JP3787811B2 - 光学活性ｆｒ９００４８２の合成中間体および該中間体の簡便な合成工程を含む光学活性ｆｒ９００４８２の合成方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法において、前記一般式１の化合物を合成中間体として利用する光学活性ＦＲ９００４８２の短縮合成方法、更に、一般式２のニトロ化合物から、ヒドロキシルアミンを形成させながら前記一般式３で表される８員環を持つＦＲ９００４８２の合成中間体を合成する工程および／または前記一般式４の化合物から同一反応容器内において７位の立体選択的ヒドロキシメチル基の導入およびへミアセタール化による一般式５の化合物を合成する工程を含む簡略、短縮化した光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＦＲ−９００４８２は化学式１で表される化合物であり、１９８７年に藤沢薬品工業（株）の今中らのグループにより、兵庫県三田市の土壌より採取された放線菌の一種であるStreptomyces sandaensis No.6897の培養液から単離された優れた抗腫瘍性抗生物質である。その後、１９８９年、同じくStreptomyces sandaensis No.6897の培養液から、ＦＲ−９００４８２の還元体であるＦＲ−６６７９化学式２の化合物が単離された。化学式１の化合物は13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルやＴＬＣの挙動から２種の立体異性体の混合物であることが判明している。
【０００３】
【化６】
【０００４】
【化７】
【０００５】
化学式１の化合物をアセチル化することにより得られるトリアセテート体ＦＫ９７３化学式３のＸ線結晶構造解析によって前記化学式１〜３に示すようなものであることが、絶対配置も含めて決定された。
【０００６】
【化８】
【０００７】
ところで、ＦＲ−９００４８２の全合成については、今日までに正式に報告されたものとしては、４つの方法が報告されているだけである（1-1. Fukuyama.T.;Goto,S.Tetrahedron Lett.1989,30,6491. 1-2. Fukuyama.T.;Xu,L.;Goto,S. J.Am.Chem.Soc.1992,114,383. 2-1. McClure,K.F.; Danishefsky,S. J.J.Am.Chem.Soc.1993,115,6094. 2-2. Schkerynyz,J.M.;Danishefsky,S.J. J.Am.Chem.Soc.1993,115,6094. 3-1. Katoh,T.;Terashima.S. J.Synth.Org.Chem.Jpn.1997,55,946. 4-1. Fellows,I.M.;Kaelin,Jr.,D.E.;Martin,S.F. J.Am.Chem.Soc.2000,122,10781,）。文献３−１では、天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成と非天然型（−）−ＦＲ−９００４８２の全合成を完成したことを報告している。本発明者らも（±）−ＦＲ−９００４８２の最初の全合成以来光学異性体選択的合成方法の研究に係わってきた。
本発明者らは、前記文献３−１に記載の天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２全合成におけるアジリジン化合物中間体の合成方法とは異なるエポキシケトン化合物を経由する方法(前記文献１−２、３８５頁参照）合成する方法を提案した。また前記研究の中で、前記一般式２の中間体を経由することにより天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成が可能であることも見出している。
【０００８】
しかしながら、１，従来の方法では一般式２のニトロ化合物から８員環化合物を合成するのに、ニトロ基のアミノ基への還元を含む８員環形成を多段の別個工程が必要であり長く煩雑であった。また、２，８員環のケトン化合物の７位に天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２の構造取るように置換基が導入されるように、前記８員環化合物の７位の炭素にＳＰｈ置換メチレン基を結合した中間化合物を経由させるという複雑な工程が必要であった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、基本的には光学異性選択性の良い、例えば、天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成のより効率的方法を提供することであるが、特に前記２つの問題点を取り除いた、天然型（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成方法を提供することである。
前記課題を解決するために、本発明者らが開発した、天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成が可能な中間体である前記一般式２の化合物を用い、より短縮された工程による天然型（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成を確立することができないかを鋭意検討する中で、前記一般式１の化合物を合成中間体とする工程を経由させること、一般式２のニトロ化合物から、ヒドロキシルアミンを形成させながら前記一般式３で表される８員環を持つＦＲ９００４８２の合成中間体を合成する工程および／または前記一般式３の化合物から同一反応容器内において７位の立体選択的ヒドロキシメチル基の導入、およびへミアセタール化の反応より一般式５の化合物を合成できる工程を見出し前記本発明の課題を解決することができることが分かった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明に第１は、一般式１で表される光学活性ＦＲ９００４８２の合成中間体
【００１１】
【化９】
【００１２】
〔式中、Ｒ1およびＲ4はアシル基、トリアルキルシリル基（炭素数１〜４の直鎖または分岐アルキル基、混合アルキル基でも良い。）、アルキル、置換および無置換ベンジル、アリールシリル基である。Ｒ3は炭素数４までのアルキル基である。Ｒ2はＨ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルまたはアシルアミノ基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルオキシ基から選択される基である。〕である。
【００１３】
本発明の第２は、一般式２のニトロ化合物を光学活性ＦＲ９００４８２の合成中間体である前記一般式１のであるエポキシド化合物を合成中間体の一つとし、前記合成中間体のニトロ基の部分還元によりヒドロキシルアミンを形成させながら一般式３で表される８員環を持つＦＲ９００４８２の合成中間体を生成させる工程を含むことを特徴とする光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法である。この工程の簡略化は、コマーシャルベースの生産方法への格段前進である。
【００１４】
【化１０】
【００１５】
（一般２式中Ｒ5は前記Ｒ1と同じ意味であり、Ｒ1〜Ｒ3は一般式１と同じ意味である。）
【００１６】
【化１１】
【００１７】
（一般式３中Ｒ1〜Ｒ4は一般式１と同じ意味である。）
本発明の第３は、一般式４で表される光学活性ＦＲ９００４８２の合成中間体。
【００１８】
【化１２】
【００１９】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、一般式１と同じ意味である。Ｒ6は炭素数４まで低級アルコールとケトンまたはアルデヒドとアセタール構造を形成したもの、ＴＨＰ基（テトラヒドロピラニル基）、トリアルキルシリル基（炭素数１〜４の直鎖または分岐アルキル基、混合アルキル基でも良い。）、アシル基、アルキル基から選択される基である。）
本発明の第４は、前記一般式３のＮ−ヒドリキシベンゾアゾシン類から一般式４のケトン化合物の生成させ、次いで前記一般式４の化合物の７位の立体選択的ヒドロキシメチル基の導入をおよびヘミアセタール化による一般式５の化合物の合成を同一反応容器内で実施する工程を含むことを特徴とする光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法である。これにより、立体選択的ヒドロキシメチル基の導入における前記先行技術の不都合を取り除くことができるという、画期的な手法の発見である。
【００２０】
【化１３】
【００２１】
（式中Ｒ1〜Ｒ3は、一般式１における場合と同様である。）
【００２２】
【本発明の実施の態様】
本発明の、前記各特徴を含む改良された、光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法を実施例により説明する。実施例はあくまでも本発明の技術内容を詳細に説明するためのもので本発明の範囲を限定するものではない。
【００２３】
【実施例】
実施例１
ここでは、一般式２に含まれる化合物２から８員環を持つ化合物までの合成をプロセスを説明する。
１，工程１
化合物２から化合物４の合成。反応式は以下のとおりである。
【００２４】
【化１４】
【００２５】
化合物２は本発明者らが先に発明し、出願している（特願２０００−４０４２８１）ものである。化合物２（３８４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（２，６−ジメチルピリジン）（０．４７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルシリルクロリド（ＴＩＰＳ）（０．５４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１７時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷１Ｎ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（０．７６ｇ）は化合物３である〔工程１）〕。
【００２６】
【化１５】
【００２７】
化合物３を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエン（２０ｍＬ）を加えて減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝１００：０−９０：１０−５０：５０）で精製し、化合物４（２２０ｍｇ）を得た〔工程２）〕。
【００２８】
化合物４の物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d :0.90-1.00 (21H, m), 3.14-3.17 (1H, m), 3.27 (1H, dd,J= 6.4, 13.2 Hz), 3.39-3.49 (2H, m), 3.54-3.60 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.41-4.46 (1H, m), 5.18 (2H, s), 7.36-7.46 (5H, m), 7.80 (1H, s), 8.00 (1H, s)。
【００２９】
化合物４から化合物７の合成。反応式は以下のとおりである。
【００３０】
【化１６】
【００３１】
化合物４（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ）（１０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（２６６ｍｇ）は化合物５である。
【００３２】
【化１７】
【００３３】
化合物５をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（１０７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸クロリド（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、氷冷１Ｎ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（３５４ｍｇ）は化合物６である。
【００３４】
【化１８】
【００３５】
化合物６をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下で攪拌しながら水素化ナトリウム（６０％ オイル分散）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で５分間、室温で３０分間攪拌した後、反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：５）で精製し、化合物７（１７２ｍｇ）を得た。
【００３６】
化合物７の物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d:-0.05 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.85-1.05 (21H, m), 2.86 (1H, dd,J= 2.7, 11.5 Hz), 2.89-2.93 (1H, m), 3.05 (1H, dd,J= 4.4,8.3 Hz),3.15-3.21(2H,m),3.29 (1H,dd,J=7.1,13.2 Hz), 3.94 (3H,s),3.94-3.98(1H,m),7.38-7.42(5H,m),7.80(1H,d,J=1.5Hz),8.05 (1H,d,J=1.5Hz).
【００３７】
化合物７から化合物１２の合成。反応式は以下のとおりである。また、この工程は、本発明の特徴部分を含む。
【００３８】
【化１９】
【００３９】
化合物７（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、カンファースルホン酸（０．２０ｍｏｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。得られた残留物は化合物８である。
【００４０】
【化２０】
【００４１】
化合物８をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（６８ｍｇ）は一般式１に含まれる化合物９である。
【００４２】
【化２１】
【００４３】
化合物９をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、室温下でDess-Martin試薬（1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one）（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分攪拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（１０７ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、５％ Ｐｔ／Ｃ（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、化合物１２（３９ｍｇ）を得た。化合物９〜化合物１２までの反応の進行は以下のように予想される。
【００４４】
【化２２】
【００４５】
化合物１２の物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d:1.09-1.17 (21H, m), 2.74-2.76 (1H, m), 2.88 (1H, dd,J= 4.6, 7.6 Hz), 3.06 (1H, dd,J= 6.8, 16.8 Hz), 3.44 (1H,dd,J=9.8, 16.8 Hz), 3.57 (1H, dd,J= 6.1,12.7 Hz),3.68 (1H,dd,J=12.7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.68-4.74 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.49 (1H, d,J= 1.2 Hz), 7.33-7.47 (6H, m), 7.96 (1H, d,J= 1.5 Hz).
【００４６】
実施例２
ここでは、一般式３に含まれる化合物１２から一般式４に含まれる化合物１５を経て、一般式５に含まれる化合物１８を得る工程を説明する。
化合物１２から化合物１４の合成。反応は以下のとおりである。
【００４７】
【化２３】
【００４８】
化合物１２（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、２−メトキシプロペン（０．１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（４ｍｇ、２２μｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（６８ｍｇ）は化合物１３である。
【００４９】
【化２４】
【００５０】
化合物１３をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温下でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、９時間３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ベンゼン〜ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜60：40）で精製し、化合物１４（28 mg）を得た。
【００５１】
化合物１４物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d: 1.25 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.29 (1H, d,J= 3.6 Hz), 2.76 (1H, br s), 2.83-2.86 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.12 (1H, dd,J= 7.3, 16.6 Hz), 3.41 (1H, dd,J= 9.3, 16.6 Hz), 3.56-3.65 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.86-4.91 (1H, m), 5.11 (1H, d,J= 11.7 Hz), 5.15 (1H, d,J= 11.7 Hz), 7.33-7.48 (6H, m), 7.92 (1H, s).
【００５２】
化合物１４から化合物１５（一般式４に含まれる化合物）の合成。反応は以下のとおりである。
【００５３】
【化２５】
【００５４】
−７８℃に冷却した塩化オキザリル（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１ｍＬ）溶液および化合物１４（１６ｍｇ、３６μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液を順次滴下し、同温で３０分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（４８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、１時間かけて室温まで徐々に昇温した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−７０：３０）に付し、化合物１５（１１ｍｇ）を得た。
【００５５】
化合物１５の物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d： 1.23 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.38-3.75 (5H, m), 3.94 (3H, s), 4.09-4.15 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.33-7.45 (5H, m), 7.53 (1H, s), 7.90 (1H, s).
【００５６】
化合物１５から化合物１８の合成。反応は以下のとおりである。この工程は本発明の第２の特徴をなす。
【００５７】
【化２６】
【００５８】
化合物１５（１１ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）- 水（９０μＬ）溶液に、３７％ホルマリン（３８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０μＬ、１０μｍｏｌ）を氷冷下で加え、さらに５時間攪拌した。反応液にＩＮ 塩酸（５０μＬ、５０μｍｏｌ）を加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応液をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（化合物１６）をアセトン（０．２ｍＬ）に溶解し、室温下でアセトンジメチルアセタール（０．２ｍｌ）、2-メトキシプロペン（５μＬ、５０μｍｏｌ50 mmol）、ピリジニウム p-トルエンスルホネート（1ｍｇ、５μｍｏｌ）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物（化合物１７）を分取薄層クロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、化合物１８（４ｍｇ）を得た。
【００５９】
中間化合物１６および１７（一般式５に含まれる化合物）は以下のとおりである。
【００６０】
【化２７】
【００６１】
化合物１８の物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d : 1.51 (3H,s), 1.59 (3H, s), 3.07 (1H, d,J= 4.4 Hz), 3.22 (1H, t,J,= 4.4 Hz), 3.39 (1H, dd,J= 5.9, 10.8 Hz), 3.55 (1H, dd,J= 5.4, 15.6 Hz), 3.91 (1H, t,J= 10.8 Hz), 3.91 (3H, s), 3.98 (1H, t,J= 15.6 Hz), 4.33 (1H, dd,J= 5.9, 11.7 Hz), 5.11 (1H, d,J = 11.7 Hz), 5.17 (1H, d,J= 11.7 Hz), 7.20 (1H, d,J= 1.4 Hz), 7.34 (1H, d,J = 1.4 Hz), 7.37-7.44 (5H, m).
【００６２】
参考例：ここでは、一般式５に含まれる化合物の有用性を、ＦＲ−９００４８２までの製造工程（番号順）の概略工程を示すことにより説明する。
【００６３】
【化２８】
【００６４】
【発明の効果】
以上述べたように、ＦＲ−９００４８２までの製造工程がかなり短縮され、商業ベースでの生産への道を開くという優れた効果がもたらされる。
【００６５】
略号、保護基；
シリル基群
ＴＩＰＳ ＝トリイソプロピルシリル基
ＴＢＳ ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基
ＴＢＤＰＳ ＝ ｔ−ブチルジフェニルシリル基
ＴＥＳ ＝ トリエチルシリル基
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル基
Ｔｓ ＝ ｐ−トルエンスルホニル基
ＴＨＰ ＝ テトラヒドロピラニル基
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法において、前記一般式１の化合物を合成中間体として利用する光学活性ＦＲ９００４８２の短縮合成方法、更に、一般式２のニトロ化合物から、ヒドロキシルアミンを形成させながら前記一般式３で表される８員環を持つＦＲ９００４８２の合成中間体を合成する工程および／または前記一般式４の化合物から同一反応容器内において７位の立体選択的ヒドロキシメチル基の導入およびへミアセタール化による一般式５の化合物を合成する工程を含む簡略、短縮化した光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＦＲ−９００４８２は化学式１で表される化合物であり、１９８７年に藤沢薬品工業（株）の今中らのグループにより、兵庫県三田市の土壌より採取された放線菌の一種であるStreptomyces sandaensis No.6897の培養液から単離された優れた抗腫瘍性抗生物質である。その後、１９８９年、同じくStreptomyces sandaensis No.6897の培養液から、ＦＲ−９００４８２の還元体であるＦＲ−６６７９化学式２の化合物が単離された。化学式１の化合物は13Ｃ−ＮＭＲ、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルやＴＬＣの挙動から２種の立体異性体の混合物であることが判明している。
【０００３】
【化６】
【化７】
化学式１の化合物をアセチル化することにより得られるトリアセテート体ＦＫ９７３化学式３のＸ線結晶構造解析によって前記化学式１〜３に示すようなものであることが、絶対配置も含めて決定された。
【０００６】
【化８】
ところで、ＦＲ−９００４８２の全合成については、今日までに正式に報告されたものとしては、４つの方法が報告されているだけである（1-1. Fukuyama.T.;Goto,S.Tetrahedron Lett.1989,30,6491. 1-2. Fukuyama.T.;Xu,L.;Goto,S. J.Am.Chem.Soc.1992,114,383. 2-1. McClure,K.F.; Danishefsky,S. J.J.Am.Chem.Soc.1993,115,6094. 2-2. Schkerynyz,J.M.;Danishefsky,S.J. J.Am.Chem.Soc.1993,115,6094. 3-1. Katoh,T.;Terashima.S. J.Synth.Org.Chem.Jpn.1997,55,946. 4-1. Fellows,I.M.;Kaelin,Jr.,D.E.;Martin,S.F. J.Am.Chem.Soc.2000,122,10781,）。文献３−１では、天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成と非天然型（−）−ＦＲ−９００４８２の全合成を完成したことを報告している。本発明者らも（±）−ＦＲ−９００４８２の最初の全合成以来光学異性体選択的合成方法の研究に係わってきた。
本発明者らは、前記文献３−１に記載の天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２全合成におけるアジリジン化合物中間体の合成方法とは異なるエポキシケトン化合物を経由する方法(前記文献１−２、３８５頁参照）合成する方法を提案した。また前記研究の中で、前記一般式２の中間体を経由することにより天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成が可能であることも見出している。
【０００８】
しかしながら、１，従来の方法では一般式２のニトロ化合物から８員環化合物を合成するのに、ニトロ基のアミノ基への還元を含む８員環形成を多段の別個工程が必要であり長く煩雑であった。また、２，８員環のケトン化合物の７位に天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２の構造取るように置換基が導入されるように、前記８員環化合物の７位の炭素にＳＰｈ置換メチレン基を結合した中間化合物を経由させるという複雑な工程が必要であった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、基本的には光学異性選択性の良い、例えば、天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成のより効率的方法を提供することであるが、特に前記２つの問題点を取り除いた、天然型（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成方法を提供することである。
前記課題を解決するために、本発明者らが開発した、天然型の（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成が可能な中間体である前記一般式２の化合物を用い、より短縮された工程による天然型（＋）−ＦＲ−９００４８２の全合成を確立することができないかを鋭意検討する中で、前記一般式１の化合物を合成中間体とする工程を経由させること、一般式２のニトロ化合物から、ヒドロキシルアミンを形成させながら前記一般式３で表される８員環を持つＦＲ９００４８２の合成中間体を合成する工程および／または前記一般式３の化合物から同一反応容器内において７位の立体選択的ヒドロキシメチル基の導入、およびへミアセタール化の反応より一般式５の化合物を合成できる工程を見出し前記本発明の課題を解決することができることが分かった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明に第１は、一般式１で表される光学活性ＦＲ９００４８２の合成中間体
【００１１】
【化９】
〔式中、Ｒ1およびＲ4はアシル基、トリアルキルシリル基（炭素数１〜４の直鎖または分岐アルキル基、混合アルキル基でも良い。）、アルキル、置換および無置換ベンジル、アリールシリル基である。Ｒ3は炭素数４までのアルキル基である。Ｒ2はＨ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルまたはアシルアミノ基、低級アルキルまたはアリ−ルスルホニルオキシ基から選択される基である。〕である。
【００１３】
本発明の第２は、一般式２のニトロ化合物を光学活性ＦＲ９００４８２の合成中間体である前記一般式１のであるエポキシド化合物を合成中間体の一つとし、前記合成中間体のニトロ基の部分還元によりヒドロキシルアミンを形成させながら一般式３で表される８員環を持つＦＲ９００４８２の合成中間体を生成させる工程を含むことを特徴とする光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法である。この工程の簡略化は、コマーシャルベースの生産方法への格段前進である。
【００１４】
【化１０】
（一般２式中Ｒ5は前記Ｒ1と同じ意味であり、Ｒ1〜Ｒ3は一般式１と同じ意味である。）
【００１６】
【化１１】
（一般式３中Ｒ1〜Ｒ4は一般式１と同じ意味である。）
本発明の第３は、一般式４で表される光学活性ＦＲ９００４８２の合成中間体。
【００１８】
【化１２】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、一般式１と同じ意味である。Ｒ6は炭素数４まで低級アルコールとケトンまたはアルデヒドとアセタール構造を形成したもの、ＴＨＰ基（テトラヒドロピラニル基）、トリアルキルシリル基（炭素数１〜４の直鎖または分岐アルキル基、混合アルキル基でも良い。）、アシル基、アルキル基から選択される基である。）
本発明の第４は、前記一般式３のＮ−ヒドリキシベンゾアゾシン類から一般式４のケトン化合物の生成させ、次いで前記一般式４の化合物の７位の立体選択的ヒドロキシメチル基の導入をおよびヘミアセタール化による一般式５の化合物の合成を同一反応容器内で実施する工程を含むことを特徴とする光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法である。これにより、立体選択的ヒドロキシメチル基の導入における前記先行技術の不都合を取り除くことができるという、画期的な手法の発見である。
【００２０】
【化１３】
（式中Ｒ1〜Ｒ3は、一般式１における場合と同様である。）
【００２２】
【本発明の実施の態様】
本発明の、前記各特徴を含む改良された、光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法を実施例により説明する。実施例はあくまでも本発明の技術内容を詳細に説明するためのもので本発明の範囲を限定するものではない。
【００２３】
【実施例】
実施例１
ここでは、一般式２に含まれる化合物２から８員環を持つ化合物までの合成をプロセスを説明する。
１，工程１
化合物２から化合物４の合成。反応式は以下のとおりである。
【００２４】
【化１４】
化合物２は本発明者らが先に発明し、出願している（特願２０００−４０４２８１）ものである。化合物２（３８４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（２，６−ジメチルピリジン）（０．４７ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルシリルクロリド（ＴＩＰＳ）（０．５４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１７時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷１Ｎ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（０．７６ｇ）は化合物３である〔工程１）〕。
【００２６】
【化１５】
化合物３を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエン（２０ｍＬ）を加えて減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝１００：０−９０：１０−５０：５０）で精製し、化合物４（２２０ｍｇ）を得た〔工程２）〕。
【００２８】
化合物４の物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d :0.90-1.00 (21H, m), 3.14-3.17 (1H, m), 3.27 (1H, dd,J= 6.4, 13.2 Hz), 3.39-3.49 (2H, m), 3.54-3.60 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.41-4.46 (1H, m), 5.18 (2H, s), 7.36-7.46 (5H, m), 7.80 (1H, s), 8.00 (1H, s)。
【００２９】
化合物４から化合物７の合成。反応式は以下のとおりである。
【００３０】
【化１６】
化合物４（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ）（１０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（２６６ｍｇ）は化合物５である。
【００３２】
【化１７】
化合物５をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（１０７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸クロリド（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、氷冷１Ｎ塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（３５４ｍｇ）は化合物６である。
【００３４】
【化１８】
化合物６をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下で攪拌しながら水素化ナトリウム（６０％ オイル分散）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で５分間、室温で３０分間攪拌した後、反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝１００：５）で精製し、化合物７（１７２ｍｇ）を得た。
【００３６】
化合物７の物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d:-0.05 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.85-1.05 (21H, m), 2.86 (1H, dd,J= 2.7, 11.5 Hz), 2.89-2.93 (1H, m), 3.05 (1H, dd,J= 4.4,8.3 Hz),3.15-3.21(2H,m),3.29 (1H,dd,J=7.1,13.2 Hz), 3.94 (3H,s),3.94-3.98(1H,m),7.38-7.42(5H,m),7.80(1H,d,J=1.5Hz),8.05 (1H,d,J=1.5Hz).
【００３７】
化合物７から化合物１２の合成。反応式は以下のとおりである。また、この工程は、本発明の特徴部分を含む。
【００３８】
【化１９】
化合物７（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、カンファースルホン酸（０．２０ｍｏｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。得られた残留物は化合物８である。
【００４０】
【化２０】
化合物８をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（６８ｍｇ）は一般式１に含まれる化合物９である。
【００４２】
【化２１】
化合物９をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、室温下でDess-Martin試薬（1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one）（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分攪拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（１０７ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、５％ Ｐｔ／Ｃ（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、化合物１２（３９ｍｇ）を得た。化合物９〜化合物１２までの反応の進行は以下のように予想される。
【００４４】
【化２２】
化合物１２の物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d:1.09-1.17 (21H, m), 2.74-2.76 (1H, m), 2.88 (1H, dd,J= 4.6, 7.6 Hz), 3.06 (1H, dd,J= 6.8, 16.8 Hz), 3.44 (1H,dd,J=9.8, 16.8 Hz), 3.57 (1H, dd,J= 6.1,12.7 Hz),3.68 (1H,dd,J=12.7 Hz), 3.91 (3H, s), 4.68-4.74 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.49 (1H, d,J= 1.2 Hz), 7.33-7.47 (6H, m), 7.96 (1H, d,J= 1.5 Hz).
【００４６】
実施例２
ここでは、一般式３に含まれる化合物１２から一般式４に含まれる化合物１５を経て、一般式５に含まれる化合物１８を得る工程を説明する。
化合物１２から化合物１４の合成。反応は以下のとおりである。
【００４７】
【化２３】
化合物１２（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、２−メトキシプロペン（０．１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（４ｍｇ、２２μｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（６８ｍｇ）は化合物１３である。
【００４９】
【化２４】
化合物１３をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温下でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、９時間３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ベンゼン〜ヘキサン：酢酸エチル＝70：30〜60：40）で精製し、化合物１４（28 mg）を得た。
【００５１】
化合物１４物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d: 1.25 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.29 (1H, d,J= 3.6 Hz), 2.76 (1H, br s), 2.83-2.86 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.12 (1H, dd,J= 7.3, 16.6 Hz), 3.41 (1H, dd,J= 9.3, 16.6 Hz), 3.56-3.65 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.86-4.91 (1H, m), 5.11 (1H, d,J= 11.7 Hz), 5.15 (1H, d,J= 11.7 Hz), 7.33-7.48 (6H, m), 7.92 (1H, s).
【００５２】
化合物１４から化合物１５（一般式４に含まれる化合物）の合成。反応は以下のとおりである。
【００５３】
【化２５】
−７８℃に冷却した塩化オキザリル（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（１６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１ｍＬ）溶液および化合物１４（１６ｍｇ、３６μｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液を順次滴下し、同温で３０分攪拌した。反応液にトリエチルアミン（４８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、１時間かけて室温まで徐々に昇温した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−７０：３０）に付し、化合物１５（１１ｍｇ）を得た。
【００５５】
化合物１５の物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d： 1.23 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.38-3.75 (5H, m), 3.94 (3H, s), 4.09-4.15 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.33-7.45 (5H, m), 7.53 (1H, s), 7.90 (1H, s).
【００５６】
化合物１５から化合物１８の合成。反応は以下のとおりである。この工程は本発明の第２の特徴をなす。
【００５７】
【化２６】
化合物１５（１１ｍｇ、２５μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）- 水（９０μＬ）溶液に、３７％ホルマリン（３８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０μＬ、１０μｍｏｌ）を氷冷下で加え、さらに５時間攪拌した。反応液にＩＮ 塩酸（５０μＬ、５０μｍｏｌ）を加え、室温で１時間３０分攪拌した。反応液をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物（化合物１６）をアセトン（０．２ｍＬ）に溶解し、室温下でアセトンジメチルアセタール（０．２ｍｌ）、2-メトキシプロペン（５μＬ、５０μｍｏｌ50 mmol）、ピリジニウム p-トルエンスルホネート（1ｍｇ、５μｍｏｌ）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物（化合物１７）を分取薄層クロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、化合物１８（４ｍｇ）を得た。
【００５９】
中間化合物１６および１７（一般式５に含まれる化合物）は以下のとおりである。
【００６０】
【化２７】
化合物１８の物性；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d : 1.51 (3H,s), 1.59 (3H, s), 3.07 (1H, d,J= 4.4 Hz), 3.22 (1H, t,J,= 4.4 Hz), 3.39 (1H, dd,J= 5.9, 10.8 Hz), 3.55 (1H, dd,J= 5.4, 15.6 Hz), 3.91 (1H, t,J= 10.8 Hz), 3.91 (3H, s), 3.98 (1H, t,J= 15.6 Hz), 4.33 (1H, dd,J= 5.9, 11.7 Hz), 5.11 (1H, d,J = 11.7 Hz), 5.17 (1H, d,J= 11.7 Hz), 7.20 (1H, d,J= 1.4 Hz), 7.34 (1H, d,J = 1.4 Hz), 7.37-7.44 (5H, m).
【００６２】
参考例：ここでは、一般式５に含まれる化合物の有用性を、ＦＲ−９００４８２までの製造工程（番号順）の概略工程を示すことにより説明する。
【００６３】
【化２８】
【発明の効果】
以上述べたように、ＦＲ−９００４８２までの製造工程がかなり短縮され、商業ベースでの生産への道を開くという優れた効果がもたらされる。
【００６５】
略号、保護基；
シリル基群
ＴＩＰＳ ＝トリイソプロピルシリル基
ＴＢＳ ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基
ＴＢＤＰＳ ＝ ｔ−ブチルジフェニルシリル基
ＴＥＳ ＝ トリエチルシリル基
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル基
Ｔｓ ＝ ｐ−トルエンスルホニル基
ＴＨＰ ＝ テトラヒドロピラニル基
Claims (4)
- 一般式１で表される光学活性ＦＲ９００４８２の合成中間体。
- 一般式２のニトロ化合物を光学活性ＦＲ９００４８２の合成中間体である前記一般式１のエポキシド化合物を合成中間体の一つとし、前記エポキシド化合物のニトロ基の部分還元によりヒドロキシルアミンを形成させながら一般式３で表される８員環を持つＦＲ９００４８２の合成中間体を生成させる工程を含むことを特徴とする光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法。
- 一般式４で表される光学活性ＦＲ９００４８２の合成中間体。
- 前記一般式３のＮ−ヒドリキシベンゾアゾシン類から一般式４のケトン化合物を生成させ、次いで前記一般式４の化合物の７位(FR900482の番号付けによる。化学式１参照。以下同じ)の立体選択的ヒドロキシメチル基の導入およびヘミアセタール化による一般式５の化合物の合成工程を含むことを特徴とする光学活性ＦＲ９００４８２の合成方法。
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