JP3797695B2

JP3797695B2 - Method for producing (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diols

Info

Publication number: JP3797695B2
Application number: JP35117895A
Authority: JP
Inventors: 和俊桜井; 昭夫立川; 俊一原田; 清高山; 賢哉石田
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 2006-07-19
Anticipated expiration: 2015-12-27
Also published as: JPH09176097A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセトアミノ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル類を用いる（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノアルカン−１，３−ジオール類、すなわち（２Ｓ，３Ｒ）−ジヒドロスフィンゴシンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明により製造される（２Ｓ，３Ｒ）−ジヒドロスフィンゴシンは、紫外線や種々の成分に起因する不全角化、表皮肥厚、表皮脂質代謝異常等を抑制し、表皮の角化を正常化する効果が認められている（特開平５−８５９２４号公報）。香粧品に使用されるセラミドは、特公平６−５７６５１号公報に記載されているように、ほ乳類の牛、馬、豚等の脳組織よりなどの生体内より抽出される表皮細胞由来の公知脂質であり、これらのセラミドが保湿効果を示すことが知られている。このようなセラミドは、毛髪の保護に使用することも提案されている（欧州第０２７８５０５号明細書）。
【０００３】
しかしながら、最近、牛には海綿状脳疾患があり牛由来のセラミド類を用いる化粧品には人への感染が心配されてきている。また、そのようなセラミドが生体内酵素により加水分解されて得られるスフィンゴシンもまた化粧品には人への感染が心配される。さらに、このようなほ乳類の牛、馬、豚等の脳組織などの生体内から大量に抽出することは極めて困難である。
【０００４】
また、植物中より単離されるセラミドやセレブロシド類を含有する化粧料が知られている。これらの植物から純粋なセラミド類を効率よく得ることは非常にむずかしく、混合物としてあるいは天然抽出物として用いられている。
【０００５】
また特開平７−１６５６９０号公報には、２位及び３位の立体がエリスロ：トレオが８５：１５〜２０：８０というラセミ体のセラミド類の製造方法が、フランス特許第２６７３１９号明細書においてはラセミ体混合物の製造方法並びにこれを化粧品に用いることが提案されている。
【０００６】
ジヒドロスフィンゴシンのラセミ体の合成に関しては古くから種々の方法が検討されているが、化学合成によって効率よく光学活性な化合物を得る方法は知られてはいない。従来の光学活性ジヒドロスフィンゴシン類の製造方法は多くはつぎの(a) 〜(c) の３つに大別できる。
【０００７】
(a) ラセミ体のジヒドロスフィンゴシン類を光学分割する方法
(b) 光学活性天然物を原料として製造する方法
(c) 不斉反応で生じた不斉点を利用して合成する方法
【０００８】
(a) の方法としては、例えば、ラセミ体のジヒドロスフィンゴシンとＬーグルタミン酸をエタノール中撹拌して(+)-D-ジヒドロスフィンゴシン・Ｌーグルタミン酸塩を析出させ、そしてこれを分離したのちに、塩基性条件下で脱塩することにより光学活性ジヒドロスフィンゴシン類を得ている例(C.A.Grob et al, Helv.Chim.Acta.,35,2106(1952), D.Shapiro et al., J.Am.Chem,Soc.,75,5131(1953))が擧げられる。しかし、この方法はラセミ体の製造自体は簡便な方法であるが、目的物と同量の不要な鏡像体を分割する操作が必要であるという欠点をもっていた。
【０００９】
(b) の方法としては、例えば、光学活性な保護アミノ糖(3-amino-3-deoxy-1,2;5,6-di-O-isopropylidene-a-D-allofuranose)を原料として、２回にわたるメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いた開裂反応及び、臭化テトラデシルトリフェニルホスホニウム塩とのウィッティヒ反応などを経て、計６工程で光学活性な（＋）−Ｄ−ジヒドロスフィンゴシンを得る方法〔E.J.Reist et al, J.Org.Chem.,35,3521(1970)〕が報告されている。しかし、この方法では多工程を要し、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いる工程が２回あり、安全性上好ましくなく、またウィッティヒ反応での収率が30％と満足できるものではなかった。
【００１０】
また、Ｌ−セリンを原料としてその官能基を保護し、メチルエステルとした後にカルボン酸部分をアルデヒドに変換し、長鎖アルキンの付加、還元等の工程を経て７工程で光学活性な(+)-D-ジヒドロスフィンゴシンを得る方法が報告されている。しかし、官能基の保護の際に使用するジtert−ブチルジカーボナートが高価である上に長鎖アルキニル化におけるエリスロ選択性が９０％であり、満足できるものではなかった。
【００１１】
(c) の方法としては、パルミチルアルデヒドからホーナーエモンズ(Horner-Emmons) 反応により、（2E）−オクタデカ−２−エン−１−オールを合成し、ついでSharpless の不斉エポキシ化反応により、光学活性エポキシドを得、これと窒素求核種との反応によりエポキシ開環反応を行って光学活性な(+)-D-ジヒドロスフィンゴシンを得る方法〔K.Mori et al, Tetrahedron Lett., 22,4433(1981), W.R.Roush et al, J.Org.Chem.,50,3752(1985)〕が報告されている。しかし、この方法においては、光学純度の高いエポキシドを得る為には、高純度のトランスのオクタデカ−２−エン−１−オールが必要であるうえ、酸化剤としての安全性上好ましくないtert−ブチルヒドロパーオキシド等の過酸化物を過剰量使用しなければならず、満足できるものではなかった。
【００１２】
以上のようにさまざまな方法で光学活性な(+)-D-ジヒドロスフィンゴシンの合成が試みられているにも拘わらず、光学純度、大量合成に優れた工業的な方法としては満足のできるものはなかった。
【００１３】
一方、特開平６−８０６１７号公報には、２−アセトアミノ−３−オキソアルカン酸エステルを出発原料としてこれを不斉水素化し、水酸基を反転し、光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセトアミノ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル塩酸塩とし、加水分解し、続いて還元することを特徴とした光学活性ジヒドロスフィンゴシン類の製造方法が報告されている。
【００１４】
しかしながら、この方法はアシル基を塩酸で加水分解して除去し、エステルの塩酸塩となし、続いて、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化硼素ナトリウムを大過剰（５当量）用いてエステルを還元してアルコールとしてジヒドロスフィンゴシンの塩酸塩とし、さらにアルカリ処理して塩酸塩をフリーのアミンへと導きこれを塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系の溶媒、あるいは特殊引火物であるエーテルを大量に用いて抽出し、さらに濃縮の後、酢酸エチルのような溶媒を用いて再結晶して目的物を得る製造方法である。
【００１５】
すなわち、特開平６−８０６１７号公報記載のジヒドロスフィンゴシン製造の方法においては、操作が煩雑であり、大量に用いる塩酸により排水の問題が生じていた。また、エステルの還元においては使用される還元剤の量が多く（２．５〜５当量使用）経済的に不利であった。さらに、生成する光学活性ジヒドロスフィンゴシンの抽出に使用する溶媒が工業的には不向きである塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、あるいは特殊引火物であるジエチルエーテルであり、得られたジヒドロスフィンゴシンの粗精製物を再度、再結晶を行う必要があった。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、安全で、経済的で簡単かつ高収率で、光学純度の高い光学活性なジヒドロスフィンゴシン類を製造する方法を提供することを目的とする。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決する為に、本発明者等は鋭意検討を重ねた結果、下記式（１）
【化４】

（式中、Ｒ₁は炭素数９〜２１の直鎖アルキル基を示し、Ｒ₂は炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。）
で表される（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセトアミノ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル類を出発原料として用い、これを還元した後、加水分解すれば、上記目的を達成でき、また得られる化合物が保湿効果に優れていることを見いだし、本発明に到達した。
【００１８】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【化５】

（式中、Ｒ₁は炭素数９〜２１の直鎖アルキル基を示し、Ｒ₂は炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。）で表される（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセトアミノ−３−ヒドロキシアルカン酸エステル類をテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンからなる群から選ばれる溶媒中、水素化硼素ナトリウムで還元して下記式（２）
【化６】

（式中，Ｒ₁は上記式（１）と同じ。）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオール類となし、これらをアルカリ存在下加水分解することを特徴とする下記式（３）
【化７】

（式中，Ｒ₁は上記式（１）と同じ）で表される（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノアルカン−１，３−ジオール類の製造方法である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法においては、まず、例えば特開平６−８０６１７号公報に記載の方法によって、出発原料の（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセトアミノ−３−ヒドロキシアルカン酸エステルを調製し、これを還元して光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオールへと導く。カルボン酸エステルのアルコールへの還元は、カルボン酸エステルの１．１〜１．３当量の水素化硼素ナトリウム、水素化硼素カリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤、好ましくは水素化硼素ナトリウムをテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類に懸濁させ、その懸濁液中にカルボン酸エステルを徐々に滴下して加え、温度を５０〜６０℃に保ち、１〜３時間反応させて行うことができる。
【００２０】
反応終了後、有機溶媒を減圧下で溜去し、水と分離する有機溶媒である酢酸エチル、酢酸ブチルなどを加えて生成物を加温溶解させて反応器より取り出し、多量の水中に滴下して残存する水素化物を分解する。1 〜2 時間反応させ、反応が終了してから、下層の水槽を分液して、有機層は洗浄し、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥脱水して晶析させる。得られた結晶を濾別してメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチルなどの溶媒で再結晶して精製することができる。
【００２１】
上記式（１）において、Ｒ₁で示される炭素数９〜２１の直鎖アルキルとしては、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシルが擧げられ、Ｒ₂で示されるアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルが擧げられる。
【００２２】
上記式（１）で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセトアミノ−３−ヒドロキシアルカン酸エステルの還元に際し、従来法においては、２．５〜５．０当量の還元剤を必要とするが、本発明においては、１．１〜１．３当量の水素化硼素ナトリウムを用いることにより、容易に光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアセトアミノアルカン−１，３−ジオールを得ることができる。
【００２３】
なお、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオールのうち炭素数が１８の化合物は、例えば、市販されている天然物由来のスフィンゴシンにトリアセチル化を行いトリアセタートとし、穏和な条件下、エステルのみを加水分解して光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノオクタデカ−４−エン−１，３−ジオールとし、これを１モルの水素添加することによっても得ることができる。あるいは、光学活性なジヒドロスフィンゴシンに３モルのアセチルクロリドなどでアセチル化し、エステルのみを加水分解することによっても得られるが、従来、光学活性なスフィンゴシン類を一度経由しなければ得ることはできなかった。
【００２４】
また、ラセミ体は、２−アセトアミノ−３−オキソアルカン酸エチルを水素化アルミニウムリチウムで還元して得られることが報告されているが、収率が４０％と低い（Shapiro et al., J.Am. Chem.Soc., 80, 2170(1958) ）。
【００２５】
本発明においては上記式（１）で表される光学活性な（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセトアミノ−３−ヒドロキシアルカン酸エステルを還元することにより、１工程で光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオールを得ることができる。
【００２６】
続いて、２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオールの脱アセチル化（加水分解）は、酸性条件下あるいは塩基性条件下で得られることは知られている。例えば、Shapiro et al., J.Am. Chem.Soc., 80, 2170(1958) においては、ラセミ体の２−アセトアミノオクタデカン−１，３−ジオールを塩基性条件下で、すなわちアルコール中１０モルの水酸化カリウムを用い、５％苛性カリメタノール溶液中で６時間還流することにより、ラセミ体のジヒドロスフィンゴシンへと導いている。
【００２７】
また、特開平６−８０６１７号公報に記載の方法では塩酸処理することにより加水分解を達成しているが、ジヒドロスフィンゴシンの塩酸塩を与えるために再度アルカリ処理する必要がある。さらに、欧州第５００４３７号明細書においては、２−アセトアミノ−３−オキソアルカン酸エステルを水素化硼素ナトリウムを用いて還元すると３モルも使用するためにアセチル基も脱離して、２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオールは得られず、ジヒドロスフィンゴシンを与えている。
【００２８】
本発明者等は、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオールを、１〜２当量の苛性カリウムの１０倍量のブタノール溶液中２時間還流することで脱アセチル化を行い、加水分解を完結させた。そして、ブタノール溶液を水洗し、乾燥した後、アルコールを完全に除去することなくメタノールあるいはイソプロピルアルコールより再結晶することにより、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノアルカン−１，３−ジオール〔（２Ｓ，３Ｒ）−ジヒドロスフィンゴシン〕を得ることができた。加水分解に用いるアルカリとしては、苛性カリウムのほか、苛性ソーダ、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドを挙げることができる。
【００２９】
本発明の製造方法は、特開平６−８０６１７号公報に記載の方法と比較して、合成ルートを変更し、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオールを経由することにより、還元剤の使用量を激減させることができる経済的な製造方法である。さらに特殊引火物であるジエチルエーテルを全く使用せず、さらにはハロゲン系溶媒を使用しない、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオールを経由する光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノアルカン−１，３−ジオール〔（２Ｓ，３Ｒ）−ジヒドロスフィンゴシン〕の製造方法である。
【００３０】
なお、本発明によって得られた光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノアルカン−１，３−ジオール〔（２Ｓ，３Ｒ）−ジヒドロスフィンゴシン〕をＮーアシル化することにより光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−ジヒドロセラミド類を得ることができる。
【００３１】
また、上記式（２）及び式（３）で表される化合物は、両者を混合して用いると、従来天然物から抽出されて得られているセラミド類と同様の皮膚の保湿効果があることが判明した。また、毛髪の保護効果を示す。すなわち、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオール及び光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノアルカン−１，３−ジオールを混合して用いると皮膚に対して非常によい水分保持効果を示す。
【００３２】
従って、これらの化合物を後記参考例に示すような組成で化粧品に添加し、ファンデーション、口紅、クリームなどを調製することができる。これらの化粧品において、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオール及び（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノアルカン−１，３−ジオールは、エマルジョンの形態、例えば乳液、クリーム等；水性、油性ローションの形態；ゲルまたはスプレー、エアゾールの形態のものに用いることができる。
【００３３】
これらの上記式（２）又は式（３）の化合物は、溶媒に溶解して溶液として、または粉体のまま、適応量を添加することで適応でき、組成物中に０．００５〜２０重量％、望ましくは０．０５〜５重量％で用いられる。これらの組成物は、例えば、液状物としては、例えば軟化用、皮膚または毛髪の手入れ用、メーキャップ落とし用、日焼け防止用のローション、乳液またはクリーム、ファンデーションの基剤、ひげそり用のクリームまたはムース、アフターシェービングローション、シャンプー、マスカラなどに用いられる。固形物としては、例えば口紅などの棒状物、あるいは顔用ファンデーションの形で用いられる。
【００３４】
これらの化粧品組成物が油中水型または水中油型のエマルジョンの形をとる場合には、その油相は本質的に式（２）及び／又は式（３）と少なくとも一種の油及び場合によっては他の油との混合物から構成される。エマルジョンの油相はそのエマルジョンの全重量の５〜６０重量％を構成することができる。エマルジョンの水相はそのエマルジョンの全重量の５〜６０重量％を構成することができる。乳化剤の割合はエマルジョンの全重量の１〜２０重量％、好ましくは２〜１２重量％である。
【００３５】
また、これらの組成物には常用の添加物を添加することができる。例えば、コレステロールエステルであるが、その好適な濃度は、組成物の約０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％である。本発明における式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物はそれらが併用される場合には、４：５〜６：４の比率で混合され、これらの混合物とコレステロールの比率は１０：１〜１：１、より好ましくは４：１〜２：1 の範囲で用いられる。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の製造方法は、還元剤の使用量を激減させることができる経済的な方法であり、特殊引火物であるジエチルエーテルを全く使用しない安全な方法で、さらにはハロゲン系溶媒を使用しないで、光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオール及び光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノアルカン−１，３−ジオール〔（２Ｓ，３Ｒ）−ジヒドロスフィンゴシン〕を製造することのできる方法である。
【００３７】
本発明により得られる光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノアルカン−１，３−ジオール及び光学活性な（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノアルカン−１，３−ジオール（ジヒドロスフィンゴシン）は化粧品組成物や皮膚外用剤組成物として使用でき、種々の原材料と組み合わせて水中に分散させると多層小胞状構造を形成し、水分保持能力を高め、化粧品の特性、特に保湿効果、皮膚に対する親和性等を改善することができる。
【００３８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。実施例中の測定は特に限定しないかぎり、次の分析機器及び条件下で行った。
【００３９】
高速液体クロマトグラフィー：
機器；ウオーターズ510 ウオーターズ（ウオーターズ社製）
検出器；UV検出器ウオーターズ484 （ウオーターズ社製）
ＮＭＲ：
機器；AM-400型装置 400MHz（ブルッカー社製）
内部標準物質；テトラメチルシラン
旋光度計:DIP-4型装置（日本分光工業株式会社製）
質量分析器:M80B （株式会社日立製作所製）
【００４０】
〔実施例１〕
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
攪拌装置、滴下ロート、温度計を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌと水素化ホウ素ナトリウム０．９６ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液に６０℃で攪拌しながら、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセトアミノ−３−ヒドロキシオクタデカン酸メチル９．４０ｇ（２５．３ｍｍｏｌ) のＴＨＦ９０ｍｌ溶液を１時間で滴下し、同条件下で１．５時間攪拌しＴＨＦを留去した後、酢酸エチル１８０ｍｌを加えた。別に用意した３００ｍｌの４つ口フラスコに攪拌装置、滴下ロート、温度計を備え、水１０ｍｌを加え、６０℃で上記調製した酢酸エチル溶液を滴下した。滴下終了後、同条件で１時間攪拌し、下層の水層部を除き、水にて洗浄を２回行った。この酢酸エチル溶液を除去して再結晶することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノオクタデカン−１，３−ジオール〔（２Ｓ，３Ｒ）−アセチルジヒドロキシスフィンゴシン〕７．９０ｇを得た。収率９０．９％ｔｈ。
【００４１】
ｍ．ｐ．：１１４．５℃。
〔α〕_D ²⁵：＋３．９７（c=1.0, CHCl₃:MeOH=10:1)
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃: CD₃OD＝10:1, δppm)：
0.87( t, 3H, J=7.0Hz), 1.28〜1.35(24H), 1.55(m,3H), 2.02(s,3H),
3.65(m,1H), 3.69(d,d,1H,J=3.4,11.5Hz), 3.78(q,1H,J=4.2Hz),
3.87(d,d,1H,J=7.2, 11.5Hz)
ＭＳ：３４４（Ｍ⁺＋1)
【００４２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオール〔（２Ｓ，３Ｒ）−ジヒドロスフィンゴシン〕の合成
攪拌装置、滴下ロート、温度計を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコに（２Ｓ，３Ｒ）−２−アセトアミノオクタデカン−１，３−ジオール５．０ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）、１−ブタノール５０ｍｌ及び８５％苛性カリウム１．９１７ｇ (２９．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌を行った。反応終了後、減圧下、６０℃において１−ブタノールを回収後、メタノール４０ｍｌを加え再結晶することにより、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオール〔（２Ｓ，３Ｒ）−ジヒドロスフィンゴシン〕３．７６ｇを得た。収率８６．０％ｔｈ。
【００４３】
ｍ．ｐ．：７７〜７９℃
〔α〕_D ²⁵：＋５．８（c=1.0, CHCl₃:MeOH=10:1)
¹Ｈ−ＮＭＲ（d5-pyridine δppm) :
0.87(t,3H,J=7.0Hz), 1.2-1.40(24H), 1.55(m,1H), 1.80(m,3H),3.25(m,1H),
3.97(m,1H), 4.07(dd,1H,J=7.2, 10.4Hz), 4.25(d,d,1H,J=4.4, 10.4Hz)
ＭＳ：３０２（Ｍ⁺+1)
【００４４】
〔参考例１〕
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオールから（２Ｓ，３Ｒ）−２−テトラデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオールの合成
実施例１で得た（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノオクタデカン−１，３−ジオール５２０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かし、ミリスチン酸ｐ−ニトロフェニルエステル６１０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン５ｍｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応系内に炭酸ソーダを加え生成するｐ−ニトロフェノールを中和して除去し、テトラヒドロフラン溶液をろ過した後に留去し、酢酸エチルで抽出し、有機層を５％炭酸ソーダ水で洗浄した。酢酸エチルを留去し得られた結晶をヘプタンより再結晶して（２Ｓ，３Ｒ）−２−テトラデカノイルアミノオクタデカン−１，３−ジオール８３８ｍｇを得た。収率９５％。
【００４５】
ｍ．ｐ．：１０１〜１０２℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃δppm):
0.88( t, 3Hx2, J=7.0Hz), 1.27(brs,48H), 1.54(m,2H), 1.64(m,2H),
2.23(2H,dd, J=7.4, 7.8Hz), 3.76(1H,d,d, J=3.5, 11.3Hz), 3.84(1H,m),
4.00(1H,d,d, J=3.5, 11.3Hz) , 6.37(1H, d, J=7.8Hz)
ＭＳ：４９４（Ｍ⁺−１８）
【００４６】
〔参考例２〕クリーム
α−トコフェロールアセタート、コレステリルイソステアレート、ジヒドロスフィンゴシン、アセチルジヒドロスフィンゴシン、香料を加えて加熱して溶解し、液体の形で混合し、脂質相を調製する。得られた脂質相をラメラ相を得るように、精製水にプロピレングリコールを加え加熱溶解して７０℃に保った水性相に加える。得られた水和されたラメラ相に、他の成分を混合し加熱溶解して７０℃に保った油相を加える。分散液の水性相中に分散された小胞を得るためにホモジナイザー中で混合物を激しく混合する。このような方法で白色のクリームを得た。
【００４７】
組成を次に示す。ジヒドロスフィンゴシン類試料としては実施例１で合成したものを用いた。

【００４８】
〔参考例３〕保護クリーム
次の組成で実施例１で合成したジヒドロスフィンゴシン類を用いて、上記と同様の製法により保護クリームを調製した。
【００４９】

【００５０】
〔参考例４〕ローション
次の組成で実施例１で合成したジヒドロスフィンゴシン類を用いてローションを調製した。

【００５１】
〔参考例５〕乳液
（製法）エタノールにコレステリルイソステアレート、アセチルジヒドロスフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、香料を加えて溶解する（アルコール溶液）。精製水にプロピレングリコールを加え加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱溶解した７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化する。これを撹拌しながらアルコール溶液を加える。その後撹拌しながら３０℃に急冷する。このような操作で実施例１で合成したジヒドロスフィンゴシン類を用いて乳液を調製した。
【００５２】
組成を次に示す。

【００５３】
〔参考例６〕シャンプー
次の組成で実施例１で合成したジヒドロスフィンゴシン類を用いてシャンプーを調製した。

【００５４】
〔参考例７〕毛髪処理ローション
次の組成で実施例１で合成したジヒドロスフィンゴシン類を用いて毛髪処理ローションを調製した。

【００５５】
〔参考例８〕口紅
次の組成で実施例１で合成したジヒドロスフィンゴシン類を用いて口紅を調製した。

【００５６】
〔効果試験〕
参考例２〜８で調製したものと、上記組成より本発明におけるアセチルジヒドロスフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシンを除いたものを比較例として調製し、健常皮膚を有する２３〜３５才の女性パネラー２０名（パネラーＡ群）、及び乾燥肌、荒れ肌、しわ等を自覚する３３〜４８才の女性パネラー２０名（パネラーＢ群）でその効果を評価した。この効果試験は空気の比較的乾燥した１２月に実施した。
【００５７】
評価方法は下記のようにして行った。
クリーム、保護クリーム、ローション、乳液、口紅については洗顔、あるいは入浴後に、他の化粧品を使用しない条件で、顔面右半分、及び右上腕部内側に参考例で調製したものを、左側に比較例として調製したものを１日３回、２０日間連続塗布した。また、シャンプー、毛髪処理ローションについては、予め石鹸洗顔した毛髪に他の毛髪化粧料を使用しない条件で、頭部右半分に参考例で調製したものを、左半分に比較例として調製したものを１日１〜２回、２０日間連続使用した。
【００５８】
２０日間連続使用後、皮膚に対する伸び、馴染み、しっとり感等、及び毛髪に対するしなやかさ、しっとり感等を総合的に評価し、参考例で調製したものの方が明らかに良好と答えたパネラーの数を表１に示す。
【００５９】
【表１】

【００６０】
上記のとおり、本発明によって得られた光学活性なジヒドロスフィンゴシン類を用いると、従来天然物から抽出されて得られているセラミド類と同様の効果を示すこと、及び毛髪の保護に効果的であることが判った。すなわち、本発明によって得られた光学活性なジヒドロスフィンゴシン類を各種の化粧品に添加し、その使用感を調査した結果、保湿効果に著しい改善がみられることが確認できた。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diols using (2R, 3R) -2-acetamino-3-hydroxyalkanoic acid esters, ie (2S, 3R) -dihydrosphingosine. It relates to the manufacturing method.
[0002]
[Prior art]
The (2S, 3R) -dihydrosphingosine produced according to the present invention has the effect of normalizing keratinization of the epidermis by suppressing aberrant keratinization, epidermal thickening, abnormal epidermal lipid metabolism, and the like caused by ultraviolet rays and various components. It is recognized (Japanese Patent Laid-Open No. 5-85924). The ceramide used in cosmetics is a known lipid derived from epidermis cells extracted from the living body such as mammalian cows, horses, pigs and the like, as described in Japanese Patent Publication No. 6-57651. It is known that these ceramides show a moisturizing effect. Such ceramides have also been proposed for use in hair protection (European No. 0278505).
[0003]
Recently, however, cattle have spongiform brain disease and cosmetic products using ceramides derived from cattle have been worried about human infection. In addition, sphingosine obtained by hydrolyzing such ceramide with an enzyme in a living body is also concerned about infection of humans in cosmetics. Furthermore, it is extremely difficult to extract a large amount from a living body such as a brain tissue of a mammal such as a cow, horse or pig.
[0004]
In addition, cosmetics containing ceramide and cerebrosides isolated from plants are known. It is very difficult to efficiently obtain pure ceramides from these plants, and they are used as a mixture or as a natural extract.
[0005]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-165690 discloses a method for producing racemic ceramides in which the 2- and 3-positions are erythro: threo 85:15 to 20:80 in French Patent No. 267319. It has been proposed to produce a racemic mixture and to use it in cosmetics.
[0006]
Various methods have been studied for a long time for the synthesis of racemic dihydrosphingosine, but no method for efficiently obtaining an optically active compound by chemical synthesis is known. Many conventional methods for producing optically active dihydrosphingosines can be roughly classified into the following three (a) to (c).
[0007]
(a) Method for optical resolution of racemic dihydrosphingosines
(b) Method for producing an optically active natural product as a raw material
(c) A method of synthesizing using an asymmetric point generated by an asymmetric reaction.
As the method of (a), for example, racemic dihydrosphingosine and L-glutamic acid are stirred in ethanol to precipitate (+)-D-dihydrosphingosine · L-glutamate, and after separation, Examples of obtaining optically active dihydrosphingosines by desalting under basic conditions (CAGrob et al, Helv. Chim. Acta., 35, 2106 (1952), D. Shapiro et al., J. Am. Chem, Soc., 75,5131 (1953)). However, this method is a simple method for producing a racemate itself, but has a disadvantage that an operation for dividing an unnecessary enantiomer of the same amount as the target product is required.
[0009]
As the method of (b), for example, an optically active protected amino sugar (3-amino-3-deoxy-1,2; 5,6-di-O-isopropylidene-aD-allofuranose) is used as a raw material twice. A method of obtaining optically active (+)-D-dihydrosphingosine in a total of 6 steps through a cleavage reaction using sodium metaperiodate and a Wittig reaction with tetradecyltriphenylphosphonium bromide [EJReist et al J. Org. Chem., 35, 3521 (1970)]. However, this method requires many steps, and there are two steps using sodium metaperiodate, which is not preferable for safety, and the yield in the Wittig reaction is not satisfactory at 30%.
[0010]
In addition, L-serine is used as a raw material to protect its functional group, and after converting to a methyl ester, the carboxylic acid moiety is converted to an aldehyde, followed by steps such as addition of a long-chain alkyne, reduction, etc., and optically active (+) A method for obtaining -D-dihydrosphingosine has been reported. However, di-tert-butyl dicarbonate used for protecting functional groups is expensive and erythro selectivity in long chain alkynylation is 90%, which is not satisfactory.
[0011]
The method (c) consists of synthesizing (2E) -octadeca-2-en-1-ol from palmitylaldehyde by the Horner-Emmons reaction, and then using the Sharpless asymmetric epoxidation reaction. A method of obtaining an optically active (+)-D-dihydrosphingosine by performing an epoxy ring-opening reaction by reacting with an active epoxide and a nitrogen nucleophile [K. Mori et al, Tetrahedron Lett., 22,4433 ( 1981), WRRoush et al, J. Org. Chem., 50, 3752 (1985)]. However, in this method, in order to obtain an epoxide having a high optical purity, trans octadec-2-en-1-ol having a high purity is required, and tert-butyl, which is not preferable in terms of safety as an oxidizing agent, is required. An excessive amount of peroxide such as hydroperoxide had to be used and was not satisfactory.
[0012]
Despite attempts to synthesize optically active (+)-D-dihydrosphingosine by various methods as described above, what is satisfactory as an industrial method excellent in optical purity and mass synthesis is There wasn't.
[0013]
On the other hand, in JP-A-6-80617, 2-acetamino-3-oxoalkanoic acid ester is used as a starting material, which is asymmetrically hydrogenated, the hydroxyl group is inverted, and optically active (2R, 3R) -2-acetamino is disclosed. A method for producing optically active dihydrosphingosines, characterized in that it is converted into -3-hydroxyalkanoic acid ester hydrochloride, hydrolyzed and subsequently reduced, has been reported.
[0014]
However, this method removes the acyl group by hydrolysis with hydrochloric acid to form the ester hydrochloride, followed by reduction of the ester with a large excess (5 equivalents) of lithium aluminum hydride or sodium borohydride. Dihydrosphingosine hydrochloride as alcohol is further treated with alkali to convert the hydrochloride to free amine, which is extracted using a large amount of halogenated solvents such as methylene chloride, chloroform, or special flammable ether. Further, after the concentration, the target product is obtained by recrystallization using a solvent such as ethyl acetate.
[0015]
That is, in the method for producing dihydrosphingosine described in JP-A-6-80617, the operation is complicated, and there is a problem of drainage due to a large amount of hydrochloric acid. Moreover, in the reduction | restoration of ester, the quantity of the reducing agent used was large (2.5-5 equivalent use) was economically disadvantageous. Furthermore, the solvent used for extraction of the optically active dihydrosphingosine produced is a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, or diethyl ether which is a special flammable, which is not suitable for industrial use. It was necessary to recrystallize the crude product again.
[0016]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a method for producing optically active dihydrosphingosines having a high optical purity, which is safe, economical, simple and high in yield.
[0017]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, the following formula (1)
[Formula 4]

(In the formula, R ₁ represents a linear alkyl group having 9 to 21 carbon atoms, and R ₂ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
(2R, 3R) -2-acetamino-3-hydroxyalkanoic acid ester represented by the following can be used as a starting material, reduced and then hydrolyzed to achieve the above object, and the resulting compound is moisturized. It was found that the effect was excellent and reached the present invention.
[0018]
That is, the present invention provides the following formula (1):
[Chemical formula 5]

(Wherein R ₁ represents a linear alkyl group having 9 to 21 carbon atoms, and R ₂ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) (2R, 3R) -2-acetamino- A 3-hydroxyalkanoic acid ester is reduced with sodium borohydride in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diisopropyl ether and dioxane , and the following formula (2):
[Chemical 6]

(In the formula, R ₁ is the same as the above formula (1).) (2S, 3R) -2-acetaminoalkane-1,3-diols represented by the above formula and hydrolyzed in the presence of alkali. The following formula (3)
[Chemical 7]

(Wherein R ₁ is the same as in the above formula (1)), and is a method for producing (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diols.
[0019]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the production method of the present invention, first, (2R, 3R) -2-acetamino-3-hydroxyalkanoic acid ester as a starting material is prepared, for example, by the method described in JP-A-6-80617, and this is reduced. To an optically active (2S, 3R) -2-acetaminoalkane-1,3-diol. The reduction of the carboxylic acid ester to an alcohol is performed by reducing 1.1 to 1.3 equivalents of the carboxylic acid ester, such as sodium borohydride, potassium borohydride, lithium aluminum hydride, etc., preferably sodium borohydride into tetrahydrofuran. Suspended in ethers such as diisopropyl ether and dioxane, and carboxylic acid esters are gradually added dropwise to the suspension, and the reaction is carried out for 1 to 3 hours while maintaining the temperature at 50 to 60 ° C. it can.
[0020]
After completion of the reaction, the organic solvent is distilled off under reduced pressure, and the product is dissolved by warming by adding ethyl acetate, butyl acetate, etc., which are organic solvents that separate from water, and dripped into a large amount of water. The remaining hydride is decomposed. After the reaction is completed for 1 to 2 hours, the lower water tank is separated, the organic layer is washed, dried and dehydrated with a desiccant such as magnesium sulfate and sodium sulfate, and crystallized. The obtained crystals can be separated by filtration and recrystallized with a solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or ethyl acetate for purification.
[0021]
In the above formula (1), the linear alkyl having 9 to 21 carbon atoms represented by R ₁ includes nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, and heneicosyl. Examples of the alkyl represented by R ₂ include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and t-butyl.
[0022]
In reducing the (2R, 3R) -2-acetamino-3-hydroxyalkanoic acid ester represented by the above formula (1), 2.5 to 5.0 equivalents of a reducing agent is required in the conventional method. In the present invention, by using 1.1 to 1.3 equivalents of sodium borohydride, optically active (2S, 3R) -2-acetoacetaminoalkane-1,3-diol can be easily obtained. it can.
[0023]
Of the optically active (2S, 3R) -2-acetaminoalkane-1,3-diol, a compound having 18 carbon atoms is obtained by, for example, triacetylating a commercially available natural product-derived sphingosine by triacetylation. And under mild conditions, only the ester is hydrolyzed to optically active (2S, 3R) -2-acetoaminooctadeca-4-ene-1,3-diol, which is hydrogenated by 1 mol. Can also be obtained. Alternatively, it can also be obtained by acetylating optically active dihydrosphingosine with 3 moles of acetyl chloride and the like, and hydrolyzing only the ester, but conventionally it could not be obtained without going through optically active sphingosines once. .
[0024]
The racemate is reported to be obtained by reducing ethyl 2-acetamino-3-oxoalkanoate with lithium aluminum hydride, but the yield is as low as 40% (Shapiro et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 2170 (1958)).
[0025]
In the present invention, the optically active (2R, 3R) -2-acetoamino-3-hydroxyalkanoic acid ester represented by the above formula (1) is reduced to reduce the optically active (2S, 3R)- 2-Acetaminoalkane-1,3-diol can be obtained.
[0026]
Subsequently, it is known that the deacetylation (hydrolysis) of 2-acetaminoalkane-1,3-diol can be obtained under acidic conditions or basic conditions. For example, in Shapiro et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 2170 (1958), racemic 2-acetoaminooctadecane-1,3-diol is obtained under basic conditions, i.e. 10 in alcohol. The mixture is led to racemic dihydrosphingosine by using 6 moles of potassium hydroxide and refluxing in 5% caustic potash methanol solution for 6 hours.
[0027]
Further, in the method described in JP-A-6-80617, hydrolysis is achieved by treating with hydrochloric acid, but it is necessary to carry out alkali treatment again in order to give dihydrosphingosine hydrochloride. Further, in EP-A-50037, when 2-acetamino-3-oxoalkanoic acid ester is reduced with sodium borohydride, 3 moles are used, so that the acetyl group is eliminated and 2-acetaminoalkane is removed. -1,3-diol was not obtained, giving dihydrosphingosine.
[0028]
The present inventors removed the optically active (2S, 3R) -2-acetaminoalkane-1,3-diol by refluxing it in a butanol solution of 10 times the amount of caustic potassium of 1 to 2 equivalents for 2 hours. Acetylation was performed to complete the hydrolysis. Then, the butanol solution is washed with water and dried, and then recrystallized from methanol or isopropyl alcohol without completely removing the alcohol, thereby producing an optically active (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diol. [(2S, 3R) -dihydrosphingosine] could be obtained. Examples of the alkali used for the hydrolysis include caustic potassium, caustic soda, potassium carbonate, calcium hydroxide, sodium methoxide, and potassium t-butoxide.
[0029]
The production method of the present invention is different from the method described in JP-A-6-80617 in that the synthesis route is changed and optically active (2S, 3R) -2-acetaminoalkane-1,3-diol is changed. This is an economical manufacturing method that can dramatically reduce the amount of reducing agent used by going through. Furthermore, optically active (2S, 3R) -2-acetoaminoalkane-1,3-diol optically active without using any special flammable diethyl ether and further no halogen solvent ( 2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diol [(2S, 3R) -dihydrosphingosine].
[0030]
The optically active (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diol [(2S, 3R) -dihydrosphingosine] obtained by the present invention is N-acylated to produce the optically active (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diol [(2S, 3R) -dihydrosphingosine]. 3R) -dihydroceramides can be obtained.
[0031]
In addition, when the compounds represented by the above formulas (2) and (3) are used in combination, they have the same skin moisturizing effect as ceramides obtained by extraction from natural products. There was found. Moreover, the protective effect of hair is shown. That is, when an optically active (2S, 3R) -2-acetoaminoalkane-1,3-diol and an optically active (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diol are mixed and used, It shows a very good moisture retention effect.
[0032]
Therefore, foundations, lipsticks, creams and the like can be prepared by adding these compounds to cosmetics in the composition as shown in Reference Examples below. In these cosmetics, (2S, 3R) -2-acetaminoalkane-1,3-diol and (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diol are in the form of an emulsion, such as emulsion, cream, etc. Can be used in the form of an aqueous, oily lotion; in the form of a gel or spray, aerosol.
[0033]
These compounds of the above formula (2) or formula (3) can be adapted by adding an adaptation amount as a solution by dissolving in a solvent or as a powder, and 0.005 to 20 wt.% In the composition. %, Desirably 0.05 to 5% by weight. These compositions are, for example, as liquids, for example for softening, skin or hair care, makeup removal, sunscreen lotions, emulsions or creams, foundation bases, shaving creams or mousses, Used for after shaving lotion, shampoo, mascara, etc. As the solid, for example, it is used in the form of a stick such as lipstick or a face foundation.
[0034]
When these cosmetic compositions take the form of water-in-oil or oil-in-water emulsions, the oil phase is essentially of formula (2) and / or formula (3) and at least one oil and optionally Consists of a mixture with other oils. The oil phase of the emulsion can constitute 5-60% by weight of the total weight of the emulsion. The aqueous phase of the emulsion can constitute 5-60% by weight of the total weight of the emulsion. The proportion of emulsifier is 1 to 20% by weight, preferably 2 to 12% by weight of the total weight of the emulsion.
[0035]
In addition, conventional additives can be added to these compositions. For example, cholesterol ester, but a suitable concentration is about 0.1-10% by weight of the composition, more preferably 0.5-5%. In the present invention, when the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3) are used in combination, they are mixed at a ratio of 4: 5 to 6: 4. Is used in a range of 10: 1 to 1: 1, more preferably 4: 1 to 2: 1.
[0036]
【The invention's effect】
The production method of the present invention is an economical method capable of drastically reducing the amount of reducing agent used, and is a safe method that does not use diethyl ether, which is a special flammable material, and further does not use a halogen-based solvent. , Optically active (2S, 3R) -2-acetaminoalkane-1,3-diol and optically active (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diol [(2S, 3R) -dihydrosphingosine It is a method that can be manufactured.
[0037]
The optically active (2S, 3R) -2-acetaminoalkane-1,3-diol and optically active (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diol (dihydrosphingosine) obtained by the present invention are: Can be used as a cosmetic composition or a skin external preparation composition. When dispersed in water in combination with various raw materials, it forms a multi-layered vesicular structure, enhances moisture retention ability, cosmetic properties, especially moisturizing effect, skin affinity Etc. can be improved.
[0038]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples. Measurements in the examples were performed under the following analytical equipment and conditions unless otherwise specified.
[0039]
High performance liquid chromatography:
Equipment: Waters 510 Waters (manufactured by Waters)
Detector: UV detector Waters 484 (Waters)
NMR:
Equipment: AM-400 type device 400MHz (Brucker)
Internal reference material: Tetramethylsilane polarimeter: DIP-4 type device (manufactured by JASCO Corporation)
Mass spectrometer: M80B (manufactured by Hitachi, Ltd.)
[0040]
[Example 1]
Synthesis of (2S, 3R) -2-acetaminooctadecane-1,3-diol 10 ml of tetrahydrofuran (THF) and borohydride were added to a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a dropping funnel and a thermometer. 0.96 g (25.3 mmol) of sodium was added to this suspension, and 9.40 g (25.3 mmol) of methyl (2R, 3R) -2-acetamino-3-hydroxyoctadecanoate in 90 ml of THF was stirred at 60 ° C. The solution was added dropwise over 1 hour, and the mixture was stirred for 1.5 hours under the same conditions. After THF was distilled off, 180 ml of ethyl acetate was added. A separately prepared 300 ml four-necked flask was equipped with a stirrer, a dropping funnel and a thermometer, 10 ml of water was added, and the ethyl acetate solution prepared above was added dropwise at 60 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1 hour under the same conditions, and the lower aqueous layer portion was removed, followed by washing with water twice. The ethyl acetate solution was removed and recrystallized to obtain 7.90 g of (2S, 3R) -2-acetaminooctadecane-1,3-diol [(2S, 3R) -acetyldihydroxysphingosine]. Yield 90.9% th.
[0041]
m. p. : 114.5 ° C.
[Α] _D ²⁵ : +3.97 (c = 1.0, CHCl ₃ : MeOH = 10: 1)
¹ H-NMR (CDCl ₃ : CD ₃ OD = 10: 1, δ ppm):
0.87 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.28 ~ 1.35 (24H), 1.55 (m, 3H), 2.02 (s, 3H),
3.65 (m, 1H), 3.69 (d, d, 1H, J = 3.4,11.5Hz), 3.78 (q, 1H, J = 4.2Hz),
3.87 (d, d, 1H, J = 7.2, 11.5Hz)
MS: 344 (M ⁺ +1)
[0042]
Synthesis of (2S, 3R) -2-aminooctadecane-1,3-diol [(2S, 3R) -dihydrosphingosine] In a 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a dropping funnel and a thermometer Add (2S, 3R) -2-acetaminooctadecane-1,3-diol 5.0 g (14.5 mmol), 1-butanol 50 ml and 85% caustic potassium 1.917 g (29.1 mmol) and add 2 at 100 ° C. Stir for hours. After completion of the reaction, 1-butanol was recovered at 60 ° C. under reduced pressure, and 40 ml of methanol was added and recrystallized to obtain (2S, 3R) -2-aminooctadecane-1,3-diol [(2S, 3R)- Dihydrosphingosine] 3.76 g was obtained. Yield 86.0% th.
[0043]
m. p. : 77-79 ° C
[Α] _D ²⁵ : +5.8 (c = 1.0, CHCl ₃ : MeOH = 10: 1)
¹ H-NMR (d5-pyridine δppm):
0.87 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.2-1.40 (24H), 1.55 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 3.25 (m, 1H),
3.97 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H, J = 7.2, 10.4Hz), 4.25 (d, d, 1H, J = 4.4, 10.4Hz)
MS: 302 (M ⁺⁺ 1)
[0044]
[Reference Example 1]
Synthesis of (2S, 3R) -2-tetradecanoylaminooctadecane-1,3-diol from (2S, 3R) -2-aminooctadecane-1,3-diol Obtained in Example 1 (2S , 3R) -2-aminooctadecane-1,3-diol (520 mg, 1.72 mmol) was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, 610 mg (1.75 mmol) of myristic acid p-nitrophenyl ester and 5 mg of dimethylaminopyridine were added, Stir for hours. P-Nitrophenol produced by adding sodium carbonate to the reaction system was neutralized and removed. The tetrahydrofuran solution was filtered and then distilled off, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with 5% sodium carbonate water. The crystals obtained by distilling off ethyl acetate were recrystallized from heptane to obtain 838 mg of (2S, 3R) -2-tetradecanoylaminooctadecane-1,3-diol. Yield 95%.
[0045]
m. p. : 101-102 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ δppm):
0.88 (t, 3Hx2, J = 7.0Hz), 1.27 (brs, 48H), 1.54 (m, 2H), 1.64 (m, 2H),
2.23 (2H, dd, J = 7.4, 7.8Hz), 3.76 (1H, d, d, J = 3.5, 11.3Hz), 3.84 (1H, m),
4.00 (1H, d, d, J = 3.5, 11.3Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.8Hz)
MS: 494 (M ⁺ -18)
[0046]
[Reference Example 2] Cream α-tocopherol acetate, cholesteryl isostearate, dihydrosphingosine, acetyldihydrosphingosine and flavor are added and heated to dissolve, and mixed in liquid form to prepare a lipid phase. The obtained lipid phase is added to an aqueous phase maintained at 70 ° C. by adding propylene glycol to purified water and dissolving by heating so as to obtain a lamellar phase. To the obtained hydrated lamellar phase, an oil phase which is mixed with other components and dissolved by heating and maintained at 70 ° C. is added. The mixture is vigorously mixed in a homogenizer to obtain vesicles dispersed in the aqueous phase of the dispersion. A white cream was obtained in this way.
[0047]
The composition is shown below. As the dihydrosphingosine sample, the sample synthesized in Example 1 was used.

[0048]
[Reference Example 3] Protective cream A protective cream was prepared by the same method as described above using the dihydrosphingosine synthesized in Example 1 with the following composition.
[0049]

[0050]
Reference Example 4 Lotion A lotion was prepared using the dihydrosphingosines synthesized in Example 1 with the following composition.

[0051]
[Reference Example 5] Emulsion (Production Method) Cholesteryl isostearate, acetyl dihydrosphingosine, dihydrosphingosine, and fragrance are added to ethanol and dissolved (alcohol solution). Propylene glycol is added to purified water, dissolved by heating and kept at 70 ° C. (aqueous phase). The other ingredients are mixed and kept at 70 ° C., which is heated and dissolved (oil phase). Preliminarily emulsify by adding an oil phase to the aqueous phase, and uniformly emulsify with a homomixer. While stirring this, the alcohol solution is added. Then, it is rapidly cooled to 30 ° C. with stirring. An emulsion was prepared using the dihydrosphingosines synthesized in Example 1 by such operations.
[0052]
The composition is shown below.

[0053]
Reference Example 6 Shampoo A shampoo was prepared using the dihydrosphingosines synthesized in Example 1 with the following composition.

[0054]
[Reference Example 7] Hair treatment lotion A hair treatment lotion was prepared using the dihydrosphingosines synthesized in Example 1 with the following composition.

[0055]
Reference Example 8 Lipstick A lipstick was prepared using the dihydrosphingosines synthesized in Example 1 with the following composition.

[0056]
[Effect test]
What was prepared in Reference Examples 2 to 8 and those obtained by removing acetyl dihydrosphingosine and dihydrosphingosine in the present invention from the above composition were prepared as comparative examples, and 20 female 23-35 year old panelists with healthy skin (Paneler A) Group), and 20 female panelists aged 33 to 48 (Panel B group) who were aware of dry skin, rough skin, wrinkles, etc., evaluated the effect. This effect test was conducted in December when air was relatively dry.
[0057]
The evaluation method was performed as follows.
For creams, protective creams, lotions, milky lotions, lipsticks, after washing or taking a bath, other cosmetics are not used, and on the left half of the face and the right upper arm part prepared as a reference example on the left side as a comparative example The prepared one was applied three times a day for 20 days. In addition, for shampoo and hair treatment lotion, the one prepared in the reference example in the right half of the head and the one prepared as a comparative example in the left half under the condition that other hair cosmetics are not used for the soap-washed hair. It was used once or twice a day for 20 days.
[0058]
After 20 days of continuous use, the overall number of panelists who replied that the samples prepared in the reference examples were clearly better than those evaluated after comprehensive evaluation of skin elongation, familiarity, moist feeling, etc., and the softness, moist feeling, etc. of the hair. Table 1 shows.
[0059]
[Table 1]

[0060]
As described above, the optically active dihydrosphingosines obtained by the present invention exhibit the same effects as ceramides obtained by extraction from natural products and are effective for protecting hair. I found out. That is, the optically active dihydrosphingosine obtained by the present invention was added to various cosmetics, and as a result of investigating the feeling of use, it was confirmed that the moisturizing effect was remarkably improved.

Claims

Following formula (1)

(Wherein R ₁ represents a linear alkyl group having 9 to 21 carbon atoms, and R ₂ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) (2R, 3R) -2-acetamino- A 3-hydroxyalkanoic acid ester is reduced with sodium borohydride in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, diisopropyl ether and dioxane , and the following formula (2):

(In the formula, R ₁ is the same as the above formula (1).) (2S, 3R) -2-acetaminoalkane-1,3-diols represented by the above formula and hydrolyzed in the presence of alkali. The following formula (3)

(Wherein R ₁ is the same as in the above formula (1)). A process for producing (2S, 3R) -2-aminoalkane-1,3-diols represented by the formula (1).