JP3558351B2 - 免疫抑制剤 - Google Patents
免疫抑制剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3558351B2 JP3558351B2 JP36196292A JP36196292A JP3558351B2 JP 3558351 B2 JP3558351 B2 JP 3558351B2 JP 36196292 A JP36196292 A JP 36196292A JP 36196292 A JP36196292 A JP 36196292A JP 3558351 B2 JP3558351 B2 JP 3558351B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- present
- fatty acids
- immunosuppressive
- immunosuppressants
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は免疫抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
サイクロスポリンＡ（以下、ＣＳと略記）は、抗生物質スクリーニング中に発見された薬物であり、ボレル（Ｂｏｒｅｌ）により強力な免疫抑制作用 （Ｐｈａｒｍｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ４１，２３９ （１９８９））が発表されて以来、現在までに、臨床的に広く用いられている免疫抑制剤である。ＣＳの発見以前の免疫抑制剤はすべて殺細胞作用につながるＤＮＡ合成阻害という共通の作用により免疫抑制作用を発現する。これに対して、ＣＳの場合はリンパ球細胞相互間における免疫応答を中断することにより免疫抑制作用を発現する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＣＳは、すでに確立された免疫反応には影響を及ぼさずに、問題となっている抗原を認識・排除する反応のみを特異的に抑える。従って、移植中のウイルス感染のような二次的な異物に対する防御機能は保証されている。ＣＳがそれ以前の免疫抑制剤と比較して、最も優れているのがこの点である。しかしながら、それの投与により、種々の組織障害の結果としておこる体重減少が顕著であるなどの副作用が問題である。
【０００４】
本発明の目的は、投与による体重減少を伴わず、効果的でかつ安全な免疫抑制剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意研究の結果、奇数脂肪酸およびそれらの誘導体が副作用の発現の少ない免疫抑制剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、奇数脂肪酸および／またはそれらのリン脂質誘導体を有効成分とする免疫抑制剤である。
【０００６】
本発明において奇数脂肪酸は、例えばトリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸またはノナデカン酸などであり、特にペンタデカン酸、ヘプタデカン酸が好ましい。
本発明において奇数脂肪酸の誘導体とは、グリセロリン脂質誘導体である。
【０００７】
グリセロリン脂質誘導体としては、例えば１，２−ジペンタデカノイル−ｓｎ−グリセロール−３−フォスフォコリン、１，２−ジペンタデカノイル−ｓｎ−グリセロール−３−フォスフォエタノールアミンなどが挙げられる。
本発明の免疫抑制剤は、経口投与が可能であり、溶液として注射で投与してもよい。
【０００８】
本発明の免疫抑制剤の有効投与量は２５〜４００ ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０００９】
【発明の効果】
本発明は、安全な免疫抑制剤を提供するものである。すなわち、副作用が少なく、臓器移植での拒絶反応、自己免疫疾患等に有効な薬剤である。
【００１０】
【実施例】
以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。
免疫抑制効果は、ジェルン（Ｊｅｒｎｅ）らが開発した溶血プラーク法 （Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４０， ４０５ （１９６３））で脾細胞の抗体産生細胞数を測定することにより評価した。
すなわち、ＳＲＢＣ （Ｓｈｅｅｐ ｒｅｄ ｃｅｌｌ） １×１０８ ｃｅｌｌｓ／０．２５ｍｌをマウス（ｄｄＹ系６週齢雄 ｎ＝８） の尾静脈より注射して感作させた。被検物質は１％ Ｔｗｅｅｎ８０生理食塩水に懸濁してマウス１匹当たり０．５ｍｌ となるように調製し、０日目（感作３０分前） 、１日目、２日目、３日目の計４回腹腔内投与あるいは経口投与し、４日目に脾臓を摘出した。また、コントロール群には、１％Ｔｗｅｅｎ８０ 生理食塩水 ０．５ｍｌのみを同様に投与した。
脾細胞中の抗体産生細胞の検出は、ジェルン （Ｊｅｒｎｅ）らの方法に準じて行った。抗体産生能はマウス１匹の脾臓当たりの抗体産生細胞数を表わし、コントロール群との比較により次式に示すような抗体産生抑制率を算出した。
【００１１】
【数１】
尚、脂肪酸混合物▲１▼〜▲５▼（被検物質）の各種脂肪酸の配合比を表１に、腹腔内投与による被検物質の抗体産生抑制率を表２、経口投与による被検物質の抗体産生抑制率を表３に、被検物質投与前後のマウスの体重変化を表４に示す。
【００１２】
これらの結果から判るように、腹腔、経口のいずれの投与形態でもトリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ジペンタデカノイルフォスファチジルコリン、トリペンタデカノイン、脂肪酸混合物＊ （下記参考例参照）および脂肪酸混合物▲１▼〜▲３▼は、顕著な抗体産生抑制作用を示した。
また、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ジペンタデカノイルフォスファチジルコリン、トリペンタデカノイン、脂肪酸混合物＊ および脂肪酸混合物▲１▼〜▲３▼は、投与時において、サイクロスポリンＡ投与時のようなマウスの体重減少は認められず、コントロール群と同じように体重が増加し、安全性の高いものである。
【００１３】
（参考例）
緑イ貝（Ｐｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓ）中には、奇数脂肪酸を有効成分とする免疫抑制作用物質が存在する。このような物質は、溶血プラーク法を指標にして次のように分離、精製した。すなわち、緑イ貝全体凍結乾燥粉末をクロロホルム抽出し、クロロホルム不溶部をメタノール抽出しメタノール可溶部を得た。メタノール可溶部は水に溶解後、ＨＰ−２０（ポリスチレンゲル：逆相系の充填剤）に供し、水溶出後、メタノール溶出部をＬＨ−２０ カラムクロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、最終的には次に示すような脂肪酸組成の脂肪酸混合物＊ を得た。
【００１４】
【表１】
【００１５】
【表２】
【００１６】
【表３】
【００１７】
投与量１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの時；実験動物８匹中４匹死亡
投与量２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの時；実験動物８匹中６匹死亡
投与量４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの時；実験動物８匹全部死亡
【００１８】
【表４】
【産業上の利用分野】
本発明は免疫抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
サイクロスポリンＡ（以下、ＣＳと略記）は、抗生物質スクリーニング中に発見された薬物であり、ボレル（Ｂｏｒｅｌ）により強力な免疫抑制作用 （Ｐｈａｒｍｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ４１，２３９ （１９８９））が発表されて以来、現在までに、臨床的に広く用いられている免疫抑制剤である。ＣＳの発見以前の免疫抑制剤はすべて殺細胞作用につながるＤＮＡ合成阻害という共通の作用により免疫抑制作用を発現する。これに対して、ＣＳの場合はリンパ球細胞相互間における免疫応答を中断することにより免疫抑制作用を発現する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＣＳは、すでに確立された免疫反応には影響を及ぼさずに、問題となっている抗原を認識・排除する反応のみを特異的に抑える。従って、移植中のウイルス感染のような二次的な異物に対する防御機能は保証されている。ＣＳがそれ以前の免疫抑制剤と比較して、最も優れているのがこの点である。しかしながら、それの投与により、種々の組織障害の結果としておこる体重減少が顕著であるなどの副作用が問題である。
【０００４】
本発明の目的は、投与による体重減少を伴わず、効果的でかつ安全な免疫抑制剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意研究の結果、奇数脂肪酸およびそれらの誘導体が副作用の発現の少ない免疫抑制剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、奇数脂肪酸および／またはそれらのリン脂質誘導体を有効成分とする免疫抑制剤である。
【０００６】
本発明において奇数脂肪酸は、例えばトリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸またはノナデカン酸などであり、特にペンタデカン酸、ヘプタデカン酸が好ましい。
本発明において奇数脂肪酸の誘導体とは、グリセロリン脂質誘導体である。
【０００７】
グリセロリン脂質誘導体としては、例えば１，２−ジペンタデカノイル−ｓｎ−グリセロール−３−フォスフォコリン、１，２−ジペンタデカノイル−ｓｎ−グリセロール−３−フォスフォエタノールアミンなどが挙げられる。
本発明の免疫抑制剤は、経口投与が可能であり、溶液として注射で投与してもよい。
【０００８】
本発明の免疫抑制剤の有効投与量は２５〜４００ ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０００９】
【発明の効果】
本発明は、安全な免疫抑制剤を提供するものである。すなわち、副作用が少なく、臓器移植での拒絶反応、自己免疫疾患等に有効な薬剤である。
【００１０】
【実施例】
以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。
免疫抑制効果は、ジェルン（Ｊｅｒｎｅ）らが開発した溶血プラーク法 （Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４０， ４０５ （１９６３））で脾細胞の抗体産生細胞数を測定することにより評価した。
すなわち、ＳＲＢＣ （Ｓｈｅｅｐ ｒｅｄ ｃｅｌｌ） １×１０８ ｃｅｌｌｓ／０．２５ｍｌをマウス（ｄｄＹ系６週齢雄 ｎ＝８） の尾静脈より注射して感作させた。被検物質は１％ Ｔｗｅｅｎ８０生理食塩水に懸濁してマウス１匹当たり０．５ｍｌ となるように調製し、０日目（感作３０分前） 、１日目、２日目、３日目の計４回腹腔内投与あるいは経口投与し、４日目に脾臓を摘出した。また、コントロール群には、１％Ｔｗｅｅｎ８０ 生理食塩水 ０．５ｍｌのみを同様に投与した。
脾細胞中の抗体産生細胞の検出は、ジェルン （Ｊｅｒｎｅ）らの方法に準じて行った。抗体産生能はマウス１匹の脾臓当たりの抗体産生細胞数を表わし、コントロール群との比較により次式に示すような抗体産生抑制率を算出した。
【００１１】
【数１】
【００１２】
これらの結果から判るように、腹腔、経口のいずれの投与形態でもトリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ジペンタデカノイルフォスファチジルコリン、トリペンタデカノイン、脂肪酸混合物＊ （下記参考例参照）および脂肪酸混合物▲１▼〜▲３▼は、顕著な抗体産生抑制作用を示した。
また、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ジペンタデカノイルフォスファチジルコリン、トリペンタデカノイン、脂肪酸混合物＊ および脂肪酸混合物▲１▼〜▲３▼は、投与時において、サイクロスポリンＡ投与時のようなマウスの体重減少は認められず、コントロール群と同じように体重が増加し、安全性の高いものである。
【００１３】
（参考例）
緑イ貝（Ｐｅｒｎａ ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓ）中には、奇数脂肪酸を有効成分とする免疫抑制作用物質が存在する。このような物質は、溶血プラーク法を指標にして次のように分離、精製した。すなわち、緑イ貝全体凍結乾燥粉末をクロロホルム抽出し、クロロホルム不溶部をメタノール抽出しメタノール可溶部を得た。メタノール可溶部は水に溶解後、ＨＰ−２０（ポリスチレンゲル：逆相系の充填剤）に供し、水溶出後、メタノール溶出部をＬＨ−２０ カラムクロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、最終的には次に示すような脂肪酸組成の脂肪酸混合物＊ を得た。
【表１】
【表２】
【表３】
投与量１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの時；実験動物８匹中４匹死亡
投与量２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの時；実験動物８匹中６匹死亡
投与量４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの時；実験動物８匹全部死亡
【００１８】
【表４】
Claims (1)
- 奇数脂肪酸またはそれらのリン脂質誘導体の少なくとも１種を有効成分とする免疫抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36196292A JP3558351B2 (ja) | 1992-12-07 | 1992-12-07 | 免疫抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36196292A JP3558351B2 (ja) | 1992-12-07 | 1992-12-07 | 免疫抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172168A JPH06172168A (ja) | 1994-06-21 |
| JP3558351B2 true JP3558351B2 (ja) | 2004-08-25 |
Family
ID=18475442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP36196292A Expired - Fee Related JP3558351B2 (ja) | 1992-12-07 | 1992-12-07 | 免疫抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3558351B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11406616B2 (en) | 2016-06-08 | 2022-08-09 | Sunregen Healthcare Ag | Lipids with odd number of carbon atoms and their use as pharmaceutical composition or nutritional supplement |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL142537A0 (en) * | 2001-04-11 | 2002-03-10 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune diseases |
| US9561206B2 (en) * | 2015-01-07 | 2017-02-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy | Use of heptadecanoic acid (C17:0) to detect risk of and treat hyperferritinemia and metabolic syndrome |
| US10792266B2 (en) | 2017-10-23 | 2020-10-06 | Epitracker, Inc. | Fatty acid analogs and their use in the treatment of conditions related to metabolic syndrome |
| WO2019222254A1 (en) * | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Epitracker, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and treatment of conditions related to aging |
| JP2021525249A (ja) | 2018-05-23 | 2021-09-24 | エピトラッカー インコーポレイテッドＥｐｉｔｒａｃｋｅｒ， Ｉｎｃ． | 加齢及び長期性の質に関連する状態の診断及び治療のための組成物及び方法 |
| EP3908374A4 (en) | 2019-01-09 | 2022-12-28 | Epitracker, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES |
| JP7404382B2 (ja) | 2019-03-04 | 2023-12-25 | エピトラッカー インコーポレイテッド | 脂肪酸アナログ、ならびに認知機能障害、行動症状および慢性疼痛の処置におけるそれらの使用 |
| US12370166B2 (en) | 2021-11-03 | 2025-07-29 | Epitracker, Inc. | Pentadecanoylcarnitine for treatment of conditions related to the quality of aging and longevity |
-
1992
- 1992-12-07 JP JP36196292A patent/JP3558351B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11406616B2 (en) | 2016-06-08 | 2022-08-09 | Sunregen Healthcare Ag | Lipids with odd number of carbon atoms and their use as pharmaceutical composition or nutritional supplement |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06172168A (ja) | 1994-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5908857A (en) | Agent for the treatment of infections | |
| JP4316672B2 (ja) | ラムノリピド類の免疫活性 | |
| FR2513125A1 (fr) | Medicament curatif du deficit immunitaire | |
| JP3558351B2 (ja) | 免疫抑制剤 | |
| DE69534745T2 (de) | Immunopotenzierende 5'-nucleotidase-resistente inosinmonophosphat-derivate und ihre verwendung | |
| US5556843A (en) | Therapeutic use of phosphoryl-L-serine-N-acyl-sphingosine | |
| EP0516725B1 (en) | New use of linomide (r) | |
| WO1990007332A1 (fr) | Agent immunosuppresseur | |
| EP0290817B1 (en) | A use of oxetanocin for inhibiting hiv | |
| AU630661B2 (en) | Derivatives of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and their pharmacological properties | |
| RU2148407C1 (ru) | Применение лигнановых производных для получения фармацевтических композиций для лечения состояний амилоидоза | |
| US20070129426A1 (en) | Therapeutic drugs for arthritis | |
| KR0169124B1 (ko) | 면역 억제제로서의 5'-아민 치환 아데노신 동족체 | |
| JP2729340B2 (ja) | 痴呆症治療剤 | |
| JPH03271226A (ja) | 腎炎治療剤 | |
| JP3382623B2 (ja) | 血管弛緩剤の組成物 | |
| JPH06199674A (ja) | 日和見感染症の治療・予防に関する医薬 | |
| JP2848634B2 (ja) | 免疫抑制作用を有する医薬 | |
| JP2925677B2 (ja) | アリスモール関連化合物を有効成分とする肝臓疾患治療薬 | |
| JPH07215852A (ja) | 免疫抑制剤 | |
| CA2216599A1 (fr) | Derives et conjugues du mdp presentant une activite stimulatrice de la fonction hematopoietique et composition les contenant | |
| AU1996192A (en) | Substituted orally effective ion chelators related to deferoxamine | |
| US5691350A (en) | Use of linomide for treatment of retrovirus infections specifically HIV infections | |
| JPH0469633B2 (ja) | ||
| EP0172917A1 (en) | Agents for treating immunodeficiency, method for treating them, and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040511 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040518 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080528 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090528 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |