JP3708589B2 - 光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法に関し、更に詳しくは、（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノール等の光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体は、医薬、農薬等を合成する際の重要な合成中間体として知られている。
【０００３】
従来、光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法としては、▲１▼（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルを加水分解酵素存在下でＲ選択的に加水分解し、（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルと（Ｒ，Ｒ）−２−メトキシシクロヘキサノールとを得る方法（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）５０巻（３５）号、１０５２１−３０頁（１９９４年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１２巻、１１３７−４０頁（１９９０年）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）３巻、１４８−５０頁（１９８９年））、▲２▼（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルを加水分解酵素存在下でＳ選択的に加水分解し、（Ｓ，Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールと（Ｒ，Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルとを得る方法（国際公開ＷＯ９４／２０６３４）、▲３▼１−メトキシシクロヘキセンの不斉ハイドロボレーションにより（Ｒ，Ｒ）−２−メトキシシクロヘキサノールを得る方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５３巻（９）号、１９０３−７頁（１９８８年））等が検討されてきた。
【０００４】
しかし、▲１▼の方法は、立体選択性は高いものの、得られる光学活性２−アルコキシシクロヘキサノールの立体配置が（Ｒ，Ｒ）体であり、（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールを得るためには、生成した（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルを更に加水分解しなければならない。
【０００５】
▲２▼の方法は、（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールを得ることができる方法であるが、立体選択性が充分でなく、また、生産効率、経済性等に問題がある。
▲３▼の方法は、立体選択性が低く、使用される試薬が高価である等の問題を有している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、安価であり、容易に入手することができる（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールを用い、１ステップで（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールを効率的に製造する方法を提供することを目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、下記一般式（１）；
【０００８】
【化５】
【０００９】
（式中Ｒ1 は、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は、置換若しくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールに、アシルドナーの存在下、実質的に加水分解が起こらない条件下で、Ｒ体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加水分解酵素を作用させて、下記一般式（２）；
【００１０】
【化６】
【００１１】
（式中Ｒ1 は、前記と同じ。）で表される（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールと、下記一般式（３）；
【００１２】
【化７】
【００１３】
（式中Ｒ1 は、前記と同じ。Ｒ2 は、水素、直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜１７のアルキル基、又は、直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜１７のアルケニル基を表す。）で表される（Ｒ，Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルとした後、前記（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールを得るところにある。
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明で使用される（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールは、上記一般式（１）で表される化合物である。上記Ｒ1 としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等の低級アルキル基；ビニル基、アリル基、イソブテニル基等のアルケニル基；シクロヘキシル基、シクロペンチル基等のシクロアルキル基；ｐ−ニトロフェニル基、フェニル基等の置換又は無置換のアリール基；ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基等の置換又は無置換のアラルキル基等を挙げることができ、好ましくは、メチル基である。
【００１５】
上記（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールは、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）６５巻、２１９６頁（１９４３年）等に提案されている方法により、商業的に入手可能であるシクロヘキセンオキシドと対応するアルコールから容易に合成することができる。
【００１６】
本発明で使用されるアシルドナーとしては、好ましくは、下記一般式（４）；
（Ｒ2 ＣＯ）2 Ｏ （４）
（式中Ｒ2 は、水素、直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜１７のアルキル基、又は、直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜１７のアルケニル基を表す。）で表される化合物、下記一般式（５）；
Ｒ3 ＯＯＣＲ2 （５）
（式中Ｒ2 は、前記と同じ。Ｒ3 は、直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜１７のアルキル基、直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜１７のアルケニル基、２，２，２−トリハロゲノエチル基、又は、置換若しくは無置換のフェニル基を表す。）で表される化合物、又は、下記一般式（６）；
【００１７】
【化８】
【００１８】
（式中Ｒ2 は、前記と同じ。）で表される化合物等を挙げることができる。
【００１９】
上記Ｒ2 としては特に限定されず、例えば、水素；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、イソブテニル基等のアルケニル基等を挙げることができ、好ましくは、プロピル基等を挙げることができる。
【００２０】
上記Ｒ3 としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等のアルキル基；ビニル基、イソプロペニル基等のアルケニル基；２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等のトリハロゲノエチル基；ｐ−ニトロフェニル基、フェニル基等の置換又は無置換のアリール基等を挙げることができ、好ましくは、ビニル基等を挙げることができる。
【００２１】
上記アシルドナーとしては、好ましくは、酪酸無水物、ビニル酪酸、トリブチリン等を挙げることができる。
【００２２】
本発明で使用されるＲ体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加水分解酵素としては特に限定されず、例えば、リパーゼ、エステラーゼ、アシラーゼ等を挙げることができる。
【００２３】
好ましくは、アルカリゲネス属に属する微生物に由来するリパーゼ、キャンディダ属に属する微生物に由来するリパーゼ、シュードモナス属に属する微生物に由来するリパーゼ、ムコール属に属する微生物に由来するリパーゼ等である。
【００２４】
上記アルカリゲネス属に属する微生物に由来するリパーゼとしては、「リパーゼＰＬ」（名糖産業社製、登録商標）等を挙げることができ、上記キャンディダ属に属する微生物に由来するリパーゼとしては、「Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５」（ノボノルディスク社製、登録商標）、「リパーゼＯＦ」（名糖産業社製、登録商標）、「リパーゼＭＹ」（名糖産業社製、登録商標）等を挙げることができ、上記シュードモナス属に属する微生物に由来するリパーゼとしては、「リパーゼＰＳアマノ」（天野製薬社製、登録商標）等を挙げることができ、上記ムコール属に属する微生物に由来するリパーゼとしては、「Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＩＭ」（ノボノルディスク社製、登録商標）等を挙げることができる。
【００２５】
上記Ｒ体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加水分解酵素は、これらが含有される微生物菌体として使用されてもよい。上記微生物菌体としては、例えば、アルカリゲネス属、キャンディダ属、シュードモナス属、ムコール属等に属する酵母；糸状菌、細菌等の菌体等を挙げることができる。
【００２６】
本発明においては、上記微生物菌体を、例えば、凍結乾燥菌体；アセトン、トルエン等で処理した菌体；菌体破壊物；菌体抽出物等の菌体処理物とし、その使用に便宜が与えられてもよい。
上記微生物菌体及び上記菌体処理物は、そのまま使用されてもよく、固定化された後に使用されてもよい。
【００２７】
本発明の光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法は、例えば、以下のようにして行うことができる。
まず、原料である（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールを溶媒濃度０．１〜７０ｗ／ｖ％、好ましくは、１〜５０ｗ／ｖ％の反応溶媒に溶解させ、次に、上記（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールの０．５〜１０倍当量、好ましくは、０．５〜２倍当量の上記アシルドナーと、上記（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールに対して０．００１〜１０倍重量、好ましくは、０．０１〜１倍重量の上記Ｒ体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加水分解酵素とを添加し、攪拌混合を行い、不斉エステル化反応をさせる。
【００２８】
上記不斉エステル化反応の終了後、上記加水分解酵素を不溶物としてろ過、遠心分離等により回収する。ついで、ろ液を濃縮、蒸留することにより（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールの精製物と（Ｒ，Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルの精製物とが得られる。
【００２９】
本発明において、上記不斉エステル化反応は、実質的に加水分解が起こらない条件下で行われる。例えば、反応系に水が存在する場合には、上記不斉エステル化反応の逆反応である加水分解反応が進行するので、上記不斉エステル化反応は、水を含まない状態か、又は、極めて微量しか含まない状態の溶媒の存在下で行うのがよい。
【００３０】
本発明で使用される反応溶媒としては、上記加水分解酵素を失活させないものであれば特に限定されず、例えば、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系の溶媒；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系の溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系の溶媒；酪酸エチル等のエステル系の溶媒等を挙げることができる。
本発明においては、上述の基質及び反応試薬以外の上記反応溶媒を使用せずに上記不斉エステル化反応を行ってもよい。
【００３１】
上記不斉エステル化反応の反応温度は、０〜８０℃が好ましく、より好ましくは、１０〜５０℃である。
上記不斉エステル化反応の反応時間は、１〜２４０時間が好ましく、より好ましくは、１〜７２時間である。
【００３２】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
実施例１〜６
１５ｍｌ容スクリュー管に（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノール２６０ｍｇ、酪酸ビニル１．２７ｍｌ、各種リパーゼ１３０ｍｇを加え、室温で２４時間攪拌反応を行った。反応液をろ過し、ろ液をＧＣ分析することにより変換率を測定した。また、残存するｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールを誘導化（ＤＮＢ化）後、ＨＰＬＣ分析することにより光学純度を測定した。ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールの立体配置は、すべて（Ｓ，Ｓ）であった。変換率及び光学純度の結果を表１に示した。
【００３４】
実施例７〜３０
１５ｍｌ容スクリュー管に（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノール１３０ｍｇ、酪酸ビニル１２７μｌを加え、各種溶媒１ｍｌに溶解した後、各種リパーゼ６５ｍｇを加え、３０℃で２４時間攪拌反応を行った。反応液をろ過し、ろ液をＧＣ分析することにより変換率を測定した。また、残存するｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールを誘導化（ＤＮＢ化）後、ＨＰＬＣ分析することにより光学純度を測定した。ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールの立体配置は、すべて（Ｓ，Ｓ）であった。変換率及び光学純度の結果を表２に示した。
【００３５】
実施例３１〜５４
１５ｍｌ容スクリュー管に（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノール１３０ｍｇ、各種アシルドナー１モル当量を加え、トルエン１ｍｌに溶解した後、各種リパーゼ６５ｍｇを加え、３０℃で２４〜９６時間攪拌反応を行った。反応液をろ過し、ろ液をＧＣ分析することにより変換率を測定した。また、残存するｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールを誘導化（ＤＮＢ化）後、ＨＰＬＣ分析することにより光学純度を測定した。ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールの立体配置は、すべて（Ｓ，Ｓ）であった。変換率及び光学純度の結果を表３に示した。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【発明の効果】
本発明は上述の構成よりなるので、医薬品の中間原料として有用である（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールを、効率よく簡便に製造することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法に関し、更に詳しくは、（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノール等の光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体は、医薬、農薬等を合成する際の重要な合成中間体として知られている。
【０００３】
従来、光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法としては、▲１▼（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルを加水分解酵素存在下でＲ選択的に加水分解し、（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルと（Ｒ，Ｒ）−２−メトキシシクロヘキサノールとを得る方法（テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）５０巻（３５）号、１０５２１−３０頁（１９９４年）、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１２巻、１１３７−４０頁（１９９０年）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）３巻、１４８−５０頁（１９８９年））、▲２▼（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルを加水分解酵素存在下でＳ選択的に加水分解し、（Ｓ，Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールと（Ｒ，Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルとを得る方法（国際公開ＷＯ９４／２０６３４）、▲３▼１−メトキシシクロヘキセンの不斉ハイドロボレーションにより（Ｒ，Ｒ）−２−メトキシシクロヘキサノールを得る方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５３巻（９）号、１９０３−７頁（１９８８年））等が検討されてきた。
【０００４】
しかし、▲１▼の方法は、立体選択性は高いものの、得られる光学活性２−アルコキシシクロヘキサノールの立体配置が（Ｒ，Ｒ）体であり、（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールを得るためには、生成した（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルを更に加水分解しなければならない。
【０００５】
▲２▼の方法は、（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールを得ることができる方法であるが、立体選択性が充分でなく、また、生産効率、経済性等に問題がある。
▲３▼の方法は、立体選択性が低く、使用される試薬が高価である等の問題を有している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、安価であり、容易に入手することができる（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールを用い、１ステップで（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールを効率的に製造する方法を提供することを目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、下記一般式（１）；
【０００８】
【化５】
（式中Ｒ1 は、低級アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、置換若しくは無置換のアリール基、又は、置換若しくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールに、アシルドナーの存在下、実質的に加水分解が起こらない条件下で、Ｒ体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加水分解酵素を作用させて、下記一般式（２）；
【００１０】
【化６】
（式中Ｒ1 は、前記と同じ。）で表される（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールと、下記一般式（３）；
【００１２】
【化７】
（式中Ｒ1 は、前記と同じ。Ｒ2 は、水素、直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜１７のアルキル基、又は、直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜１７のアルケニル基を表す。）で表される（Ｒ，Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルとした後、前記（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールを得るところにある。
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明で使用される（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールは、上記一般式（１）で表される化合物である。上記Ｒ1 としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等の低級アルキル基；ビニル基、アリル基、イソブテニル基等のアルケニル基；シクロヘキシル基、シクロペンチル基等のシクロアルキル基；ｐ−ニトロフェニル基、フェニル基等の置換又は無置換のアリール基；ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基等の置換又は無置換のアラルキル基等を挙げることができ、好ましくは、メチル基である。
【００１５】
上記（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールは、例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）６５巻、２１９６頁（１９４３年）等に提案されている方法により、商業的に入手可能であるシクロヘキセンオキシドと対応するアルコールから容易に合成することができる。
【００１６】
本発明で使用されるアシルドナーとしては、好ましくは、下記一般式（４）；
（Ｒ2 ＣＯ）2 Ｏ （４）
（式中Ｒ2 は、水素、直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜１７のアルキル基、又は、直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜１７のアルケニル基を表す。）で表される化合物、下記一般式（５）；
Ｒ3 ＯＯＣＲ2 （５）
（式中Ｒ2 は、前記と同じ。Ｒ3 は、直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜１７のアルキル基、直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜１７のアルケニル基、２，２，２−トリハロゲノエチル基、又は、置換若しくは無置換のフェニル基を表す。）で表される化合物、又は、下記一般式（６）；
【００１７】
【化８】
（式中Ｒ2 は、前記と同じ。）で表される化合物等を挙げることができる。
【００１９】
上記Ｒ2 としては特に限定されず、例えば、水素；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、イソブテニル基等のアルケニル基等を挙げることができ、好ましくは、プロピル基等を挙げることができる。
【００２０】
上記Ｒ3 としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等のアルキル基；ビニル基、イソプロペニル基等のアルケニル基；２，２，２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等のトリハロゲノエチル基；ｐ−ニトロフェニル基、フェニル基等の置換又は無置換のアリール基等を挙げることができ、好ましくは、ビニル基等を挙げることができる。
【００２１】
上記アシルドナーとしては、好ましくは、酪酸無水物、ビニル酪酸、トリブチリン等を挙げることができる。
【００２２】
本発明で使用されるＲ体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加水分解酵素としては特に限定されず、例えば、リパーゼ、エステラーゼ、アシラーゼ等を挙げることができる。
【００２３】
好ましくは、アルカリゲネス属に属する微生物に由来するリパーゼ、キャンディダ属に属する微生物に由来するリパーゼ、シュードモナス属に属する微生物に由来するリパーゼ、ムコール属に属する微生物に由来するリパーゼ等である。
【００２４】
上記アルカリゲネス属に属する微生物に由来するリパーゼとしては、「リパーゼＰＬ」（名糖産業社製、登録商標）等を挙げることができ、上記キャンディダ属に属する微生物に由来するリパーゼとしては、「Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５」（ノボノルディスク社製、登録商標）、「リパーゼＯＦ」（名糖産業社製、登録商標）、「リパーゼＭＹ」（名糖産業社製、登録商標）等を挙げることができ、上記シュードモナス属に属する微生物に由来するリパーゼとしては、「リパーゼＰＳアマノ」（天野製薬社製、登録商標）等を挙げることができ、上記ムコール属に属する微生物に由来するリパーゼとしては、「Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＩＭ」（ノボノルディスク社製、登録商標）等を挙げることができる。
【００２５】
上記Ｒ体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加水分解酵素は、これらが含有される微生物菌体として使用されてもよい。上記微生物菌体としては、例えば、アルカリゲネス属、キャンディダ属、シュードモナス属、ムコール属等に属する酵母；糸状菌、細菌等の菌体等を挙げることができる。
【００２６】
本発明においては、上記微生物菌体を、例えば、凍結乾燥菌体；アセトン、トルエン等で処理した菌体；菌体破壊物；菌体抽出物等の菌体処理物とし、その使用に便宜が与えられてもよい。
上記微生物菌体及び上記菌体処理物は、そのまま使用されてもよく、固定化された後に使用されてもよい。
【００２７】
本発明の光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法は、例えば、以下のようにして行うことができる。
まず、原料である（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールを溶媒濃度０．１〜７０ｗ／ｖ％、好ましくは、１〜５０ｗ／ｖ％の反応溶媒に溶解させ、次に、上記（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールの０．５〜１０倍当量、好ましくは、０．５〜２倍当量の上記アシルドナーと、上記（±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールに対して０．００１〜１０倍重量、好ましくは、０．０１〜１倍重量の上記Ｒ体に立体特異的なエステル化能を有する微生物由来の加水分解酵素とを添加し、攪拌混合を行い、不斉エステル化反応をさせる。
【００２８】
上記不斉エステル化反応の終了後、上記加水分解酵素を不溶物としてろ過、遠心分離等により回収する。ついで、ろ液を濃縮、蒸留することにより（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールの精製物と（Ｒ，Ｒ）−２−アルコキシシクロヘキサノールのカルボン酸エステルの精製物とが得られる。
【００２９】
本発明において、上記不斉エステル化反応は、実質的に加水分解が起こらない条件下で行われる。例えば、反応系に水が存在する場合には、上記不斉エステル化反応の逆反応である加水分解反応が進行するので、上記不斉エステル化反応は、水を含まない状態か、又は、極めて微量しか含まない状態の溶媒の存在下で行うのがよい。
【００３０】
本発明で使用される反応溶媒としては、上記加水分解酵素を失活させないものであれば特に限定されず、例えば、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系の溶媒；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系の溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系の溶媒；酪酸エチル等のエステル系の溶媒等を挙げることができる。
本発明においては、上述の基質及び反応試薬以外の上記反応溶媒を使用せずに上記不斉エステル化反応を行ってもよい。
【００３１】
上記不斉エステル化反応の反応温度は、０〜８０℃が好ましく、より好ましくは、１０〜５０℃である。
上記不斉エステル化反応の反応時間は、１〜２４０時間が好ましく、より好ましくは、１〜７２時間である。
【００３２】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
実施例１〜６
１５ｍｌ容スクリュー管に（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノール２６０ｍｇ、酪酸ビニル１．２７ｍｌ、各種リパーゼ１３０ｍｇを加え、室温で２４時間攪拌反応を行った。反応液をろ過し、ろ液をＧＣ分析することにより変換率を測定した。また、残存するｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールを誘導化（ＤＮＢ化）後、ＨＰＬＣ分析することにより光学純度を測定した。ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールの立体配置は、すべて（Ｓ，Ｓ）であった。変換率及び光学純度の結果を表１に示した。
【００３４】
実施例７〜３０
１５ｍｌ容スクリュー管に（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノール１３０ｍｇ、酪酸ビニル１２７μｌを加え、各種溶媒１ｍｌに溶解した後、各種リパーゼ６５ｍｇを加え、３０℃で２４時間攪拌反応を行った。反応液をろ過し、ろ液をＧＣ分析することにより変換率を測定した。また、残存するｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールを誘導化（ＤＮＢ化）後、ＨＰＬＣ分析することにより光学純度を測定した。ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールの立体配置は、すべて（Ｓ，Ｓ）であった。変換率及び光学純度の結果を表２に示した。
【００３５】
実施例３１〜５４
１５ｍｌ容スクリュー管に（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノール１３０ｍｇ、各種アシルドナー１モル当量を加え、トルエン１ｍｌに溶解した後、各種リパーゼ６５ｍｇを加え、３０℃で２４〜９６時間攪拌反応を行った。反応液をろ過し、ろ液をＧＣ分析することにより変換率を測定した。また、残存するｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールを誘導化（ＤＮＢ化）後、ＨＰＬＣ分析することにより光学純度を測定した。ｔｒａｎｓ−２−メトキシシクロヘキサノールの立体配置は、すべて（Ｓ，Ｓ）であった。変換率及び光学純度の結果を表３に示した。
【００３６】
【表１】
【表２】
【表３】
【発明の効果】
本発明は上述の構成よりなるので、医薬品の中間原料として有用である（Ｓ，Ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノールを、効率よく簡便に製造することができる。
Claims (4)
- 下記一般式（１）；
Ｒ３ＯＯＣＲ２ （５）
（式中Ｒ２は、水素、直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜１７のアルキル基、又は、直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜１７のアルケニル基を表し、Ｒ３はビニル基を表す。）で表されるアシルドナーの存在下、実質的に加水分解が起こらない条件下で、アルカリゲネス属、キャンディダ属、シュードモナス属、又は、ムコール属に属する微生物由来のリパーゼを作用させて、下記一般式（２）；
- （±）−ｔｒａｎｓ−２−アルコキシシクロヘキサノールが、（±）−ｔｒａｎｓ−２−メトキシシシクロヘキサノールである請求項１記載の光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法。
- 前記式（５）におけるＲ２が、水素、直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜１７のアルキル基、又は、直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜１７のアルケニル基である請求項１又は２記載の光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法。
- アシルドナーが、酪酸ビニル、又は、カプロン酸ビニルである請求項１、２又は３記載の光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| JP21972895A JP3708589B2 (ja) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | 光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法 |
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| US08/809,431 US5750382A (en) | 1995-08-04 | 1996-08-02 | Process for producing optically active 2-alkoxycyclohexanol derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP21972895A JP3708589B2 (ja) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | 光学活性２−アルコキシシクロヘキサノール誘導体の製造法 |
Publications (2)
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