JP3771615B2 - 光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法に関し、より詳細には医薬品の合成中間体や液晶材料等の各種用途において有用な、光学活性ベンズヒドロール化合物の実用性に優れた新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、光学活性アルコール類を合成する方法としては、１）パン酵母などの酵素を用いる方法や、２）金属錯体を用いてカルボニル化合物を不斉水素化する方法などが知られている。特に、後者の不斉水素化方法については以下のように多くの方法が提案されている。例えば、「（１）Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis, ５６ー８２頁（１９９４）Ed. R. Noyori」に詳細に記載されている光学活性ルテニウム触媒による官能基を有するカルボニル化合物の不斉水素化方法、（２）「Chem. Rev., Vol. ９２, １０５１ー１０６９頁（１９９２）」に記載されているルテニウム、ロジウム、イリジウムの不斉錯体触媒による水素移動型還元反応、（３）「油化学,８２８ー８３１頁（１９８０）及び Advances in Catalysis, Vol. ３２,２１５頁（１９８３） Ed. Y. Izumi 」に記載されている酒石酸を修飾したニッケル触媒を用いて不斉水素化する方法、（４）「Asymmetric Synthesis, Vol.５, Chap.４（１９８５）Ed. J. D. Morrison」及び「 J. Organomet. Chem., Vol.３４６,４１３ー４２４頁（１９８８）」に記載されている不斉ヒドロシリル化による方法、（５）「J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, ２０３９ー２０４４頁（１９８５）」及び「J. Am. Chem. Soc., Vol. １０９,５５５１ー５５５３頁（１９８７）」に記載されている不斉配位子の存在下にボラン還元する方法、（６）「J. Am. Chem. Soc., Vol. １１７,２６７５ー２６７６頁（１９９５）」に記載されている水酸化カリウム、光学活性ジアミン、ルテニウムの不斉錯体触媒によるアセトフェノン類を不斉水素化する方法が知られている。
【０００３】
しかしながら、上記光学活性アルコールの合成方法のうち、酵素を用いる合成方法は操作が繁雑で、反応基質の種類に制約があり、しかも、得られるアルコール類の絶対配置も特定のものに限られるという難点がある。また、遷移金属の不斉水素化触媒を用いる合成方法の場合には、反応速度の点で難点があったり、しかも意外に、比較的単純なカルボニル化合物に対しては有効でないというような基質特異性を考慮しなければならない。
【０００４】
また、カルボニル化合物の不斉水素化における様々な遷移金属触媒が報告されているにもかかわらず、これらの触媒は、一般にカルボニル化合物の不斉水素化反応においては、反応基質がアセトフェノン誘導体のような、芳香環基と脂肪族基を持つケトン類である場合には比較的良好であるが、反応基質が芳香環基を２つ持つケトン類である場合には水素化自体が起こりにくいことが知られている。
【０００５】
一方、医薬品の合成中間体や液晶材料等の各種用途において有用なベンズヒドロール化合物の製造法として、ベンゾフェノン化合物を遷移金属触媒を用いて水素化する方法が考えられるが、これは上述のようなケースに相当し良好な結果が得られるものではなかった。
【０００６】
特に、医薬の分野のように、特定の絶対配置のものだけが医薬として有用であるような場合には、たとえ水素化はうまく行われたとしても、得られたものが光学活性体でなければ利用できず、これら特定のケトン類には上記方法の応用は期待できるものではなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、簡便な操作でベンゾフェノン化合物を不斉水素化し、所望する絶対配置の光学活性ベンズヒドロール化合物を高い光学純度で得ることのできる新規な製造方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
このような実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、遷移金属錯体、塩基及び光学活性アミン化合物からなる不斉水素化触媒の存在下に、ベンゾフェノン化合物を水素化することにより、上記目的が達成できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
【００１０】
【化１０】

【００１１】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ¹⁰はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基又は炭素数１〜５個の低級アルカノイル基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基、炭素数１〜５個の低級アルカノイル基、アミノ基、又は低級アルキル基、低級アルカノイル基若しくは低級アルコキシカルボニル基により置換されたアミノ基を示し、Ｒ² とＲ³ 及びＲ⁸ とＲ⁹ はそれぞれともに結合して基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよく、Ｒ¹ 〜Ｒ⁹ の隣あうものがともに結合して基−ＯＣＨ₂Ｏ−又は基−（ＣＨ₂）₃−を形成してもよい）
で表わされるベンゾフェノン化合物を遷移金属錯体、塩基及び光学活性ジアミン化合物からなる不斉水素化触媒の存在下に水素化することを特徴とする次の一般式（２）
【００１２】
【化１１】

【００１３】
（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は前記と同様の意味を示し、＊は不斉炭素の位置を示す）
で表わされる光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
反応基質である上記ベンゾフェノン化合物（１）において、Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ¹⁰のハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ塩素及び臭素が好ましく、塩素がさらに好ましい。
炭素数１〜４個の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、特にメチル基が好ましい。
炭素数１〜４個の低級アルコキシ基しとては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。
炭素数１〜５個の低級アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ピバロイル基が挙げられ、アセチル基、ピバロイル基が好ましい。
【００１５】
Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ のハロゲン原子、炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基、炭素数１〜５個の低級アルカノイル基、アミノ基の置換基である低級アルキル基及び低級アルカノイル基としては、上記と同様の基が挙げられ、上記と同様のものが好ましい。
アミノ基の置換基である低級アルコキシカルボニル基としては炭素数１〜４個の低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が挙げられ、特にｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が好ましい。
また、置換されたアミノ基としては、置換基が１つ置換したモノ置換アミノ基と、置換基が２つ置換したジ置換アミノ基が挙げられるが、前者の方が好ましい。
【００１６】
本発明における出発化合物であるベンゾフェノン化合物（１）としては次の表１に示すものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、以下において、Ｍｅはメチル基を示す。
【００１７】
【表１】

【００１８】
ベンゾフェノン化合物（１）としては、フェニル基の２位にハロゲン原子又は炭素数１〜４個の低級アルキル基が置換したものが好ましく、さらには塩素原子又はメチル基が置換したものが好ましい。
【００１９】
なお、ベンゾフェノン化合物（１）は、「D. A. Walsh, シンセシス(Synthesis)1980, P677」に記載の合成方法又はそれに準じる方法により合成することができる。
【００２０】
本発明で用いる遷移金属錯体として具体的には、周期表第８族の遷移金属の錯体、さらに具体的にはルテニウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム、白金等の錯体が挙げられ、このうち特にルテニウム錯体が好ましい。ルテニウム錯体としては、例えば次の式（３）〜（６）で示すものが挙げられる。
【００２１】
【化１２】

【００２２】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｌは光学活性ホスフィン配位子を示し、Ａは３級アミンを示す）
【００２３】
【化１３】

【００２４】
（式中、Ｘ及びＬは前記と同じ意味を示し、Ｅは置換基を有していてもよいベンゼン又はｐ−サイメンを示す）
【００２５】
【化１４】

【００２６】
（式中、Ｌは前記と同じ意味を示し、Ｇはハロゲン原子又はアセトキシを示す）
【００２７】
【化１５】

【００２８】
（式中、Ｘ及びＬは前記と同じ意味を示し、Ｊ^- はＢＦ₄ ^-、ＣｌＯ₄ ^-、ＰＦ₆ ^-又はＢＰｈ₄ ^-（Ｐｈはフェニル基を示す）を示す）
【００２９】
上記錯体中のハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、このうち塩素、臭素、ヨウ素が好ましく、特に塩素が好ましい。
３級アミンとしてはトリ低級アルキルアミン、具体的にはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。
また、置換基を有していてもよいベンゼンの置換基としては、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子が挙げられ、特に炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましい。
置換基を有するベンゼンの具体例としては、トルエン、キシレン、トリメチルベンゼン（特にメシチレン）、ジュレン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、シメン（特にｐ−シメン）、クメン、安息香酸メチル、メチル安息香酸メチル、クロロ安息香酸メチル、アニソール、メチルアニソール、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、フルオロベンゼン等が挙げられる。
【００３０】
錯体（３）〜（６）としては、次のものが例示される。
錯体（３）：［Ｒｕ₂Ｃｌ₄（Ｌ）₂］ＮＥｔ₃、［Ｒｕ₂Ｂｒ₄（Ｌ）₂］ＮＥｔ₃、［Ｒｕ₂Ｉ₄（Ｌ）₂］ＮＥｔ₃
錯体（４）：［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（Ｌ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（Ｌ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（トルエン）（Ｌ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（キシレン）（Ｌ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（メシチレン）（Ｌ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ヘキサメチルベンゼン）（Ｌ）］Ｉ
錯体（５）：［ＲｕＢｒ₂（Ｌ）］、［Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（Ｌ）］（Ａｃはアセチル基を示す）
錯体（６）：［ＲｕＣｌ（Ｌ）］⁺ＢＦ₄ ^- 、［ＲｕＣｌ（Ｌ）］⁺ＣｌＯ₄−、［ＲｕＣｌ（Ｌ）］⁺ＰＦ₆ ^-、［ＲｕＣｌ（Ｌ）］⁺ＢＰｈ₄ ^-
【００３１】
上記錯体（３）〜（６）の中で、錯体（３）、（４）が好ましく、特に錯体（３）が好ましい。
【００３２】
また、上記錯体においてＬは光学活性ホスフィン配位子を示すが、具体的には次の一般式（７）又は（８）で表わされる化合物が挙げられる。
【００３３】
【化１６】

【００３４】
（式中、Ｒ¹²は炭素数１〜４個の低級アルキル基を示し、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸はそれぞれ同一または異なって水素原子、炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基、ハロゲン原子を示し、又はＲ¹⁴とＲ¹⁵、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷はそれぞれ結合して環を形成してもよい）
【００３５】
【化１７】

【００３６】
（式中、Ｒ¹⁹は水素原子又は炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）
上記配位子（７）及び（８）において、Ｒ¹²〜Ｒ¹⁹の炭素数１〜４個の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、特にメチル基が好ましい。
置換基である炭素数１〜４個の低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が挙げられ、特にメトキシ基が好ましい。
置換基であるハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ特に塩素及び臭素が好ましい。
【００３７】
配位子（７）において、Ｒ¹⁴とＲ¹⁵、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷はそれぞれ結合して環を形成してもよく、例えば基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、基−（ＣＨ₂）₄−等で６員環を形成してもよい。
【００３８】
配位子（７）として具体的には、次の一般式（９）、（１０）で表わされる光学活性ホスフィン配位子が挙げられる。
【００３９】
【化１８】

【００４０】
（式中、Ｒ¹²は前記と同様の意味を示し、Ｒ²⁰及びＲ²¹はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、又はＲ²⁰及びＲ²¹はともに結合して基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよい）
【００４１】
【化１９】

【００４２】
（式中、Ｒ¹²は前記と同様の意味を示す）
【００４３】
以上のような光学活性ホスフィン配位子のリン原子に結合する置換フェニルの置換基の位置に関しては、配位子（７）、（９）、（１０）の基−Ｒ¹²のように、メタ位に置換するものが好ましく、この位置の選択によって光学純度（％ee）が良好な目的化合物を得ることができる。
【００４４】
また、光学活性ホスフィン配位子としては、配位子（９）のようなビナフチル骨格のものと、配位子（８）のようにオクタヒドロビナフチル骨格のものが挙げられるが、ビナフチル骨格のものが好ましく、これを用いることによって反応転化率及び光学純度（％ee）が良好な目的化合物を得ることができる。
従って、光学活性ホスフィン配位子としてはメタ位に置換基を有するフェニル基及びビナフチル骨格を持つものが最も好ましい。
【００４５】
上記配位子（７）〜（１０）は公知の方法により合成することができる。例えばＲ¹⁴とＲ¹⁵、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷が環を形成しないビフェニル型の光学活性配位子（７）に関しては、特開昭５９−６５０５１号公報に記載されているように、次の反応式に従って反応させ、光学分割することにより得ることができる。
【００４６】
【化２０】

【００４７】
（式中、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は前記と同様の意味を示し、Ｄは離脱性基を示す）
すなわち、２，２’−リチウム−１，１’−ビフェニル化合物（１１）をジ（３，５−ジ置換フェニル）ホスフィン化合物（１２）と反応させ、得られた化合物を光学分割することにより配位子（７）を得ることができる。
【００４８】
配位子（８）及び配位子（１０）に関しては特開平４−１３９１４０号公報に記載されるように、例えば次の反応式に従って合成することができる。
【００４９】
【化２１】

【００５０】
（式中、Ｒ¹⁹は前記と同様の意味を示し、Ｘ1及びＸ2はそれぞれハロゲン原子を示す）
【００５１】
すなわち、２，２’−ハロゲノ−１，１’−ビナフチル（１３）をルテニウム−炭素触媒の存在下に水素化して２，２’−ハロゲノ−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（１４）とした後、金属マグネシウムと反応させてグリニヤール試薬（１５）とし、これにジフェニルホスフィノハライド化合物（１６）又は（１７）を縮合させ得られた化合物を光学分割することにより、配位子（８）又は（１０）を得ることができる。
【００５２】
以上のように光学活性ホスフィン配位子としては、配位子（７）又は（８）が好ましく、特に配位子（７）のうちの配位子（９）が好ましく、次いで配位子（８）及び配位子（７）のうちの配位子（１０）が好ましい。
【００５３】
配位子（７）としてはＲ¹⁴とＲ¹⁵、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷が環を形成しないビフェニル型の配位子と、環を形成した配位子に大別されるが、環を形成した配位子が好ましい。
この環を形成した配位子としては、配位子（９）及び（１０）が挙げられ、特に配位子（９）が好ましい。
【００５４】
配位子（７）においてＲ¹⁴とＲ¹⁵、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷が環を形成しないビフェニル型の配位子（７）として具体的には、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、５，５’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、４，４’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビフェニル等が挙げられる。
【００５５】
配位子（７）においてＲ¹⁴とＲ¹⁵、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷が環を形成した配位子（９）としては、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）等の２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；７，７’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の７，７’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；８，８’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の８，８’−ジメチル−２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；３，３’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−４，４’−ビフェナントリル等の３，３’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−４，４’−ビフェナントリルが挙げられ、２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが好ましく、この中でも特に２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）が好ましい。なお、ここに言う低級アルキルとは、炭素数１〜４個の低級アルキル基を示すものである。
【００５６】
配位子（８）、及び配位子（７）においてＲ¹⁴とＲ¹⁵、Ｒ¹⁶とＲ¹⁷が環を形成する配位子（１０）としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（ＯｃＨ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）及び２，２’−ビス（ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）等の２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルなどが挙げられ、このうちＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ及び２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルが好ましい。なお、ここに言う低級アルキルとは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示すものである。
【００５７】
これらの配位子にはおのおの（Ｒ）−体と（Ｓ）−体が存在するが、目的に応じて適宜選択することができる。
また、以下に示すような前記以外の光学活性ホスフィン配位子も使用することが可能である。
【００５８】
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、
２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビナフチル（ＢＩＣＨＥＰ）、
１−（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）エチルジアミン（ＢＰＰＦＡ）、
２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＨＯＳ）、
１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニル）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、
１−置換−３，４−ビス（ジフェニル）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、
（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス［（ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、
置換−１，２−ビス（ホスホラノ）ベンゼン（ＤＵＰＨＯＳ）、
（Ｒ，Ｒ）−５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、
Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［（Ｒ）−１−フェニルエチル］エチレンジアミン（ＰＮＮＰ）、
（Ｓ）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、
（Ｓ，Ｓ）−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）
【００５９】
本発明で用いる遷移金属錯体のより具体的な例としては、［Ｒｕ₂Ｃｌ₄（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）₂］ＮＥｔ₃（Ｅｔはエチル基を示す）、［Ｒｕ₂Ｃｌ₄（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）₂］ＮＥｔ₃、［Ｒｕ₂Ｃｌ₄（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）₂］ＮＥｔ₃、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＢｒ₂（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］、［ＲｕＢｒ₂（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］、［ＲｕＢｒ₂（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］、［Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］、［Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］、［Ｒｕ（ＯＡｃ）₂（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］、［ＲｕＣｌ（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］＋ＢＦ₄ ^-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］⁺ＢＦ₄ ^-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］⁺ＢＦ₄ ^-、［ＲｕＣｌ（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］⁺ＣｌＯ₄ ^-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］⁺ＣｌＯ₄ ^-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］⁺ＣｌＯ₄ ^-、［ＲｕＣｌ（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］⁺ＰＦ₆ ^-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］⁺ＰＦ₆ ^-、［ＲｕＣｌ（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］⁺ＰＦ₆ ^-等が挙げられる。
【００６０】
このうち好ましいものとしては、［Ｒｕ₂Ｃｌ₄（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）₂］ＮＥｔ₃、［Ｒｕ₂Ｃｌ₄（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）₂］ＮＥｔ₃、［Ｒｕ₂Ｃｌ₄（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）₂］ＮＥｔ₃、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ｐ−サイメン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒ、［ＲｕＩ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｉ、［ＲｕＣｌ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、［ＲｕＢｒ（ベンゼン）（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）］Ｂｒが挙げられ、特に好ましいものとしては、［Ｒｕ₂Ｃｌ₄（ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）₂］ＮＥｔ₃、［Ｒｕ₂Ｃｌ₄（ＯｃＨ−ＢＩＮＡＰ）₂］ＮＥｔ₃、［Ｒｕ₂Ｃｌ₄（ＯｃＨ−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）₂］ＮＥｔ₃が挙げられる。
【００６１】
本発明における遷移金属錯体の使用量は、反応容器、反応の形式あるいは経済性によっても異なるが、反応基質であるベンゾフェノン化合物（１）に対してモル比で１／１００〜１／１００，０００、好ましくは１／５００〜１／１０，０００の範囲で使用することができる。
【００６２】
また、本発明において不斉水素化触媒に用いられる塩基としては、例えば一般式（１８）
【００６３】
【化２２】

【００６４】
（式中、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を示し、Ｙはヒドロキシ基、アルコキシ基又はメルカプト基を示し、ｎは１又は２である）
で表わされる化合物又は４級アンモニウム塩等が挙げられ、特に制限はないが、特に化合物（１８）が好ましい。
【００６５】
塩基（１８）において、アルカリ金属原子としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムが挙げられ、ナトリウム、カリウムが好ましく、特にカリウムが好ましい。アルカリ土類金属原子としてはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムが挙げられ、カルシウムが好ましい。また、アルカリ金属原子とアルカリ土類金属原子とではアルカリ金属原子の方が好ましい。
【００６６】
アルコキシ基としては、炭素数１〜４個のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が挙げられメトキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が好ましい。
【００６７】
塩基（１８）として具体的には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、メトキシリチウム、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシリチウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、プロポキシリチウム、プロポキシナトリウム、プロポキシカリウム、イソプロピルオキシリチウム、イソプロピルオキシナトリウム、イソプロピルオキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム、メチルメルカプトナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、イソプロピルオキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウムが好ましく、特に水酸化カリウム及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウムが好ましい。
【００６８】
また、塩基の使用量に関しては、反応基質であるベンゾフェノン化合物（１）に対して０．００１〜０．５モル当量用いることができるが、好ましくは０．０１〜０．５モル当量、さらに好ましくは０．０３〜０．１モル当量である。
【００６９】
不斉水素化触媒に用いられる光学活性ジアミン化合物としては、２つのアミノ基及び／又は置換アミノ基が結合する炭素原子が各々隣り合った化合物（エチレンジアミン型）がより好ましい。
また、アミノ基及び／又は置換アミノ基の結合する炭素原子の１個又は２個が不斉炭素原子である光学活性ジアミン化合物が好ましく、その中でも特に不斉炭素原子を２個持つ光学活性ジアミン化合物がより好ましい。例えば、エチレンジアミン系化合物、プロパンジアミン系化合物、ブタンジアミン系化合物、環状炭化水素ジアミン系化合物、フェニレンジアミン系化合物などが挙げられるが、エチレンジアミン系化合物が好ましい。
【００７０】
具体的には、例えば次の一般式（１９）
【００７１】
【化２３】

【００７２】
（式中、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、ベンジル基、アリール基、炭素数５〜７個のシクロアルキル基を示し、又は、Ｒ²³及びＲ²⁴はともに結合して環を形成してもよく、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸及びＲ²⁹は水素原子、不飽和炭化水素基、アリール基、スルホニル基を示す。但し、Ｒ²²とＲ²³、且つＲ²⁴とＲ²⁵が同時に同じ基となることはない。）
で表わされる光学活性ジアミン化合物（１９）が好ましい。
【００７３】
この光学活性ジアミン化合物（１９）の置換基Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ²⁶、Ｒ²⁷、Ｒ²⁸及びＲ²⁹において、炭素数１〜４個のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられ、メチル基が特に好ましい。
アリール基としては、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、置換ナフチル基等が挙げられ、フェニル基、置換フェニル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。置換フェニル基としては、ｐ−トリル基、３，５−ジメチルフェニル基などの炭素数１〜４個の低級アルキル基の置換したフェニル基が挙げられ、特にｐ−トリル基が好ましい。
炭素数５〜７個のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、シクロヘキシル基が好ましい。
Ｒ²³及びＲ²⁴はともに結合して環を形成してもよいが、この環としてはシクロヘキシル環、シクロヘプタン環などが挙げられる。
不飽和炭化水素基としては、アリル基などの鎖状不飽和炭化水素基が挙げられる。
【００７４】
以上のような光学活性ジアミン化合物の具体例としては、例えば１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキシルエチレンジアミン、２，３−ジメチルブタンジアミン、１，２−シクロヘキシルジアミン、１，２−シクロヘプタジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−ベンジル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミンなどが挙げられ、特に１，２−ジフェニルエチレンジアミンが好ましい。
【００７５】
また、上記光学活性ジアミン化合物（１９）において、アミノ基及び／又は置換アミノ基の結合する炭素原子の２個が不斉炭素原子である場合には、（Ｒ，Ｒ）−体、（Ｓ，Ｓ）−体、（Ｒ，Ｓ）−体、（Ｓ，Ｒ）−体の４種類の異性体が考えられるが、このうち（Ｒ，Ｒ）−体、（Ｓ，Ｓ）−体が好ましく、これらを目的に応じて適宜選択して使用することができる。
【００７６】
この異性体の選択にあたっては、用いる遷移金属錯体中の光学活性ホスフィン配位子との組合せが重要である。この組合せにはいろいろな場合が考えられるが、（Ｒ）−体の光学活性ホスフィン配位子と（Ｒ，Ｒ）−体の光学活性アミン化合物との組合せ、及び（Ｓ）−体の光学活性ホスフィン配位子と（Ｓ，Ｓ）−体の光学活性アミン化合物との組合せ、が最良の組合せであり、高い不斉収率を得るために重要である。
【００７７】
本発明反応における光学活性アミン化合物の使用量は遷移金属錯体に対し、１〜２０モル当量使用することができ、好ましくは４〜１２モル当量である。
【００７８】
本発明において触媒として使用する遷移金属錯体、塩基及び光学活性ジアミン化合物の３成分は不斉水素化反応が円滑に進行し、高い不斉収率を達成するために必要不可欠の成分であり、この３成分がそろって初めて充分な反応活性で高い光学純度の光学活性ベンズヒドロール化合物を得ることができる。
【００７９】
ベンゾフェノン化合物（１）を不斉水素化する際に使用される溶媒としては、反応原料、触媒系を可溶化するものであれば特に制限なく用いることができる。例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２ープロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等ヘテロ原子を含む有機溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は単独で又は混合溶媒として用いることができるが、生成物がアルコールであることからアルコール系溶媒が好ましく、特に２−プロパノールが好ましい。
【００８０】
溶媒の使用量は反応基質の溶解度及び経済性により判断されるが、例えば２−プロパノールを用いる場合、反応基質によって１容量％以下の低濃度から無溶媒に近い状態でも反応を行うことができるが、反応基質に対して２〜５倍（容量）用いることが好ましい。
【００８１】
本発明は反応形式がバッチ式又は連続式のいずれにおいても実施することができる。また、反応は水素の存在下で行われるものであるが、水素圧は１〜１００気圧とすることができ、好ましくは２０〜５０気圧の範囲である。反応温度は２０〜９０℃が好ましく、３５〜６０℃が特に好ましい。反応時間は２〜４８時間が好ましく、１６〜３０時間が特に好ましい。
【００８２】
【実施例】
以下実施例を示し、さらに詳細に本発明について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例における各スペクトルの測定には次の機器を用いた。
【００８３】

【００８４】
また、各実施例における生成物の反応転化率、光学純度については下記条件の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認した。

【００８５】
実施例１ ４−メチルベンゾフェノンの不斉水素化反応：
１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに０．２Ｍに調製した水酸化カリウムの２−プロパノール溶液（１．４ｍｌ、水酸化カリウムが０．２８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（４．０３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゾフェノン（０．９８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（２．２８ｍｌ）、ベンゼン（１．２３ｍｌ）、及びＲｕ₂ Ｃｌ₄（（Ｓ）−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）₂ＮＥｔ₃（９．０７ｍｇ、０．００４７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で挿入し、次いで水素ガスを５０気圧まで圧入した。反応温度を５０℃として２０時間撹拌した後、反応液を常温に戻してから減圧濃縮を行った。
【００８６】
得られた残留物１．０１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１（容量比））で精製して油状の光学活性４−メチルベンズヒドロールを０．８７１ｇ（収率８８．０％）得た。このものの光学純度を高速液体クロマトグラフィーで測定したところ、９８％ｅｅであった。
【００８７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．２１（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．１〜７．４（ｍ，９Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８（Ｍ⁺）
【００８８】
実施例２〜６
出発化合物を表２に示すものに代え、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンを（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミンに代え、Ｒｕ₂Ｃｌ₄（（Ｓ）−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）₂ＮＥｔ₃をＲｕ₂Ｃｌ₄（（Ｒ）−ＤＭ−ＢＩＮＡＰ）₂ＮＥｔ₃に代えた以外は実施例１と同様にして反応を行い、それぞれに対応する水素化物の光学活性体を得た。結果を表２に示す。
【００８９】
【表２】

【００９０】
実施例７ ２，４’−ジクロロベンゾフェノンの不斉水素化反応：
１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに０．２Ｍに調製した水酸化カリウムの２−プロパノール溶液（１．４ｍｌ；０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルエチレンジアミン（４．０３ｍｇ；０．０１９ｍｍｏｌ）、２，４’−ジクロロベンゾフェノン（１．２６ｇ；５．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３．３１ｍｌ）、ベンゼン（１．３７ｍｌ）及びＲｕ₂Ｃｌ₄（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）₂ＮＥｔ₃（８．４５ｍｇ；０．００５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で挿入し、次いで水素ガスを５０気圧まで圧入した。反応温度を５０℃として２０時間攪拌した後、常温に戻してから減圧濃縮を行った。
【００９１】
得られた残渣（１．３０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１（容量比））で精製して光学活性２，４’−ジクロロベンズヒドロール（１．１８３ｇ；収率９３．４％）を得た。得られた光学活性２，４’−ジクロロベンズヒドロールの光学純度を高速液体クロマトグラフィーにより測定したところ、６０．６２％eeであった。
【００９２】
実施例８ ２，４’−ジクロロベンゾフェノンの不斉水素化反応：
１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに０．２Ｍに調製した水酸化カリウムの２−プロパノール溶液（１．４ｍｌ；０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルエチレンジアミン（４．０３ｍｇ；０．０１９ｍｍｏｌ）、２，４’−ジクロロベンゾフェノン（１．２６ｇ；５．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３．３１ｍｌ）、ベンゼン（１．３７ｍｌ）及びＲｕ₂Ｃｌ₄（（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）₂ＮＥｔ₃（９．０２ｍｇ；０．００５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で挿入し、次いで水素ガスを５０気圧まで圧入した。反応温度を５０℃として２０時間攪拌した後、常温に戻してから減圧濃縮を行った。
【００９３】
得られた残渣（１．４１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜２／１（容量比））で精製して光学活性２，４’−ジクロロベンズヒドロール（１．１７０ｇ；収率９２．５％）を得た。得られた光学活性２，４’−ジクロロベンズヒドロールの光学純度を高速液体クロマトグラフィーにより測定したところ、６２．０２％eeであった。
【００９４】
【発明の効果】
本発明製造方法は、簡単な操作で、医薬合成中間体等として有用な光学活性ベンズヒドロール化合物を高純度で製造することのできる工業的に有利な製造方法である。

Claims (9)

1. 次の一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＲ¹⁰はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基又は炭素数１〜５個の低級アルカノイル基を示し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ はそれぞれ同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基、炭素数１〜５個の低級アルカノイル基、アミノ基又は、低級アルキル基、低級アルカノイル基若しくは低級アルコキシカルボニル基により置換されたアミノ基を示し、Ｒ² とＲ³ 及びＲ⁸ とＲ⁹ はそれぞれともに結合して基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよく、Ｒ¹ 〜Ｒ⁹ の隣あうものがともに結合して基−ＯＣＨ₂Ｏ−又は基−（ＣＨ₂）₃−を形成してもよい）
   で表わされるベンゾフェノン化合物を遷移金属錯体、塩基及び光学活性ジアミン化合物からなる不斉水素化触媒の存在下に水素化することを特徴とする次の一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は前記と同様の意味を示し、＊は不斉炭素の位置を示す）
   で表わされる光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法。
2. 遷移金属錯体が次の一般式（３）、（４）、（５）又は（６）
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｌは光学活性ホスフィン配位子を示し、Ａは３級アミンを示す）
   

   

   （式中、Ｘ及びＬは前記と同じ意味を示し、Ｅは置換基を有していてもよいベンゼン又はｐ−サイメンを示す）
   

   

   （式中、Ｌは前記と同じ意味を示し、Ｇはハロゲン原子又はアセトキシを示す）
   

   

   （式中、Ｘ及びＬは前記と同じ意味を示し、Ｊ^- はＢＦ₄ ^-、ＣｌＯ₄ ^-、ＰＦ₆ ^-又はＢＰｈ₄ ^-（Ｐｈはフェニル基を示す）を示す）
   で表わされるルテニウム錯体である請求項１記載の光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法。
3. 光学活性ホスフィン配位子が次の一般式（７）
   

   

   （式中、Ｒ^１２は炭素数１〜４個の低級アルキル基を示し、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８はそれぞれ同一または異なって水素原子、炭素数１〜４個の低級アルキル基、炭素数１〜４個の低級アルコキシ基、ハロゲン原子を示し、又はＲ^１４とＲ^１５、Ｒ^１６とＲ^１７はそれぞれ結合して環を形成してもよい）
   で表わされる光学活性ホスフィン配位子である請求項２記載の光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法。
4. 光学活性ホスフィン配位子が次の一般式（８）
   

   

   （式中、Ｒ^１９は水素原子又は炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）
   で表わされる光学活性ホスフィン配位子である請求項２記載の光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法。
5. 光学活性ホスフィン配位子が２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである請求項３記載の光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法。
6. 光学活性ホスフィン配位子が２，２’−ビス（ジ（３，５−ジ低級アルキルフェニル）ホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルである請求項３記載の光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法。
7. 光学活性ホスフィン配位子が２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’，６，６’，７，７’，８，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチルである請求項４記載の光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法。
8. 塩基が次の一般式（１８）
   

   

   （式中、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を示し、Ｙはヒドロキシ基、アルコキシ基又はメルカプト基を示し、ｎは１又は２である）
   で表わされる化合物又は第４級アンモニウム塩である請求項１〜７のいずれか１項に記載の光学活性ベンズヒドロール誘導体の製造方法。
9. 光学活性ジアミン化合物の２つのアミノ基及び／又は置換アミノ基が結合する炭素原子が、各々隣り合っていることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の光学活性ベンズヒドロール化合物の製造方法。