〜５倍量、好ましくは０．０５〜２倍量である。これらのパラジウム系触媒は、広範な有機溶剤を反応溶媒として用いることができるが、特に、メタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチル等の中性又は酸性溶媒を好適に用いることができる。そしてこの際に、塩化水素や硫酸のような酸性化合物を、一般式（１）で表されるインダン誘導体に対して、等モル〜１０倍モル量程度添加することも好ましい。
【００２０】
本発明において、反応温度は−１０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃、より好ましくは−１０〜１００℃の範囲である。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明の実施の形態を示す。
【００２２】
参考例１：２−ヒドロキシ−１−インダノンオキシムの合成
２−ヒドロキシ−１−インダノン（２．５６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３０ｍｌ）に溶解して０℃に冷却し、塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．９２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。更に０℃で３時間攪拌した後、ピリジンを減圧下に留去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、１０％クエン水溶液と飽和食塩水の１：１混合溶液、及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して固形物を得た。
【００２３】
得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ヒドロキシ−１−インダノンオキシムの２種の幾何異性体Ａ（１．０８ｇ、収率３８％）及びＢ（７０７ｍｇ、収率２５％）をそれぞれ白色結晶として得た。
【００２４】
得られた２−ヒドロキシ−１−インダノンオキシムの幾何異性体Ａについて、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．０２(dd, J=7.9, 17.4Hz, 1H) 、３．４６(dd, J=7.1, 17.4Hz, 1H) 、３．６１(s, br, 1H) 、５．４４(dd, J=3.5, 7.9Hz, 1H)、７．３３(m, 3H) 、７．６１(d,J=7.5Hz, 1H)、８．６３(s, br, 1H)ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．）ｍ／ｚ＝１６２．１(found)、１６２．１(calcd for M^--1)
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１１、３２４８、３１０４、２９０９、１４８９、１４６１、１３１８、１０９０、１０３２、９３４、７５４、７１８ｃｍ^−１
【００２５】
同様に、得られた２−ヒドロキシ−１−インダノンオキシムの幾何異性体Ｂについて、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．０２(dd, J=7.1, 16.8Hz,1H) 、３．４３(dd, J=7.1, 16.8Hz, 1H) 、５．０１(dd, J=3.8, 7.5Hz, 1H)、７．３５(m, 3H)、８．３２(d, J=7.3Hz, 1H)
ＭＳ（ＥＳＩ，ｎｅｇ．）ｍ／ｚ＝１６２．１(found)、１６２．１(calcd for M^--1)
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２０９、３０７０、２９３２、１６５７、１４８３、１４６２、１４１６、１３１０、１０４６、１０１３、９７４、７４３ｃｍ^−１
【００２６】
実施例１
参考例１で得られた２−ヒドロキシ−１−インダノンオキシムの幾何異性体Ｂ（９３０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、パラジウムブラック（２１０ｍｇ）を２００ｍｌのナス型フラスコに仕込み、容器を水素ガスで３回置換した。メタノール（８０ｍｌ）と１．７８規定の塩化水素のメタノール溶液（９．２８ｍｌ）とを加え、常圧の水素雰囲気下、攪拌下に室温で２６時間反応させた。
【００２７】
反応終了後、不溶物を濾別して熱メタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液とを合わせて減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム及び食塩を飽和させた水溶液（５０ｍｌ）で２回、次いで飽和食塩水（５０ｍｌ）で１回洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して白色固体の１−アミノ−２−インダノール（５３１ｍｇ、収率６２％）を得た。
【００２８】
高速液体クロマトグラフィー〔ＯＤＳ、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液（１／９）〕により、シス及びトランス体の混合物であり、その比率は９５．５：４．５であることが判明した〔溶出速度：１ｍｌ／分、保持時間：６．６７分（トランス体）、７．４５分（シス体）〕。
【００２９】
シス及びトランス体は、それぞれ高速液体クロマトグラフィー（条件は上に同じ）で分取し、単離した。シス及びトランス体の決定は、トリホスゲンと反応させてオキサゾリドンを生成する化合物をシス−１−アミノ−２−インダノールとする定法に従って決定した。
【００３０】
得られたシス−１−アミノ−２−インダノールについて、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．８７(dd, J=3.2, 16.1Hz, 1H) 、３．０５(dd, J=5.3, 16.1Hz, 1H) 、４．１３(d, J=5.1Hz,1H) 、４．３９(m, 1H) 、７．１７(m, 3H) 、７．３８(m, 1H)
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ４０．０、６０．４、７５．２、１２５．３、１２６．０、１２７．８、１２８．６、１４１．８、１４５．１
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝１４９．８(found)、１４９．１(calcdfor MH+)
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５、３２７４、３０８０、２９５７、２９２０、１７２３、１７０８、１６７８、１４７６、１４５４、１３７７、１３３７、１２６４、１０４９、９９７、９０８ｃｍ^−１
【００３１】
また、得られたトランス−１−アミノ−２−インダノールについて、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳの分析を行った。結果は以下の通りであった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．７６〜２．８８（m, 1H）,３．２３〜３．３４(m, 1H)、４．２５〜４．３３(m, 2H) 、７．２３〜７．３０(m, 3H) 、７．３７〜７．４２(m, 1H)
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ３９．９、６４．０、８０．０、１２５．０、１２６．２、１２８．３、１２９．８、１４０．９、１４１．４ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝１４９．８(found)、１５０．１(calcd for MH⁺)
【００３２】
更に、１−アミノ−２−インダノールのシス及びトランス体の決定は、次のようにして行った。すなわち、前述の高速液体クロマトグラフィーで保持時間７．４５分の１−アミノ−２−インダノール５ｍｇ（０．３５８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン５３．６７μｌ（０．３７７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン３７．３ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、濾液を炭酸ナトリウム及び食塩を飽和させた水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。
【００３３】
このようにして得られた固形物を塩化メチレンに溶解し、ヘキサンを加え、析出した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、白色の２−オキサゾリドンの結晶４８．２ｍｇ（収率７７％）を得た。得られた２−オキサゾリドンについて、^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲの分析を行った。結果は以下の通りであった。
【００３４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．３７(m, 2H) 、５．１６(dd, J=0.66,8.0Hz, 1H) 、５．４１(m, 1H) 、６．０９(s, br, 1H)、７．３０(m, 4H)
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ３８．９、６１．１、８０．６、１２４．６、１２５．７、１２７．９、１２９．５、１３９．８、１４０．２、１５９．２
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．）ｍ／ｚ＝２２９．９(found)、２３０．１(calcd for M+Na⁺+MeOH)
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６０、１７５４、１７０９、１４８５、１４５８、１３９５、１３３１、１２３３、１２０４、１１８３、１１０７、９６３、７５２ｃｍ^−１
【００３５】
実施例２及び３
触媒として、パラジウムブラックに代えて５％パラジウム炭素２２３ｍｇ（実施例２）、及び５％パラジウムアルミナ２３３ｍｇ（実施例３）をそれぞれ使用した以外は、上記実施例１と同様にして１−アミノ−２−インダノールを合成した。
【００３６】
結果は、５％パラジウム炭素２２３ｍｇを用いた実施例２の場合、収率９５％でシス対トランス比（シス／トランス）８４／１６であった。また、５％パラジウムアルミナ２３３ｍｇを用いた実施例３の場合、収率９６％でシス対トランス比（シス／トランス）９２／８であった。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬等の合成中間体として有用なシス−１−アミノ−２−インダノ−ルを工業的量産プロセスで容易に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention is useful 2-indanol derivative as a synthetic intermediate for a pharmaceutical such as, more particularly, to a method of manufacturing cis-1-amino-2-Indano Le.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, the following method is known for producing cis-1-amino-2-indanol. That is, iodine isocyanate (INCO) is added to indene, then treated with methanol, and the resulting β-iodocarbamate is heated to produce oxazolidone, which is then hydrolyzed (J. Org. Chem., 1967, 32, 540), trans-1-amino-2-indanol is produced from indene in two steps, this is treated with benzoyl chloride, and then treated with thionyl chloride to form oxazoline, which is then hydrolyzed ( J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1639 and J. Med. Chem., 1992, 35, 1685), making β-hydroxyl carbamate in three steps from 1-methoxycarbonyl-2-indanone, Method of hydrolyzing after leading to oxazolidone (Tetrahedron, 1991, 47, 4941), indene to indene oxide, indane-1, 2-diol or 2-bromo-1-indanol This is reacted with acetonitrile in the presence of sulfuric acid to produce oxazoline and further hydrolyzed (Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3993), 2-hydroxy-1-indanone-o-benzyloxime in tetrahydrofuran. This is a method of reducing with borane (Tetrahedron Lett., 1991, 32, 711).
[0003]
However, in any of these methods, since the amino group and the hydroxyl group are placed in a cis configuration, the number of reaction steps is increased, and expensive reagents are used, and there are many problems in application to industrial mass production processes. .
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention, easy 2-indanol derivative application to industrial mass production process, in particular to provide a method for producing cis-1-amino-2-Indano Le.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following general formula (1)
[0006]
[Chemical 3]

[0007]
(However, in the formula, X represents an oxygen atom, R is a hydrogen atom, Y is a hydrogen atom) indane derivative represented by the presence of a palladium catalyst, it reacts with hydrogen The following general formula (2)
[0008]
[Formula 4]

[0009]
(Wherein, Y represents a hydrogen atom) to produce a cis-1-amino-2-Indano Le represented by a method for producing a 2-indanol derivative.
[0010]
In the above general formula (2), the following substituents:

The notation indicates a structure in which the bonds are both oriented in the front side direction of the paper surface or both in the back side direction of the paper surface.
[0011]
Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the indane derivative represented by the general formula (1) used in the present invention, there are two kinds of geometric isomers with respect to the site of = N—X—R, that is, E-form and Z-form. There is no problem. Further, since the carbon atom at the 2-position becomes an asymmetric center, an optically active substance exists, which can also be used suitably.
[0012]
The indane derivative represented by the general formula (1) can be easily produced by the following method. That is, the following general formula (3)
[0013]
[Chemical 6]

[0014]
(Wherein, Y is the same as described above, and the -OY group is referred to as an oxy group) and the following general formula (4)
_{H 2 N-X-R (} 4)
(Wherein, X and R are the same as above) and hydroxylamines or hydrazines or mineral salts such as hydrochlorides and sulfates thereof, and the presence of a base such as pyridine and sodium hydroxide. It can be easily obtained by performing the reaction below and dehydrating condensation (see J. March, “Advanced Organic Chemistry”, 4th Ed., Pp. 904-907, John Wily & Sons, New York, 1992).
[0015]
Here, 2-oxy-1-indanone represented by the general formula (3) and derivatives thereof can be easily produced by various methods including known methods. For example, (i) 2-bromo-1-indanone is produced by reacting 1-indanone with bromine, and then an organic carboxylate such as acetate, formate, or benzoate, or an alkoxide of benzyl alcohol is used. And, if desired, hydrolysis or removal of the benzyl group, (ii) a method of oxidizing 1-indanone or 2-indanone with an enzyme, (iii) a method of oxidizing indan-1,2-diol with a microorganism, indene A method of oxidizing oxide with dimethyl sulfoxide under acidic conditions, (iv) a method by direct hydroxylation of 1-indanone to the 2-position, and (v) a method of cyclizing 3-phenyl-2-hydroxylpropionic acid or a derivative thereof Is mentioned. Among these, (vi) 2-oxy-1-indanone optically active substance can be obtained by methods such as enzyme oxidation and microbial oxidation, and this optically active substance can also be suitably used in the present invention.
[0016]
Further, in the hydroxylamines or hydrazines represented by the general formula (4), examples of the hydroxylamines include hydroxylamine, o-benzylhydroxylamine, o-methylhydroxylamine, etc., usually hydrochloride or sulfuric acid Used as a salt. Furthermore, derivatives that play the same role as hydroxylamine in the aforementioned dehydration condensation reaction, such as hydroxylamine-o-sulfonic acid, can be used as well. Of these, hydroxylamine is preferable because it can be obtained at low cost as an industrial mass-produced product. Examples of hydrazines include hydrazine, methyl hydrazine, phenyl hydrazine, benzyl hydrazine and the like.
[0017]
In the present invention, the indan derivative represented by the general formula (1), in the presence of a palladium-based catalyst, is reacted with hydrogen. Here, the pressure of hydrogen used in the present invention, usually a normal pressure ～100Atm, often the reaction at atmospheric pressure ~30atm progresses.
[0018]
The palladium catalyst acts as follows in the reaction of the present invention. That is, first, a palladium-based catalyst having hydrogen atoms adsorbed on the surface attacks the C═N double bond of the indane derivative represented by the general formula (1) to add two hydrogen atoms in cis. At this time, since the adjacent oxy group (—OY) is bulky and hinders, the palladium catalyst attacks the C═N double bond from the side opposite to the oxy group.
As a result, the amino group (—NH ₂ ) and the oxy group (—OY) are located in cis with each other, and the compound represented by the general formula (2) is selectively obtained .
[0019]
Further, as the palladium-based catalyst, metal palladium fine particles (so-called palladium black), or metal palladium fine particles supported on a support such as activated carbon, alumina, or barium sulfate (for example, palladium carbon, palladium alumina, Pd). / BaSO ₄ ), palladium oxide and the like. The amount of the palladium catalyst used varies depending on the palladium content, but in the case of 5% Pd—C, it is usually 0.01 to 5 times the weight of the indane derivative represented by the general formula (1). The amount is preferably 0.05 to 2 times. For these palladium-based catalysts, a wide range of organic solvents can be used as a reaction solvent, and in particular, neutral or acidic solvents such as methanol, ethanol, acetic acid, and ethyl acetate can be preferably used. At this time, it is also preferable to add an acidic compound such as hydrogen chloride or sulfuric acid in an equimolar to 10-fold molar amount with respect to the indane derivative represented by the general formula (1).
[0020]
In the present invention, the reaction temperature is -10 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, more preferably -10 to 100 ° C.
[0021]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, based on a reference example and an Example, embodiment of this invention is shown.
[0022]
Reference Example 1: Synthesis of 2-hydroxy-1-indanone oxime 2-hydroxy-1-indanone (2.56 g, 17.3 mmol) was dissolved in pyridine (30 ml), cooled to 0 ° C., and hydroxylammonium chloride. (1.92 g, 28.5 mmol) was added. After further stirring at 0 ° C. for 3 hours, pyridine was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride, and each was washed with a 1: 1 mixed solution of 10% aqueous citric acid and saturated brine, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator to obtain a solid.
[0023]
The obtained solid was purified by silica gel column chromatography, and two geometric isomers A (1.08 g, 38% yield) and B (707 mg, 25% yield) of 2-hydroxy-1-indanone oxime. ) Were obtained as white crystals.
[0024]
The obtained 2-hydroxy-1-indanone oxime geometric isomer A was analyzed by ¹ H-NMR, MS and IR. The results were as follows.
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.02 (dd, J = 7.9, 17.4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 7.1, 17.4 Hz, 1H), 3.61 (s, br , 1H), 5.44 (dd, J = 3.5, 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.63 (s, br , 1H) MS (ESI, neg.) M / z = 162.1 (found), 162.1 (calcd for M ⁻ −1)
IR (KBr): 3511, 3248, 3104, 2909, 1489, 1461, 1318, 1090, 1032, 934, 754, 718 cm ⁻¹
[0025]
Similarly, the obtained 2-hydroxy-1-indanone oxime geometric isomer B was analyzed by ¹ H-NMR, MS and IR. The results were as follows.
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.02 (dd, J = 7.1, 16.8 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 7.1, 16.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 3.8, 7.5Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 8.32 (d, J = 7.3Hz, 1H)
MS (ESI, neg.) M / z = 162.1 (found), 162.1 (calcd for M ⁻ −1)
IR (KBr): 3209, 3070, 2932, 1657, 1483, 1462, 1416, 1310, 1046, 1013, 974, 743 cm ⁻¹
[0026]
Example 1
The 2-hydroxy-1-indanone oxime geometric isomer B (930 mg, 5.70 mmol) and palladium black (210 mg) obtained in Reference Example 1 were charged into a 200 ml eggplant-shaped flask, and the vessel was filled with hydrogen gas three times. Replaced. Methanol (80 ml) and a methanol solution of 1.78 N hydrogen chloride (9.28 ml) were added, and the mixture was reacted at room temperature for 26 hours under stirring in a hydrogen atmosphere at normal pressure.
[0027]
After completion of the reaction, the insoluble material was filtered off and washed with hot methanol (300 ml). The filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was dissolved in ethyl acetate (200 ml), twice with an aqueous solution (50 ml) saturated with potassium carbonate and sodium chloride, then 1 with saturated brine (50 ml). Washed twice. This was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain 1-amino-2-indanol (531 mg, yield 62%) as a white solid.
[0028]
It was found by high performance liquid chromatography [ODS, acetonitrile / 0.1% aqueous TFA solution (1/9)] that it was a mixture of cis and trans isomers, and the ratio was 95.5: 4.5 [elution Speed: 1 ml / min, retention time: 6.67 minutes (trans isomer), 7.45 minutes (cis isomer)].
[0029]
The cis and trans isomers were separated and isolated by high performance liquid chromatography (conditions are the same as above). The cis and trans isomers were determined according to a conventional method in which the compound that reacts with triphosgene to produce oxazolidone was cis-1-amino-2-indanol.
[0030]
The obtained cis-1-amino-2-indanol was analyzed by ¹ H-NMR, ¹³ C-NMR, MS and IR. The results were as follows.
¹ H-NMR (200 MHz, CD ₃ OD): δ 2.87 (dd, J = 3.2, 16.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.38 (m, 1H)
¹³ C-NMR (50.3 MHz, CD ₃ OD): δ 40.0, 60.4, 75.2, 125.3, 126.0, 127.8, 128.6, 141.8, 145.1
MS (ESI, pos.) M / z = 149.8 (found), 149.1 (calcdfor MH +)
IR (KBr): 3345, 3274, 3080, 2957, 2920, 1723, 1708, 1678, 1476, 1454, 1377, 1337, 1264, 1049, 997, 908 cm ⁻¹
[0031]
The obtained trans-1-amino-2-indanol was analyzed by ¹ H-NMR, ¹³ C-NMR and MS. The results were as follows.
¹ H-NMR (200 MHz, CD ₃ OD): δ 2.76 to 2.88 (m, 1H), 3.23 to 3.34 (m, 1H), 4.25 to 4.33 (m, 2H) 7.23 to 7.30 (m, 3H), 7.37 to 7.42 (m, 1H)
¹³ C-NMR (50.3 MHz, CD ₃ OD): δ 39.9, 64.0, 80.0, 125.0, 126.2, 128.3, 129.8, 140.9, 141.4 MS ( ESI, pos.) M / z = 149.8 (found), 150.1 (calcd for MH ⁺ )
[0032]
Furthermore, the cis and trans isomers of 1-amino-2-indanol were determined as follows. Specifically, 5 mg (0.358 mmol) of 1-amino-2-indanol having a retention time of 7.45 minutes was dissolved in ethyl acetate (40 ml) by the above-mentioned high performance liquid chromatography, and 53.67 μl (0.377 mmol) of triethylamine, triphosgene 37.3 mg (0.123 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The precipitated crystals were filtered, and the filtrate was washed twice with an aqueous solution saturated with sodium carbonate and sodium chloride, once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
[0033]
The solid thus obtained was dissolved in methylene chloride, hexane was added, and the precipitated crystals were filtered and washed with hexane to obtain 48.2 mg (yield 77%) of white 2-oxazolidone crystals. It was. The obtained 2-oxazolidone was analyzed by ¹ H-NMR, ¹³ C-NMR, MS and IR. The results were as follows.
[0034]
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 3.37 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 0.66, 8.0 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 6.09 (s , br, 1H), 7.30 (m, 4H)
¹³ C-NMR (50.3 MHz, CD ₃ OD): δ 38.9, 61.1, 80.6, 124.6, 125.7, 127.9, 129.5, 139.8, 140.2, 159.2
MS (ESI, pos.) M / z = 229.9 (found), 230.1 (calcd for M + Na + + MeOH)
IR (KBr): 3260, 1754, 1709, 1485, 1458, 1395, 1331, 1233, 1204, 1183, 1107, 963, 752 cm ⁻¹
[0035]
Examples 2 and 3
As a catalyst, 1-amino-2 was prepared in the same manner as in Example 1 except that 223 mg (Example 2) of 5% palladium carbon and 233 mg (Example 3) of 5% palladium alumina were used instead of palladium black. -Indanol was synthesized.
[0036]
As a result, in the case of Example 2 using 223 mg of 5% palladium carbon, the yield was 95% and the cis-to-trans ratio (cis / trans) was 84/16. In the case of Example 3 using 233 mg of 5% palladium alumina, the yield was 96% and the cis-to-trans ratio (cis / trans) was 92/8.
[0037]
【The invention's effect】
According to the present invention, cis-1-amino-2-indanol useful as a synthetic intermediate for drugs and the like can be easily produced by an industrial mass production process.

Claims (1)

The following general formula (1)

(However, in the formula, X represents an oxygen atom, R is a hydrogen atom, Y is a hydrogen atom) indane derivative represented by the presence of a palladium catalyst, it reacts with hydrogen The following general formula (2)

(However, wherein, Y represents a hydrogen atom) The method of producing 2-indanol derivative, characterized in that the production of cis-1-amino-2-Indano Le represented by.