JP3566990B2 - Enopyranose derivatives or salts thereof, α-glucosidase inhibitors containing them - Google Patents

Description

【０００６】
（式中、Ｒ^１ 及びＲ^２ はそれぞれ独立に水素原子、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ_１−８ アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、モノ若しくはジＣ_１−８ アルキルアミノカルボニル基又はホルミル、ヒドロキシル、アシルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−８ アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はモノ若しくはジＣ_１−８ アルキルアミノカルボニルにより置換されたＣ_１−８ アルキル基であり、Ｒ^３ は水素原子、−ＳＯ_３ Ｈ基又はアシル基であり、Ｒ^４ はヒドロキシル基、−Ｏ−ＳＯ_３ Ｈ基、Ｃ_１−８ アルコキシ基又はアシルオキシ基であり、Ｒ^３ 及びＲ^４ は一緒になって単結合を形成してもよく、Ａは＝Ｏ基又は−Ｏ−Ｘ基であり、Ｘは水素原子、−ＳＯ_３ Ｈ基又はアシル基であり、但しＲ^１ 及びＲ^２ が同時に水素原子でない）で表わされるエノピラノース誘導体又はその塩、それらを有効成分として含有するα−グルコシダーゼ阻害剤又は免疫機能抑制剤に関する。
一般式（Ｉ）には以下の立体構造が含まれる。
【０００７】
【化５】

【０００８】
（式中、Ｒ^１ 、Ｒ^２ 、Ｒ^３ 、Ｒ^４ 及びＸは前述の通りである）
ここで、Ｒ^４ がヒドロキシル基の場合には、（Ｉ−１）と（Ｉ−２）とは互変異性体である。また、同様に（Ｉ−３）と（Ｉ−４）、（Ｉ−５）と（Ｉ−６）とは互変異性体である。
Ｒ^１ 又はＲ^２ のＣ_１−８ アルキル基及びＣ_１−８ アルキル部分、またＲ^４ のＣ_１−８ アルコキシ基のアルキル部分は、炭素数１〜８のアルキル基又はアルキル部分を意味する。それらは直鎖又は枝分れ鎖であってよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
Ｒ^３ 又はＸのアシル基、Ｒ^２ のアシルオキシにより置換されたＣ_１−８ アルキル基のアシル部分又はＲ^４ のアシルオキシ基のアシル部分は、カルボン酸に含まれる、ＲＣＯ−で表わされる基を意味する。ここでＲは、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基である。
【０００９】
Ｒに含まれる前記鎖式炭化水素基としてはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられ、前記単環式炭化水素基としてはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基などが挙げられ、前記多環式炭化水素基としては、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基のような縮合型多環式炭化水素基又はアダマンチル基、ノルアダマンチル基、ノルボルナニル基、ノルボルナノニル基のような架橋型多環式炭化水素基が挙げられ、前記単環式複素環基としてはピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピラドリニル基、ヒダントイニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ジオキソラニル基、ジチアラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ジヒドロオキソピリダジニル基、テトラヒドロオキソピリダジニル基、ジヒドロオキソピリミジニル基、テトラヒドロオキソピリミジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ジヒドロジチイニル基、ジチアニル基、モルホリニル基などが挙げられ、前記多環式複素環基としては、チエノチエニル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンズイソオキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾジオキサニル基、キノキサリニル基のような縮合型多環式複素環基又はキヌクリジニル基のような架橋型多環式複素環基が挙げられる。
【００１０】
Ｒに含まれる置換されてもよい鎖式炭化水素基の置換基としてはハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基などが挙げられ、それらの置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は１ヶであっても２ヶ以上であってもよく、２ヶ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。
また、Ｒに含まれる置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基及び置換されてもよい多環式複素環基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基などが挙げられ、それら置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は１ヶであっても２ヶ以上であってもよく、２ヶ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。
【００１１】
Ｒに含まれるアルキル基並びにアルキル部分としては、炭素数１〜２０のもの、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｒに含まれるアルケニル基としては、炭素数が２〜２０のもの、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、デセニル基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｒに含まれるアルキニル基としては、炭素数が２〜２０のもの、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、デシニル基、ノナデシニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｒに含まれるシクロアルキル基並びにシクロアルキル部分としては、炭素数３〜８のもの、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。Ｒに含まれるシクロアルケニル基並びにシクロアルケニル部分としては、炭素数５〜８のもの、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロオクテニル基などが挙げられる。更にＲに含まれるハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。Ｒに含まれるアリール基並びにアリール部分としては、フェニル基、チエニル基、フラニル基、ピリジル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基などが挙げられる。
【００１２】
一般式（Ｉ）で表わされるエノピラノース誘導体の塩としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムのようなアルカリ土類金属塩、アミン塩などがあげられる。
本発明の有効成分であるエノピラノース誘導体又はその塩は、以下の化合物群であることが望ましい。
（１）一般式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）において、Ｒ^１ が水素原子であり、Ｒ^２ がホルミル基、カルボキシル基、Ｃ_１−８ アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、モノ若しくはジＣ_１−８ アルキルアミノカルボニル基又はホルミル、ヒドロキシル、アシルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−８ アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はモノ若しくはジＣ_１−８ アルキルアミノカルボニルにより置換されたＣ_１−８ アルキル基であり、Ｒ^３ は水素原子、−ＳＯ_３ Ｈ基又はアシル基であり、Ｒ^４ はヒドロキシル基、−Ｏ−ＳＯ_３ Ｈ基、Ｃ_１−８ アルコキシ基又はアシルオキシ基であり、Ｒ^３ 及びＲ^４ は一緒になって単結合を形成してもよいエノピラノース誘導体又はその塩。
（２）一般式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）において、Ｒ^１ が水素原子であり、Ｒ^２ がホルミル基、カルボキシル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｒ^３ が水素原子であり、Ｒ^４ がヒドロキシル基であるか、又はＲ^３ 及びＲ^４ が一緒になって単結合を形成しているエノピラノース誘導体又はその塩。
（３）一般式（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）又は（Ｉ−６）において、Ｒ^１ が水素原子であり、Ｒ^２ がホルミル基、カルボキシル基、Ｃ_１−８ アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、モノ若しくはジＣ_１−８ アルキルアミノカルボニル基又はホルミル、ヒドロキシル、アシルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−８ アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はモノ若しくはジＣ_１−８ アルキルアミノカルボニルにより置換されたＣ_１−８ アルキル基であり、Ｒ^３ は水素原子、−ＳＯ_３ Ｈ基又はアシル基であり、Ｒ^４ はヒドロキシル基、−Ｏ−ＳＯ_３ Ｈ基、Ｃ_１−８ アルコキシ基又はアシルオキシ基であり、Ｒ^３ 及びＲ^４ は一緒になって単結合を形成してもよく、Ｘは水素原子、−ＳＯ_３ Ｈ基又はアシル基であるエノピラノース誘導体又はその塩。
（４）一般式（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）又は（Ｉ−６）において、Ｒ^１ が水素原子であり、Ｒ^２ がホルミル基、カルボキシル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｒ^３ が水素原子であり、Ｒ^４ がヒドロキシル基であるか、又はＲ^３ 及びＲ^４ が一緒になって単結合を形成し、Ｘが水素原子であるエノピラノース誘導体又はその塩。
【００１３】
一般式（Ｉ）で表わされるエノピラノース誘導体又はその塩は、例えば以下に示す反応により取得することができる。
【００１４】
【化６】

【００１５】
メチル基のヒドロキメチル基への酸化には、酸化剤として二酸化セレン、一重項酸素酸化、クロム酸などが使用される。メチル基又はヒドロキシメチル基のホルミル基への酸化には酸化剤として二酸化セレン、酸化クロム、二酸化マンガンなどが使用される。また、メチル基、ヒドロキシメチル基又はホルミル基のカルボキシル基への酸化には、酸化剤として次亜塩素酸、塩化ルテニウム、酸化クロムなどが使用される。これらの酸化反応は原料化合物と酸化剤とを１モル：１〜１０モルの割合で混合することにより達成される。反応温度は０〜１５０℃、望ましくは２５〜１００℃であり、反応時間は０．５〜２４時間である。また、これらの酸化反応は酵素を使用して行われてもよい。
酸化反応によって得られるそれぞれの化合物は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤によりピラノース環２位を還元することができる。これら還元反応は原料化合物と還元剤とを１モル：０．３〜１モルの割合で混合することにより達成される。反応温度は−７８〜＋５０℃、望ましくは−２０〜＋１５℃であり、反応時間は５〜６０分である。これら還元反応のうち、ホルミル基の化合物は反応条件によりヒドロキシルメチル基の化合物に還元されることもある。
酸化又は還元された化合物は、更にピラノース環１位及び６位を加水分解することができる。加水分解反応は酸の存在下に原料化合物と水とを混合することにより達成される。反応温度は０〜１５０℃、望ましくは２５〜１１０℃であり、反応時間は１〜１２時間である。
【００１６】
出発物質である１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースに代えて次の化合物を使用することができる。
【００１７】
【化７】

【００１８】
（Ｒ^１’及びＲ^２’はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基であり、但しＲ^１’及びＲ^２’が同時に水素原子ではない）
それらの化合物はヨーロッパ特許出願公開公報ＥＰ０５６００５５Ａに記載された方法によって取得することができる。また、出発物質の一つ、１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースは公知の化合物であるが、次の方法によって取得することができる。
【００１９】
【化８】

【００２０】
参考例１ １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースの合成
（１）１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−Ｓ−フェニルチオ−β−Ｄ−エリスロ−ヘキソエノピラノース−２−ウロースの合成
１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース３０ｇとチオフェノール２９．４ｍｌの乾燥クロロホルム溶液に、０℃でトリエチルアミン２．５ｍｌを加えた。反応溶液を室温で３０分攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、目的物を５３ｇ得た。
【００２１】
（２）１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−フェニルチオ−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースの合成
上記（１）で得た１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−Ｓ−フェニルチオ−β−Ｄ−ヘキソエノピラノース−２−ウロース５３ｇの乾燥四塩化炭素溶液５００ｍｌに０℃で、Ｎ−クロロスクシイミド３３ｇを加え、室温で５時間攪拌した。得られた反応溶液をセライトで濾過し、濾液を５％炭酸水素ナトリウム５００ｍｌで１回洗浄した。更に飽和食塩水５００ｍｌで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製し、目的物４２ｇを得た。
【００２２】
（３）１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースの合成
窒素ガスの不活性雰囲気下、０℃で第一ヨウ化銅３２．９ｇに乾燥テトラヒドロフラン８００ｍｌ中で、メチルリチウム（ジエチルエーテル溶液、１．５Ｍ）２３０ｍｌを徐々に加え、１５分攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、上記（２）で得た１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−フェニルチオ−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース４０ｇの乾燥テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを徐々に加えた。更に１５分攪拌した後、少量の塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物に酢酸エチル８００ｍｌを加え、飽和食塩水５００ｍｌで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、目的物１２ｇを得た。
さらに、１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−３，４−ジメチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースは次の方法によって取得することができる。
【００２３】
【化９】

【００２４】
参考例２ １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−３，４−ジメチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースの合成
（４）１，６−アンヒドロ−３−ブロモ−３，４−ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースの合成
上記（３）で得た１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース１ｇの乾燥四塩化炭素溶液４０ｍｌに、−２０℃で臭素０．７４ｍｌの四塩化炭素溶液５ｍｌを加えた。０℃で１５分攪拌し、トリエチルアミン３ｍｌを滴下して加えた。室温で１０分攪拌した後、少量の水を加え塩化メチレン２００ｍｌで抽出した。飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、目的物を１．２ｇ得た。このもののＮＭＲの分析値は次のとおり。
【００２５】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：２．２２（３Ｈ，ｓ）；３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．４Ｈｚ）；４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；５．５１（１Ｈ，ｓ）
【００２６】
（５）１，６−アンヒドロ−３−ブロモ−３，４−ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース エチレン アセタールの合成
上記（４）で得た１，６−アンヒドロ−３−ブロモ−３，４−ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース１．１７ｇとエチレングリコール３ｍｌ、バラトルエンスルホン酸０．１ｇの乾燥トルエン溶液７０ｍｌを１時間加熱還流した。反応溶液を室温にまで冷却し、７０ｍｌの酢酸エチルを加えた。この溶液を飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、１．２５ｇの目的物を得た。このもののＮＭＲの分析値は次のとおり。
【００２７】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：１．９０（３Ｈ，ｓ）；３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３，６Ｈｚ）；３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．０２（１Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，ｍ）；４．２８（２Ｈ，ｍ）；４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；５．２４（１Ｈ，ｓ）
【００２８】
（６）１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−３，４−ジメチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース エチレン アセタールの合成
窒素ガスの不活性雰囲気下−７８℃で、上記（５）でえた１，６−アンヒドロ−３−ブロモ−３，４−ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース エチレン アセタール１．２５ｇの乾燥テトラヒドロフラン溶液６０ｍｌにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、１．６Ｍ）３．６ｍｌを徐々に加え、１０分間攪拌した。この反応溶液にヨウ化メチル１．４８ｍｌ、ＨＭＰＡ１．６５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液５ｍｌを徐々に加えた。１０分間攪拌した後、ドライアイス浴を外し更に１５分攪拌した。この反応混合物に少量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物を０．７６ｇ得た。このもののＮＭＲの分析値は次のとおり。
【００２９】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：１．６０（３Ｈ，ｓ）；１．７３（３Ｈ，ｓ）；３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ）；３．９８〜４．１８（４Ｈ，ｍ）；４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；５．１８（１Ｈ，ｓ）
ｍｐ．１３１〜１３４℃
【００３０】
（７）１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−３，４−ジメチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロースの合成
上記（６）で得た１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−３，４−ジメチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース エチレンアセタール１．０５ｇのクロロホルム溶液５ｍｌに、水５ｍｌとトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、室温で５分間攪拌した。この反応混合物を１規定の水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルム２００ｍｌで抽出した。飽和食塩水２００ｍｌで２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、目的物を０．８ｇ得た。このもののＮＭＲの分析値は次の通り。
【００３１】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：１．７６（３Ｈ，ｓ）；２．０１（３Ｈ，ｓ）；３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ）；４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；５．３５（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
また、前記参考例１（３）において、メチルリチウムの代りにエチルリチウム、プロピルリチウムなどのアルキルリチウムを用いれば、Ｒ^２ がメチル以外のアルキル基を有する化合物を取得することができる。またアルキルリチウムの代りにグリニヤール試薬を用いることもできる。Ｒ^１ がメチル以外のアルキル基を有する化合物を取得するには、前記参考例２（６）においてヨウ化メチルの代りにヨウ化エチル、ヨウ化プロピルなどのアルキルヨウ化物を用いればよい。
Ｒ^１ 及び／又はＲ^２ のカルボキシル基はエステル化又はアミド化することができる。エステル化の反応は、カルボキシル基を有する一般式（Ｉ）の化合物と炭素数１〜８のアルコールとを脱水剤の存在下又は非存在下に混合することにより達成される。この時の反応温度は−２０℃〜＋６０℃であり、反応時間は１〜２４時間である。アミド化の反応は、カルボキシル基を有する一般式（Ｉ）の化合物とアンモニア、炭素数１〜８のアルキルアミン又は同ジ（アルキル）アミンとを混合することにより達成される。この時の反応温度は０℃〜１５０℃であり、反応時間は１〜２４時間である。
また、Ｒ^１ 及び／又はＲ^２ のヒドロキシル基はアシル化することができる。アシル化の反応は、ヒドロキシル基を有する一般式（Ｉ）の化合物とカルボン酸又はその反応性誘導体とを混合することにより達成される。カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物又はエステルが挙げられ、反応に酸ハロゲン化物を使用する場合には塩基が使用される。この時の反応温度は−２０℃〜＋５０℃であり、反応時間は１〜２４時間である。
Ｒ^３ が水素原子の場合、すなわちエノピラノース環の６位がヒドロキシル基である場合、Ｒ^４ がヒドロキシル基である場合、又はＸが水素原子の場合、すなわちエノピラノース環２位がヒドロキシル基である場合には、それらヒドロキシル基をアシル化することができる。アシル化の反応は前記Ｒ^１ 及び／又はＲ^２ のヒドロキシル基のアシル化と同様の方法で達成される。また、それらヒドロキシル基は硫酸化することができる。硫酸化の反応は、ヒドロキシル基を有する一般式（Ｉ）の化合物とＳＯ_３ −ピリジン コンプレックスとを混合することにより達成される。このときの反応温度は−３０℃〜＋２５℃、望ましくは−１０〜０℃であり、反応時間は１〜２４時間である。反応にはピリジンなどの溶媒を用いることができる。
【００３３】
前記一般式（Ｉ）で表わされるエノピラノース誘導体又はその塩は、α−グルコシダーゼ阻害活性を有し、また、免疫機能抑制活性も有する。α−グルコシダーゼ阻害剤としては、癌転移抑制剤、ウイルス性疾患、糖尿病、高脂肪血症、炎症性疾患、自己免疫疾患、拒絶反応およびアレルギー性疾患治療剤として使用することができる。
前記一般式（Ｉ）で表されるエノピラノース誘導体又はその塩を医薬の有効成分として用いる場合、患者の年齢、体重、病気の性質と程度、投与経路などの投与条件の違いにより一概に規定できないが、その投与量は通常、成人１日当たり約５０ｍｇ〜５０００ｍｇであり、経口的ないし非経口的に投与される。薬剤投与は、経口、静脈内、筋肉内、関節腔内、組織内、皮膚経路、粘膜経路などの方法でおこなうことができる。投与剤形としては、末剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、注射剤、点鼻剤、懸濁剤、滴剤、軟膏剤、シロップ、舌下錠、座剤、持続性放出製剤などがあげられる。これらは、通常の医薬の場合と同様に、通常の医薬上許容される製剤担体を用い、常法により製造することができる。
【００３４】
【実施例】
以下に本発明に係る化合物の合成例を記載する。
合成例１ １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−ホルミル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース（化合物Ｎｏ．５）の合成
１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−メチル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース１．５ｇの乾燥１，４−ジオキサン溶液７０ｍｌに二酸化セレン１．５ｇを加えた。この反応混合物を窒素ガスの不活性雰囲気下、２０時間加熱還流した。薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、反応溶液を室温にまで冷却し、生じた沈殿をセライトで濾過することにより除いた。濾液を減圧下で濃縮し、得られたシロップ状の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、目的物を３００ｍｇ得た。このもののＮＭＲの分析値は次の通り。
【００３５】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ）；５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；９．８２（１Ｈ，ｓ）
合成例２ １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−カルボキシル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース（化合物Ｎｏ．６）の合成
上記合成例１で得られた１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−ホルミル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース３００ｍｇのアセトニトリル３ｍｌの溶液に、７．５％のリン酸水素ナトリウム水溶液１．２ｍｌと３５％過酸化水素水溶液０．１３ｍｌを加えた。得られた混合溶液に１０℃以下で亜塩素酸ナトリウム２７０ｍｇを３ｍｌの水に溶かして徐々に加えた。一時間攪拌し、酸素ガスの発生が止んだところで亜硫酸ナトリウム１００ｍｇを加え過剰の過酸化水素を分解した。この反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル５０ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した。有機層を分離し、さらに同様の抽出操作を２回繰り返した。得られた有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られたシロップ状の生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４：１）で精製し、１８０ｍｇの目的物を得た。このもののＮＭＲの分析値は次の通り。
【００３６】
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ ＯＤ，４００ＭＨｚ）：３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ）；５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；６．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
合成例３ １，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−スレオ−ヘキソ−３−エノピラノース（化合物Ｎｏ．２９）の合成
１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−ホルミル−β−Ｄ−グリセロ−ヘキソ−３−エノピラノース−２−ウロース３０７ｍｇのメタノール溶液１５ｍｌに、０℃で水素化ホウ素ナトリウム１５１ｍｇを徐々に加え３０分攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し、１８８ｍｇの目的物を得た。このもののＮＭＲの分析値は次の通り。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，４００ＭＨｚ）：３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．６Ｈｚ）；３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．６，１．６Ｈｚ）；４．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．６，１．６Ｈｚ）；４．３５（１Ｈ，ｍ）；４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；５．５２（１Ｈ，ｍ）；５．５８（１Ｈ，ｍ）
上記合成例３の場合に準じて下記の化合物が合成されたが、それらの物性値を記載する。
【００３７】
１，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−４−カルボキシル−β−Ｄ−スレオ−ヘキソ−３−エノピラノース（化合物Ｎｏ．３１）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ ＯＤ，４００ＭＨｚ）：３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．４Ｈｚ）；３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．３６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）；５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
本発明の有効成分であるエノピラノース又はその塩の代表例を表１及び表２に記載する。
【００３８】
【表１】

【００３９】
【表２】

【００４０】
試験例１〔α−グルコシダーゼ阻害活性〕
４−ニトロフェニル−α−Ｄ−グルコピラノシドを基質としてα−グルコシダーゼを作用させ、加水分解させて遊離する４−ニトロフェノールを比色法で定量することにより測定した。即ち、４０ｍＵ／ｍｌのα−グルコシダーゼ溶液（１０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．２に溶解）０．０１ｍｌと検体を含む溶液（１０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．２に溶解）０．０１ｍｌを混合した後、１．５ｍｇ／ｍｌの基質溶液（１０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．２に溶解）０．０８ｍｌを加えて反応を開始した。３７℃、６０分間反応後、１Ｍ炭酸ナトリウム０．１ｍｌを加えて反応を停止させ、４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。検体を含む反応液の吸光度（Ａ）と含まない反応液の吸光度（Ｂ）を測定し、阻害率を（Ｂ−Ａ）／Ｂ×１００により算出し、α−グルコシダーゼ活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ_５０）を求めた。その試験結果を表３に示す。なお、α−グルコシダーゼはサッカロミセス属（Ｓａｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）由来のものを用いた。表３の結果は、本発明における有効成分化合物がα−グルコシダーゼ阻害活性を有することを示している。
【００４１】
【表３】

【００４２】
試験例２〔免疫抑制活性〕
（ａ）マウス胸腺細胞を用いた幼若化反応に及ぼす作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス胸腺細胞を用いて、コンカナバリンＡ（以下ＣｏｎＡと略す。ベクターラボラトリーズ社製、製品Ｎｏ．Ｌ−１０００）刺激によるリンパ球幼若化反応に及ぼす一般式（Ｉ）の化合物の作用を検討した。即ち、胸腺細胞４×１０^５ 個をＣｏｎＡ（５μｇ／ｍｌ）及び一般式（Ｉ）の化合物と共に１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０溶液（以下１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液と略す）にて９６穴マイクロプレート内に４８時間培養した（インキュベーター中、５％ＣＯ_２ 、３７℃）。その後、０．５μＣｉの ^３Ｈ−チミジン（以下 ^３Ｈ−ＴｄＲと略す）を添加し、さらに４時間培養後、セルハーベスターにて細胞を採取し、細胞内に取り込まれた ^３Ｈ−ＴｄＲの放射活性（ｄｐｍ）を測定した。これらの測定された ^３Ｈ−ＴｄＲの細胞内への取込み量を胸腺細胞の幼若化反応の指標とし、一般式（Ｉ）の化合物の各濃度（０．００１〜１０００μｇ／ｍｌ）での放射活性値をＣｏｎＡ単独処理の対照値と比較して、ＩＣ_５０値を算定し、この結果を表４に示した。この表４において、胸腺細胞の結果を（ａ）として示す。これらの基本操作については、細胞免疫実験操作法、１４４〜１４６頁（今井勝行他訳、理工学社出版、１９８２年）を参考とした。
【００４３】
（ｂ）マウスリンパ球混合培養反応に及ぼす作用
ＢＡＬＢ／ｃ及びＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓細胞を用いて、２方向性のリンパ球混合培養反応に及ぼす一般式（Ｉ）の化合物の作用を検討した。即ち、両系のマウスの脾臓細胞各々５×１０^５ 個を混合し、一般式（Ｉ）の化合物と共に１０％ＦＣＳ−ＲＰＭＩ液にて９６穴マイクロプレート内に４８時間培養した（インキュベーター中、５％ＣＯ_２ 、３７℃）。その後、０．５μＣｉの ^３Ｈ−ＴｄＲを添加し、更に１６〜１８時間培養後、セルハーベスターにて細胞を採取し、細胞内に取り込まれた ^３Ｈ−ＴｄＲの放射活性（ｄｐｍ）を測定した。これらの測定された ^３Ｈ−ＴｄＲの細胞内への取込み量をリンパ球混合培養反応の指標とし、一般式（Ｉ）の化合物の各濃度（０．００１〜１０００μｇ／ｍｌ）での放射活性値を無処理の対照値と比較して、ＩＣ５０値を算定し、この結果を表４に示した。この表４において、リンパ球混合培養反応の結果を（ｂ）として示す。これらの基本操作については、細胞免疫実験操作法、１４７〜１４９頁（今井勝行他訳、理工学社出版、１９８２年）を参考とした。
【００４４】
【表４】

【００４５】
〔毒性〕
ＤＢＡ／１ｊマウス、６周齢、雄に本発明における有効成分化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与して死亡を調べた。その結果、投与したすべての化合物において２４時間後の死亡例はなかった。
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、公知のα−グルコシダーゼ阻害剤とは化学構造が異なる新しいタイプのα−グルコシダーゼ阻害剤が提供され、また免疫機能抑制剤も提供される。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to an enopyranose derivative or a salt thereof, and an α-glucosidase inhibitor or an immune function inhibitor containing the same. More specifically, the present invention is an inhibitor of an enzyme involved in in vivo sugar chain processing, which is a reagent for researching glycoprotein sugar chain processing, and further includes viral diseases such as cancer metastasis, AIDS, diabetes, and hyperlipidemia. The present invention relates to an enopyranose derivative or a salt thereof, which is useful as a therapeutic agent for inflammatory diseases, autoimmune diseases, rejection at the time of organ transplantation, and allergic diseases.
[0002]
[Prior art]
As an α-glucosidase inhibitor, castanospermine, 1-deoxynojirimycin and the like are known. However, the α-glucosidase inhibitor of the present invention differs from those in the chemical structure of the active ingredient.
Inhibitors of enzymes involved in sugar chain processing include cancer metastasis suppression (Humpries et al., Cancer Research 46, 5251-5222, 1986) and autoimmune cerebral spinal cord, as represented by castanospermine which is an α-glucosidase inhibitor. Suppression of disease on animal models (Willenborg et al., J. Neurol. Sci, 90, 77-85, 1989), suppression of disease on arthritis animal models (Willenborg et al., Immunol. Cell Biol. 70, 369-377, 1992), immunity It has been shown that the present invention can be used for suppressing the expression of major histocompatibility class I molecules on cell membranes that are important for response (Moore et al., J. Biologic. Chem. 268, 3809-3812, 1993). In addition, Japanese Unexamined Patent Publication (A) Hei 4-500959 discloses an effect of improving a disease state in an animal model of autoimmune encephalomyelitis, an adjuvant arthritis model, a tissue graft rejection model, and a delayed hypersensitivity reaction model. As such, anti-inflammatory and / or immunosuppressive treatment of animal or human patients with castanospermine has been proposed. Furthermore, International Patent Specification WO 8703903 proposes the use of castanospermine as a therapeutic agent against retroviral pathogens such as the AIDS virus. Its effects have been described as interfering with retroviral replication in infected cells resulting from inhibition of sugar chain processing and reducing the pathogenic effects associated with the presentation of viral envelope glycoproteins on infected cells. European Patent Specification No. 202661 also discloses the use of castanospermine to prevent hyperlipidemia and excessive lipid accumulation and to treat diabetes. This is because digestion enzyme inhibition results in inhibition of lipid biosynthesis and inhibition of glucose formation by hydrolysis of complex sugars.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, enzymes involved in glycan processing in the treatment of cancer metastasis, viral diseases such as AIDS, diabetes, hyperlipidemia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, rejection during organ transplantation, and allergic diseases. Inhibition is thought to be important. Then, based on such an idea, the development of a drug having an α-glucosidase inhibitory action has been desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies using α-glucosidase inhibitory activity as an index, and as a result, have found that the compound represented by the following general formula (I) has an excellent inhibitory effect, and completed the present invention.
That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
[0005]
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[0006]
(Where R ¹ And R ² Is independently a hydrogen atom, a formyl group, a carboxyl group, C _1-8 Alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, mono- or di-C _1-8 Alkylaminocarbonyl group or formyl, hydroxyl, acyloxy, carboxyl, C _1-8 Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or mono- or di-C _1-8 C substituted by alkylaminocarbonyl _1-8 An alkyl group; ³ Is a hydrogen atom, -SO ₃ An H group or an acyl group, ⁴ Is a hydroxyl group, -O-SO ₃ H group, C _1-8 An alkoxy group or an acyloxy group, ³ And R ⁴ May together form a single bond, A is ＝ O or —OX, X is hydrogen, —SO ₃ An H group or an acyl group, provided that R ¹ And R ² Are not hydrogen atoms at the same time) or a salt thereof, an α-glucosidase inhibitor or an immune function inhibitor containing them as an active ingredient.
General formula (I) includes the following three-dimensional structures.
[0007]
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[0008]
(Where R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ And X are as described above)
Where R ⁴ Is a hydroxyl group, (I-1) and (I-2) are tautomers. Similarly, (I-3) and (I-4) and (I-5) and (I-6) are tautomers.
R ¹ Or R ² C _1-8 Alkyl group and C _1-8 Alkyl moiety, also R ⁴ C _1-8 The alkyl portion of the alkoxy group means an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkyl portion. They may be straight or branched and include, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
R ³ Or an acyl group of X, R ² Substituted by acyloxy of _1-8 The acyl moiety of the alkyl group or R ⁴ The acyl moiety of the acyloxy group of the above means a group represented by RCO- contained in the carboxylic acid. Here, R is an optionally substituted chain hydrocarbon group, an optionally substituted monocyclic hydrocarbon group, an optionally substituted polycyclic hydrocarbon group, an optionally substituted monocyclic heterocyclic ring Or an optionally substituted polycyclic heterocyclic group.
[0009]
Examples of the chain hydrocarbon group included in R include an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.Examples of the monocyclic hydrocarbon group include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a phenyl group. As the polycyclic hydrocarbon group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, a condensed polycyclic hydrocarbon group such as an indanyl group or an adamantyl group, a noradamantyl group, a norbornanyl group, a crosslinked polycyclic group such as a norbornanyl group A hydrocarbon group; examples of the monocyclic heterocyclic group include pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolinyl, and pyrrolidinyl; Group, dihydrofuranyl group, tetrahydrofuranyl group, dihydrofuranyl group Rothienyl group, tetrahydrothienyl group, pyradolinyl group, hydantoinyl group, oxazolinyl group, isoxazolinyl group, isoxazolidinyl group, thiazolinyl group, thiazolidinyl group, dioxolanyl group, dithialanyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, Pyrazinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, piperidinyl, dihydrooxopyridazinyl, tetrahydrooxopyridazinyl, dihydrooxopyrimidinyl, tetrahydrooxopyrimidinyl, piperazinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl A dioxanyl group, a dihydrodithiynyl group, a dithianyl group, a morpholinyl group, and the like. Examples of the polycyclic heterocyclic group include a thienothienyl group and a dihydrocyclopentathienyl group. Group, indolyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzoxazolyl group, benzisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzimidazolyl group, tetrahydrobenzothienyl group, dihydrobenzofuranyl group, tetrahydrobenzisoxazolyl group Benzodioxolyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, benzodioxanyl group, fused polycyclic heterocyclic group such as quinoxalinyl group and cross-linked polycyclic heterocyclic group such as quinuclidinyl group.
[0010]
Examples of the substituent of the optionally substituted chain hydrocarbon group included in R include a halogen atom, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkylthio group, a cycloalkyl group, a cycloalkoxy group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenyloxy group, and an alkoxy group. A carbonyl group, a carboxyl group, an alkylcarbonyl group, an alkylcarbonyloxy group, an aryl group, an aryloxy group, an arylthio group, an amino group, an amino group substituted with an alkyl group, and the like, and a substituent thereof or a substituent thereof May be one or two or more. In the case of two or more, those substituents may be the same or different.
Further, an optionally substituted monocyclic hydrocarbon group, an optionally substituted polycyclic hydrocarbon group, an optionally substituted monocyclic heterocyclic group, and an optionally substituted polycyclic group included in R Examples of the substituent of the heterocyclic group include a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, a haloalkoxy group, an alkylthio group, a cycloalkyl group, a cycloalkoxy group, a cycloalkenyl group, a cycloalkenyloxy group, an alkoxycarbonyl group, and an alkylcarbonyl group. Group, an alkylcarbonyloxy group, an aryl group, an aryloxy group, an arylthio group, an amino group, an amino group substituted with an alkyl group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, and the like. The number of substituents attached to may be one or two or more. Groups may be the same or different.
[0011]
The alkyl group and the alkyl moiety contained in R include those having 1 to 20 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a decyl group, a nonadecyl group And the like, including those having structural isomers of linear or branched fatty chains. Examples of the alkenyl group contained in R include those having 2 to 20 carbon atoms, such as a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a decenyl group, and a nonadecenyl group. Also includes those with structural isomers of branched fatty chains. Examples of the alkynyl group contained in R include those having 2 to 20 carbon atoms, such as an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group, a decynyl group, and a nonadecynyl group. Also includes those with structural isomers of branched fatty chains. Examples of the cycloalkyl group and the cycloalkyl moiety contained in R include those having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclooctyl group. The cycloalkenyl group and the cycloalkenyl moiety contained in R include those having 5 to 8 carbon atoms, for example, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclooctenyl group and the like. Further, examples of the halogen atom contained in R include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom. Examples of the aryl group and the aryl moiety contained in R include a phenyl group, a thienyl group, a furanyl group, a pyridyl group, a naphthyl group, a benzothienyl group, a benzofuranyl group, and a quinolinyl group.
[0012]
Examples of the salt of the enopyranose derivative represented by the general formula (I) include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium, and amine salts.
The enopyranose derivative or a salt thereof as the active ingredient of the present invention is desirably the following compound group.
(1) In the general formula (I-1) or (I-2), R ¹ Is a hydrogen atom, and R ² Is formyl group, carboxyl group, C _1-8 Alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, mono- or di-C _1-8 Alkylaminocarbonyl group or formyl, hydroxyl, acyloxy, carboxyl, C _1-8 Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or mono- or di-C _1-8 C substituted by alkylaminocarbonyl _1-8 An alkyl group; ³ Is a hydrogen atom, -SO ₃ An H group or an acyl group, ⁴ Is a hydroxyl group, -O-SO ₃ H group, C _1-8 An alkoxy group or an acyloxy group, ³ And R ⁴ Is an enopyranose derivative or a salt thereof which may form a single bond together.
(2) In the general formula (I-1) or (I-2), R ¹ Is a hydrogen atom, and R ² Is a formyl group, a carboxyl group or a hydroxymethyl group; ³ Is a hydrogen atom, and R ⁴ Is a hydroxyl group, or R ³ And R ⁴ Or an enopyranose derivative or a salt thereof, which together form a single bond.
(3) In general formulas (I-3), (I-4), (I-5) or (I-6), R ¹ Is a hydrogen atom, and R ² Is formyl group, carboxyl group, C _1-8 Alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, mono- or di-C _1-8 Alkylaminocarbonyl group or formyl, hydroxyl, acyloxy, carboxyl, C _1-8 Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or mono- or di-C _1-8 C substituted by alkylaminocarbonyl _1-8 An alkyl group; ³ Is a hydrogen atom, -SO ₃ An H group or an acyl group, ⁴ Is a hydroxyl group, -O-SO ₃ H group, C _1-8 An alkoxy group or an acyloxy group, ³ And R ⁴ May together form a single bond, X is a hydrogen atom, -SO ₃ An enopyranose derivative which is an H group or an acyl group, or a salt thereof.
(4) In general formulas (I-3), (I-4), (I-5) or (I-6), R ¹ Is a hydrogen atom, and R ² Is a formyl group, a carboxyl group or a hydroxymethyl group; ³ Is a hydrogen atom, and R ⁴ Is a hydroxyl group, or R ³ And R ⁴ Are together forming a single bond, and X is a hydrogen atom, or a salt thereof.
[0013]
The enopyranose derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof can be obtained, for example, by the following reaction.
[0014]
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[0015]
For the oxidation of a methyl group to a hydroxymethyl group, oxidizing agents such as selenium dioxide, singlet oxygen oxidation, and chromic acid are used. For oxidation of a methyl group or a hydroxymethyl group to a formyl group, selenium dioxide, chromium oxide, manganese dioxide, or the like is used as an oxidizing agent. For the oxidation of a methyl group, a hydroxymethyl group or a formyl group to a carboxyl group, hypochlorous acid, ruthenium chloride, chromium oxide or the like is used as an oxidizing agent. These oxidation reactions are achieved by mixing the raw material compound and the oxidizing agent at a ratio of 1 mol: 1 to 10 mol. The reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 25 to 100 ° C, and the reaction time is 0.5 to 24 hours. These oxidation reactions may be performed using enzymes.
Each of the compounds obtained by the oxidation reaction can reduce the 2-position of the pyranose ring with a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride. These reduction reactions are achieved by mixing the starting compound and the reducing agent at a ratio of 1 mol: 0.3 to 1 mol. The reaction temperature is -78 to + 50C, preferably -20 to + 15C, and the reaction time is 5 to 60 minutes. Among these reduction reactions, the formyl group compound may be reduced to a hydroxylmethyl group compound depending on the reaction conditions.
The oxidized or reduced compound can further hydrolyze the 1- and 6-positions of the pyranose ring. The hydrolysis reaction is achieved by mixing the starting compound and water in the presence of an acid. The reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 25 to 110 ° C, and the reaction time is 1 to 12 hours.
[0016]
The following compounds can be used in place of the starting 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose.
[0017]
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[0018]
(R ^{1 '} And R ^{2 '} Are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, provided that R ^{1 '} And R ^{2 '} Are not simultaneously hydrogen atoms)
These compounds can be obtained by the methods described in EP 0 56 0055 A. Also, one of the starting materials, 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose is a known compound. Can be obtained by the method.
[0019]
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[0020]
Reference Example 1 Synthesis of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose
(1) Synthesis of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-S-phenylthio-β-D-erythro-hexenoenopyranose-2-ulose
To a solution of 30 g of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose and 29.4 ml of thiophenol in dry chloroform was added 2.5 ml of triethylamine at 0 ° C. Was. After stirring the reaction solution at room temperature for 30 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting syrupy crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to obtain 53 g of the desired product.
[0021]
(2) Synthesis of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-phenylthio-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose
At 0 ° C., 500 ml of a dry carbon tetrachloride solution containing 53 g of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-S-phenylthio-β-D-hexenoenopyranose-2-ulose obtained in the above (1) 33 g of N-chlorosuccinimide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The obtained reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was washed once with 500 ml of 5% sodium hydrogen carbonate. After washing twice with 500 ml of saturated saline and drying the organic layer over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained syrupy crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to obtain 42 g of the desired product.
[0022]
(3) Synthesis of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose
Under an inert atmosphere of nitrogen gas, 230 ml of methyllithium (diethyl ether solution, 1.5 M) was slowly added to 32.9 g of copper iodide in 800 ml of dry tetrahydrofuran at 0 ° C., followed by stirring for 15 minutes. The reaction mixture was cooled to −78 ° C., and 40 g of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-phenylthio-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose obtained in (2) above. Of dried tetrahydrofuran was gradually added. After further stirring for 15 minutes, a small amount of aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 800 ml of ethyl acetate was added to the obtained crude product, and the mixture was washed twice with 500 ml of saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained syrupy crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3) to obtain 12 g of the desired product.
Furthermore, 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-3,4-dimethyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose can be obtained by the following method.
[0023]
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[0024]
Reference Example 2 Synthesis of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-3,4-dimethyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose
(4) Synthesis of 1,6-anhydro-3-bromo-3,4-dideoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose
To 40 ml of a dry carbon tetrachloride solution of 1 g of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose obtained in the above (3), At 20 ° C., 5 ml of a carbon tetrachloride solution containing 0.74 ml of bromine were added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, and 3 ml of triethylamine was added dropwise. After stirring at room temperature for 10 minutes, a small amount of water was added, and the mixture was extracted with 200 ml of methylene chloride. After washing twice with 200 ml of saturated saline, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting syrupy crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3) to obtain 1.2 g of the desired product. The NMR analysis value of this product is as follows.
[0025]
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 2.22 (3H, s); 3.76 (1H, d, J = 7.2 Hz); 3.91 (1H, dd, J = 7.2, 4.4 Hz); 4.96 (1H, d, J = 4.4 Hz); 5.51 (1H, s)
[0026]
(5) Synthesis of 1,6-anhydro-3-bromo-3,4-dideoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose ethylene acetal
1.17 g of 1,6-anhydro-3-bromo-3,4-dideoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose obtained in the above (4) and 3 ml of ethylene glycol Then, 70 ml of a dry toluene solution of 0.1 g of bala toluenesulfonic acid was heated and refluxed for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, and 70 ml of ethyl acetate was added. This solution was washed twice with 200 ml of a saturated saline solution, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained syrupy crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain 1.25 g of the desired product. The NMR analysis value of this product is as follows.
[0027]
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 1.90 (3H, s); 3.72 (1H, dd, J = 6.4, 3, 6 Hz); 3.75 (1H, d, J = 6.4 Hz); 4.02 (1H, m); 4.15 (1H, m); 4.28 (2H, m); 4.66 (1H, d, J = 3.6 Hz); 5.24 (1H, s)
[0028]
(6) Synthesis of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-3,4-dimethyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose ethylene acetal
Under an inert atmosphere of nitrogen gas at -78 ° C, the 1,6-anhydro-3-bromo-3,4-dideoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose obtained in (5) above. To 60 ml of a dry tetrahydrofuran solution of 1.25 g of -2-urose ethylene acetal was slowly added 3.6 ml of n-butyllithium (hexane solution, 1.6 M), followed by stirring for 10 minutes. To this reaction solution, 1.48 ml of methyl iodide and 5.65 ml of HMPA in 5 ml of a dry tetrahydrofuran solution were gradually added. After stirring for 10 minutes, the dry ice bath was removed and the mixture was further stirred for 15 minutes. A small amount of a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with 200 ml of ethyl acetate and washed twice with 200 ml of saturated saline, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained syrupy crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain 0.76 g of the desired product. The NMR analysis value of this product is as follows.
[0029]
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 1.60 (3H, s); 1.73 (3H, s); 3.67 (1H, d, J = 6.0 Hz); 3.70 (1H, dd, J = 6.0). , 3.6 Hz); 3.98-4.18 (4H, m); 4.48 (1H, d, J = 3.6 Hz); 5.18 (1H, s).
mp. 131-134 ° C
[0030]
(7) Synthesis of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-3,4-dimethyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose
5 ml of a chloroform solution of 1.05 g of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-3,4-dimethyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose ethylene acetal obtained in the above (6) Then, 5 ml of water and 10 ml of trifluoroacetic acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was neutralized with 1N sodium hydroxide and extracted with 200 ml of chloroform. After washing twice with 200 ml of saturated saline and drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained syrupy crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 3) to obtain 0.8 g of the desired product. The NMR analysis value of this product is as follows.
[0031]
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 1.76 (3H, s); 2.01 (3H, s); 3.66 (1H, d, J = 6.8 Hz); 3.87 (1H, dd, J = 6.8). , 4.4 Hz); 4.78 (1 H, d, J = 4.4 Hz); 5.35 (1 H, s)
[0032]
In addition, in Reference Example 1 (3), when an alkyl lithium such as ethyl lithium or propyl lithium is used instead of methyl lithium, R ² Can have a compound having an alkyl group other than methyl. A Grignard reagent can also be used in place of the alkyl lithium. R ¹ In order to obtain a compound having an alkyl group other than methyl, an alkyl iodide such as ethyl iodide or propyl iodide may be used in place of methyl iodide in Reference Example 2 (6).
R ¹ And / or R ² Can be esterified or amidified. The esterification reaction is achieved by mixing the compound of the general formula (I) having a carboxyl group with an alcohol having 1 to 8 carbon atoms in the presence or absence of a dehydrating agent. At this time, the reaction temperature is from -20 ° C to + 60 ° C, and the reaction time is from 1 to 24 hours. The amidation reaction is achieved by mixing the compound of the general formula (I) having a carboxyl group with ammonia, an alkylamine having 1 to 8 carbon atoms or di (alkyl) amine. The reaction temperature at this time is 0 ° C to 150 ° C, and the reaction time is 1 to 24 hours.
Also, R ¹ And / or R ² Can be acylated. The acylation reaction is achieved by mixing a compound of the general formula (I) having a hydroxyl group with a carboxylic acid or a reactive derivative thereof. Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid include an acid halide, an acid anhydride and an ester. When an acid halide is used in the reaction, a base is used. At this time, the reaction temperature is from -20 ° C to + 50 ° C, and the reaction time is from 1 to 24 hours.
R ³ Is a hydrogen atom, that is, when the 6-position of the enopyranose ring is a hydroxyl group, ⁴ Is a hydroxyl group, or when X is a hydrogen atom, that is, when the 2-position of the enopyranose ring is a hydroxyl group, those hydroxyl groups can be acylated. The acylation reaction is carried out by the aforementioned R ¹ And / or R ² In a similar manner to the acylation of the hydroxyl group of Also, those hydroxyl groups can be sulfated. The sulfation reaction is carried out by reacting a compound of the general formula (I) having a hydroxyl group with SO ₃ -Achieved by mixing with a pyridine complex. At this time, the reaction temperature is -30C to + 25C, preferably -10 to 0C, and the reaction time is 1 to 24 hours. A solvent such as pyridine can be used for the reaction.
[0033]
The enopyranose derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof has an α-glucosidase inhibitory activity and also has an immune function inhibitory activity. As an α-glucosidase inhibitor, it can be used as a cancer metastasis inhibitor, a viral disease, a diabetes, a hyperlipidemia, an inflammatory disease, an autoimmune disease, a rejection and an allergic disease therapeutic agent.
When the enopyranose derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof is used as an active ingredient of a medicine, it cannot be defined unconditionally due to differences in administration conditions such as patient age, body weight, nature and degree of disease, administration route, and the like. However, the dose is usually about 50 mg to 5000 mg per day for an adult, and is administered orally or parenterally. The drug can be administered orally, intravenously, intramuscularly, intraarticularly, in tissue, by the skin route, the mucosal route, and the like. Dosage forms include powders, powders, fine granules, granules, tablets, dragees, capsules, injections, nasal drops, suspensions, drops, ointments, syrups, sublingual tablets, seats Agents, sustained release formulations and the like. These can be produced by a conventional method using a usual pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier as in the case of a usual medicine.
[0034]
【Example】
Hereinafter, synthesis examples of the compound according to the present invention will be described.
Synthesis Example 1 Synthesis of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-formyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose (Compound No. 5)
1.5 g of selenium dioxide in 70 ml of a dry 1,4-dioxane solution of 1.5 g of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-methyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose Was added. The reaction mixture was heated to reflux for 20 hours under an inert atmosphere of nitrogen gas. After confirming the disappearance of the starting materials by thin-layer silica gel column chromatography, the reaction solution was cooled to room temperature, and the generated precipitate was removed by filtration through Celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained syrupy crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain 300 mg of the desired product. The NMR analysis value of this product is as follows.
[0035]
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 3.71 (1H, d, J = 6.8 Hz); 3.98 (1H, dd, J = 6.8, 4.4 Hz); 5.43 (1H, d, J = 4. 5.44 (1H, d, J = 12 Hz); 6.64 (1H, d, J = 1.2 Hz); 9.82 (1H, s)
Synthesis Example 2 Synthesis of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-carboxyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose (Compound No. 6)
6. To a solution of 300 mg of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-formyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose obtained in the above Synthesis Example 1 in 3 ml of acetonitrile. 1.2 ml of a 5% aqueous sodium hydrogen phosphate solution and 0.13 ml of a 35% aqueous hydrogen peroxide solution were added. 270 mg of sodium chlorite was dissolved in 3 ml of water at 10 ° C. or lower and gradually added to the obtained mixed solution. The mixture was stirred for 1 hour, and when the generation of oxygen gas stopped, 100 mg of sodium sulfite was added to decompose excess hydrogen peroxide. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, 50 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The organic layer was separated, and the same extraction operation was repeated twice. The obtained organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained syrupy product was purified by silica gel thin layer chromatography (methylene chloride: methanol = 4: 1) to obtain 180 mg of the desired product. The NMR analysis value of this product is as follows.
[0036]
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): 3.75 (1H, d, J = 7.1 Hz); 3.91 (1H, dd, J = 7.1, 4.9 Hz); 5.24 (1H, d, J = 1) 5.38 (1H, d, J = 4.9 Hz); 6.41 (d, J = 1.6 Hz)
Synthesis Example 3 Synthesis of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-hydroxymethyl-β-D-threo-hex-3-enopyranose (Compound No. 29)
To a solution of 307 mg of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-formyl-β-D-glycero-hex-3-enopyranose-2-ulose in 15 ml of methanol at 0 ° C. was gradually added 151 mg of sodium borohydride. The mixture was stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1) to obtain 188 mg of the desired product. The NMR analysis value of this product is as follows.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz): 3.81 (1H, dd, J = 6.4, 3.6 Hz); 3.85 (1H, d, J = 6.4 Hz); 4.13 (1H, dt, J = 13. 4.17 (1H, dt, J = 13.6, 1.6 Hz); 4.35 (1H, m); 4.73 (1H, d, J = 3.6 Hz); 5.52 (1H, m); 5.58 (1H, m)
The following compounds were synthesized according to Synthesis Example 3 above, and their physical property values are described.
[0037]
1,6-anhydro-3,4-dideoxy-4-carboxyl-β-D-threo-hex-3-enopyranose (Compound No. 31)
¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz): 3.76 (1H, dd, J = 6.4, 4.4 Hz); 3.86 (1H, d, J = 6.4 Hz); 4.36 (1H, br, s); 5.03 (1H, d, J = 4.4 Hz); 5.37 (1H, t, J = 2.2 Hz); 6.32 (1H, t, J = 2.2 Hz).
Tables 1 and 2 show typical examples of enopyranose or a salt thereof as the active ingredient of the present invention.
[0038]
[Table 1]

[0039]
[Table 2]

[0040]
Test Example 1 [α-glucosidase inhibitory activity]
Α-Glucosidase was allowed to act on 4-nitrophenyl-α-D-glucopyranoside as a substrate, and 4-nitrophenol released by hydrolysis was quantified by colorimetry. That is, 0.01 ml of a 40 mU / ml α-glucosidase solution (dissolved in 10 mM phosphate buffer, pH 7.2) and 0.01 ml of a solution containing a specimen (dissolved in 10 mM phosphate buffer, pH 7.2) were mixed. Thereafter, 0.08 ml of a 1.5 mg / ml substrate solution (dissolved in 10 mM phosphate buffer, pH 7.2) was added to start the reaction. After the reaction at 37 ° C. for 60 minutes, the reaction was stopped by adding 0.1 ml of 1M sodium carbonate, and the absorbance at 405 nm was measured. The absorbance (A) of the reaction solution containing the sample and the absorbance (B) of the reaction solution not containing are measured, and the inhibition rate is calculated by (BA) / B × 100, and the concentration that inhibits α-glucosidase activity by 50%. (IC ₅₀ ). Table 3 shows the test results. The α-glucosidase used was derived from the genus Saccharomyces sp. The results in Table 3 show that the active ingredient compounds of the present invention have α-glucosidase inhibitory activity.
[0041]
[Table 3]

[0042]
Test Example 2 [Immunosuppressive activity]
(A) Effect on immature response using mouse thymocytes
Using the BALB / c mouse thymocytes, the effect of the compound of the general formula (I) on the lymphocyte blastogenesis reaction stimulated by concanavalin A (hereinafter abbreviated as ConA; manufactured by Vector Laboratories, product No. L-1000) is shown. investigated. That is, thymocytes 4 × 10 ⁵ The cells were cultured in a 96-well microplate for 48 hours in an RPMI1640 solution (hereinafter abbreviated as 10% FCS-RPMI solution) containing 10% fetal bovine serum together with ConA (5 μg / ml) and the compound of the general formula (I) ( 5% CO in the incubator ₂ , 37 ° C). Then 0.5 μCi ³ H-thymidine (hereinafter ³ H-TdR), and after culturing for further 4 hours, the cells were collected with a cell harvester and incorporated into the cells. ³ The radioactivity (dpm) of H-TdR was measured. These measured ³ The amount of H-TdR taken up into cells was used as an indicator of the thymic cell blastogenesis reaction, and the radioactivity at each concentration (0.001 to 1000 μg / ml) of the compound of general formula (I) was treated with ConA alone. Compared with the control value of ₅₀ The values were calculated and the results are shown in Table 4. In Table 4, the results for thymocytes are shown as (a). For these basic operations, the cell immunity experiment operation method, pages 144 to 146 (translated by Katsuyuki Imai et al., Published by Rigaku Corporation, 1982) was referred to.
[0043]
(B) Effect on mouse lymphocyte mixed culture reaction
Using spleen cells of BALB / c and C57BL / 6 mice, the effect of the compound of the general formula (I) on the bidirectional mixed lymphocyte reaction was examined. That is, 5 × 10 5 spleen cells from both strains of mice ⁵ The cells were mixed and cultured with a compound of the general formula (I) in a 10% FCS-RPMI solution in a 96-well microplate for 48 hours (5% CO 2 in an incubator). ₂ , 37 ° C). Then 0.5 μCi ³ After adding H-TdR and further culturing for 16 to 18 hours, cells were collected with a cell harvester and incorporated into the cells. ³ The radioactivity (dpm) of H-TdR was measured. These measured ³ The amount of H-TdR taken up into the cells was used as an indicator of the lymphocyte mixed culture reaction, and the radioactivity at each concentration (0.001 to 1000 μg / ml) of the compound of general formula (I) was used as an untreated control value. The IC50 value was calculated in comparison with, and the results are shown in Table 4. In Table 4, the results of the lymphocyte mixed culture reaction are shown as (b). Regarding these basic operations, the cell immunity experiment operation method, pp. 147 to 149 (translated by Katsuyuki Imai et al., Published by Rigaku Corporation, 1982) was referred to.
[0044]
[Table 4]

[0045]
〔toxicity〕
DBA / 1j mice, 6-week-old males were administered the active ingredient compound of the present invention (10 mg / kg) and examined for death. As a result, none of the administered compounds died after 24 hours.
[0046]
【The invention's effect】
According to the present invention, a new type of α-glucosidase inhibitor having a different chemical structure from a known α-glucosidase inhibitor is provided, and an immune function inhibitor is also provided.

Claims (6)

General formula (I)

( Wherein , R 1 is a hydrogen atom, and R 2 is a formyl group, a carboxyl group, a C 1-8 alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, a mono- or di-C 1-8 alkylaminocarbonyl group, or formyl, hydroxyl, acyloxy , Carboxyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or a C 1-8 alkyl group substituted by a mono- or di-C 1-8 alkylaminocarbonyl , R 3 is a hydrogen atom, —SO 3 H group or acyl group , R4 is a hydroxyl group, -O-SO3H group, C1-8 alkoxy group or acyloxy group, R3 and R4 may together form a single bond, and A is ＝ O group or -O- And X is a hydrogen atom, -SO3H group or acyl group, provided that R1 and R2 are not hydrogen atoms at the same time. A salt thereof. General formula (I-1) or (I-2)

(Wherein R1, R2, R3 and R4 have the same definition as in claim 1) or the enopyranose derivative of claim 1 or a salt thereof. In the general formula (I-1) or (I-2), whether R1 is a hydrogen atom, R2 is a formyl group, a carboxyl group or a hydroxymethyl group, R3 is a hydrogen atom, and R4 is a hydroxyl group; Or the enopyranose derivative or a salt thereof according to claim 2, wherein R3 and R4 together form a single bond. Formula (I-3), (I-4), (I-5) or (I-6)

(Wherein R 1, R 2, R 3, R 4 and X have the same definition as in claim 1) or the enopyranose derivative of claim 1 or a salt thereof. In the general formulas (I-3), (I-4), (I-5) and (I-6), R1 is a hydrogen atom, R2 is a formyl group, a carboxyl group or a hydroxymethyl group, and R3 is The enopyranose derivative or a salt thereof according to claim 4 , wherein the compound is a hydrogen atom, R4 is a hydroxyl group, or R3 and R4 together form a single bond, and X is a hydrogen atom. An α-glucosidase inhibitor comprising an enopyranose derivative of the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.