JP3798043B2 - 2-thioflavone derivative and method for producing the same - Google Patents

Description

【００１０】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｗ¹ 及びＺ¹ は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を示し、破線はそこが二重結合であってもよいことを示す。〕
で表される２−チオフラボン誘導体又はその塩、その製造方法及びその製造中間体を提供するものである。
【００１１】
また、本発明は上記２−チオフラボン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の２−チオフラボン誘導体は、前記一般式（１）で表されるものであり、式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｗ¹ 及びＺ¹ で示される各基、更に本明細書に記載する各基は具体的には次の通りである。
【００１３】
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
【００１４】
アラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基にフェニル基が置換したものが挙げられる。
【００１５】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
【００１６】
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１７】
本発明の一般式（１）で表される２−チオフラボン誘導体の塩としては、薬学的に許容される塩基性化合物を作用させた塩基塩が挙げられる。上記塩基塩としては、一般式（１）の化合物の酸性基、特にフェノール性水酸基との塩基、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属との塩が挙げられる。また本発明の２−チオフラボン誘導体（１）には複数の異性体が存在する場合があるが、これらの各異性体及びその混合物も本発明に包含される。更に、２−チオフラボン誘導体（１）は、水和物のような溶媒和物として存在していてもよい。
【００１８】
本発明の２−チオフラボン誘導体（１）としては、一般式（１）中のＲ¹ 、Ｒ² 、Ｗ¹ 及びＺ¹ のすべてが水素原子であるものが好ましい。また、この条件に加え、ＯＷ¹ がベンゼン環の４位に置換しているものが更に好ましく、特にＯＷ¹ 及びＯＺ¹ がベンゼン環の３位及び４位に置換しているものが好ましい。
【００１９】
本発明の２−チオフラボン誘導体（１）は、例えば次の反応式に従って、製造することができる。
【００２０】
【化９】

【００２１】
〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｗ¹ 及びＺ¹ は前記と同じものを示し、Ｙは水素原子、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し、ｎは１〜６の整数を示す。〕
すなわち、アセトキノン（５）と化合物（６）とを反応せしめ、Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子の化合物（３）を得、必要によりＲ¹ 及びＲ² をアラルキル又はアルキル基に置換し、次いで化合物（７）を付加せしめて化合物（２）とし、これを脱保護反応を伴った閉環反応に付せば、本発明の２−チオフラバノン誘導体（１−ａ）を得ることができる。また得られた２−チオフラバノン誘導体（１−ａ）を脱水素反応に付すことにより、２−チオフラボン誘導体（１−ｂ）とすることができる。
【００２２】
各工程の詳細な説明は以下の如くである。
なお、化合物（２）及び（３）は、新規化合物であり、本発明はこれらの化合物も提供するものである。
【００２３】
（工程１）
上記一般式（３）のうち、式中のＲ¹ 及びＲ² が水素原子である化合物は、化学式（５）で表される公知のアセトキノンと一般式（６）で表される化合物を、適当な溶媒中にて反応させることにより製造できる。
【００２４】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００２５】
反応原料は、アセトキノン（５）１モルに対して一般式（６）の化合物を１〜５モル当量、特に１．５〜３モル当量使用するのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは５〜４０℃である。反応時間は１５〜９０分であり、好ましくは２０〜６０分である。
【００２６】
更に、一般式（３）で、式中のＲ¹ 及びＲ² がベンジル基である化合物は、Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子である化合物（３）を公知慣用の方法でベンジル化することにより製造することができる。
【００２７】
ベンジル化に用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。ベンジル化に用いるハロゲン化ベンジルとしては、例えば臭化ベンジル、塩化ベンジル、ヨウ化ベンジル等が挙げられる。
【００２８】
ベンジル化に用いる塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン等の第三級アミン類等の有機塩基性化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物が挙げられる。
【００２９】
反応原料は、Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子である化合物（３）１モルに対してハロゲン化ベンジルを１〜１０モル当量、特に１．５〜６モル当量、塩基性化合物を１〜１２モル当量、特に１．５〜７モル当量使用するのが好ましい。反応温度は０〜１００℃程度であり、好ましくは１０〜８０℃である。反応時間は０．５〜１２時間であり、好ましくは１〜５時間である。
【００３０】
更に、一般式（３）で式中のＲ¹ 及びＲ² が低級アルキル基である化合物は、Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子である化合物（３）を公知慣用の方法、例えば塩基性化合物の存在下、アルキル化剤を用いる方法等でアルキル化することにより製造することができる。
【００３１】
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００３２】
ここで用いるアルキル化剤としては、例えば臭化アルキル、塩化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキルや硫酸ジアルキルエステル等が挙げられる。
【００３３】
ここで用いる塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のトリアルキルアミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸銀等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物が挙げられる。
【００３４】
反応原料は、Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子である化合物（３）１モルに対してアルキル化剤を１〜５モル当量、特に１〜２モル当量、塩基性化合物を１〜５モル当量、特に１〜２モル当量使用するのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは室温〜１００℃である。反応時間は１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【００３５】
このようにして得られた化合物（３）は、中間原料として単離し、又は単離せずに工程２に用いることができる。
【００３６】
（工程２）
上記一般式（２）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（７）で表される公知化合物を、例えば、J. Chem. Soc. Perkin I 1646〜1651(1978)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中、塩基性条件又は酸性条件で反応させることにより製造できる。
【００３７】
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００３８】
塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の第三級アミン類等の有機塩基性化合物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属等の無機塩基性化合物が挙げられる。また、酸性化合物としては、例えばシュウ酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸が挙げられる。
【００３９】
また、反応促進を目的として、例えばテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムクロライド、セチルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の四級アンモニウム塩等を触媒として加えることもある。
反応原料は、一般式（３）の化合物１モルに対してベンズアルデヒド誘導体（７）を１〜５モル等量、特に１．１〜２モル当量使用するのが好ましく、触媒は反応試薬の組み合わせにより適宜選択することができ、０．０１〜０．７モル当量、特に０．１〜０．５モル当量使用するのが好ましい。なお、触媒の添加は場合によっては必要としない。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは５〜８０℃である。反応時間は１〜１２０時間であり、好ましくは１２〜３６時間である。
また、一般式（２）の化合物は、中間原料として単離し、又は単離せずに工程３に用いることができる。
【００４０】
（工程３）
上記一般式（１−ａ）で表される化合物（チオフラバノン誘導体）は、一般式（２）で表される化合物を、例えば、Chem. Soc. Rev. 345〜371(1977)に記載の方法に準じて、適当な溶媒中、硝酸銀及びセチルトリメチルアンモニウムブロマイド及びｐ−トルエンスルホン酸を順次反応させることにより製造できる。
【００４１】
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらは単独で又は混合して使用できる。
【００４２】
反応原料は、一般式（２）の化合物１モルに対して硝酸銀を１〜１０モル当量、特に２〜５モル当量、セチルトリメチルアンモニウムブロマイドを０．１〜５モル当量、特に０．５〜３モル当量、ｐ−トルエンスルホン酸を１〜１０モル当量、特に１．５〜５モル当量使用するのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは５〜１００℃である。反応時間は１〜１２時間であり、好ましくは２〜５時間である。
また、工程３は前記方法の他に、トリフルオロ酢酸中で反応を行うことによっても本発明化合物（１−ａ）を製造できる。
この場合の反応原料は、一般式（２）の化合物１ｇに対してトリフルオロ酢酸を５〜５０ml、特に１０〜３０ml使用するのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは５〜５０℃である。反応時間は０．１〜１２時間であり、好ましくは０．５〜５時間である。
【００４３】
更に、上記反応で得られたベンジル体（Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｗ¹ 又はＺ¹ のうち少なくとも１つがベンジル基である一般式（１−ａ）の化合物）は、通常の脱ベンジル化反応により、対応するアルコール体に変換できる。脱ベンジル化の一例としては、適当な溶媒中Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン及び塩化アルミニウムと反応させる方法が挙げられる。
【００４４】
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒトロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００４５】
反応原料は、ベンジル体の化合物（１−ａ）の化合物１モルに対してＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを０．１〜２モル当量、特に０．２〜１モル当量、塩化アルミニウムを１〜１２モル当量、特に３〜１０モル当量使用するのが好ましい。反応温度は−３０〜５０℃程度であり、好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は０．５〜１２時間であり、好ましくは１〜５時間である。
【００４６】
また、一般式（１−ａ）の化合物は、それ自身抗腫瘍活性及び発癌抑制活性を有しているが、中間原料として単離し、又は単離せずに工程４に用いることができる。
【００４７】
（工程４）
上記一般式（１−ｂ）で表される化合物は、一般式（１−ａ）で表される化合物を、適当な溶媒中脱水素化剤の存在下で反応させることにより製造できる。
ここで用いる溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のアルキルケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００４８】
脱水素化剤としては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、パラジウム炭素等が例示できる。
【００４９】
反応原料は、一般式（１−ａ）の化合物１モルに対して脱水素化剤を１〜５モル当量、特に１〜３モル当量使用するのが好ましい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点程度であり、好ましくは１０〜１３０℃である。反応時間は１〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【００５０】
更に、上記反応で得られたベンジル体（本発明化合物）は、前記と同様の方法で脱ベンジル化反応を行うことにより、アルコール体（本発明化合物）を製造できる。
【００５１】
上記方法により得られた本発明化合物（１−ａ）及び（１−ｂ）は、通常の分離精製手段例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶、減圧蒸留等により単離精製可能である。
【００５２】
本発明化合物を医薬として用いるに当たっては、予防又は治療の目的に応じて各種の投与形態が採用可能であり、該形態としては、例えば丸剤、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤、エアゾール剤、点眼剤、点鼻剤等の非経口剤のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
【００５３】
経口用固形製剤を調製する場合には、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるもので良く、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００５４】
経口用液体製剤を調製する場合には、本発明化合物に矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味・矯臭剤としては上記に挙げられたものが例示され、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００５５】
注射剤を調製する場合には、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が、等張化剤としては塩化ナトリウム、ブドウ糖等が、局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。
【００５６】
坐剤を調製する場合には、本発明化合物に当業界においての公知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００５７】
軟膏剤を調製する場合には、本発明化合物に通常使用される基剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。この基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００５８】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００５９】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当たり経口剤では１〜１０００mg、注射剤では０．１〜５００mg、坐剤では５〜１０００mgとするのが好ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日当たりの投与量は、患者の症状、体重、性別等によって一概に決定できないが、通常成人１日当たり０．１〜５０００mg、好ましくは１〜１０００mgとすれば良く、これを１回又は２〜４回に分けて投与するのが好ましい。
【００６０】
【実施例】
以下、実施例を挙げ本発明内容を更に詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００６１】
実施例１
２，５−ジヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンの合成：
ｐ−メトキシ−α−トルエンチオール０．７mlをエタノール４mlに溶解し、室温でアセトキノン３００mgを添加した後、同温で３０分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２，５−ジヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンを５５０mg（収率９０％）得た。
【００６２】
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
10.9(b.s.,1H), 7.12(d,1H,J=9.1Hz), 6.97(d,1H,J=9.1Hz), 6.87(d,2H,J=8.8 Hz), 6.75(d,2H,J=8.8Hz), 3.78(s,3H), 3.75(s,2H), 2.71(s,3H)
【００６３】
実施例２
２，５−ジメトキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンの合成：
実施例１で得られた２，５−ジヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンを５５０mgとジメチル硫酸０．４５mlを無水炭酸カリウム８３０mg存在下、アセトン１０ml中で３０分間加熱還流した。冷後不溶物を濾過し、濾液を濃縮した後、得られた残渣をクロロホルムと水で振り分け、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２，５−ジメトキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンを５４０mg（収率９０％）得た。
【００６４】
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.7〜7.1(m,6H), 3.96(s,3H), 3.85(s,3H), 3.75(s,3H), 3.74(s,2H),
2.17(s,3H)
【００６５】
実施例３
２，５−ジベンジロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンの合成：
実施例１で得られた２，５−ジヒドロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンを５５０mgと炭酸カリウム６５０mg及びベンジルブロマイド０．５２mlをアセトン１５ml中１．５時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムと水で振り分け、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した後、得られた残渣をメタノールで再結晶し、２，５−ジベンジルオキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノンを５７６mg（収率６６％）得た。
【００６６】
融点；115〜117℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
7.2〜7.5(m,10H), 6.94(d,2H,J=8.8Hz), 6.78(s,2H), 6.65(d,2H,J=8.8Hz),
6.96(s,2H), 6.92(s,2H), 3.94(s,2H), 3.68(s,3H), 2.14(s,3H)
【００６７】
実施例４
２′，３，４，５′−テトラベンジロキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物１）の合成：
実施例３で得られた２，５−ジベンジロキシ−６−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）アセトフェノン４３６mg、３，４−ジベンジロキシベンズアルデヒド４２９mg及びテトラブチルアンモニウムブロマイド６４mgを５０％水酸化カリウム水溶液４mlとジクロロメタン４mlの混液に溶解し、室温で６０時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加え、有機層を分取した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム−メタノール混液で再結晶し、標記化合物（化合物１）を６３５mg（収率９０％）得た。
【００６８】
融点；159〜161℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.45〜7.54(m,30H), 6.66(d,1H,J=15.5Hz), 5.17(s,2H), 5.13(s,2H),
5.07(s,2H), 4.97(s,2H), 3.94(s,2H), 3.57(s,3H)
【００６９】
実施例５
適当な出発原料を用い実施例４と同様な方法で化合物２〜６を合成した。
２，２′，４，５′−テトラベンジロキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物２）
【００７０】
収率；51％
融点；119〜120℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.45〜7.55(m,31H), 5.08(s,2H), 5.07(s,2H), 4.97(s,2H), 4.89(s,2H),
3.93(s,2H), 3.57(s,3H)
【００７１】
２，２′，３，５′−テトラベンジロキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物３）
【００７２】
収率；86％
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.75〜7.60(m,31H), 6.57(d,1H,J=8.7Hz), 5.12(s,2H), 5.07(s,2H),
4.87(s,2H), 4.81(s,2H), 3.94(s,2H), 3.62(s,3H)
【００７３】
２′，５′−ジベンジロキシ−３，４−ジメトキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物４）
【００７４】
収率；73％
融点；117〜118℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.55〜7.55(m,31H), 5.10(s,2H), 5.01(s,2H), 3.99(s,2H), 3.91(s,3H),
3.90(s,3H), 3.64(s,3H)
【００７５】
３，４−ジベンジロキシ−２′，５′−ジメトキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物５）
【００７６】
収率；45％
融点；92〜94℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.55〜7.55(m,31H), 5.19(s,2H), 5.16(s,2H), 3.95(s,2H), 3.86(s,3H),
3.70(s,3H), 3.62(s,3H)
【００７７】
２′，３，４，５′−テトラメトキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物６）
【００７８】
収率；66％
融点；158〜160℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.55〜7.05(m,10H), 6.67(d,1H,J=16.1Hz), 3.91(s,2H), 3.85(s,3H),
3.84(s,3H), 3.80(s,3H), 3.66(s,3H), 3.61(s,3H)
【００７９】
実施例６
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，８−ジメトキシチオフラバノン（化合物７）の合成：
実施例５で得られた２′，３，４，５′−テトラメトキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物６）０．９６ｇを９０％エタノール５０mlに溶解し、硝酸銀１．３６ｇを添加した後、２時間加熱還流した。冷後溶媒を濾去し、得られた残渣をエタノール及び水で洗浄し、銀誘導体を０．６６ｇ（収率５２％）得た。
次に、得られた銀誘導体０．６６ｇ及びセチルトリメチルアンモニウムブロマイド２．０７ｇに酢酸エチル２２０mlと水８８mlの混液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を分取した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールで洗浄し、チオール体を０．２２ｇ（収率４３％）得た。
【００８０】
次に、得られたチオール体０．２２ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸０．３５ｇにジクロロメタン２２mlを加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン及び水を加え、有機層を分取した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物７）を０．１８ｇ（収率５０％）得た。
【００８１】
融点；134〜135℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
7.00(dd,1H,J₁=8.3Hz,J₂=2.4Hz), 6.97(d,1H,J=8.7Hz),
6.97(d,1H,J=2.4Hz), 6.87(d,1H,J=8.3Hz), 6.73(d,1H,J=8.7Hz),
4.60(dd,1H,J₁=13.7Hz,J₂=2.9Hz), 3.92(s,3H), 3.911(s,3H),
3.908(s,3H), 3.89(s,3H), 3.35(dd,1H,J₁=13.7Hz,J₂=15.1Hz),
3.14(dd,1H,J₁=15.1Hz,J₂=3.0Hz)
【００８２】
実施例７
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，８−ジメトキシチオフラバノン（化合物７）の合成：
実施例５で得られた２′，３，４，５′−テトラメトキシ−６′−（ｐ−メトキシベンジルメルカプト）カルコン（化合物６）８０mgをトリフルオロ酢酸１．５mlに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物７）を３０mg（収率５０％）得た。
【００８３】
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
7.00(dd,1H,J₁=8.3Hz,J₂=2.4Hz), 6.97(d,1H,J=8.7Hz),
6.97(d,1H,J=2.4Hz), 6.87(d,1H,J=8.3Hz), 6.73(d,1H,J=8.7Hz),
4.60(dd,1H,J₁=13.7Hz,J₂=2.9Hz), 3.92(s,3H), 3.911(s,3H),
3.908(s,3H), 3.89(s,3H), 3.35(dd,1H,J₁=13.7Hz,J₂=15.1Hz),
3.14(dd,1H,J₁=15.1Hz,J₂=3.0Hz)
【００８４】
実施例８
適当な出発原料を用い実施例６と同様な方法で化合物８〜１２を合成した。
２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物８）
【００８５】
収率；61％
融点；168〜169℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
7.15〜7.60(m,20H), 7.06(d,1H,J=2Hz), 6.97(dd,1H,J₁=8.3Hz,J₂=2Hz),
6.96(d,1H,J=8.8Hz), 6.94(d,1H,J=8.3Hz), 6.72(d,1H,J=8.8Hz),
5.19(s,4H), 5.16(two d,2H,J=11.7Hz), 5.11(s,2H),
4.55(dd,1H,J₁=13.7Hz,J₂=2.5Hz), 3.27(dd,1H,J₁=15.1Hz,J₂=13.7Hz),
3.08(dd,1H,J₁=15.1Hz,J₂=2.9Hz)
【００８６】
２−（２，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物９）
【００８７】
収率；41％
融点；186〜188℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
7.2〜7.6(m,21H), 6.92(d,1H,J=9Hz), 6.67(d,1H,J=9Hz), 6.57(m,2H)
【００８８】
２−（２，３−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物１０）
【００８９】
収率；26％
融点；106〜107℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.96〜7.60(m,23H), 6.92(d,1H,J=9Hz), 6.69(d,1H,J=9Hz), 5.15(s,2H),
5.13(s,2H), 5.10(m,3H), 5.06(s,2H), 3.25(dd,1H,J₁=15.4Hz,J₂=13.3Hz),
2.87(dd,1H,J₁=15.3Hz,J₂=3.1Hz)
【００９０】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物１１）
【００９１】
収率；30％
融点；149〜151℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.9〜7.6(m,13H), 6.83(d,1H,J=8.1Hz), 6.67(d,1H,J=9Hz),
5.05(two d,2H), 5.03(s,2H), 4.56(dd,1H,J₁=13.3Hz,J₂=3Hz),
3.87(s,3H), 3.86(s,3H), 3.31(dd,1H,J₁=15Hz,J₂=13.5Hz),
3.08(dd,1H,J₁=15.1Hz,J₂=3.1Hz)
【００９２】
２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジメトキシチオフラバノン（化合物１２）
【００９３】
収率；33％
融点；118〜120℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.8〜7.5(m,14H), 6.69(d,1H,J=9.1Hz), 5.15(s,4H),
4.51(dd,1H,J₁=13.2Hz,J₂=3.3Hz), 3.87(s,3H), 3.85(s,3H),
3.23(dd,1H,J₁=15.0Hz,J₂=13.3Hz), 3.04(dd,1H,J₁=15.0Hz,J₂=3.3Hz)
【００９４】
実施例９
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラバノン（化合物１３）の合成：
実施例８で得られた２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物８）１．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１．１mlを無水ジクロロメタン４０mlに溶解し、氷冷下塩化アルミニウム１．６ｇを加え、アルゴン気流下０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷５％塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン−クロロホルム混液で再結晶し、標記化合物（化合物１３）を０．１４ｇ（収率３０％）得た。
【００９５】
融点；214〜222℃
¹H-NMR(acetone)：δ
12.3(s,1H), 8.1(bs,3H), 7.08(d,1H,J=8.8Hz), 7.01(d,1H,J=1.8Hz),
6.86(m,2H), 6.55(d,1H,J=8.8Hz), 4.64(dd,1H,J₁=13.2Hz,J₂=2.8Hz),
3.40(dd,1H,J₁=13.3Hz,J₂=16.5Hz), 3.06(dd,1H,J₁=16.5Hz,J₂=2.9Hz)
【００９６】
実施例１０
適当な出発原料を用い実施例９と同様な方法で化合物１４〜１６を合成した。
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラバノン（化合物１４）
【００９７】
収率；28％
融点；267℃（分解）
¹H-NMR(acetone)：δ
12.3(s,1H), 8.73(s,1H), 8.44(s,1H), 8.39(s,1H), 7.28(d,1H,J=8.3Hz),
7.07(d,1H,J=8.8Hz), 6.54(d,1H,J=8.8Hz), 6.47(d,1H,J=2.4Hz),
6.40(dd,1H,J₁=8.3Hz,J₂=2.4Hz), 5.00(dd,1H,J₁=13.3Hz,J₂=3.0Hz),
3.48(dd,1H,J₁=16.5Hz,J₂=12.9Hz), 3.01(dd,1H,J₁=16.5Hz,J₂=2.9Hz)
【００９８】
２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラバノン（化合物１５）
【００９９】
収率；23％
融点；232〜233℃
¹H-NMR(acetone)：δ
12.3(s,1H), 8.69(s,1H), 8.48(s,1H), 7.77(s,1H), 7.08(d,1H,J=8.8Hz),
6.99(dd,1H,J₁=9.4Hz,J₂=1.7Hz), 6.85(dd,1H,J₁=7.9Hz,J₂=1.6Hz),
6.73(t,1H,J=7.7Hz), 6.56(d,1H,J=8.8Hz),
5.13(dd,1H,J₁=12.5Hz,J₂=2.9Hz), 3.49(dd,1H,J₁=16.5Hz,J₂=12.5Hz),
3.09(dd,1H,J₁=16.6Hz,J₂=3.1Hz)
【０１００】
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシ−８−メトキシチオフラバノン（化合物１６）
【０１０１】
収率；11％
融点；178〜180℃
¹H-NMR(acetone)：δ
12.3(s,1H), 8.10(s,1H), 8.07(s,1H), 7.23(d,1H,J=9.0Hz), 7.00(s,1H),
6.85(s,1H), 6.65(d,1H,J=8.9Hz), 4.65(dd,1H,J₁=13.5Hz,J₂=2.9Hz),
3.83(s,3H), 3.41(dd,1H,J₁=16.5Hz,J₂=13.3Hz),
3.05(dd,1H,J₁=12.5Hz,J₂=2.9Hz)
【０１０２】
実施例１１
２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラボン（化合物１７）の合成：
実施例８で得られた２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラバノン（化合物８）２６６mg及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１０９mgを無水トルエン５mlに溶解した後、２時間加熱還流した。冷後クロロホルムを加え不溶物を濾去した後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（化合物１７）を１４６mg（収率５５％）得た。
【０１０３】
融点；98〜99℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
7.3〜7.7(m,22H), 7.14(bs,1H), 7.09(d,1H,J=9.0Hz),
7.03(d,1H,J=8.3Hz), 6.96(d,1H,J=8.8Hz), 5.26(s,2H), 5.25(s,4H),
5.23(s,2H)
【０１０４】
実施例１２
適当な出発原料を用い実施例１１と同様な方法で化合物１８〜１９を合成した。
２−（２，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラボン（化合物１８）
【０１０５】
収率；62％
融点；158〜160℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
7.2〜7.8(m,22H), 7.15(d,1H,J=8.9Hz), 6.93(s,1H), 6.91(d,1H,J=2.3Hz),
6.78(dd,1H,J₁=8.6Hz,J₂=2.4Hz), 5.31(s,2H), 5.26(s,2H), 5.20(s,4H)
【０１０６】
２−（２，３−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラボン（化合物１９）
【０１０７】
収率；64％
融点；130〜131℃
¹H-NMR(CDCl₃)：δ
6.96〜7.7(m,25H), 6.92(d,1H,J=8.9Hz), 5.21(s,2H), 5.17(s,2H),
5.16(s,2H), 5.03(s,2H)
【０１０８】
実施例１３
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラボン（化合物２０）の合成：
実施例１１で得られた２−（３，４−ジベンジロキシフェニル）−５，８−ジベンジロキシチオフラボン（化合物１７）０．６６ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１．５mlを無水ジクロロメタン６０mlに溶解し、氷冷下塩化アルミニウム２．４ｇを加え、アルゴン気流下室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を冷５％塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン−クロロホルム混液で再結晶し、標記化合物（化合物２０）を０．０９ｇ（収率３０％）得た。
【０１０９】
融点；293℃（分解）
¹H-NMR(acetone)：δ
13.53(s,1H), 9.3(bs,1H), 8.7(bs,1H), 8.5(bs,1H), 7.34(d,1H,J=2.3Hz),
7.27(dd,1H,J₁=8.3Hz,J₂=2.3Hz), 7.22(d,1H,J=8.8Hz),
7.02(d,1H,J=8.2Hz), 7.02(s,1H), 6.79(d,1H,J=8.8Hz)
【０１１０】
実施例１４
適当な出発原料を用い実施例１３と同様な方法で化合物２１〜２２を合成した。
【０１１１】
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラボン（化合物２１）
【０１１２】
収率；16％
融点；＞300℃（分解）
¹H-NMR(acetone)：δ
13.6(s,1H), 9.2(bs,2H), 9.0(bs,1H), 7.43(d,1H,J=8.4Hz),
7.18(d,1H,J=8.8Hz), 7.17(s,1H), 6.77(d,1H,J=8.8Hz),
6.60(d,1H,J=2.3Hz), 6.55(dd,1H,J₁=8.5Hz,J₂=2.3Hz)
【０１１３】
２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−５，８−ジヒドロキシチオフラボン（化合物２２）
【０１１４】
収率；19％
融点；＞260℃（分解）
¹H-NMR(acetone)：δ
13.52(s,1H), 9.24(bs,1H), 8.96(bs,1H), 8.16(bs,1H),
7.25(d,1H,J=8.8Hz), 7.18(s,1H), 7.07(d,2H,J=8.3Hz),
6.90(t,1H,J=7.8Hz), 6.83(d,1H,J=8.8Hz)
【０１１５】
製剤例
以下に本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。
【０１１６】
【表１】
製剤例１ 錠剤
下記の配合割合で常法に従い錠剤を調製した。

【０１１７】
【表２】
製剤例２ 顆粒剤
下記の配合割合で常法に従い顆粒剤を調製した。

【０１１８】
【表３】
製剤例３ 細粒剤
下記の配合割合で常法に従い細粒剤を調製した。

【０１１９】
【表４】
製剤例４ カプセル剤
下記の配合割合で常法に従いカプセル剤を調製した。

【０１２０】
【表５】
製剤例５ シロップ剤
下記の配合割合で常法に従いシロップ剤を調製した。

【０１２１】
【表６】
製剤例６ 注射剤
下記の配合割合で常法に従い注射剤剤を調製した。

【０１２２】
【表７】
製剤例７ 坐剤
下記の配合割合で常法に従い坐剤を調製した。

【０１２３】
試験例１
以下、薬理試験結果を挙げ本発明内容を更に詳細に説明する。
なお、これらの実験においては、各化合物投与群とも死亡例は認められず、また、外観上にも変化は認められなかった。
【０１２４】
本発明化合物について、その発癌プロモーター抑制作用を測定した。発癌プロモーション過程の機構は現在なお不明な点が多いが、この過程において、細胞のリン脂質代謝の亢進が認められており、この亢進が作用機序の要因の一つと考えられている。そして発癌プロモーターの代表的なものとして知られている１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）によるリン脂質代謝亢進を抑制する化合物の多くがin vivo における発癌プロモーションを抑制し、腫瘍の発生率を低下させることが明確になっている。従って、抗プロモーター作用の指標としてＴＰＡによる細胞のリン脂質代謝亢進を抑制する効力を測定する方法を用いた。
使用した培養細胞は、ヒト子宮頚癌細胞のＨｅＬａ細胞で、１０％仔牛血清を含むイーグルＭＥＭ液２ml中で培養し、直径３５mmの培養容器の全面に単層に生えたものを実験に供した。
【０１２５】
被検定化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、培養液中に加えた。対照にはジメチルスルホキシドのみを同量添加した。１時間後に発癌プロモーターＴＰＡ（５０nM）及び放射性無機リン酸³²Ｐｉ（４μＣｉ／ディッシュ）を加え、更に４時間培養を続けた。その後細胞のリン脂質を抽出し、その中へ取り込まれた³²Ｐｉの放射活性を測定した。抑制率は次式により算出した。結果を表８に示す。
【０１２６】
【数１】

【０１２７】
【表８】

【０１２８】
表８に示すように、本発明化合物（１）はＴＰＡによる培養細胞リン脂質への放射性リン取り込み亢進を抑制した。
【０１２９】
【発明の効果】
本発明の２−チオフラボン誘導体は抗腫瘍活性及び発癌抑制活性を有し、癌治療剤に代表される医薬として極めて有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel 2-thioflavone derivative or a salt thereof, and a medicament containing the same and having excellent antitumor activity and carcinogenesis-inhibiting activity and useful for cancer treatment.
[0002]
[Prior art]
Examples of the antitumor agent having a 2-phenylthioflavone skeleton include, for example, JP-A-2-6473, Anti-Cancer Drug Des., Vol. 4 (2), 161-169 (1989), J. Med. Chem. , Vol. 24 (7), 853-858 (1981), J. Heterocycl. Chem., Vol. 22 (6), 1593-1596 and J. Heterocycl. Chem., Vol. 22 (3), 821-824 Etc. are known.
[0003]
However, these compounds are not fully satisfactory as antitumor agents.
[0004]
On the other hand, examples of 2-phenyl-5,8-substituted thioflavone derivatives include 2-phenyl-5,8-dimethoxythioflavone and 2- (4-methoxyphenyl) -5,8-dimethoxy in West German Patent Publication No. 803803. Thioflavones have been described.
[0005]
However, this publication does not describe any of these compounds having an antitumor action.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel compound having excellent antitumor activity and useful as a medicine.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In view of such a situation, the present inventors have conducted extensive research, and as a result, the novel 2-thioflavone derivative represented by the following general formula (1) has an excellent antitumor action and carcinogenesis-suppressing action, and cancer treatment As a result, the present invention was completed.
[0008]
That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0009]
[Chemical 8]

[0010]
[In the formula, R ¹ , R ² , W ¹ And Z ¹ Are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, and the broken line indicates that it may be a double bond. ]
The 2-thioflavone derivative or its salt represented by these, its manufacturing method, and its manufacturing intermediate are provided.
[0011]
The present invention also provides a medicament comprising the 2-thioflavone derivative or a salt thereof as an active ingredient.
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The 2-thioflavone derivative of the present invention is represented by the general formula (1), in which R ¹ , R ² , W ¹ And Z ¹ Specific examples of the groups represented by and further described in the present specification are as follows.
[0013]
As the lower alkyl group, for example, a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl group and the like. Examples thereof include a chain or branched alkyl group.
[0014]
Examples of the aralkyl group include those in which a phenyl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as benzyl, phenethyl, and phenylpropyl groups.
[0015]
Examples of the lower alkoxy group include carbon numbers such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy group and the like. Examples thereof include 1 to 6 linear or branched alkoxy groups.
[0016]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0017]
Examples of the salt of the 2-thioflavone derivative represented by the general formula (1) of the present invention include a base salt in which a pharmaceutically acceptable basic compound is allowed to act. Examples of the base salt include a base with an acidic group of the compound of the general formula (1), particularly a base with a phenolic hydroxyl group, for example, a salt with an alkali metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium and an alkaline earth metal. The 2-thioflavone derivative (1) of the present invention may have a plurality of isomers, and these isomers and mixtures thereof are also encompassed by the present invention. Furthermore, the 2-thioflavone derivative (1) may exist as a solvate such as a hydrate.
[0018]
As the 2-thioflavone derivative (1) of the present invention, R in the general formula (1) ¹ , R ² , W ¹ And Z ¹ Those in which all are hydrogen atoms are preferred. In addition to this condition, OW ¹ More preferably substituted at the 4-position of the benzene ring, especially OW ¹ And OZ ¹ Are preferably substituted at the 3- and 4-positions of the benzene ring.
[0019]
The 2-thioflavone derivative (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
[0020]
[Chemical 9]

[0021]
[In the formula, R ¹ , R ² , W ¹ And Z ¹ Represents the same as above, Y represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group or a halogen atom, and n represents an integer of 1 to 6. ]
That is, acetoquinone (5) and compound (6) are reacted, R ¹ And R ² Is a hydrogen atom compound (3), and if necessary, R ¹ And R ² Is substituted with an aralkyl or alkyl group, and then compound (7) is added to give compound (2). When this is subjected to a ring-closing reaction involving deprotection reaction, the 2-thioflavanone derivative (1- a) can be obtained. Moreover, it can be set as 2-thioflavone derivative (1-b) by attaching | subjecting the obtained 2-thioflavanone derivative (1-a) to dehydrogenation reaction.
[0022]
The detailed description of each process is as follows.
Compounds (2) and (3) are novel compounds, and the present invention also provides these compounds.
[0023]
(Process 1)
Of the general formula (3), R in the formula ¹ And R ² Can be produced by reacting a known acetoquinone represented by the chemical formula (5) with a compound represented by the general formula (6) in an appropriate solvent.
[0024]
The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; acetates such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone Alkyl ketones; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and the like.
[0025]
The reaction raw material is preferably used in an amount of 1 to 5 molar equivalents, particularly 1.5 to 3 molar equivalents of the compound of the general formula (6) per 1 mole of acetoquinone (5). The reaction temperature is about 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 5 to 40 ° C. The reaction time is 15 to 90 minutes, preferably 20 to 60 minutes.
[0026]
Further, in the general formula (3), R in the formula ¹ And R ² Wherein benzyl is R ¹ And R ² Can be produced by benzylating the compound (3) in which is a hydrogen atom by a known and conventional method.
[0027]
The solvent used for the benzylation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methyl acetate and acetic acid Acetic esters such as ethyl and butyl acetate; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Alkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide Examples include protic polar solvents. Examples of the benzyl halide used for benzylation include benzyl bromide, benzyl chloride, benzyl iodide and the like.
[0028]
Examples of basic compounds used for benzylation include organic basic compounds such as tertiary amines such as triethylamine, diisopropylamine and pyridine; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate And alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; and inorganic basic compounds such as alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
[0029]
The reaction raw material is R ¹ And R ² 1 to 10 mole equivalents, particularly 1.5 to 6 mole equivalents of benzyl halide, and 1 to 12 mole equivalents of basic compound, particularly 1.5 to 7 moles per mole of compound (3) in which is hydrogen atom It is preferable to use an equivalent amount. The reaction temperature is about 0 to 100 ° C, preferably 10 to 80 ° C. The reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0030]
Further, R in the formula (3) ¹ And R ² Wherein R is a lower alkyl group, R ¹ And R ² Can be produced by alkylating the compound (3) in which is a hydrogen atom by a known and usual method, for example, a method using an alkylating agent in the presence of a basic compound.
[0031]
The solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol; halogens such as dichloromethane and chloroform Hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; acetates such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl Examples include alkyl ketones such as ketones; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and dimethyl sulfoxide.
[0032]
Examples of the alkylating agent used here include alkyl halides such as alkyl bromide, alkyl chloride, and alkyl iodide, and dialkyl sulfates.
[0033]
Examples of the basic compound used here include trialkylamines such as triethylamine and diisopropylamine; carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and silver carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; hydrogen And inorganic basic compounds such as alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
[0034]
The reaction raw material is R ¹ And R ² The alkylating agent is used in an amount of 1 to 5 molar equivalents, particularly 1 to 2 molar equivalents, and the basic compound 1 to 5 molar equivalents, particularly 1 to 2 molar equivalents, relative to 1 mole of the compound (3) in which is a hydrogen atom. Is preferred. The reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from room temperature to 100 ° C. The reaction time is 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
[0035]
The compound (3) thus obtained can be isolated as an intermediate material or used in Step 2 without isolation.
[0036]
(Process 2)
The compound represented by the general formula (2) is a compound represented by the general formula (3) and a known compound represented by the general formula (7), for example, J. Chem. Soc. Perkin I 1646 to 1651. According to the method described in (1978), it can be produced by reacting in an appropriate solvent under basic conditions or acidic conditions.
[0037]
The solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol; halogens such as dichloromethane and chloroform Hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; alkyl ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; N, N-dimethyl Examples include aprotic polar solvents such as formamide, acetonitrile, and dimethyl sulfoxide.
[0038]
Examples of basic compounds include organic basic compounds such as tertiary amines such as triethylamine, diisopropylamine, piperazine, piperidine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and DBU; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; inorganic basic compounds such as alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride Is mentioned. Examples of the acidic compound include organic acids such as oxalic acid, formic acid, acetic acid, and p-toluenesulfonic acid; and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid.
[0039]
For the purpose of promoting the reaction, for example, a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, trimethylbenzylammonium chloride, cetyldimethylbenzylammonium chloride, etc. may be added as a catalyst.
The reaction raw material is preferably used in an amount of 1 to 5 mole equivalent, particularly 1.1 to 2 mole equivalent of the benzaldehyde derivative (7) with respect to 1 mole of the compound of the general formula (3). It can be appropriately selected, and is preferably used in an amount of 0.01 to 0.7 molar equivalent, particularly 0.1 to 0.5 molar equivalent. In some cases, the addition of a catalyst is not necessary. The reaction temperature is about 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 5 to 80 ° C. The reaction time is 1 to 120 hours, preferably 12 to 36 hours.
Moreover, the compound of General formula (2) can be used for the process 3 isolated as an intermediate raw material, or without isolating.
[0040]
(Process 3)
The compound represented by the general formula (1-a) (thioflavanone derivative) is obtained by converting the compound represented by the general formula (2) into, for example, the method described in Chem. Soc. Rev. 345-371 (1977). According to the above, it can be produced by sequentially reacting silver nitrate, cetyltrimethylammonium bromide and p-toluenesulfonic acid in a suitable solvent.
[0041]
The solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol; halogens such as dichloromethane and chloroform Hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; acetates such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl Examples include alkyl ketones such as ketones; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and dimethyl sulfoxide. These can be used alone or in combination.
[0042]
The reaction raw materials are 1 to 10 molar equivalents of silver nitrate, particularly 2 to 5 molar equivalents, and 0.1 to 5 molar equivalents, particularly 0.5 to 3 molar equivalents of cetyltrimethylammonium bromide, per 1 mole of the compound of the general formula (2). It is preferable to use 1 to 10 molar equivalents, particularly 1.5 to 5 molar equivalents of a molar equivalent and p-toluenesulfonic acid. The reaction temperature is about 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 5 to 100 ° C. The reaction time is 1 to 12 hours, preferably 2 to 5 hours.
In step 3, in addition to the above method, the compound (1-a) of the present invention can also be produced by reacting in trifluoroacetic acid.
In this case, the reaction raw material is preferably 5 to 50 ml, particularly 10 to 30 ml of trifluoroacetic acid per 1 g of the compound of the general formula (2). The reaction temperature is about 0 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 5 to 50 ° C. The reaction time is 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
[0043]
Furthermore, the benzyl compound (R ¹ , R ² , W ¹ Or Z ¹ The compound of the general formula (1-a) in which at least one of them is a benzyl group can be converted into a corresponding alcohol form by a usual debenzylation reaction. An example of debenzylation is a method of reacting with N, N-dimethylaniline and aluminum chloride in a suitable solvent.
[0044]
The solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahumanlofuran and dioxane; methyl acetate, Examples thereof include acetates such as ethyl acetate and butyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile and dimethyl sulfoxide.
[0045]
The reaction raw materials are 0.1 to 2 molar equivalents, particularly 0.2 to 1 molar equivalents of N, N-dimethylaniline, and 1 to 12 aluminum chlorides per mole of the benzylic compound (1-a). It is preferable to use a molar equivalent, particularly 3 to 10 molar equivalent. The reaction temperature is about −30 to 50 ° C., preferably −10 to 30 ° C. The reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
[0046]
In addition, the compound of the general formula (1-a) itself has antitumor activity and carcinogenesis-inhibiting activity, but it can be used as an intermediate raw material in Step 4 without isolation.
[0047]
(Process 4)
The compound represented by the general formula (1-b) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (1-a) in a suitable solvent in the presence of a dehydrogenating agent.
The solvent used here is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-butanol; halogens such as dichloromethane and chloroform Hydrocarbons; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; acetates such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl Examples include alkyl ketones such as ketones; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and dimethyl sulfoxide.
[0048]
Examples of the dehydrogenating agent include 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), palladium carbon, and the like.
[0049]
The reaction raw material is preferably used in an amount of 1 to 5 molar equivalents, particularly 1 to 3 molar equivalents of the dehydrogenating agent with respect to 1 mole of the compound of the general formula (1-a). The reaction temperature is about 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 10 to 130 ° C. The reaction time is 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
[0050]
Furthermore, the benzyl body (this invention compound) obtained by the said reaction can manufacture an alcohol body (this invention compound) by performing a debenzylation reaction by the method similar to the above.
[0051]
The compounds (1-a) and (1-b) of the present invention obtained by the above method can be isolated and purified by usual separation and purification means such as column chromatography, recrystallization, vacuum distillation and the like.
[0052]
When the compound of the present invention is used as a medicine, various administration forms can be employed depending on the purpose of prevention or treatment, and examples of such forms include oral preparations such as pills, tablets, powders, capsules, and granules. , Injections, suppositories, ointments, patches, aerosols, eye drops, nasal drops and other parenteral agents, and these dosage forms can be produced by conventional production methods known to those skilled in the art. .
[0053]
When preparing an oral solid preparation, after adding an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent / flavoring agent, etc. to the compound of the present invention, if necessary, a tablet is prepared by a conventional method. Coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced. Such additives may be those commonly used in the art, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like as excipients As a binder, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc. are disintegrated. As the agent, dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose, etc. As the lubricant, purified talc, stearic acid , Borax, polyethylene glycol and the like, as the colorant, titanium oxide, iron oxide, and examples of the flavoring agents include sucrose, bitter orange peel, citric acid, and tartaric acid.
[0054]
When preparing oral liquid preparations, oral liquids, syrups, elixirs, etc. can be produced by adding conventional flavoring / flavoring agents, buffers, stabilizers, etc. to the compounds of the present invention. . In this case, examples of the flavoring / flavoring agent include those listed above, examples of the buffer include sodium citrate, and examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
[0055]
When preparing an injection, a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are added by conventional methods. Can be manufactured. In this case, sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate, etc. are used as pH adjusting agents and buffers, sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid, etc. are used as isotonic agents. Sodium chloride, glucose and the like, and local anesthetics include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like.
[0056]
When preparing a suppository, the compound of the present invention is added to a known formulation carrier in the art such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and the like, if necessary, such as Tween (registered trademark). After adding surfactant etc., it can manufacture by a conventional method.
[0057]
When preparing an ointment, bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method. Examples of this base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, and paraffin. Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
[0058]
When producing a patch, the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method. As the support, a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or a film or foam sheet made of cotton, suf, or chemical fiber is suitable.
[0059]
The amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied or the dosage form thereof, but generally 1 to 1000 mg per oral dosage unit form, It is preferably 0.1 to 500 mg for injections and 5 to 1000 mg for suppositories. Further, the daily dose of the drug having the above dosage form cannot be generally determined depending on the patient's symptoms, body weight, sex, etc., but usually 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to 1000 mg per day for an adult. This is preferably administered once or divided into 2 to 4 times.
[0060]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and the content of this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited by this.
[0061]
Example 1
Synthesis of 2,5-dihydroxy-6- (p-methoxybenzylmercapto) acetophenone:
0.7 ml of p-methoxy-α-toluenethiol was dissolved in 4 ml of ethanol, 300 mg of acetoquinone was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 550 mg (yield 90%) of 2,5-dihydroxy-6- (p-methoxybenzylmercapto) acetophenone.
[0062]
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
10.9 (bs, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 9.1Hz), 6.97 (d, 1H, J = 9.1Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8.8Hz), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.71 (s, 3H)
[0063]
Example 2
Synthesis of 2,5-dimethoxy-6- (p-methoxybenzylmercapto) acetophenone:
550 mg of 2,5-dihydroxy-6- (p-methoxybenzylmercapto) acetophenone obtained in Example 1 and 0.45 ml of dimethyl sulfate were heated to reflux for 30 minutes in 10 ml of acetone in the presence of 830 mg of anhydrous potassium carbonate. After cooling, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was distributed between chloroform and water, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Purification by silica gel column chromatography gave 540 mg (90% yield) of 2,5-dimethoxy-6- (p-methoxybenzylmercapto) acetophenone.
[0064]
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.7 ~ 7.1 (m, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 2H),
2.17 (s, 3H)
[0065]
Example 3
Synthesis of 2,5-dibenzyloxy-6- (p-methoxybenzylmercapto) acetophenone:
550 mg of 2,5-dihydroxy-6- (p-methoxybenzylmercapto) acetophenone obtained in Example 1, 650 mg of potassium carbonate and 0.52 ml of benzyl bromide were heated to reflux in 15 ml of acetone for 1.5 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, the obtained residue was distributed between chloroform and water, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was recrystallized with methanol. As a result, 576 mg (yield 66%) of 2,5-dibenzyloxy-6- (p-methoxybenzylmercapto) acetophenone was obtained.
[0066]
Melting point: 115-117 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
7.2 ~ 7.5 (m, 10H), 6.94 (d, 2H, J = 8.8Hz), 6.78 (s, 2H), 6.65 (d, 2H, J = 8.8Hz),
6.96 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
[0067]
Example 4
Synthesis of 2 ', 3,4,5'-tetrabenzyloxy-6'-(p-methoxybenzylmercapto) chalcone (Compound 1):
436 mg of 2,5-dibenzyloxy-6- (p-methoxybenzylmercapto) acetophenone obtained in Example 3, 429 mg of 3,4-dibenzyloxybenzaldehyde and 64 mg of tetrabutylammonium bromide were mixed with 4 ml of 50% aqueous potassium hydroxide and dichloromethane. It melt | dissolved in 4 ml of liquid mixture, and stirred at room temperature for 60 hours. After completion of the reaction, dichloromethane was added, the organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was recrystallized with a chloroform-methanol mixture to give the title compound (Compound 1). 635 mg (yield 90%) was obtained.
[0068]
Melting point: 159-161 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.45 ~ 7.54 (m, 30H), 6.66 (d, 1H, J = 15.5Hz), 5.17 (s, 2H), 5.13 (s, 2H),
5.07 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.57 (s, 3H)
[0069]
Example 5
Compounds 2 to 6 were synthesized in the same manner as in Example 4 using appropriate starting materials.
2,2 ', 4,5'-Tetrabenzyloxy-6'-(p-methoxybenzylmercapto) chalcone (Compound 2)
[0070]
Yield: 51%
Melting point: 119-120 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.45 ~ 7.55 (m, 31H), 5.08 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.89 (s, 2H),
3.93 (s, 2H), 3.57 (s, 3H)
[0071]
2,2 ', 3,5'-tetrabenzyloxy-6'-(p-methoxybenzylmercapto) chalcone (compound 3)
[0072]
Yield; 86%
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.75 ~ 7.60 (m, 31H), 6.57 (d, 1H, J = 8.7Hz), 5.12 (s, 2H), 5.07 (s, 2H),
4.87 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.62 (s, 3H)
[0073]
2 ', 5'-Dibenzyloxy-3,4-dimethoxy-6'-(p-methoxybenzylmercapto) chalcone (compound 4)
[0074]
Yield: 73%
Melting point: 117-118 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.55-7.55 (m, 31H), 5.10 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (s, 3H),
3.90 (s, 3H), 3.64 (s, 3H)
[0075]
3,4-Dibenzyloxy-2 ', 5'-dimethoxy-6'-(p-methoxybenzylmercapto) chalcone (Compound 5)
[0076]
Yield: 45%
Melting point: 92-94 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.55-7.55 (m, 31H), 5.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (s, 3H),
3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)
[0077]
2 ', 3,4,5'-Tetramethoxy-6'-(p-methoxybenzylmercapto) chalcone (Compound 6)
[0078]
Yield; 66%
Melting point: 158-160 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.55 ~ 7.05 (m, 10H), 6.67 (d, 1H, J = 16.1Hz), 3.91 (s, 2H), 3.85 (s, 3H),
3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)
[0079]
Example 6
Synthesis of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -5,8-dimethoxythioflavanone (Compound 7):
0.96 g of 2 ', 3,4,5'-tetramethoxy-6'-(p-methoxybenzylmercapto) chalcone (Compound 6) obtained in Example 5 was dissolved in 50 ml of 90% ethanol, and silver nitrate 1. After adding 36 g, the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling, the solvent was removed by filtration, and the resulting residue was washed with ethanol and water to obtain 0.66 g (yield 52%) of a silver derivative.
Next, a mixture of 220 ml of ethyl acetate and 88 ml of water was added to 0.66 g of the obtained silver derivative and 2.07 g of cetyltrimethylammonium bromide, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, ethyl acetate was added, the organic layer was separated and washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, the resulting residue was washed with methanol, and 0.22 g (yield) 43%).
[0080]
Next, 22 ml of dichloromethane was added to 0.22 g of the obtained thiol body and 0.35 g of p-toluenesulfonic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, dichloromethane and water were added, the organic layer was separated and washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (compound 7 0.18 g (yield 50%) was obtained.
[0081]
Melting point: 134-135 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
7.00 (dd, 1H, J ₁ = 8.3Hz, J ₂ = 2.4Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.7Hz),
6.97 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.7Hz),
4.60 (dd, 1H, J ₁ = 13.7Hz, J ₂ = 2.9Hz), 3.92 (s, 3H), 3.911 (s, 3H),
3.908 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H, J ₁ = 13.7Hz, J ₂ = 15.1Hz),
3.14 (dd, 1H, J ₁ = 15.1Hz, J ₂ = 3.0Hz)
[0082]
Example 7
Synthesis of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -5,8-dimethoxythioflavanone (Compound 7):
80 mg of 2 ′, 3,4,5′-tetramethoxy-6 ′-(p-methoxybenzylmercapto) chalcone (Compound 6) obtained in Example 5 was dissolved in 1.5 ml of trifluoroacetic acid, and 1 at room temperature. Stir for hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into an aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with chloroform, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound ( 30 mg (yield 50%) of compound 7) was obtained.
[0083]
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
7.00 (dd, 1H, J ₁ = 8.3Hz, J ₂ = 2.4Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.7Hz),
6.97 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.73 (d, 1H, J = 8.7Hz),
4.60 (dd, 1H, J ₁ = 13.7Hz, J ₂ = 2.9Hz), 3.92 (s, 3H), 3.911 (s, 3H),
3.908 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H, J ₁ = 13.7Hz, J ₂ = 15.1Hz),
3.14 (dd, 1H, J ₁ = 15.1Hz, J ₂ = 3.0Hz)
[0084]
Example 8
Compounds 8 to 12 were synthesized in the same manner as in Example 6 using appropriate starting materials.
2- (3,4-Dibenzyloxyphenyl) -5,8-dibenzyloxythioflavanone (Compound 8)
[0085]
Yield: 61%
Melting point: 168-169 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
7.15-7.60 (m, 20H), 7.06 (d, 1H, J = 2Hz), 6.97 (dd, 1H, J ₁ = 8.3Hz, J ₂ = 2Hz),
6.96 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.8Hz),
5.19 (s, 4H), 5.16 (two d, 2H, J = 11.7Hz), 5.11 (s, 2H),
4.55 (dd, 1H, J ₁ = 13.7Hz, J ₂ = 2.5Hz), 3.27 (dd, 1H, J ₁ = 15.1Hz, J ₂ = 13.7Hz),
3.08 (dd, 1H, J ₁ = 15.1Hz, J ₂ = 2.9Hz)
[0086]
2- (2,4-Dibenzyloxyphenyl) -5,8-dibenzyloxythioflavanone (Compound 9)
[0087]
Yield; 41%
Melting point: 186-188 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
7.2 to 7.6 (m, 21H), 6.92 (d, 1H, J = 9Hz), 6.67 (d, 1H, J = 9Hz), 6.57 (m, 2H)
[0088]
2- (2,3-Dibenzyloxyphenyl) -5,8-dibenzyloxythioflavanone (Compound 10)
[0089]
Yield; 26%
Melting point: 106-107 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.96-7.60 (m, 23H), 6.92 (d, 1H, J = 9Hz), 6.69 (d, 1H, J = 9Hz), 5.15 (s, 2H),
5.13 (s, 2H), 5.10 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.25 (dd, 1H, J ₁ = 15.4Hz, J ₂ = 13.3Hz),
2.87 (dd, 1H, J ₁ = 15.3Hz, J ₂ = 3.1Hz)
[0090]
2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -5,8-dibenzyloxythioflavanone (Compound 11)
[0091]
Yield: 30%
Melting point: 149-151 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.9 ~ 7.6 (m, 13H), 6.83 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.67 (d, 1H, J = 9Hz),
5.05 (two d, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H, J ₁ = 13.3Hz, J ₂ = 3Hz),
3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H, J ₁ = 15Hz, J ₂ = 13.5Hz),
3.08 (dd, 1H, J ₁ = 15.1Hz, J ₂ = 3.1Hz)
[0092]
2- (3,4-Dibenzyloxyphenyl) -5,8-dimethoxythioflavanone (Compound 12)
[0093]
Yield; 33%
Melting point: 118-120 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.8 ~ 7.5 (m, 14H), 6.69 (d, 1H, J = 9.1Hz), 5.15 (s, 4H),
4.51 (dd, 1H, J ₁ = 13.2Hz, J ₂ = 3.3Hz), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H),
3.23 (dd, 1H, J ₁ = 15.0Hz, J ₂ = 13.3Hz), 3.04 (dd, 1H, J ₁ = 15.0Hz, J ₂ = 3.3Hz)
[0094]
Example 9
Synthesis of 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -5,8-dihydroxythioflavanone (Compound 13):
1.0 g of 2- (3,4-dibenzyloxyphenyl) -5,8-dibenzyloxythioflavanone (Compound 8) obtained in Example 8 and 1.1 ml of N, N-dimethylaniline were mixed with 40 ml of anhydrous dichloromethane. In an ice bath, 1.6 g of aluminum chloride was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours under an argon stream. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into a cold 5% aqueous hydrochloric acid solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was recrystallized with an acetone-chloroform mixture, 0.14 g (yield 30%) of the title compound (Compound 13) was obtained.
[0095]
Melting point: 214-222 ° C
¹ H-NMR (acetone): δ
12.3 (s, 1H), 8.1 (bs, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.01 (d, 1H, J = 1.8Hz),
6.86 (m, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 8.8Hz), 4.64 (dd, 1H, J ₁ = 13.2Hz, J ₂ = 2.8Hz),
3.40 (dd, 1H, J ₁ = 13.3Hz, J ₂ = 16.5Hz), 3.06 (dd, 1H, J ₁ = 16.5Hz, J ₂ = 2.9Hz)
[0096]
Example 10
Compounds 14 to 16 were synthesized in the same manner as in Example 9 using appropriate starting materials.
2- (2,4-dihydroxyphenyl) -5,8-dihydroxythioflavanone (Compound 14)
[0097]
Yield; 28%
Melting point: 267 ° C (decomposition)
¹ H-NMR (acetone): δ
12.3 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.3Hz),
7.07 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.8Hz), 6.47 (d, 1H, J = 2.4Hz),
6.40 (dd, 1H, J ₁ = 8.3Hz, J ₂ = 2.4Hz), 5.00 (dd, 1H, J ₁ = 13.3Hz, J ₂ = 3.0Hz),
3.48 (dd, 1H, J ₁ = 16.5Hz, J ₂ = 12.9Hz), 3.01 (dd, 1H, J ₁ = 16.5Hz, J ₂ = 2.9Hz)
[0098]
2- (2,3-dihydroxyphenyl) -5,8-dihydroxythioflavanone (Compound 15)
[0099]
Yield; 23%
Melting point: 232-233 ° C
¹ H-NMR (acetone): δ
12.3 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.8Hz),
6.99 (dd, 1H, J ₁ = 9.4Hz, J ₂ = 1.7Hz), 6.85 (dd, 1H, J ₁ = 7.9Hz, J ₂ = 1.6Hz),
6.73 (t, 1H, J = 7.7Hz), 6.56 (d, 1H, J = 8.8Hz),
5.13 (dd, 1H, J ₁ = 12.5Hz, J ₂ = 2.9Hz), 3.49 (dd, 1H, J ₁ = 16.5Hz, J ₂ = 12.5Hz),
3.09 (dd, 1H, J ₁ = 16.6Hz, J ₂ = 3.1Hz)
[0100]
2- (3,4-dihydroxyphenyl) -5-hydroxy-8-methoxythioflavanone (Compound 16)
[0101]
Yield: 11%
Melting point: 178-180 ° C
¹ H-NMR (acetone): δ
12.3 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.00 (s, 1H),
6.85 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J = 8.9Hz), 4.65 (dd, 1H, J ₁ = 13.5Hz, J ₂ = 2.9Hz),
3.83 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H, J ₁ = 16.5Hz, J ₂ = 13.3Hz),
3.05 (dd, 1H, J ₁ = 12.5Hz, J ₂ = 2.9Hz)
[0102]
Example 11
Synthesis of 2- (3,4-dibenzyloxyphenyl) -5,8-dibenzyloxythioflavone (Compound 17):
266 mg of 2- (3,4-dibenzyloxyphenyl) -5,8-dibenzyloxythioflavanone (Compound 8) obtained in Example 8 and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4 -After 109 mg of benzoquinone was dissolved in 5 ml of anhydrous toluene, the mixture was heated to reflux for 2 hours. After cooling, chloroform was added and insolubles were removed by filtration. The solvent was evaporated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 146 mg (yield 55%) of the title compound (Compound 17).
[0103]
Melting point: 98-99 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
7.3 to 7.7 (m, 22H), 7.14 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 9.0Hz),
7.03 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.8Hz), 5.26 (s, 2H), 5.25 (s, 4H),
5.23 (s, 2H)
[0104]
Example 12
Compounds 18 to 19 were synthesized in the same manner as in Example 11 using appropriate starting materials.
2- (2,4-Dibenzyloxyphenyl) -5,8-dibenzyloxythioflavone (Compound 18)
[0105]
Yield: 62%
Melting point: 158-160 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
7.2 ~ 7.8 (m, 22H), 7.15 (d, 1H, J = 8.9Hz), 6.93 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 2.3Hz),
6.78 (dd, 1H, J ₁ = 8.6Hz, J ₂ = 2.4Hz), 5.31 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.20 (s, 4H)
[0106]
2- (2,3-Dibenzyloxyphenyl) -5,8-dibenzyloxythioflavone (Compound 19)
[0107]
Yield; 64%
Melting point: 130-131 ° C
¹ H-NMR (CDCl _Three ): Δ
6.96 to 7.7 (m, 25H), 6.92 (d, 1H, J = 8.9Hz), 5.21 (s, 2H), 5.17 (s, 2H),
5.16 (s, 2H), 5.03 (s, 2H)
[0108]
Example 13
Synthesis of 2- (3,4-dihydroxyphenyl) -5,8-dihydroxythioflavone (Compound 20):
0.66 g of 2- (3,4-dibenzyloxyphenyl) -5,8-dibenzyloxythioflavone (Compound 17) obtained in Example 11 and 1.5 ml of N, N-dimethylaniline were added to 60 ml of anhydrous dichloromethane. In an ice bath, 2.4 g of aluminum chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under an argon stream. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into a cold 5% aqueous hydrochloric acid solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was recrystallized with an acetone-chloroform mixture, 0.09 g (yield 30%) of the title compound (Compound 20) was obtained.
[0109]
Melting point: 293 ° C (decomposition)
¹ H-NMR (acetone): δ
13.53 (s, 1H), 9.3 (bs, 1H), 8.7 (bs, 1H), 8.5 (bs, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 2.3Hz),
7.27 (dd, 1H, J ₁ = 8.3Hz, J ₂ = 2.3Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.8Hz),
7.02 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.02 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.8Hz)
[0110]
Example 14
Compounds 21 to 22 were synthesized in the same manner as in Example 13 using appropriate starting materials.
[0111]
2- (2,4-dihydroxyphenyl) -5,8-dihydroxythioflavone (Compound 21)
[0112]
Yield; 16%
Melting point:> 300 ° C (decomposition)
¹ H-NMR (acetone): δ
13.6 (s, 1H), 9.2 (bs, 2H), 9.0 (bs, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 8.4Hz),
7.18 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.17 (s, 1H), 6.77 (d, 1H, J = 8.8Hz),
6.60 (d, 1H, J = 2.3Hz), 6.55 (dd, 1H, J ₁ = 8.5Hz, J ₂ = 2.3Hz)
[0113]
2- (2,3-dihydroxyphenyl) -5,8-dihydroxythioflavone (Compound 22)
[0114]
Yield: 19%
Melting point:> 260 ° C (decomposition)
¹ H-NMR (acetone): δ
13.52 (s, 1H), 9.24 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.16 (bs, 1H),
7.25 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, 2H, J = 8.3Hz),
6.90 (t, 1H, J = 7.8Hz), 6.83 (d, 1H, J = 8.8Hz)
[0115]
Formulation example
The formulation example using this invention compound is given to the following.
[0116]
[Table 1]
Formulation Example 1 Tablet
Tablets were prepared according to a conventional method at the following blending ratio.

[0117]
[Table 2]
Formulation Example 2 Granules
Granules were prepared according to a conventional method at the following blending ratio.

[0118]
[Table 3]
Formulation Example 3 Fine granules
Fine granules were prepared according to a conventional method at the following blending ratio.

[0119]
[Table 4]
Formulation Example 4 Capsule
Capsules were prepared according to a conventional method at the following blending ratio.

[0120]
[Table 5]
Formulation Example 5 Syrup
A syrup was prepared according to a conventional method at the following blending ratio.

[0121]
[Table 6]
Formulation Example 6 Injection
An injection was prepared according to a conventional method at the following blending ratio.

[0122]
[Table 7]
Formulation Example 7 Suppository
A suppository was prepared according to a conventional method at the following blending ratio.

[0123]
Test example 1
Hereinafter, the contents of the present invention will be described in more detail with reference to pharmacological test results.
In these experiments, no deaths were observed in any of the compound administration groups, and no changes were observed in appearance.
[0124]
The compound of the present invention was measured for its tumor promoter suppression effect. The mechanism of the carcinogenesis promotion process is still unclear at present, but in this process, an increase in phospholipid metabolism in the cell is recognized, and this increase is considered to be one of the factors of the mechanism of action. Many of the compounds that suppress 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA), which is known as a representative tumor promoter, suppress the promotion of carcinogenesis in vivo. It has become clear that the incidence of tumors is reduced. Therefore, a method for measuring the efficacy of inhibiting TPA-induced enhancement of cellular phospholipid metabolism as an index of anti-promoter action was used.
The cultured cells used were HeLa cells of human cervical cancer cells, which were cultured in 2 ml of Eagle's MEM solution containing 10% calf serum, and were grown in a monolayer on the entire surface of a 35 mm diameter culture vessel for the experiment. .
[0125]
The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide and added to the culture solution. The same amount of dimethyl sulfoxide was added to the control. Carcinogenic promoter TPA (50 nM) and radioactive inorganic phosphate after 1 hour ³² Pi (4 μCi / dish) was added, and the culture was further continued for 4 hours. Cell phospholipids were then extracted and taken up ³² The radioactivity of Pi was measured. The inhibition rate was calculated by the following formula. The results are shown in Table 8.
[0126]
[Expression 1]

[0127]
[Table 8]

[0128]
As shown in Table 8, the compound (1) of the present invention suppressed the enhancement of radioactive phosphorus uptake into cultured cell phospholipids by TPA.
[0129]
【The invention's effect】
The 2-thioflavone derivative of the present invention has antitumor activity and carcinogenesis-inhibiting activity, and is extremely useful as a pharmaceutical typified by a cancer therapeutic agent.

Claims (9)

The following general formula (1)

[Wherein, R ¹ , R ² , W ¹ and Z ¹ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, and the broken line indicates that it may be a double bond. ]
Or a salt thereof. The 2-thioflavone derivative or a salt thereof according to claim ¹ , wherein, in the general formula (1), R ¹ , R ² , W ¹ and Z ¹ are hydrogen atoms. The 2-thioflavone derivative or a salt thereof according to claim ¹ , wherein, in the general formula (1), R ¹ , R ² , W ¹ and Z ¹ are hydrogen atoms, and OW ¹ is substituted at the 4-position of the benzene ring. 2. The compound according to claim 1, wherein, in the general formula (1), R ¹ , R ² , W ¹ and Z ¹ are hydrogen atoms, and OW ¹ and OZ ¹ are substituted at positions 3 and 4 of the benzene ring. A thioflavone derivative or a salt thereof. The following general formula (2)

[Wherein, R ¹ , R ² , W ¹ and Z ¹ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, Y represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group or a halogen atom, and n represents 1 Represents an integer of ~ 6. ]
A compound represented by The following general formula (2)

[Wherein, R ¹ , R ² , W ¹ and Z ¹ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, Y represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group or a halogen atom, and n represents 1 Represents an integer of ~ 6. ]
The compound represented by the following general formula (1-a) is characterized by carrying out a ring-closing reaction accompanied by a deprotection reaction:

[Wherein R ¹ , R ² , W ¹ and Z ¹ are the same as described above. ]
The manufacturing method of 2-thioflavanone derivative represented by these. The following general formula (1-a)

[Wherein, R ¹ , R ² , W ¹ and Z ¹ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group. ]
A 2-thioflavanone derivative represented by the following general formula (1-b):

[Wherein R ¹ , R ² , W ¹ and Z ¹ are the same as described above. ]
The manufacturing method of 2-thioflavone derivative represented by these.   The pharmaceutical which uses the 2-thioflavone derivative or its salt of any one of Claims 1-4 as an active ingredient.   The cancer therapeutic agent which uses the 2-thioflavone derivative or its salt of any one of Claims 1-4 as an active ingredient.