JP3751825B2 - カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化２３】

【０００３】
（式中、
Ｒ¹は、水素または低級アルキルを意味し；
Ｒ²、Ｒ^{2 ′}は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、または架橋を形成しない２個の水素原子を意味し；
Ａ¹／Ａ²は、互いに独立して、フェニルまたは窒素原子１個もしくは２個を含有する６員複素環を意味し；
Ｂは、式：
【０００４】
【化２４】

【０００５】
（式中、
Ｒ³は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ベンジル、低級アルキル−シクロアルキル、低級アルキル−シアノ、低級アルキル−ピリジニル、低級アルキル−低級アルコキシ−フェニル、場合によっては低級アルコキシによって置換されている低級アルキル−フェニル、もしくは場合によっては低級アルコキシによって置換されているフェニル、または低級アルキル−チエニル、シクロアルキル、低級アルキル−トリフルオロメチルもしくは低級アルキル−モルホリニルを意味し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または結合を意味し；
Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−を意味する）
の基であるか；
あるいは、Ｂは、式：
【０００６】
【化２５】

【０００７】
（式中、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロヘキシル、低級アルキル−シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルを意味し、ただし、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも一方が水素でなければならない）
の５員複素環式基である）
のカルバミン酸エステル誘導体；ならびに薬学的に許容しうるそれらの塩に関する。
【０００８】
特に、本発明は、以下の構造の化合物に関する。
【０００９】
【化２６】

【００１０】
【化２７】

【００１１】
式中、置換基の定義は、上記のとおりである。
【００１２】
これらの化合物およびそれらの塩は、新規であり、価値ある治療上の性質によって卓越している。
【００１３】
予期しなかったことに、一般式Ｉの化合物が、代謝型（metabotropic）グルタミン酸受容体拮抗薬および／または作動薬であることがわかった。
【００１４】
中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、ニューロンによって送り出される神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって起こる。
【００１５】
ＣＮＳ中で最も一般的に発生する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理学的プロセスで重要な役割を演じる。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、二つの主要な群に大別される。第一の主要な群は、配位子制御イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要な群に属し、さらには、Ｇタンパク質結合受容体の族に属する。
【００１６】
現在、これらのｍＧｌｕＲの８種の異なる構成種が知られており、それらのいくつかにはサブタイプさえある。これら８種の受容体は、構造パラメータ、異なる第二メッセンジャシグナリング経路、および低分子量化合物に対する異なる親和力に基づき、三つのサブグループに細分することができる。
【００１７】
ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５は第Ｉ群に属し、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３は第II群に属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８は第III群に属する。
【００１８】
第一の群に属する代謝型グルタミン酸受容体の配位子は、急性および／または慢性の神経系の障害、たとえば精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害および記憶欠乏ならびに慢性および急性の痛みの治療または予防に使用することができる。
【００１９】
これに関連して処置可能な他の症状は、バイパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄の損傷、頭部の損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止および低血糖に起因する脳機能障害である。さらなる処置可能な適応症は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによって生じる痴呆、眼の損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群または薬物によって生じるパーキンソン症候群、ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつ病である。
【００２０】
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩（それ自体および薬学的活性物質として）、それらの製造法、本発明の化合物に基づく薬物およびそれらの製造法、ならびに前記種の疾病の抑制または防止および対応する薬物の製造における本発明の化合物の使用である。
【００２１】
本発明の範囲における式Ｉの好ましい化合物は、Ａがフェニルを意味し、Ｘが、架橋を形成しない２個の水素原子を意味し、Ｂが基：
【００２２】
【化２８】

【００２３】
（式中、ＺはＯであり、Ｒ³およびＹは上記のとおりである）
を意味する化合物である。
【００２４】
以下が、そのような化合物の例である。
ジフェニルアセチルカルバミン酸ブチルエステル、
ジフェニルアセチルカルバミン酸エチルエステルまたは
ジフェニルアセチルカルバミン酸ペント−４−イニルエステル。
【００２５】
Ａがフェニルを意味し、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、Ｂが基：
【００２６】
【化２９】

【００２７】
（式中、Ｚは、Ｏであり、Ｒ³およびＹは、上記のとおりである）
を意味する式Ｉの化合物もまた好ましい。
【００２８】
そのような化合物の例は、以下のものである。
（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチルエステル、
（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステルまたは
（９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステル。
【００２９】
本発明の範囲における式Ｉの好ましい化合物は、Ａが、フェニルを意味し、Ｘが、架橋を形成しない２個の水素原子を意味し、Ｂが、式：
【００３０】
【化３０】

【００３１】
（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、上記の意味を有する）
の複素環式基を意味する化合物である。
【００３２】
そのような化合物の例は、以下のものである。
Ｎ−（５−エチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド、
Ｎ−（５−メチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド、
２，２−ジフェニル−Ｎ−（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−〔５−（２−メトキシエチル）〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル〕−２，２−ジフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミドまたは
Ｎ−（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド。
【００３３】
さらに、好ましいものは、Ａが、フェニルを意味し、Ｘが、−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、Ｂが、式：
【００３４】
【化３１】

【００３５】
の複素環式基を意味する式Ｉの化合物、たとえば以下の化合物である。
【００３６】
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸オキサゾル−２−イルアミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチルオキサゾル−２−イル）アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチルオキサゾル−２−イル）アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピルオキサゾル−２−イル）アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−シクロプロピルメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（４−メチルオキサゾル−２−イル）アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）アミドまたは
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イル）アミド。
【００３７】
本発明は、ラセミ化合物に加え、すべての立体異性形態を包含する。
【００３８】
本明細書に使用する用語「低級アルキル」とは、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素残基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどをいう。
【００３９】
用語「低級アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合された前記定義の意味の低級アルキル残基をいう。
【００４０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００４１】
一般式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩は、
ａ）式：
【００４２】
【化３２】

【００４３】
の化合物を、式：
【００４４】
【化３３】

【００４５】
の化合物と反応させて、式：
【００４６】
【化３４】

【００４７】
（式中、置換基は、上記の意味を有する）
の化合物にする、または
ｂ）式：
【００４８】
【化３５】

【００４９】
の化合物を、式：
【００５０】
【化３６】

【００５１】
の化合物と反応させて、式：
【００５２】
【化３７】

【００５３】
（式中、Ｇは、適切な脱離基、たとえばＣｌ、Ｂｒもしくはアシルオキシまたはカルボニルクロリド等価物、たとえばカルボニルピラゾリド、カルボニルイミダゾール、カルボニルベンゾトリアゾール、カルボニルオキシスクシンイミドもしくは活性化エステル、たとえばｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステルなどであり、他の置換基は、上記の意味を有する）
の化合物にする、または
ｃ）式：
【００５４】
【化３８】

【００５５】
の化合物を、式：
【００５６】
【化３９】

【００５７】
の化合物と反応させて、式：
【００５８】
【化４０】

【００５９】
の化合物にする、または
ｄ）式：
【００６０】
【化４１】

【００６１】
の化合物を、式：
【００６２】
【化４２】

【００６３】
の化合物と反応させて、式：
【００６４】
【化４３】

【００６５】
（式中、置換基は、上記の意味を有する）
の化合物にする、または
ｅ）式：
【００６６】
【化４４】

【００６７】
の化合物を式：
Ｂ−ＮＨ₂ IX
の複素環式化合物と反応させて、式：
【００６８】
【化４５】

【００６９】
（式中、Ｂは、式：
【００７０】
【化４６】

【００７１】
の５員複素環であり；
残りの置換基は、上記の意味を有する）
の化合物にし、望むならば、
式Ｉの化合物の官能基を、別の官能基に転換し、望むならば、
式Ｉの化合物を、薬学的に許容しうる塩に転換すること
を含む方法によって、製造することができる。
【００７２】
方法の変法ａ）に従って、式IIIの化合物、たとえばアルコール（１−ブタノール、ベンジルアルコール、アリルアルコール、イソプロピルアルコール）を、ジクロロメタン中で、式IIの化合物、たとえばジフェニルアセチルイソシアナートに加え、その混合物を室温で攪拌する。
【００７３】
式ＩＡの化合物は、方法の変法ｂ）に従って調製することができる。式Ｖの化合物、たとえば対応するウレタンまたはカルバミン酸アルキルエステルを、式IVの化合物、たとえば９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドもしくはブロミド、あるいは式IVのアシルオキシ誘導体、またはカルボニルピラゾリド基、カルボニルイミダゾール基、カルボニルベンゾトリアゾール基、カルボニルオキシスクシンイミド基または活性化エステル、たとえばｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステルなどの化合物を含む、式IVのカルボニルクロリド等価物と反応させる。この反応は、当該技術で公知の方法により、溶媒、たとえばピリジン中、室温で実施される。
【００７４】
さらには、式ＩＡ−１およびＩＡの化合物は、式VIの化合物を式VIIまたはVIIIの化合物と反応させる方法の変法ｃ）およびｄ）に従って調製することができる。この反応は、方法の変法ｂ）に関して記載したものと同様にして実施される。
【００７５】
式ＩＢの化合物は、式IXの複素環式化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下に、０℃で、式IVの化合物と反応させることによって調製することができる。好ましい溶媒は、塩化メチレンである。
【００７６】
薬学的に許容しうる塩は、塩に転換する化合物の性質を考慮しながら、それ自体が公知の方法に従って、容易に製造することができる。無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、またはクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。アルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、塩基性アミンまたは塩基性アミノ酸を含有する化合物が、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。
【００７７】
反応式１は、式ＩＡの化合物の製造の概要を示す。式Ｉの代表的な化合物の製造は、例１〜３０、３２および３４〜４３で詳細に記載されている。反応式２は、式ＩＢの化合物の製造方法を記載し、この方法は、例３１、３３および４４〜６９で、より詳細に記載されている。
【００７８】
【化４７】

【００７９】
置換基は、先に記した意味を有する。
【００８０】
【化４８】

【００８１】
式中、Ｂは、式：
【００８２】
【化４９】

【００８３】
の５員複素環式化合物であり、置換基の残りの定義は上記のとおりである。
【００８４】
反応式１および２で使用される出発原料は、公知の化合物であるか、それ自体が公知の方法によって調製することができる。
【００８５】
式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩は、すでに上に述べたように、代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬および／または作動薬であり、急性および／または慢性神経系の障害、たとえば精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害および記憶欠乏ならびに慢性および急性の痛みの治療または予防に使用することができる。処置可能な他の症状は、バイパス手術もしくは移植、脳への血液供給不足、脊髄の損傷、頭部の損傷、妊娠によって生じる低酸素症、心停止および低血糖に起因する脳機能障害である。さらなる処置可能な適応症は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳによって生じる痴呆、眼の損傷、網膜症、特発性パーキンソン症候群または薬物によって生じるパーキンソン症候群、ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、たとえば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつ病である。
【００８６】
本発明の化合物は、第Ｉ群ｍＧｌｕ受容体作動薬および／または拮抗薬である。たとえば、例１〜２２および例３０〜６９の化合物は作動活性を示し、例２３〜２９の化合物は、拮抗薬であることがわかった。これらの化合物は、以下に記す検定で計測して５０μM以下、通常は１μM以下、理想的には０．５μM以下の活性を示す。
【００８７】
以下の表には、いくつかの比活性データを示す。
【００８８】
【表１】

【００８９】
試験の説明
Schlaegerらによって記載された手法（New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15, (1998), 105-112 および 117-120）を使用して、S． Nakanishi教授（京都）から得たｃＤＮＡコード化ラットｍＧｌｕ１ａ受容体を、ＥＢＮＡ細胞に一過的に移入（transfect）した。ｍＧｌｕ１ａを移入されたＥＢＮＡ細胞を、Fluo-3AM（最終濃度０．５μM）とともに３７℃で１時間インキュベートし、検定バッファ（ハンクス塩および２０mM ＨＥＰＥＳで補足したＤＭＥＭ）で４回洗浄した後、この細胞に対して〔Ｃａ²⁺〕ｉ計測を実施した。〔Ｃａ²⁺〕ｉ計測は、蛍光定量イメージングプレートリーダ（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices社、米カリフォルニア州La Jolla）を使用して実施した。化合物を拮抗薬として評価する場合、それらを、作動薬としてのグルタミン酸１０μMに対して試験した。
【００９０】
反復非線形曲線当てはめソフトウェアOrigin（Microcal Software社、米マサチューセッツ州Northampton）を使用して、阻害（拮抗薬）曲線または活性化（作動薬）曲線を４パラメータロジスティック式に当てはめて、ＥＣ₅₀およびヒル係数を出した。
【００９１】
式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩は、薬物として、たとえば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で経口投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐剤の形態で経直腸的に実施することもできるし、たとえば注射溶液の形態で非経口的に実施することもできる。
【００９２】
式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩は、医薬製剤の製造のための薬学的に不活性の無機または有機キャリヤとともに加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩などが、たとえば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなキャリヤとして使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適したキャリヤは、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固形および液状ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によっては、普通、軟質ゼラチンカプセルの場合にキャリヤは必要ない。溶液およびシロップの製造に適したキャリヤは、たとえば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。式Ｉの化合物の水溶性塩の注射水溶液の場合には、補助薬、たとえばアルコール類、ポリオール類、グリセリン、植物油などを使用することができるが、原則として必要はない。坐剤に適したキャリヤは、たとえば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半固形または液状のポリオール類などである。
【００９３】
それに加えて、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに別の治療に有用な物質を含有することができる。
【００９４】
すでに述べたように、式Ｉの化合物または薬学的に許容しうるそれらの塩、および治療に不活性な賦形剤を含有する薬物もまた、本発明の目的であり、そのような薬物を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容しうるそれらの塩の１種以上と、所望により、他の治療に有用な物質１種以上とを、治療に不活性なキャリヤ１種以上とともに、製剤学的な剤形にすることを含む方法も同様である。
【００９５】
服用量は、広い範囲で変化することができ、当然、各特定の場合で個人の必要性に適合される。一般に、経口または非経口投与に効果的な服用量は、１日０．０１〜２０mg/kgであり、１日０．１〜１０mg/kgの服用量が、記載した全症状に好ましい。したがって、体重７０kgの成人の場合の１日服用量は、０．７〜１４００mg、好ましくは７〜７００mgである。
【００９６】
最後に、先に述べたように、特に、前記の種類の急性および／または慢性神経障害を抑制または予防するための薬物の製造のための、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩の使用もまた、本発明の目的である。
【００９７】
例１
ジフェニルアセチルカルバミン酸ブチルエステル
ジクロロメタン（４ml）中の１−ブタノール（０．３２ml、３．４９mmol）の攪拌している溶液に、ジフェニルアセチルイソシアナートの溶液（２．３３ml、ＣＨ₂Ｃｌ₂中０．５M、１．１６mmol）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。減圧中で溶媒を除去すると、黄色油状物が残り、これをカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製して（酢酸エチル／ヘキサン１：２）、標記化合物（０．３g、８３％）を淡黄色固体として得た。融点８２〜８４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｎａ⁺）
【００９８】
例２
ジフェニルアセチルカルバミン酸ベンジルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとベンジルアルコールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１００〜１０１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ⁺）
【００９９】
例３
ジフェニルアセチルカルバミン酸アリルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとアリルアルコールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１１８〜１２０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５（Ｍ⁺）
【０１００】
例４
ジフェニルアセチルカルバミン酸イソプロピルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとイソプロピルアルコールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２２〜１２４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ⁺）
【０１０１】
例５
ジフェニルアセチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとtert−ブチルアルコールから標記化合物を調製した。淡黄色固体、融点１６０〜１６２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｎａ⁺）
【０１０２】
例６
（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチルエステル
ピリジン（１０ml）中のウレタン（０．８２g、９．２１mmol）およびＤＭＡＰ（０．０５g、０．４１mmol）の攪拌している溶液に、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリド（１．５０g、６．１３mmol）を０℃で加えた。室温で攪拌を１７時間継続し、反応混合物から溶媒を揮発させて、水（５０ml）／ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（２０ml）を加えた。固体をろ別し、水およびついでＥｔＯＨ／ヘキサンから結晶化させて、生成物（１．２２g、６７％）を白色固体として得た。融点２２８℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１０３】
例７
（ＲＳ）（２−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチルエステル
例６の一般的方法に従って、ウレタンと２−ブロモ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドから標記化合物を調製した。淡褐色固体、融点２０３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５（Ｍ⁺）
【０１０４】
例８
（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステル
例６の一般的方法に従って、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドとカルバミン酸ブチルエステルから標記化合物を調製した。白色固体、融点１８０〜１８３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１０５】
例９
ジフェニルアセチルカルバミン酸エチルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとエタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１３３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１０６】
例１０
ジフェニルアセチルカルバミン酸シクロプロピルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとシクロプロピルメタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１０８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１０７】
例１１
ジフェニルアセチルカルバミン酸ペント−４−イニルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとペント−４−イン−１−オールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１０９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１０８】
例１２
ジフェニルアセチルカルバミン酸２−シアノエチルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと３−ヒドロキシプロピオニトリルから標記化合物を調製した。白色固体、融点１１３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．３（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１０９】
例１３
ジフェニルアセチルカルバミン酸３−ピリジン−４−イルプロピルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと３−ピリジン−４−イルプロパン−１−オールから標記化合物を調製した。褐色固体、融点１４７〜１５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１１０】
例１４
ジフェニルアセチルカルバミン酸３−ベンジルオキシプロピルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと３−ベンジルオキシプロパン−１−オールから標記化合物を調製した。無色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．５（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１１１】
例１５
ジフェニルアセチルカルバミン酸２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１４４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．５（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１１２】
例１６
ジフェニルアセチルカルバミン酸（ＲＳ）−２−フェニルプロピルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと（ＲＳ）−２−フェニルプロパン−１−オールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１３１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．５（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１１３】
例１７
ジフェニルアセチルカルバミン酸チエン−２−イルメチルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとチエン−２−イルメタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１１６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１１４】
例１８
ジフェニルアセチルカルバミン酸シクロペンチルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとシクロペンタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２０〜１２３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．４（ＭＨ＋）
【０１１５】
例１９
ジフェニルアセチルカルバミン酸シクロヘキシルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートおよびシクロヘキサノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１１７〜１１９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１１６】
例２０
ジフェニルアセチルカルバミン酸４−フェニルブチルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと４−フェニルブタン−１−オールから標記化合物を調製した。淡黄色固体、融点１１８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．５（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１１７】
例２１
ジフェニルアセチルカルバミン酸３，５−ジメトキシフェニルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと３，５−ジメトキシフェノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１５０〜１５２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１１８】
例２２
ジフェニルアセチルカルバミン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと２，２，２−トリフルオロエタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２５〜１２７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１１９】
例２３
（２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸エチルエステル
例１の一般的方法に従って、粗２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナートとエタノールから標記化合物を調製した。無色のゴム状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１２０】
例２４
（２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸アリルエステル
例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナートとプロプ−２−エン−１−オールから標記化合物を調製した。白色固体、融点８９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１２１】
例２５
（２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸ブチルエステル
例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナートとブタン−１−オールから標記化合物を調製した。白色固体、融点８３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１２２】
例２６
（２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸シクロプロピルメチルエステル
例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナートとシクロプロピルメタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１２３】
例２７
（２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸シクロヘキシルエステル
例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナートとシクロヘキサノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１２４】
例２８
（２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸４−フェニルブチルエステル
例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナートと４−フェニルブタン−１−オールから標記化合物を調製した。黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．５（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１２５】
例２９
（２，２−ジフェニルプロピオニル）カルバミン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル
例１の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルプロピオニルイソシアナートと２，２，２−トリフルオロエタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１４３〜１４５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１２６】
例３０
（９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチルエステル
例６の一般的方法に従って、９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニルクロリド（米国特許第３，２８４，４４９号）とウレタンから標記化合物を調製した。白色固体、融点１７９〜１８２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．２（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１２７】
例３１
９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボン酸オキサゾル−２−イルアミド
ピリジン（２ml）中の２−アミノオキサゾール〔Cockerill ら、Synthesis 591(1976)〕（０．０４８g、０．５７５mmol）およびＤＭＡＰ（０．００３g、０．０３mmol）の攪拌している溶液に、９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニルクロリド（０．１００g、０．３８４mmol）を０℃で加えた。室温で攪拌を１６時間継続し、反応混合物から溶媒を揮発させて、水（５ml）／ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（２ml）を加えた。固体をろ別し、ジクロロメタンに溶解し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製して（塩化メチレン／メタノール４０：１）、生成物（０．０２２g、１８％）を白色固体として得た。融点１８８〜１９１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．１（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１２８】
例３２
（９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステル
例６の一般的方法に従って、９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニルクロリドとカルバミン酸ブチルエステルから標記化合物を調製した。白色固体、融点１５１〜１５４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１２９】
例３３
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸オキサゾル−２−イルアミド
例３１の一般的方法に従って、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドと２−アミノオキサゾールから標記化合物を調製した。白色固体、融点２３２〜２３５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２（Ｍ⁺）
【０１３０】
例３４
ジフェニルアセチルカルバミン酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートと２−モルホリン−４−イルエタノールから標記化合物を調製した。白色固体、融点１３５〜１３７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．３（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１３１】
例３５
ジフェニルアセチルチオカルバミン酸Ｓ−ブチルエステル
例１の一般的方法に従って、ジフェニルアセチルイソシアナートとブタンチオールから標記化合物を調製した。白色固体、融点９９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７（Ｍ⁺）
【０１３２】
例３６
〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ｍ−トリルアセチル〕カルバミン酸エチルエステル
ジエチルカルボナート９７μl（９５mg、０．８０mmol）およびイソプロパノール３８μl（３０mg、０．５０mmol）を、無水ＴＨＦ２mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）２９mg（０．６７mmol）を加えた。次に、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル−３−メチルフェニルアセトアミド１６４mg（０．５０mmol）を０℃で分けて加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応物を室温まで加温し、夜通し攪拌した。通常の方法で塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで処理すると、黄色油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、ヘキサンと酢酸エチルとの５：１混合物を溶離剤として使用して精製した。〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ｍ−トリルアセチル〕カルバミン酸エチルエステル１４．１mg（０．０３５mmol、７％）を白色固体として得た。融点１４６〜１４７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１３３】
例３７
９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸シクロプロピルメチルエステル
例３６の一般的方法に従って、９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドとカルバミン酸シクロプロピルメチルエステルから標記化合物を調製した。白色固体、融点１８３〜１８５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３（Ｍ⁺）
【０１３４】
例３８
（４−トリフルオロメチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチルエステル
例３６の一般的方法に従って、４−トリフルオロメチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルクロリドとカルバミン酸エチルエステルから標記化合物を調製した。白色固体、融点１９６〜１９８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５（Ｍ⁺）
【０１３５】
例３９
シクロプロパンカルボン酸ジフェニルアセチルアミド
ＴＨＦ（２０ml）中の２，２−ジフェニルアセトアミド（５００mg、２．３６mmol）の攪拌し、冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（９５mg、２．３６mmol、６０％）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（５ml）に溶解したシクロプロパンカルボン酸クロリド（２４７mg、２．３６mmol）を室温で滴下し、溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ₃飽和溶液（５０ml）に注加し、酢酸エチル（２×７０ml）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を揮発させた。カラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル１９：１）によってさらに精製すると、生成物が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて白色固体（１３３mg、２０％）を得た。融点１７８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９（Ｍ⁺）
【０１３６】
例４０
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸ブチリルアミド
例３９の一般的方法に従って、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸アミドとプロパンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２２２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５（Ｍ⁺）
【０１３７】
例４１
Ｎ−ジフェニルアセチルブチルアミド
例３９の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルアセトアミドとプロパンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２０５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１（Ｍ⁺）
【０１３８】
例４２
ペンタンカルボン酸ジフェニルアセチルアミド
例３９の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルアセトアミドとペンタンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点８７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９（Ｍ⁺）
【０１３９】
例４３
ペンタン酸ジフェニルアセチルアミド
例３９の一般的方法に従って、２，２−ジフェニルアセトアミドとブタンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点８３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．３（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１４０】
例４４
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド
４４ａ）乾燥ピリジン２ml中の５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミン７６mg（０．６０mmol、１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン６mg（０．０５mmol、０．１当量）の溶液に、塩化メチレン１．２２ml中の９−キサンテンカルボン酸クロリド１２２mg（０．５mmol）の溶液を、０℃で滴下した。混合物を０℃で３〜４時間攪拌し、ついで室温で夜通し攪拌した。混合物を、酢酸エチル５０mlと水５０mlとの充分に攪拌した混合物に注加した。有機層を分離させた。水相を酢酸エチル２５mlで２回抽出した。合わせた有機層を水２５mlで２回洗浄し、濃縮した。残留物を酢酸エチル約２５ml中にとり、乾燥状態まで溶媒を揮発させた。粗生成物（１６７mg、淡黄色の固体）が得られ、エタノールから再結晶させた後、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド６２mg（０．１８５mmol、３７％）を白色結晶として得た。融点２１５〜２１６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５（Ｍ⁺）
【０１４１】
４４ｂ）上記反応に使用した５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンは、次のようにして得た。
メタノール５０ml中の臭化シアン５．０g（４７．０mmol）の溶液に、メタノール５０ml中の酪酸ヒドラジド４．８０g（４７．０mmol）の溶液を、３０分間かけて滴下した。ついで、混合物を１５分間還流させた後、結晶化が始まるまで減圧中で濃縮した。結晶（９g）をろ別し、エタノール６０ml中にとった。次に、微粉炭酸カリウム５gを加え、懸濁液を室温で５分間攪拌した。得られたオレンジ色の懸濁液をろ過し、ろ液を減圧中で濃縮した。得られたオレンジ色粉末（５．５g）を、フラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、塩化メチレン／メタノール／２８％アンモニアの８０：２０：１混合物を溶離剤として用いて精製して、５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミン３．９５g（３１．１mmol、６６％）を白色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２７（Ｍ⁺）
【０１４２】
例４５
２，２−ジフェニル−Ｎ−（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。粘ちょうな油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．４（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１４３】
例４６
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミド
例４４ａの一般的方法に従って、〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンと９−キサンテンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２３９〜２４０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ⁺）
【０１４４】
上記反応で使用した〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンは、例４４ｂの一般的方法に従って、ギ酸ヒドラジドと臭化シアンから調製した。白色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝８５（Ｍ⁺）
【０１４５】
例４７
Ｎ−〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。淡黄色固体、融点１３１〜１３２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．２（Ｍ⁺）
【０１４６】
例４８
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド
４８ａ）（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノン５００．５mg（１．６４mmol）および５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミン１８６．８mg（１．６４mmol）を、ＤＭＦ１．５mlに懸濁させ、１３０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトン５mlを加えた。５分間攪拌した後、生成物をろ過し、アセトンで洗浄し、減圧中で乾燥させて、９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド２１９．５mgを白色固体として得た。融点２５６〜２５７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２（Ｍ⁺）
【０１４７】
４８ｂ）上記反応で使用した５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンは、次のようにして得た。
水５０ml中のプロピオン酸ヒドラジド６．３g（７２mmol）の溶液に、炭酸水素カリウム飽和溶液３４g（７５mmol）、および水６０ml中の臭化シアン７．７g（７２mmol）の溶液を加えた。温度が２２℃から３２℃に上昇し、二酸化炭素が発生した。３０分後、白色結晶が現れ始めた。白色懸濁液を３時間攪拌し、夜通し放置した。反応混合物から乾燥状態まで減圧中で溶媒を揮発させた。粗生成物を水２０mlから再結晶させた。生成物をろ過し、少量の氷冷水で洗浄し、真空中で乾燥させた。５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミン６．１g（５４mmol、７５％）を白色固体として得た。融点１７４〜１７５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１３．１（Ｍ⁺）
【０１４８】
４８ｃ）上記反応で使用した（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンは、次のようにして得た。９−キサンテンカルボン酸ヒドラジド２．６g（１１mmol）を、水２．５ml中に懸濁させた。２N ＨＣｌ溶液１０mlを加えた。粘ちょうな白色懸濁液にエタノール３０mlを加え、懸濁液を６５℃に加熱した後、室温まで冷却した。得られた淡黄色溶液に、激しく攪拌しながらアセチルアセトン１．１g（１１mmol）を加えた。約２分後、白色結晶の形成とともに温度が３０℃に上昇した。攪拌を室温で１５分間継続し、さらに０℃で１５分間継続した。生成物をろ過し、−２０℃のエタノールで洗浄した。粗生成物をエタノール１５mlから再結晶させて、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノン２．８０g（９．２mmol、８４％）を白色結晶として得た。融点１１４〜１１５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．１（Ｍ⁺）
【０１４９】
例４９
Ｎ−（５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４８ａの一般的方法に従って、１−（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノンと５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２３〜１２５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１５０】
上記反応で使用した１−（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノンは、例４８ｃの一般的方法に従って、２，２−ジフェニル酢酸ヒドラジド〔Chem. Zentralblatt. 100, 2414(1929)〕とアセチルアセトンから調製した。白色固体、融点９１〜９２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１５１】
例５０
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンと９−キサンテンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２６１〜２６３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．１（Ｍ⁺）
【０１５２】
上記反応で使用した５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンは、例４８ｂの一般的方法に従って、酢酸ヒドラジドと臭化シアンから調製した。白色固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝９９（Ｍ⁺）
【０１５３】
例５１
Ｎ−（５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点１６０〜１６１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１（Ｍ⁺）
【０１５４】
例５２
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド
例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点２３３〜２３４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１５５】
上記反応で使用した５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンは、例４８ｂの一般的方法に従って、メトキシ酢酸ヒドラジド〔J. Org. Chem. USSR, 6(1), 93(1970)〕と臭化シアンから調製した。白色固体、融点１１３〜１１４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２９．２（Ｍ⁺）
【０１５６】
例５３
Ｎ−（５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、２，２−ジフェニル酢酸クロリドと５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点１３８〜１４０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１５７】
例５４
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸〔５−（２−メトキシエチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド
例４４ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと〔５−（２−メトキシエチル）〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル〕アミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点２０４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．１（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１５８】
上記反応で使用した〔５−（２−メトキシエチル）〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル〕アミンは、例４８ｂの一般的方法に従って、３−メトキシプロピオン酸ヒドラジド〔米国特許第３４４１６０６号〕と臭化シアンから調製した。白色固体、融点１０５〜１０６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４３．１（Ｍ⁺）
【０１５９】
例５５
Ｎ−〔５−（２−メトキシエチル）〕〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル〕−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、２，２−ジフェニル酢酸クロリドと〔５−（２−メトキシエチル）〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル〕アミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点１１４〜１１５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．２（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１６０】
例５６
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−シクロプロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド
例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−シクロプロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミン〔J. Med. Pharm. Chem. 5, 617(1962)〕から標記化合物を調製した。白色固体、融点２４６〜２４８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１６１】
例５７
Ｎ−（５−シクロプロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル〕−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、２，２−ジフェニル酢酸クロリドと５−シクロプロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点１５９〜１６０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．３（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１６２】
例５８
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−シクロプロピルメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド
例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−シクロプロピルメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点２３４〜２３６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１６３】
上記反応で使用した５−シクロプロピルメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンは、例４８ｂの一般的方法に従って、シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド〔J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1844(1974)〕と臭化シアンから調製した。白色固体、融点１４０〜１４１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３９（Ｍ⁺）
【０１６４】
例５９
Ｎ−（５−シクロプロピルメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、２，２−ジフェニル酢酸クロリドと５−シクロプロピルメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点１５８〜１５９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１６５】
例６０
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド
例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミン〔米国特許第２８８３３９１号〕から標記化合物を調製した。白色固体、融点２２０〜２２３℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１６６】
例６１
Ｎ−（５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イルアミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点１４９〜１５０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．２（Ｍ⁺）
【０１６７】
例６２
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチルオキサゾル−２−イル）アミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−エチルオキサゾル−２−イルアミン〔Ber. 95, 2419(1962)〕と９−キサンテンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２１２〜２１３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．１（Ｍ⁺）
【０１６８】
例６３
Ｎ−（５−エチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−エチルオキサゾル−２−イルアミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点１４８〜１４９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７．３（Ｍ＋Ｈ⁺）
【０１６９】
例６４
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチルオキサゾル−２−イル）アミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−メチルオキサゾル−２−イルアミン〔Ber. 95, 2419(1962)〕と９−キサンテンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２１７〜２２０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１（Ｍ⁺）
【０１７０】
例６５
Ｎ−（５−メチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−メチルオキサゾル−２−イルアミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。オフホワイト色固体、融点１６６〜１６８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．２（Ｍ⁺）
【０１７１】
例６６
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピルオキサゾル−２−イル）アミド
６６ａ）例４４ａの一般的方法に従って、５−プロピルオキサゾル−２−イルアミン〔Ber. 95, 2419(1962)〕と９−キサンテンカルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２０３〜２０５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．１（Ｍ⁺）
【０１７２】
６６ｂ）上記反応で使用した５−プロピルオキサゾル−２−イルアミンは、次のようにして得た。２−ブロモブチルアルデヒド〔Chem. Ber., 70, 1898(1937)〕２１．８g（０．１３２mol）を、ＤＭＦと水との４：３混合物６７．５ml中に溶解した。尿素８．７７g（０．１４５mol）を、攪拌しながら加えた。澄明な無色の溶液を、１０５℃で１６時間攪拌した。得られた黄色溶液を０℃に冷却し、４５％水酸化ナトリウム溶液１０mlを加えた。溶液が濃黄色に変色した（ｐＨ１２）。ブライン１００mlを加え、溶液を、塩化メチレンとメタノールとの９：１混合物１００mlで５回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、赤褐色油状物１５．６２gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、塩化メチレンとメタノールとの９：１混合物を溶離剤として使用して精製した。５−プロピルオキサゾル−２−イルアミン６．２g（０．０４９mol、３７％）を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなくそのまま使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２６．１（Ｍ⁺）
【０１７３】
例６７
２，２−ジフェニル−Ｎ−（５−プロピルオキサゾル−２−イル）アセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−プロピルオキサゾル−２−イルアミンと２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点１２２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．２（Ｍ⁺）
【０１７４】
例６８
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（４−メチルオキサゾル−２−イル）アミド
例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−メチルオキサゾル−２−イルアミン〔ＤＥ２４５９３８０〕から標記化合物を調製した。淡黄色固体、融点２１９〜２２２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１（Ｍ⁺）
【０１７５】
例６９
Ｎ−（４−メチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４８ａの一般的方法に従って、（３，５−ジメチルピラゾル−１−イル）−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノンと５−メチルオキサゾル−２−イルアミンから標記化合物を調製した。白色固体、融点２０９〜２１１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１（Ｍ⁺）
【０１７６】
例７０
Ｎ−（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イルアミン（Helv. Chim. Acta, 49(1966), 1430-1432）と２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２１５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ⁺）
【０１７７】
例７１
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）アミド
例４４ａの一般的方法に従って、３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イルアミンと９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２０８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ⁺）
【０１７８】
例７２
Ｎ−（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イルアミン（Helv. Chim. Acta, 49(1966), 1430-1432）と２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点１６３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９（Ｍ⁺）
【０１７９】
例７３
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）アミド
例４４ａの一般的方法に従って、３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イルアミンと９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点２７５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３（Ｍ⁺）
【０１８０】
例７４
Ｎ−（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イルアミン（ＥＰ４１３５４５）と２，２−ジフェニル酢酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点１５３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３（Ｍ⁺）
【０１８１】
例７５
９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イル）アミド
例４４ａの一般的方法に従って、５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イルアミンと９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸クロリドから標記化合物を調製した。白色固体、融点１８６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７（Ｍ⁺）
【０１８２】
例Ａ
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
【０１８３】
【表２】

【０１８４】
例Ｂ
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
【０１８５】
【表３】

【０１８６】
例Ｃ
以下の組成のカプセルを製造した。
【０１８７】
【表４】

【０１８８】
適切な粒径の活性成分、結晶質ラクトースおよび微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加混合した。最終混合物を、適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (19)

1. 一般式：
   

   

   （式中、
   Ｒ¹は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルを意味し；
   Ｒ²、Ｒ^{2 ′}は、互いに独立して、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意味し；
   Ｘは、Ｏ、Ｓ、または架橋を形成しない２個の水素原子を意味し；
   Ａ¹／Ａ²は、互いに独立して、フェニルまたは窒素原子１個もしくは２個を含有する６員複素環を意味し；
   Ｂは、式：
   

   

   （式中、
   Ｒ³は、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルケニル、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキニル、ベンジル、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル−シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル−シアノ、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル−ピリジニル、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルコキシ−フェニル、場合によっては（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルコキシによって置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル−フェニル、もしくは場合によっては（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルコキシによって置換されているフェニル、または（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル−チエニル、シクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル−トリフルオロメチルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル−モルホリニルを意味し；
   Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−または結合を意味し；
   Ｚは、−Ｏ−または−Ｓ−を意味する）
   の基であるか；
   あるいは、Ｂは、式：
   

   

   （式中、
   Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルコキシ、シクロヘキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル−シクロヘキシルまたはトリフルオロメチルを意味し、ただし、Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも一方が水素でなければならない）
   の５員複素環式基である）
   の化合物（但し、Ｎ−（ジフェニルアセチル）チオベンズアミド、Ｎ−ベンゾイルジフェニルアセトアミド、Ｎ−フェノキシカルボニル−α，α−ジフェニルアセトアミドおよびＮ−フェノキシカルボニル−α−２−ピリジルアセトアミドを除く）、ならびに薬学的に許容しうるそれらの塩。
2. 請求項１記載の式ＩＡ：
   

   

   （式中、Ｂは、式：
   

   

   の基であり、残りの置換基は、請求項１で定義したとおりである）
   の化合物。
3. 請求項１記載の式ＩＢ
   

   

   （式中、Ｂは、式：
   

   

   の５員複素環式基であり、残りの置換基は、請求項１で定義したとおりである）の化合物。
4. Ａが、フェニルを意味し、Ｘが、架橋を形成しない２個の水素原子を意味し、Ｚが、−Ｏ−である、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
5. ジフェニルアセチルカルバミン酸ブチルエステル、
   ジフェニルアセチルカルバミン酸エチルエステルまたは
   ジフェニルアセチルカルバミン酸ペント−４−イニルエステル
   である、請求項４記載の化合物。
6. Ａがフェニルを意味し、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−を意味し、Ｚが−Ｏ−である、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
7. （９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸エチルエステル、
   （９Ｈ−キサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステルまたは
   （９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボニル）カルバミン酸ブチルエステル
   である、請求項６記載の式ＩＡの化合物。
8. Ａが、フェニルを意味し、Ｘが、架橋を形成しない２個の水素原子を意味し、Ｚが、−Ｏ−である、請求項３記載の式ＩＢの化合物。
9. Ｎ−（５−エチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド、
   Ｎ−（５−メチルオキサゾル−２−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド、
   ２，２−ジフェニル−Ｎ−（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アセトアミド、
   Ｎ−〔５−（２−メトキシエチル）〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル〕−２，２−ジフェニルアセトアミド、
   Ｎ−（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド、
   Ｎ−（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミドまたは
   Ｎ−（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド
   である、請求項８記載の式ＩＢの化合物。
10. Ａがフェニルを意味し、Ｘが−Ｏ−を意味し、Ｚが−Ｏ−である、請求項３記載の式ＩＢの化合物。
11. ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸オキサゾル−２−イルアミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチルオキサゾル−２−イル）アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチルオキサゾル−２−イル）アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−プロピルオキサゾル−２−イル）アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−エチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−シクロプロピルメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（４−メチルオキサゾル−２−イル）アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−トリフルオロメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メトキシメチル〔１，３，４〕オキサジアゾル−２−イル）アミド、
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（３−シクロプロピル〔１，２，４〕オキサジアゾル−５−イル）アミドまたは
    ９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸（５−メチル〔１，２，４〕オキサジアゾル−３−イル）アミド
    である、請求項１０記載の式ＩＢの化合物。
12. 請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容しうるそれらの塩、および薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
13. 急性および／または慢性神経系の障害、たとえば、脊髄の損傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、特発性パーキンソン症候群または薬物によって生じるパーキンソン症候群、ならびにグルタミン酸欠乏機能に通じる症状、精神病、慢性および急性痛、およびうつ病を、抑制または予防するための、請求項１２記載の医薬。
14. 急性および／または慢性の神経系の障害を抑制または予防するための、請求項１〜１１記載の化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩。
15. 請求項１、２、および４〜７のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩を製造する方法であって、
    ａ）式：
    

    

    の化合物を、式：
    

    

    の化合物と反応させて、式：
    

    

    （式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する）
    の化合物にし、望むならば、
    式ＩＡ−１の化合物を、薬学的に許容しうる塩に転換することを含む方法。
16. 請求項１、２、および４〜７のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩を製造する方法であって、
    ｂ）式：
    

    

    の化合物を、式：
    

    

    の化合物と反応させて、式：
    

    

    （式中、Ｇは、適切な脱離基であり、他の置換基は、請求項１記載の意味を有する）
    の化合物にし、望むならば、
    式ＩＡの化合物を、薬学的に許容しうる塩に転換することを含む方法。
17. 請求項１、２、および４〜７のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩を製造する方法であって、
    ｃ）式：
    

    

    の化合物を、式：
    

    

    の化合物と反応させて、式：
    

    

    （式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する）
    の化合物にし、望むならば、
    式ＩＡ−１の化合物を、薬学的に許容しうる塩に転換することを含む方法。
18. 請求項１、２、および４〜７のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩を製造する方法であって、
    ｄ）式：
    

    

    の化合物を、式：
    

    

    の化合物と反応させて、式：
    

    

    （式中、置換基は、請求項１記載の意味を有する）
    の化合物にし、望むならば、
    式ＩＡの化合物を、薬学的に許容しうる塩に転換することを含む方法。
19. 請求項１、３、８〜１１のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容しうるそれらの塩を製造する方法であって、
    ｅ）式：
    

    

    の化合物を、式：
    Ｂ−ＮＨ₂ IX
    の複素環式化合物と反応させて、式：
    

    

    （式中、Ｂは、式：
    

    

    の５員複素環であり、Ｇは、脱離基であり、残りの置換基は、請求項１記載の意味を有する）
    の化合物にし、望むならば、
    式ＩＢの化合物を、薬学的に許容しうる塩に転換することを含む方法。