JP3425763B2

JP3425763B2 - 有機化合物

Info

Publication number: JP3425763B2
Application number: JP50548596A
Authority: JP
Inventors: ドレイファス，マイケル・モーリス; フォスター，キャロライン・アン; ネーゲリ，ハンス−ウルリッヒ; オーバーハウザー，ベルント
Original assignee: ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1994-07-27
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 2003-07-14
Anticipated expiration: 2015-07-26
Also published as: ES2142490T3; DE69513837T2; HK1014011A1; RU2155772C2; FI970279A7; BR9508342A; US6013627A; GR3032698T3; FI970279A0; PT775158E; EP0775158A1; CA2192786C; WO1996003430A1; CA2192786A1; CN1154705A; FI970279L; ATE187461T1; JPH10504540A; CZ22197A3; PL317349A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明はシクロペプトリドおよび粘着分子発現の阻害
剤としてのその治療的使用に関する。

ICAM−１、VCAM−１およびＥ−セレクチンのような細
胞性粘着分子は、TNFα、IFNγ、IL1およびLPSを含む前
炎症性メディエーターに反応して、内皮細胞およびICAM
−１については表皮細胞の表面に発現される。対応する
カウンター−リガンド、例えばLFA−１、VLA−４および
SLE^xは、循環している血液細胞の表面に発現される。炎
症過程の白血球の内皮通過移動および血管外細胞−細胞
相互作用は、これらの粘着分子とそのカウンター−リガ
ンドの間の相互作用の結果として制御される。その結
果、粘着分子発現の阻害剤は、多くの疾患状態の処置に
効果がある。しかしながら、粘着分子発現に対する好適
な低分子量阻害剤は現在存在しない。

シクロペプトリドは、ペプチド結合により互いに結合
したアミノ酸残基、およびエステル結合により隣の酸残
基にヒドロキシル置換基を経由して結合している、少な
くとも一つのヒドロキシ置換カルボン酸残基を含む環状
分子である。

我々は、ICAM−１、VCAM−１およびＥ−セレクチン発
現の阻害剤であるシクロペプドリドの新規クラスを発見
した。

本発明は、式Ｉ〔式中、Ａは、R₆でγ−置換されていてもよいα−ヒドロキシ−
置換酪酸残基であり、R₆は、CN、COOR₂、CONR₃R₄、CO
R₅、CSNH₂または、（アジド、ハロゲン、アルコキシ、
所望により保護されていてもよいヒドロキシまたはアミ
ノで置換され得る）アルキル、（アルキル、ハロゲンま
たはCNで置換され得る）ビニル、シクロアルキル、テト
ラゾリルまたは−Ｃ≡CHを意味する（ここで、R₂は、水
素または所望によりアリール置換されていてもよいアル
キル、R₃およびR₄は、同一または異なって水素またはア
ルキルを意味するかまたは窒素原子と共に、所望により
第２のヘテロ原子を含んでいてもよい３−から６−員環
を形成し、R₅は、水素または低級アルキルを意味す
る）；Ｂは、α−アミノ−γ−メチル置換オクタン酸残基； R₁は水素またはメチル；Ｃは式VI で示されるトリプトファンまたはＮ−メチル−トリプト
ファン残基（ここで、R₈は水素、アルコキシ、アルキル
またはベンジルを意味し、R₉は、水素またはハロゲンを
意味し、R₁₀は水素またはメチルを意味し、は一重または二重結合を意味する）、Ｘはα−アミノ−置換（C₂からC₁₄）カルボン酸残基、
およびＹはα−アミノ−またはＮ−メチル−α−アミノ置換
（C₂からC₁₀）カルボン酸残基である〕で示されるシクロヘプタペプトリドを提供する。

式Ｉで示される化合物において、アミノ酸残基のＣ−
末端からＮ−末端配向は、時計方向であり、ペプトリド
エステル結合が残基ＡとＹの間にある。R₁がメチルの場
合、残基R₁−LeuおよびLeuはそれぞれＮ−メチル−ロイ
シンおよびロイシン残基である。

好ましくは、Ａは、γ−置換されているα−ヒドロキ
シ酪酸であり、その置換基は、シアノ、COOR₂'（ここ
で、R₂'は水素、１から４個の炭素原子の低級アルキル
またはジフェニルメチル）、CONR₃'R₄'（ここで、R₃'は
水素またはメチルおよびR₄'は水素またはアルキルを意
味するか、R₃'およびR₄'は窒素原子と共に３−から６−
員環またはモルホリニル環を形成する）、CH₂OH、COR₅'
（ここで、R₅'は水素または１から４個の炭素原子の低
級アルキルを意味する）、所望によりCN、Brまたは１か
ら４個の炭素原子の低級アルキルで置換されていてもよ
いビニル、所望によりアジド、アミノ、ヒドロキシ、ク
ロロまたはアルコキシで置換されていてもよいアルキ
ル、テトラゾリル、シクロプロピル、CSNH₂または−Ｃ
≡CHである。

好ましくは、Ｃは、式VIで示されるＮ−メチルトリプ
トファン残基（式中、R₈は水素、（C₁からC₄）アルコキ
シ、特にメトキシまたはアルキルを意味し、R₉は水素ま
たはハロゲンを意味する）である。

好ましくは、Ｘは、所望によりβ−またはγ−（C₁か
らC₄）アルキル置換されていてもよいα−アミノ−置換
（C₄からC₈）カルボン酸残基である。最も好ましくは、
Ｘは、α−アミノ−β−またはγ−（C₁からC₄）アルキ
ル−、特にメチル−置換オクタン酸または酪酸残基であ
る。

好ましくは、Ｙは、所望によりβ−またはγ−（C₁か
らC₄）アルキル置換されていてもよいＮ−メチル−α−
アミノ−置換（C₂からC₄）カルボン酸残基である。最も
好ましくは、Ｙは、Ｎ−メチル−アラニンまたはＮ−メ
チル−バリン残基である。

式Ｉで示される化合物は不斉Ｃ原子を含み、これらは
ＲまたはＳ立体配置のいずれかであり得る。

本発明は、式Ｉで示される化合物に対応する、開鎖ペ
プチドまたはペプトリドを含む；例えば、開鎖分子は、
ＹとＡの間のエステル結合の開裂または他の酸残基の間
のアミド結合の開裂の何れかにより得る。好ましい開鎖
誘導体は、式IVおよびＶＨ−Ｃ−Ｘ−Ｙ−Ａ−Ｂ−R₁Leu−Leu.OR₇ IV および HA−Ｂ−R₁Leu−Leu−Ｃ−Ｘ−Y.OR₇ Ｖ〔式中、R₇は、水素またはアルキルを意味する〕で示される化合物である。

本発明の化合物の好ましいサブグループは、式I p 〔式中、 A_Pは、R_6pでγ−置換されていてもよいα−ヒドロキシ
−置換酪酸残基であり、R_6pは、CN、所望により保護さ
れていてもよいCH₂OH、COOR_2p、CONR_3pR_4p、COR_5pまた
は−CH＝CH₂を意味する（ここで、R_2pは、水素または所
望によりアリール置換されていてもよいアルキル、R_3p
およびR_4pは、同一または異なって水素またはアルキル
を意味するかまたは窒素原子と共に、所望により第２の
ヘテロ原子を含んでいてもよい５−または６−員環を形
成し、R_5pは、水素または低級アルキルを意味する）； B_pは、α−アミノ−γ−メチル置換オクタン酸残基； R_1pは水素またはメチル； C_pは、所望によりN'−（C₁からC₄）アルコキシ置換され
ていてもよいトリプトファンまたはＮ−メチル−トリプ
トファン残基； X_pはα−アミノ−置換（C₂からC₁₄）カルボン酸残基、
および Y_pはα−アミノ−またはＮ−メチル−α−アミノ置換
（C₂からC₁₀）カルボン酸残基である〕で示される化合物である。

本発明の化合物の更なるサブグループは、式I' p 〔式中、 A'_Pは、R'_6pでγ−置換されていてもよいα−ヒドロキ
シ−置換酪酸残基であり、R'_6Pは、CN、COOR'_2p、CONR'
_3pR'_4p、COR'_5p、（アジド、ハロゲン、アルコキシ、所
望により保護されていてもよいヒドロキシまたはアミノ
で置換され得る）アルキル、（アルキル、ハロゲンまた
はCNで置換されていてもよい）ビニル、シクロアルキ
ル、テトラゾリルまたは−Ｃ≡CHを意味する（ここで、
R'_2pは、水素または所望によりアリール置換されていて
もよいアルキル、R'_3pおよびR'_4pは、同一または異なっ
て水素またはアルキルを意味するかまたは窒素原子と共
に、所望により第２のヘテロ原子を含んでいてもよい３
−から６−員環を形成し、R'_5pは、水素または低級アル
キルを意味する）； B'_pは、α−アミノ−γ−メチル置換オクタン酸残基； R'_1pは水素またはメチル； C'_pは式で示されるトリプトファンまたはＮ−メチル−トリプト
ファン残基（ここで、R'_8pは水素、アルコキシ、アルキ
ルまたはベンジルを意味し、R'_9pは、水素またはハロゲ
ンを意味し、R'_10pは水素またはメチルを意味し、は一重または二重結合を意味する）、 X'_pはα−アミノ−置換（C₂からC₁₄）カルボン酸残基、
および Y'_pはα−アミノ−またはＮ−メチル−α−アミノ置換
（C₂からC₁₀）カルボン酸残基である〕で示される化合物である。

本発明は、また、塩またはエステル形および遊離形の
場合の本発明の全ての化合物を含む。

式IIおよびIIIで示される化合物（以後、それぞれ化
合物ＡおよびＢ）が、アルゼンチン、ラプラタの近くで採集された落ち葉
サンプルから単離され、バルタリニア（Bartalinia）属
と仮に命名された真菌株F924471/08から単離されてい
る。株F92−4471/08のサンプルは、米国農務省、NRRLカ
ルチャー・コレクションに、ブタペスト条約の規定の
下、1993年７月２日に寄託され、受託番号NRRL21123と
して同定される。真菌株F92−4471/08の特徴は、下記実
施例１に記載する。

本発明は、株F92−4471/08（NRRL21123）の単離形、
その変異体および誘導体およびその株が産生する新規シ
クロペプトリドを含む。

化合物ＡおよびＢおよび関連化合物は、例えば、下記
実施例２に記載のように、F92−4471/08/NRRL 21123ま
たはその変異体または誘導体または類似真菌株を栄養培
地で培養し、そこから化合物を回収することにより得ら
れ得る。

化合物ＡおよびＢの特徴は実施例３に記載する。

本発明の化合物は、ａ）R₆がCOOR₂'（ここで、R₂'は所望によりアリールで
置換されていてもよいアルキル）である式Ｉで示される
化合物の製造において、R₆がCNである式Ｉで示される化
合物を求核試薬、好ましくはアルコール、好適な塩基ま
たは酸触媒、好ましくは塩酸と、有機溶媒、好ましくは
エーテル中で反応させる、またはｂ）R₆がCOアルキルである式Ｉで示される化合物の製造
において、R₆がCNである式Ｉで示される化合物を、求核
試薬として有機金属化合物、好ましくはグリニヤード化
合物またはリチオ−アルキルを使用して、非極性有機溶
媒、好ましくはエーテル中で、触媒存在下または非存在
下で反応させる、またはｃ）R₆がCOOHである式Ｉで示される化合物の製造におい
て、R₆がCOOアルキルである式Ｉで示される化合物を、
無機酸、好ましくは塩酸で、水性アルコール溶液または
塩基中で加水分解する、またはｄ）R₆がCOOR₂'である式Ｉで示される化合物の製造にお
いて、R₆がCOOHである式Ｉで示される化合物を、標準
法、好ましくは、例えば塩化チオニルによる酸クロライ
ドへの変換によりエステル化し、酸結合剤存在下または
非存在下で好適なアルコールと処理する、またはｅ）R₆がCH₂OHである式Ｉで示される化合物の製造にお
いて、R₆がCOOR₂である式Ｉで示される化合物を金属ハ
イドライドまたはボロンハイドライド、好ましくはボラ
ンジメチルスルフィド錯体と、有機溶媒中反応させる、
またはｆ）R₆がCONR₃R₄である式Ｉで示される化合物の製造に
おいて、R₆がCOOR₂である式Ｉで示される化合物を、ア
ミンとの反応により、好ましくは遊離酸の酸クロライド
への変換およびアミンHNR₃R₄との反応により変換する、
またはｇ）R₆がCHOである式Ｉで示される化合物の製造におい
て、R₆がCH₂OHである式Ｉで示される化合物を酸化す
る、またはｈ）R₆が所望により置換されていてもよいビニルである
式Ｉで示される化合物の製造において、R₆がCHOである
式Ｉで示される化合物をメチル−ウィッティッヒ試薬と
反応させる、またはｉ）R₆が所望により置換されていてもよいアルキルであ
る式Ｉで示される化合物の製造において、R₆がCH₂OHで
ある式Ｉで示される化合物を反応させる、またはｊ）R₆がCH₂NH₂である式Ｉで示される化合物の製造にお
いて、R₆がCH₂N₃である式Ｉで示される化合物を還元す
る、またはｋ）R₆がＣ≡CHである式Ｉで示される化合物の製造にお
いて、R₆がCH＝CBr₂である式Ｉで示される化合物を反応
させる、またはｌ）R₆がシクロプロピルである式Ｉで示される化合物の
製造において、R₆がビニルである式Ｉで示される化合物
をジアゾメタンと反応させる、またはｍ）R₆がテトラゾリルである式Ｉで示される化合物の製
造において、R₆がCNである式Ｉで示される化合物をアジ
ド−化合物と反応させる、またはｎ）R₈水素である式Ｉで示される化合物の製造におい
て、R₈がOCH₃である式Ｉで示される化合物からメトキシ
を除去する、またはｏ）記号が一重結合である式Ｉで示される化合物の製造におい
て、記号が二重結合である式Ｉで示される化合物を還元する、ま
たはｐ）R₈がアルキルまたはベンジルである式Ｉで示される
化合物の製造において、R₈が水素である式Ｉで示される
化合物にこれらの基を挿入する、またはｑ）R₉がハロゲンである式Ｉで示される化合物の製造に
おいて、R₉が水素である式Ｉで示される化合物をハロゲ
ン化する、またはｒ）R₈がアルコキシおよび記号が二重結合である式Ｉで示される化合物の製造におい
て、R₈が水素および記号が一重結合である式Ｉで示される化合物を、アルカリタ
ングステン酸塩および過酸化水素と反応させ、Ｎ−ヒド
ロキシ−インドール−中間体をアルキル化する、またはｓ）R₆がCSNH₂である式Ｉで示される化合物の製造にお
いて、式Ｉで示される化合物を、硫黄誘導体、好ましく
はジフェニルホスフィノジチオン酸と反応させることを含む、化合物ＡおよびＢの誘導体化により製造し
得る。

本発明の化合物はまた化学合成により；例えば、既知
のペプチド合成技術を使用して製造し得る。典型的に、
本化合物の合成の最終工程は、互いに好適な順序で結合
している酸残基Ａ、Ｂ、R₁Leu、Leu、Ｃ、ＸおよびＹを
含む直線ペプチドまたはペプトリドを、アミド−または
エステル−結合形成反応により環化させる、環化工程を
含む。

従って、本発明は、好適な順序で結合している酸残基
Ａ、Ｂ、R₁Leu、Leu、Ｃ、ＸおよびＹを含む直線ペプチ
ドまたはペプトリドの環化を含む、式Ｉで示される環状
ペプトリドの製造法を含む。

本発明の化合物は薬理学的活性を示し、従って薬剤と
して有用である。特に、本化合物は細胞性粘着分子の刺
激発現の阻害剤、特にＥ−セレクチンおよびICAM−１発
現に関連するVCAM−１の阻害剤である。VCAM−１阻害作
用は、転写および転写後レベルの両方で起こる。本化合
物によるICAM−１、VCAM−１およびＥ−セレクチン発現
の阻害の検出に使用し得る検定は、下記実施例に記載す
る。従って、本化合物は、細胞性粘着分子の発現が関与
する疾患の処置および予防に有用である。これらの疾患
は、白血球移動（trafficing）が貧食工程に顕著な役割
を担う、多くの急性および遺伝疾患／障害、最も明白に
は、急性および慢性炎症（例えば、アレルギー、喘息、
乾癬、リパーフュージョン・インジュリー（reperfusio
n injury）、関節リューマチおよび敗血症ショック）お
よび自己免疫状態（例えば、多発性硬化症）を含む。本
発明の化合物の他の適応症は、癌転移（例えば、メラノ
ーマ、骨癌）および同種移植片／意趣移植片拒絶反応を
含む。なぜなら血管粘着分子の阻害がこれらの進行の予
後を非常に改善できることが知られているためである。

本発明の化合物はまた、角膜細胞ベースおよび他の増
殖検定で72時間試験した場合のマイクロモル以下の濃度
でのその阻害活性の観点から、過増殖性皮膚疾患（例え
ば、乾癬）および種々の悪性腫瘍に、治療効果を有す
る。

本発明の化合物は、p24ELISAで評価したように、U1単
核細胞系におけるTNF−αまたはIL6−誘発HIV産生の阻
害に活性であり、従ってまた免疫不全およびウイルスが
原因の疾患の処置、特にAIDSの処置に有用である。

従って、本発明はまた本発明の化合物の治療的使用お
よびそれを含む治療用組成物を含む。

特に、本発明は、本発明の化合物の治療または予防有
効量を患者に投与することを含む、粘着分子発現が関連
する疾患の処置または予防の方法を含む。

本発明はまた本発明の化合物を治療有効量含む、治療
用組成物を含む。

更に、本発明は粘着分子の発現が関連する疾患の処置
または予防に適用するための医薬の製造における本発明
の化合物の使用を含む。

組成物は、非経口、経口、エアロゾルまたは局所使用
用であり得、通常１個またはそれ以上の薬学的に許容可
能な担体、希釈剤または賦形剤を含み、安定化剤等の添
加剤を含み得る。

使用する本化合物の用量は、とりわけ、関与する疾患
の状態、使用が処置または予防のいずれであるかおよび
投与形態および経路を考慮して変化し得る。しかしなが
ら、一般に、経口投与で約0.05から約10mg/kg/日、好ま
しくは約0.1から7.5mg/kg/日、更に好ましくは約0.1か
ら約2mg/kg/日の一日一回投与または、分割用量で一日
２から４回の投与で充分な結果が得られる。あるいは、
非経口投与、例えば静脈点滴または注入で、約0.01から
約5mg/kg/日、好ましくは約0.05から約1mg/kg/日および
更に好ましくは約0.1から約1.0mg/kg/日を使用し得る。

ヒト患者の好適な一日量は、従って、約2.5から約500
mg p.o.、好ましくは約５から約250mg p.o.、更に好ま
しくは約５から約100mg p.o.;または約0.5から約250mg
i.v.、好ましくは約2.5から約125mg i.v.および更に好
ましくは約2.5から約50mg i.v.である。

本化合物は、腸内、非経口および局所を含む好適な経
路または吸入器により投与し得る。好適な腸内投与形態
は、飲料用溶液、錠剤またはカプセルである。好適な非
経口形態は、注射可能溶液または懸濁液である。局所投
与に好適な形態は、このような製剤に対する重量で0.01
−10％、好ましくは0.1から１％の濃度範囲のクリー
ム、ローション等を含む。経口投与に好適な単位用量形
態は、１から50mg、通常１から10mgの本化合物を含む。
実施例４に記載の化合物は本発明の好ましい化合物であ
り、大型哺乳類、例えばヒトに、このような適用症に慣
用的に使用されている既知の標準と同等かより低い用量
で同様の経路で投与し得る。

本発明は、説明のためのみに：図１は、化合物Ａ（ａ）およびＢ（ｂ）のUVスペクトル
を示す；図２は、化合物ＡのIRスペクトルを示す；図３は、化合物ＢのIRスペクトルを示す；図４は、化合物ＡのプロトンNMRスペクトルを示す；図５は、化合物ＢのプロトンNMRスペクトルを示す；図６は、化合物Ａの¹³C NMRスペクトルを示す；図７は、化合物Ｂの¹³C NMRスペクトルを示すものである図面を参照した、以下の実施例において更に
記載する。

本発明を限定することなく説明するものである、以下
の実施例において、すべての温度は摂氏で記載し、以下
の略語を使用する： Bz＝ベンジル Hba＝修飾２−ヒドロキシ酪酸 iPr＝イソプロピルｍ＝マルチプレット nPr＝ｎ−プロピルｑ＝カルテット db＝二重結合 t＝トリプレット sb＝一重結合 TFA＝トリフルオロ酢酸 br＝ブロード THF＝テトラヒドロフランｄ＝ダブレット実施例1:株F/92−4471/08（NRRL21123）の特徴付化合物ＡおよびＢを産生する真菌株NRRL21123がアル
ゼンチン、ラプラタの近くで採集された落ち葉サンプル
から単離された。

２％モルト寒天培地Ａ（脱イオン水中の２％モルト抽
出物、0.4％酵母抽出物、２％寒天）で成育させた場
合、株NRRL21123は、27゜で３日間のインキュベーショ
ン後、25から35mm直径のコロニーを産生する。コロニー
は、通常白色から灰色または灰褐色の短い気中菌糸体を
発達させる。

培地Ａ上のコロニー直径から測定して、成育の最適温
度は21゜から30゜の間、最低温度は０゜から６゜の間お
よび最高温度は33゜から38゜の間である。胞子形成は、
21゜から33゜の範囲で４日間のインキュベーショ後に観
察された。

真菌株NRRL21123は、透明から非常に薄い茶色の分生
子を、フィアロ型またはアネロ型分生子形成細胞上に、
良く定義された分生子殻内に産生する。分生子は、一般
に５細胞、円筒状、通常僅かに曲線で、大多数、24−26
×2,6−４μｍの大きさである。各分生子は、一端に一
個の透明非分枝付属物を、そして他端細胞に２から４個
（通常３個）の透明および非分子付属物を担持する。

これらの形態的特徴を基におよび:B.C.Sutton（198
0）:The Coelomyvetes（Commonwealth Myclogial Insti
tute,Surrey,Englandから出版）における同定手引に従
い、株NRRL21123はバルタリニア・タッシ（Bartalinia
Tassi）属に含めることができる。

実施例2:発酵株NRRL21123を15日間、21゜で培地Ａ（脱イオン水中
の２％モルト抽出物、0.4％酵母抽出物、２％寒天）含
有寒天斜面で成育させる。一つの斜面の分生子を滅菌水
道水10mlに懸濁させる。分生子懸濁液1mlを、各２個
の、培地Ｂ（脱イオン水中の２％モルト抽出物、0.4％
酵母抽出物）200ml含有500mlエレンマイヤーフラスコに
接種する。これらのフラスコを６日間21゜で、200rpmの
回転振盪器上でインキュベートし、前培養を得る。次い
で、前培養2mlを、それぞれ、培地Ｃ（脱イオン水中の
2.2％マルトース一水和物、0.72％酵母抽出物）200ml含
有200 500mlエレンマイヤーフラスコに接種する。これ
らのフラスコを21゜で、200rpmの回転振盪器上でインキ
ュベートし、更なる後処理のために、６日後合わせるこ
とにより回収する。

実施例3:代謝物、化合物ＡおよびＢの単離実施例２に記載のような株NRRL21123の発酵ブロス50l
をクラルセル（Clarcel）を濾過助剤として使用して濾
過する。湿った菌糸体を回収し、メタノール−アセトン
（1:1）15lで３×抽出する。合わせた抽出物を回転エバ
ポレーターで真空で残余水性溶液が約3lまで濃縮する。
これを酢酸エチル1lで４×抽出する。酢酸エチル抽出物
を合わせ、真空で油状残渣25gまで濃縮し、それを次い
で90％水性メタノールおよびヘキサンの溶媒系で３×分
割し、下の相から、真空濃縮後粗固体4.5gを得る。固体
を5.5cm i.d.×38cmシリカゲルカラム（Merck,Kieselge
160,40−63μｍ）に掛け、メチル−tert−ブチルエーテ
ル／メタノール（98:2）1.4l、次いで1l（95:5）でクロ
マトグラフィーを行う。流速は110ml/分に維持する。実
施例４に記載のようなICAM−１発現阻害検定で活性を示
す、化合物Ａ（９−10番）または化合物Ｂ（11−25番）
のいずれかを含むフラクション（各90ml）をプールす
る。

化合物Ａ上記のシリカゲルクロマトグラフィーから合わせたフ
ラクション９−10を真空乾燥のために蒸発させ、粗物質
1gを得る。これを、LiChrospher RP−18 ７μｍを伴う
55mm i.d.×250mm Merckカラムを使用した分取HPLCで
更に精製する。水中のメタノールの80→100％直線勾配
を60分にわたり適用する。流速は25ml/分であり、25ml
フラクションを回収し、220nmでモニターする。UV、TLC
および生物学的活性を基にしてフラクション56−62を合
わせ、次いで真空で濃縮して残渣0.6gを得る。最終精製
を、2.7cm i.d.×86cmカラムのSephadex LH20クロマト
グラフィーでメタノール溶出で達成する。TLCで測定し
て、純粋な形の化合物Ａを含む溶出フラクションを合わ
せ、真空で蒸発乾固し、無色粉末580mgを得る。化合物
Ａの特徴を下記の表１に示す。

化合物Ｂフラクション11−25を合わせ、溶媒の真空での蒸発の
後、粗物質2gを得、それをLiChrospher RP−18 ７μｍ
を伴う50mm i.d.×250mm Merckカラムを使用した分取H
PLCで更に精製する。溶出は、60分にわたる、水中のメ
タノールの80→100％直線勾配で行う。流速は25ml/分を
使用し、25mlフラクションを回収し、220nmで検出す
る。フラクション47−55は、UV、TLCおよび生物活性を
基にして、大多数の化合物Ｂを含む。フラクションを合
わせ、真空で蒸発して、残渣0.4gを得る。これを、2.7c
m×86cmカラムのSephadex LH20クロマトグラフィーでメ
タノール溶出で更に精製する。フラクション12mlを回収
し、220nmで追跡する。UV、TLCおよび生物活性を基にし
て、フラクション23−27を合わせ、真空蒸発させて、残
渣0.3gを得る。Merck Kieselgel60、40−63μｍを充填
した2.2cm i.d.×16cmカラムを使用し、トルエン−エタ
ノール（95:5）溶出した最終クロマトグラフィー工程
は、TLCで測定して、純粋化合物Ｂを産生する。得られ
るフラクションを合わせ、真空で蒸発乾固し、無色粉末
145mgを得る。化合物Ｂの特徴もまた下記の表１に記載
する。

表１に図１から７を参考にする。

実施例4:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝COOCH₃、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈
＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）エーテル中のHClの冷溶液（30ml、17％w/v、−20゜）
を化合物A2gおよびメタノール1.65mlの混合物に添加
し、−20゜で３日間放置する。次いで、反応混合物を水
性炭酸水素溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発
させる。粗生産物をメタノール／濃水性HCl（9/1）30ml
に溶解し、室温で３時間撹拌する。次いで、溶液を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させる。粗反応混
合物を、LiChroprep RP−８（勾配：メタノール／水＝8
/2から10/0）の逆相クロマトグラフィーおよび続くシリ
カゲルクロマトグラフィー（勾配トルエン／メタノー
ル＝100/0から96/5）で精製し、無色泡状物として標題
物質を、無色固体として式IVで示される化合物（R₆＝CO
OCH₃、R₇＝CH₃）の開鎖誘導体を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.41（標題物質）、Rf＝0.38（開鎖誘導体）；逆相RP−
８、メタノール／水／トリフルオロ酢酸＝95/4/1、Rf＝
0.34（標題物質）、Rf＝0.51（開鎖誘導体）。

実施例5:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝COOH、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈＝O
CH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）ｔ−ブタノール／濃水性HCl（9/1）15ml中の実施例４
の式Ｉで示される化合物209mgを60゜で８時間加熱す
る。反応混合物を飽和水性炭酸水素溶液に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機相をpH7の緩衝液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させる。粗生産物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（勾配：トルエン／メタノ
ール＝100/0から95/5）で精製し、無色泡状物として標
題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.25;逆相RP−８、メタノール／水＝92/8、Rf＝0.34。

実施例6:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CO.NH.CH₃、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、
R₈＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）ジクロロメタン0.5ml中の実施例５の化合物10mgの溶
液を０℃に冷却し、塩化チオニル50μｌを添加する。反
応混合物を０゜に1.5時間維持し、次いで、０゜で真空
で蒸発させる。残った黄色油状物をジクロロメタン1ml
に０゜で溶解し、40％水性メチルアミン溶液100μｌを
添加する。45分後、反応混合物を0.1M水性HClに注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素溶
媒との間で分割させる。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させる。粗生産物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（勾配：トルエン／酢酸エ
チル／メタノール＝100/0/0から65/25/10）で精製し、
無色泡状物として標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.25;逆相RP−８、メタノール／水＝95/5、Rf＝0.33。

実施例６の記載と同様にして、式Ｉで示される化合物
群（Ａ＝A'、Ｂ＝B'、Ｃ＝C'、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'およびR₁
＝CH₃）を得る：実施例13:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝COO.iPr、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈
＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）ジクロロメタン0.75ml中の実施例５の化合物15mgの溶
液を０゜に冷却し、塩化チオニル0.75μｌを添加する。
反応混合物を０゜で２時間放置し、次いで、０゜で真空
で蒸発させる。残った黄色油状物をジクロロメタン1ml
に０゜で溶解し、ｉ−プロパノール30μｌを添加する。
３時間、０゜の後、反応混合物を0.1M水性HClに注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させる。粗生産物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（勾配：トルエン／メタノ
ール＝100/0から95/5）で精製し、無色泡状物として標
題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.47;逆相RP−８、メタノール／水＝95/5、Rf＝0.37。

実施例９の記載と同様にして、以下の式Ｉで示される
化合物群（Ａ＝A'、Ｂ＝B'、Ｃ＝C'、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'お
よびR₁＝CH₃）が得られる：実施例16:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝COCH₃、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈＝
OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'） 2ml中の化合物A200mgの溶液を、エーテル5ml中の2mmo
lのメチルグリニヤード溶液に加え、室温で24時間撹拌
する。次いで、更に、エーテル中の2mmolのMeMgJを加
え、再び室温で24時間撹拌する。反応混合物を0.1M HC
l溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空で蒸発させる。粗反応混合物をシリカゲルクロマト
グラフィー（勾配：トルエン／酢酸エチル／メタノール
＝100/0/0から68/27/5）で精製し、標題物質およびかな
りの量の未変化出発物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.30 実施例17:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CH₂OH、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈＝
OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）ボランジメチルスルフィド錯体の2M溶液0.5mlをテト
ラヒドロフラン2ml中の実施例５の化合物27mgの溶液に
室温で添加する。反応混合物を2.5時間撹拌し、0.1M H
Clに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相をリン酸緩衝
液（pH7）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で
蒸発させる。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー
（勾配：トルエン／メタノール＝100/0から95/5）で精
製し、無色泡状物として標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.27、逆相RP−８、メタノール／水＝92/8、出発物質か
ら分離なし。

実施例18:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CN、Ｂ＝B'R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈＝Ｈ、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）活性パラジウム炭素（10％）18mgを無水酢酸4ml中の
化合物A53mgおよび酢酸ナトリウム66mgの溶液に添加す
る。反応混合物を室温で水素雰囲気下21時間（TLCで50
％変換）混合し、次いで水性炭酸水素ナトリウム溶液に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、高真空で蒸発させる。粗生産物をRP−８材
料上の逆相クロマトグラフィー（勾配：メタノール／水
＝80/20から100/0）で精製し、無色泡状物として標題物
質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.33;逆相RP−８、メタノール／水＝92/8、Rf＝0.50
（出発物質Rf＝0.44）。

実施例19:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CHO、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈＝OC
H₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）デス・マーチンペルヨウジナン（Dess−Martin perio
dinane）試薬（1,1,1−トリス（アセチルオキシ）−1,1
−ジヒドロ−1,2−ベンズヨウドキソル−３（1H）−オ
ン）35mgを、ジクロロメタン4ml中の実施例17の化合物5
0mgの溶液に添加し、懸濁物を20゜で３時間撹拌する。
次いで、粗反応混合物をシリカゲルに注ぎ、酢酸エチル
で溶出する。生産物含有フラクションを合わせ、真空で
蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配トル
エン／メタノール＝100/0から95/5）で精製し、無色泡
状物として標題物質を得る。

実施例20:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CH＝CH₂、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈
＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）乾燥THF中でメチルトリフェニル−ホスホニウムブロ
ミドおよびナトリウムアミドを混合して製造したメチル
−ウィッティッヒ試薬の溶液を、乾燥THF中の実施例19
の化合物24.7mgの溶液に、20゜で、ゆっくり、試薬の黄
色が残るまで添加する。次いで、反応混合物を0.1M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を真空で蒸発さ
せ、残った粗生産物をシリカゲルクロマトグラフィー
（勾配トルエン／メタノール＝100/0から97/3）で精
製し、無色泡状物として標題化合物を得る。

実施例21:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CH−C₂H₅、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R
₈＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）標題化合物を実施例20の記載と同様にして製造する。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.44 実施例22:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CH₂N₃、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈＝
OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）乾燥THF3ml中の実施例17の化合物30mgおよびトリフェ
ニルホスフィン12mgの溶液に、ヒドラゾ酸の0.38Mトル
エン150μｌ溶液を添加する。ジエチルアジドカルボキ
シレートを室温で溶液が黄色が残るまで添加し、混合物
を室温で10分混合する。粗反応混合物を酸化アルミニウ
ム（中性）5gに注ぎ、酢酸エチルで溶出する。生産物含
有フラクションを真空で蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィー（勾配：トルエン／メタノール＝99.5/0.5か
ら95/5）で精製して、無色泡状物の標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.46;逆相RP−８、メタノール／水/TFA＝95/4/1、Rf＝
0.41。

実施例23:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CH₂・NH₂、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R
₈＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）メタノール2ml中の実施例22の化合物20mgの溶液を、
室温で、水素雰囲気下、４゜でパラジウム炭素（10％）
4mgと共に20時間撹拌する。触媒を濾取しし、反応混合
物を真空で蒸発させる。粗生産物をRP−８上の逆相クロ
マトグラフィー（勾配：メタノール／水0.5％TFA＝80/2
0から100/0）で精製し、無色泡状物として標題化合物を
得る。

TLC:逆相RP−８、メタノール／水/TFA＝95/4/1、Rf＝
0.69。

実施例24:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CH＝CBr₂、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R
₈＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）ジクロロメタン2.5ml中の実施例19の化合物225mgを、
亜鉛粉末30mg、トリフェニルホスフィン120mgおよびテ
トラブロモメタン150mgの混合物に加え、30分室温で撹
拌する。次いで、混合物を酸化アルミニウム5gに注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。生産物含有フラクションを真空
で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ト
ルエン／メタノール＝99.5/0.5から97/3）で精製し、無
色泡状固体として標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.27。

実施例25:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝Ｃ≡CH、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈
＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（３モル当量）を、
実施例24の化合物50mgに−78゜で２時間、添加する。反
応混合物を0.1M水性HClに注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を炭酸水素溶液および食塩水で洗浄し、真空
で蒸発させる。粗生産物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（勾配：トルエン／メタノール＝99.5/0.5から97/3）
で精製し、無色泡状固体として標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.44。

実施例26:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CH＝CH−CN、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝
C'、R₈＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）トルエン5ml中の実施例19の化合物30mgおよびシアノ
メチレン−トリフェニルホスホラン270mgの溶液を室温
で４時間撹拌する。次いで、粗反応混合物を酸化アルミ
ニウム（中性）で濾過し、酢酸エチルで抽出する。生産
物含有フラクションを合わせ、真空で蒸発させる。標題
物質はE/Z異性体の混合物である。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.39。

実施例27:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CH₂Cl、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈＝
OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）トルエン1ml中の実施例17の化合物20mgを、トルエン1
ml中のジクロロトリフェニルホスホラン10mgの溶液に添
加し、60゜で撹拌する。２時間後、更にジクロロトリフ
ェニルホスフィン35mgを添加する。１時間後、反応混合
物を中性酸化アルミニウムで濾過し、酢酸エチルで溶出
する。生産物含有フラクションを蒸発させ、粗材料をシ
リカゲルクロマトグラフィー（勾配：トルエン／メタノ
ール＝100/0から97/3）で精製し、無色泡状固体として
標題物質を得る。TLC:シリカゲル、トルエン／メタノー
ル＝9/1、RF＝0.39。

実施例28:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CH₂.O.CH₃、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、
R₈＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）ジクロロメタン6ml中の実施例17の化合物34mgおよび
シリカゲル100mgを、エテラルジアゾメタン（etheral d
iazomethane）溶液で出発物質が消費されるまで処理す
る。反応中に形成されるポリメチレンを除去するため、
混合物を濾過し、蒸発させ、新たなジクロロメタンおよ
びシリカゲルを添加する。最終の真空での蒸発の後、粗
物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：トルエン
／メタノール＝99.7/0.3から97/3）で精製して、無色泡
状固体として標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.34。

実施例29:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）ジクロロメタン2.5ml中の実施例20の化合物13mgおよ
び酢酸パラジウム2.8mgをジアゾメタンのエテラル溶液
で室温で、出発物質が消費されるまで処理する。粗反応
混合物をシリカゲルで濾過し、トルエン／メタノールで
溶出する。生産物含有フラクションを蒸発させ、粗物質
をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：トルエン／メ
タノール＝99.5/0.5から97/3）で精製し、無色泡状固体
として標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.38;逆相RP−８、メタノール／リン酸緩衝液pH7＝92/
8、Rf＝0.27。

実施例30:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝COO.CH（C₆H₅）_２、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、
Ｃ＝C'、R₈＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）トルエン0.5ml中の実施例５の化合物8.2mgおよびジフ
ェニルジアゾメタン3.1mgの溶液を60゜で３時間加熱す
る。次いで、溶液を直接シリカゲルクロマトグラフィー
（勾配：トルエン／メタノール＝100/0から97/3）に掛
け、無色固体泡状物として標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.46。

実施例31:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）ジメチルホルミアミド1ml中の化合物A50mgの溶液を、
塩化トリブチルチン125mgおよびナトリウムアジド25mg
と共に、100゜で８日間加熱する。次いで、混合物を1M
水性HClに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させ
る。粗生産物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：
トルエン／メタノール＝100/0.25から100/2.5）で精製
し、無色泡状物として標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール9/1、Rf＝0.1
2、逆相RP−８、メタノール／リン酸緩衝液pH7＝92/8、
Rf＝0.48。

実施例32:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CN、Ｂ＝B'、Ｃ＝C'、R₈＝CH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）乾燥ジメチルホルムアミド1ml中の実施例18の化合物2
0mgの溶液を、ヨウドメタン1mlと混合し、ジメチルホル
ムアミド0.3ml中のナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド5mgの溶液を添加する。反応混合物を室温で
1.5時間撹拌した後、混合物を0.1M水性HClに注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素溶液の
間で分割する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空で蒸発させる。粗生産物をシリカゲル
クロマトグラフィー（勾配：トルエン／メタノール＝10
0:0.25から100/2.5）で精製し、標題物質を無色泡状物
として得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.43。

実施例32の記載と同様にして、以下の式Ｉで示される
化合物群が得られる（Ａ＝A'、R₆＝CN、Ｂ＝B'、Ｘ＝
X'、Ｙ＝Y'）：実施例35:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CN、Ｂ＝B'、Ｃ＝C'、R₈＝CH₂C（CH₃）
_３、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）酢酸2mlおよびピバルアルデヒド0.2ml中の実施例38の
化合物38mgに、THF中の2Mボラン−ジメチルスルフィド
錯体の溶液30μｌを添加し、今後物を室温で５分撹拌す
る。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウム／酢酸エチル
に注ぎ、少量の水を加える。有機相を分離し、食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で蒸発させる。
残った無色油状物（TLC:シリカゲル、トルエン／メタノ
ール9/1、Rf＝0.53）をTHF3mlに溶解し、2,3−ジクロロ
−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DDQ、0.2ml中8m
g）のTHF溶液をRTで、反応混合物が濃い色になるまで添
加する。混合物をシリカゲル5gでトルエン／メタノール
＝100/0.5から95/5で溶出して濾過し、無色泡状物とし
て標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.49。

実施例35の記載と同様にして、以下の式Ｉで示される
化合物群が得られる（Ａ＝A'、R₆＝CN、Ｂ＝B'、Ｘ＝
X'、Ｙ＝Y'）：実施例38:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CN、Ｂ＝B'、Ｃ＝C'、R₈＝Ｈ、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）実施例18の化合物25mgとトリフルオロ酢酸1mlおよび
トリエチルシラン0.3mlの異種混合物を、アルゴン雰囲
気下、４゜で20時間撹拌する。反応混合物を飽和水性炭
酸水素溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を分
離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
で蒸発させた。粗生産物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（勾配：トルエン／メタノール＝100:0.5から100/5）
で精製し、無色泡状物として標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、イン
ドリンＡ Rf＝0.16インドリンＢ Rf＝0.10;逆相RP−
８、メタノール／水/TFA＝95/4/1、インドリンＡ＋Ｂ
Rf＝0.71。

実施例39:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CN、Ｂ＝B'、Ｃ＝C'、R₈＝O.（CH₂）₂.C
H₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）メタノール1ml中の実施例38の化合物（ジアステレオ
異性体混合物）30mgの溶液に、ナトリウムタングステン
（Na₂WO₄・2H₂O）100mgおよび30％過酸化水素水100μｌ
の溶液を添加する。反応混合物を室温で20分撹拌し、対
で直接ゲル透過クロマトグラフィー（Sephadex LH−2
0、メタノール／酢酸エチル＝1:1）により精製する。Ｎ
−ヒドロキシインドール中間体を含有するフラクション
を蒸発させ、残渣を乾燥DMF2mlに取り込み、プロピルヨ
ウジド2mlおよびナトリウムビス（トリメチルシリル）
アミド7.5mgを添加する。30分室温で撹拌後、反応混合
物を0.1MのHClに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相
を炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、真空
蒸発させる。生産物をシリカゲルクロマトグラフィー
（勾配：トルエン／メタノール＝100/0.5から98/2）お
よび逆相クロマトグラフィー（RP−８、勾配水性メタノ
ール＝75から100％）で精製し、標題物質を無色泡状物
として得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝90/10、Rf
＝0.51、RP−８、メタノール／リン酸緩衝液pH7＝92/
8、Rf＝0.30。

実施例40:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CN、Ｂ＝B'、Ｃ＝C'、R₈＝O.C₂H₅、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）表題化合物を、実施例39と同様にして製造する。

実施例41:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CN、Ｂ＝B'、Ｃ＝C"、R₈＝OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）テトラクロロメタン2ml中の化合物A50mgを、鉄粉末3m
gと撹拌し、テトラクロロメタン中の10mg臭素の溶液を
１時間にわたり添加する。粗反応混合物を水性炭酸水素
溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相をチオ硫酸
ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、真空蒸発させる。粗
生産物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：トルエ
ン／メタノール＝99.5/0.5から97/3）で精製し、無色固
体泡状物として標題物質を得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.48、逆相RP−８、メタノール／水＝92/8、Rf＝0.19。

実施例42:式Ｉで示される化合物（Ａ＝A'、R₆＝CSNH₂、Ｂ＝B'、R₁＝CH₃、Ｃ＝C'、R₈＝
OCH₃、Ｘ＝X'、Ｙ＝Y'）イソプロパノール4ml中の化合物A50mgおよびジフェニ
ルホスフィノジチオン酸50mgを60゜で３日間加熱する。
反応混合物を−20゜に冷却し、沈殿を濾過して除去し、
溶液を酢酸エチルで希釈して水性炭酸水素ナトリウム溶
液で抽出する。有機相を真空蒸発させ、粗生産物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（勾配：トルエン／メタノー
ル＝100/0.5から96/4）で精製し、標題物質を無色泡状
物として得る。

TLC:シリカゲル、トルエン／メタノール＝9/1、Rf＝
0.29。

生物学的活性本発明の化合物の活性を、細胞毒性およびICAM−１、
VCAM＝１およびＥ−セレクチン発現および細胞増殖の検
定において試験する。各検定における最大阻害の半分に
必要な化合物の濃度（IC₅₀）を下記表２に示す。

検定は下記のように行った：正常角質細胞特徴が非常に保存された本質的−形質転
換、非−癌原性ヒト角質細胞系であるHeCaT細胞を、細
胞増殖検定およびICAM−１細胞ELISAに使用する。

A. ICAM−１細胞ELISA検定 I. 角質細胞ICAM−１細胞ELISA ICAM−１発現阻害の測定に使用したICAM−１細胞ELIS
Aは、実質的にWinskiおよびFoster（1992,J.Invest.Der
matol.99,48−52）が記載の通りである。HaCat細胞を96
ウェルマイクロタイタープレートに播種（培養培地２×
10⁴細胞／ウェル:5％FCS、100U/mlペニシリン、100μg/
mlストレプトマイシン、2mMグルタミン、1mMピルビン酸
Na含有DMEM）し、コンフルエントに成育させ、次いで、
両方とも化合物Ａまたは化合物Ｂの存在下および非存在
下で、約24時間、IFN−γ/TFN−α刺激培地（試験培地
＋1000U/ml IFN−γ/3ng/ml TNF−α）有りまたは無
しの新鮮試験培地（培養培地と同じであるが、５％の代
わりに0.5％FCS）でインキュベートする。次いで、培地
を洗い流し、細胞単層を１％パラホルムアルデヒドで固
定する。単層を飽和量の一次（マウス抗−ICAM−１モノ
クローナル）および二次（ヤギ抗−マウスペルオキシダ
ーゼ接合体）抗体とインキュベートする。続くペルオキ
シダーゼ反応は３−アミノ−９−エチルカルバゾール
（AEC）を基質として使用し、不溶性、有色生産物を産
生し、それは容易に標準マイクロタイタープレート読み
取り器で測定される。

II. 細胞毒性の測定 ICAM−１を検出するためのAEC反応が終了した後、HaC
at単層をPBS（200μＬ）で濯ぎ、PBSをプレートから洗
いだし、次いでペーパータオル軽くたたき付けて乾燥さ
せ、余分な液体を除去する。マイクロタイタープレート
の底表面を穏やかに湿ったティッシュペーパーで拭き、
再び乾燥ティッシュペーパーで拭いて、吸光度を492nm
で読み取る。単層が乾燥できる前に、PBS中の0.1％クリ
スタルバイオレット溶液（最初に0.2μｍフィルターを
通す）0.1mlを各ウェルに添加する。次いで、プレート
を室温で10分インキュベートし、激しく５×PBSで洗浄
し、過剰の液体を上記のように除去し、単層が乾燥でき
る前に再びその吸光度を492nmで読み取る。染色前およ
び後の光学密度を引くと、クリスタルバイオレット染色
による値が得られ、それはウェルに存在する細胞単層の
量に関連する。これらの値は、AEC値を補正するのに使
用する。

B.内皮細胞VCAM−１、ICAM−１およびＥ−セレクチン細
胞ELISA検定検定は、ヒト微小血管内皮細胞系HMEC−１およびヒト
臍状血管内皮細胞（HUVEC）を使用した96−ウェル細胞E
LISA法に基づいている。細胞を、４時間、試験化合物Ａ
またはＢで前処理し、次の８−16時間TNFαで刺激し、
次いでパラホルムアルデヒド固定し、間接的免疫ペルオ
キシダーゼ染色技術によりVCAMP1、ICAM−１またはＥ−
セレクチン発現を評価する。細胞毒性効果を、試験物質
に暴露した後の細胞の相対数（ギムザ核染色）と、対照
ウェル（溶媒および媒体のみ）と比較して計数すること
により測定する。化合物は、＜25％細胞損失で50％VC
AM−１、ICAM−１またはＥ−セレクチン阻害を示す場
合、陽性と得点する。

方法 I. 細胞系:VCAM−１およびICAM−１検定は非動化（SV
−40ウイルスラージＴ抗原）ヒト微小血管内皮細胞（HM
EC−1;Ades et al.,Jri Invest Dermatol 99:683−690,
1992）を使用する。HMEC−１細胞は、低レベルの炎症媒
介因子により上方制御されるICAM−１を構造的に発現す
る。しかしながら、それらはVCAM−１をサイトカイン刺
激の後でしか発現しない。用量応答および経時的実験
を、VCAM−１およびICAM−１発現を誘発する最適な条件
を測定するために行った。

II. 成育条件:HMEC−１細胞を、Ｔ−75フラスコ（Nun
c）中で、標準条件下（37℃、５％CO₂）で1.5×10⁶細胞
/ml培養培地（CM＝Endotherial Cell Basal Medium［EB
M;Clonetics］、10％FCS、10ng/mlヒトEGF（Boehringe
r）、１μg/mlヒドロコルチゾン（Sigma＃0888）、2.2g
/l NaHCO₃、15mM Hepes、0.11g/lプルビン酸ナトリウ
ム、4mMグルタミン、100U/mlペニシリンおよび100μg/m
lストレプトマイシン添加）で成育させる。穏やかなト
リプシン処理（0.25％トリプシン＋0.1％EDTA、８分）
および再懸濁の後、細胞を1:3分離比で２−３日毎に再
播種する。

III. VCAM−１およびICAM−１細胞ELISA 96ウェルマイクロタイタープレートをウシフィブロネ
クチン（FN;Sigma＃F1141）で保護し、次いでEBM成育培
地200μｌ中の２×10⁴細胞／ウェルを播種し、一晩イン
キュベートする。翌日、培養培地（CM）を最初に200μl
/ウェルのEBM検定培地（10％の代わりに５％FCSを添加
したCM）に変え、次いで（１）好適な濃度の化合物Ａま
たは化合物Ｂ、（２）対応する濃度の溶媒／メタノール
抽出培地または（３）EBM培地単独のいずれかに変え、
４時間37℃でインキュベートする。各96ウェル検定をウ
ェル２個ずつで行う。次いで、細胞を濃サイトカイン溶
液（2000U/ml TNFα）20μｌを添加することにより刺
激し、16時間37℃でインキュベートする。

次いで、細胞単層をEBM培地中の１％パラホルムアル
デヒドで洗浄し、２％パラホルムアルデヒドで15分、室
温（RT）で固定し、PBSで数回濯ぐ。PBSを細胞から除去
し、単層を30分、10％正常ヤギ血清（NGS）含有PBS中で
インキュベートする。NGS溶液を100μl/ウェルの抗−VC
AM−１またはICAM−１モノクローナル抗体に置換し、一
晩４℃でインキュベートする。次いで、mAb溶液を除去
し、細胞を数回PBSで濯ぎ、次いで10％NGS含有PBS中でR
Tで30−60分インキュベートする。NGS溶液を除去し、10
0％西洋ワサビペルオキシダーゼ接合ヤギＦ（Ab'）_２抗
マウスIgG抗体（Tago:5％NGS含有PBS中で1:500希釈）を
添加し、プレートを１時間RTで１時間インキュベートす
る。次いで、第２抗体を除去し、細胞をPBSで濯ぎ、次
いでそれを150μl/ウェルの新たに調製し、濾過したAEC
溶液（３−アミノ−９−エチル−カルバゾール;Sigma）
に置換し、プレートを45−60分RTでインキュベートす
る。ペルオキシダーゼ基質を除去し、細胞をPBSで濯
ぐ。AEC吸光度を、550nmでマイクロタイタープレート読
み取り器で読み取り、“ブランク”で補正するか、690n
mの値を参照する。

IV. Ｅ−セレクチン検定:E−セレクチン検定を、新し
く単離したHUVECを使用して、短時間TNFα刺激（６−８
時間）以外、本質的にVCAM−１またはICAM−１検定につ
いて記載したように行う。

V. 細胞毒性の測定：（核染色に基づいた細胞損失）内皮細胞を、顕微鏡評価で制御しながら、PBSを95％
エタノールに20分（２×10分置換）することにより脱染
色する。次いで、細胞を蒸留水（Aquadest）で濯ぎ、単
層をAquadest中の33％ギムザ溶液で５分、RTで覆う。次
いで、ウェルをAquadestで洗浄し、少なくとも15分間空
気乾燥する。顕微鏡評価を、本質的な細胞質染色なしに
核のみが染色されていることをチェックするのに使用す
る。ギムザ吸光度を、550nmでマイクロタイタープレー
ト読み取り器で読み取り、“ブランク”（細胞なしの
列）で補正するか、690nmの値を参照する。

VI. データ評価：構造的VCAM−１またはＥ−セレクチ
ン発現（非刺激対照ウェル）のAEC評価は、イソタイプ
合致対照mAbのものと本質的に同じであり、バックグラ
ウンド染色を示す。すべての96ウェルプレートにおい
て、各サイトカイン刺激群について（EBMおよび溶媒対
照および試験物質）、平均構造値を平均AEC値から引
き、上方制御ICAM−１および誘導可能VCAM−１またはＥ
−セレクチン細胞粘着分子（CAM）発現（AEC−CAMと呼
ぶ）の数を得る。次いで、各AEC−CAM値を対応する平均
ギムザ値で割り、核の数を基にした、与えられた細胞密
度でのCAM発現の相対的レベルを概算する数を得る（AE
C:ギムザ比と呼ぶ）。

AEC（刺激）−AEC（非刺激）＝AEC−CAM AEC−CAM/ギムザ＝AEC:ギムザ比従って、“実際の"CAM IC₅₀値は、試験物質のAEC:ギ
ムザ値を刺激対照（EBM、溶媒）のものと比較すること
により測定する。次いで、これらの値をギムザ単独のIC
₅₀に関して分析する。厳密な基準は、CAM阻害対細胞毒
性（ギムザ）プロフィールが得るべき“本当の”ヒット
を示すことを決定する。

C. HaCaT細胞増殖検定 HaCaT細胞を、2.2g/l NaHCO₃、0.11g/lピルビン酸ナ
トリウム、15mM Hepes、５％ウシ胎児血清（FCS）、ペ
ニシリン（100U/ml）、ストレプトマイシン（100μg/m
l）およびグルタミン（最終濃度を4mMに増加するため）
添加DMEM（Gibco＃074−02100）中で培養する。増殖検
定について、細胞をトリプシン処理により離し、新鮮培
地に懸濁し、最終密度4000細胞/0.2ml/ウェルで96ウェ
ルマイクロタイタープレートに播種する。24時間後（０
日）、培地を試験化合物の段階濃度を含む新鮮培地で置
換する。37℃/5％CO₂インキュベーション３日後、溶媒
対照と比較した細胞増殖の程度を、色素スルフォローダ
ミンＢ（Skehan et al,1990,J.Natl.Cancer Inst.82,11
07−1112）を使用した相対的細胞質量を測定する比色検
定により測定する。“出発細胞数”を、０日の相対的細
胞質量を測定することにより決定する。結果は、％阻害
＝100−％対照吸光度（溶媒対照＝100％の場合）で示
し、３回測定の平均±標準分散で示す。用量反応曲線を
片対数的にプロットし、最大の半分の阻害（IC₅₀）に必
要な濃度を直線内挿法により測定する。細胞の正味の損
失なしの最大阻害は、“出発細胞数”により示し、通常
90−98％の間である。

NMR−スペクトル（CDCl₃）実施例：スペクトル：４（３配座異性体55:44:3,主および副配座異性体それ
ぞれ＊と゜で印）:8.80＊（d,J＝10Hz,NH）;7.89＊（d,
J＝10Hz,NH）;7.78゜（d,J＝10Hz,NH）;7.57゜（d,J＝1
0Hz,NH）;7.50＊゜（d,J＝7Hz,MeMeOTrp H−4'）;7.39
＊,7.37゜（2d,J＝8Hz,MeMeOTrp H−7'）;7.20＊゜（m,
MeMeOTrp,H−6'）;7.11゜,7,06＊（2s,MeMeOTrp H−
2'）;7.03＊゜（2dd,MeMeOTrp H−5'）;6.16゜（d,J＝1
0Hz,Leu NH）;5.95＊（d,J＝6Hz,Leu NH）;5.30゜（m,a
l−Ｈ）;5.10＊（dd,ヒドロキシ酪酸al−Ｈ）;5.03−4.
98（m,al−Ｈ）;4.91（dd,al−Ｈ）;4.85（m,al−Ｈ）;
4.71゜（m,al−Ｈ）;4.45＊（dd,al−Ｈ）;4.29＊（m,a
l−Ｈ）;4.03＊,4.02゜（2s,N−OMe）;3.87（dd）;3.72
＊,3.64゜（2s,COOMe）;3.63−3.50（ｍ）;3.47＊（q,J
＝7Hz,MeAla al−Ｈ）;3.41゜（s,N−Me）;3.36＊（dd,
MeMeOTrp β−Ｈ）;3.23−3.17（ｍ）;3.20＊（s,MeAla
N−Me）;3.19゜（s,N−Me）;2.91＊（s,MeMeOTrp N−M
e）;2.53＊（s,MeLeu N−Me）;2.51゜（s,MeMeOTrp N−
Me）;2.43−2.09（ｍ）;2.03−1.89（ｍ）;1.83−1.75
（ｍ）;1.68−1.07（ｍ）;1.52＊（d,J＝7Hz,MeAla β
−Me）;1.48゜（d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;1.04（d,J＝
6.5Hz）;0.98−0.83（ｍ）;0.53＊（d,J＝6.6Hz,Leu M
e）;0.01＊（d,J＝6.6,LeuMe）；−0.32（ddd,J＝3.6H
z,J＝11.1Hz,J＝14.5Hz,Leu β−CH）。

４（式IVの開放鎖誘導体）：（２配座異性体68:32,主
および副配座異性体それぞれ＊と゜で印）:8.16,8.12,
8.05,8.00（4d,NH）;7.58゜,7.55＊（2d,J＝8Hz,MeMeOT
rp 4'−Ｈ）;7.38＊゜（d,MeMeOTrp H−7'）;7.22＊,7.
20゜（2m,MeMeOTrp H−6'）;7.15＊,7.12゜（2s,MeMeOT
rp H−2'）;7.07＊,7.03゜（2m,MeMeOTrp H−5'）;6.57
（s br,NH）;5.10゜（dd,al−Ｈ）;5.17＊（dd,ヒドロ
キシ酪酸al−Ｈ）;5.11＊゜（m,MeLeu al−Ｈ）;5.04＊
゜（dd,al−Ｈ）;4.99＊（ddd,al−Ｈ）;4.88゜（ddd,a
l−Ｈ）;4.51゜（dd）;4.53＊（m,Leu al−Ｈ）;4.48゜
（ｍ）;4.42＊（m br,MeAla al−Ｈ）;4.05＊,4.03゜
（2s,N−OMe）;3.88゜（q,J＝7Hz,MeAla al−Ｈ）;3.71
゜,3.68＊（2s,COOMe）;3.57＊,3.54゜（2s,COOMe）;3.
47＊（m br,MeMeOTrp al−Ｈ）;3.27゜,3.21＊（2s,NM
e）;3.2（m,MeMeOTrp β−H_a）;3.00＊（s,NMe）;2.9
（m,MeMeOTrp β−H_b）;2.64゜（s,NMe）;2.32＊,2.28
゜（2s,NMe）;2.33−2.13（ｍ）;2.20（ｍ）;1.86
（ｍ）;1.7−1.1（ｍ）;1.50゜,1.48＊（2d,J＝7Hz,MeA
la β−Me）;0.97−0.93（ｍ）;0.90−0.76（ｍ）。

５（３配座異性体2:2:1,副配座異性体＊で印）:8.81
（d,J＝10Hz,NH）;7.93（d,J＝10Hz,NH）;7.79（d,J＝9
Hz,NH）;7.65（m br,NH）;7.54（m,MeMeOTrp H−4'）;
7.38,7.37,7.34＊（3d,J＝8Hz,MeMeOTrp H−7'）;7.19
（m,MeMeOTrp,H−6'）;7.08−6.98（m,MeMeOTrp H−
5'）;7.02（sMeMeOTrp H−2'）;6.14（d,J＝10Hz,Leu N
H）;6.29＊（d,J＝7Hz,Leu NH）;6.07（d,J＝6Hz,Leu N
H）;5.25（m,al−Ｈ）;5.12−4.92（al−Ｈ）;4.84（m,
al−Ｈ）;4.69（m,al−Ｈ）;4.43（m,al−Ｈ）;4.29
（m,al−Ｈ）;4.03＊,4.02,4.00（3s,N−OMe）;3.98
（m,al−Ｈ）;3.63−3.3（ｍ）;3.39−3.34＊（s br NM
e）;3.21（s,NMe）;3.18＊（s,NMe）;3.13（ｍ）;3.07
＊（s,NMe）;3.04＊（s,NMe）,2.91（s,N−Me）;2.53
（s,NMe）;2.37（s br,NMe）;2.5−1.05（ｍ）;1.47,1.
43,1.41＊（3d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;1.03（d,J＝6.5
Hz）;0.98−0.83（ｍ）;0.68＊,0.55,0.47＊，−0.02
（4d,J＝6.6Hz,Leu Me）；−0.32（ddd,Leu β−CH）。

６（３配座異性体4:3:1,副配座異性体＊で印）:8.82
（d,J＝10Hz,NH）;7.65＊（d,J＝9.3Hz,NH）;7.90（d,J
＝9.8Hz,NH）;7.80（d,J＝9.4Hz,NH）;7.59,7.53（2d,J
＝8Hz,MeMeOTrp H−4'）;7.45−7.30（m,MeMeOTrp H−
7'）;7.23−7.15（m,MeMeOTrp,H−6'）;7.20,7.18（2s,
MeMeOTrp H−2'）;7.11−7.03（m,MeMeOTrp H−5'）;6.
86＊（q,J＝5Hz,NHMe）;6.23（d,9.5Hz,Leu NH）;5.95
（d,J＝6.5Hz,Leu NH;q,NHMe）;5.84＊（d,J＝8.9Hz,Le
u NH）;5.55（q,5Hz,NHMe）;5.3−4.95（m,al−Ｈ）;4.
84（ddd,al−Ｈ）;4.69（ddd,al−Ｈ）;4.42（dd,MeLeu
al−Ｈ）;4.34（ddd,Leu al−Ｈ）;4.05＊,4.03,4.02
（3s,N−OMe）;3.98（m,al−Ｈ）;3.63−3.52（m,al−
Ｈ）;3.47（q,Ala al−Ｈ）;3.37,3.35＊,3.24＊,3.22,
3.20（5s,NMe）;3.3−3.2（ｍ）;3.03＊,2.92（2s,NM
e）;2.85,2.74,2.70＊（3d,J＝5Hz,NH−Me）,2.53,2.52
（2s,NMe）;2.23−1.93（ｍ）;1.85−1.05（ｍ）;1.53,
1.47,1.44＊（3d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;1.03（d,J＝
6.5Hz）;0.98−0.80（ｍ）;0.57＊,0.55,0.38＊,0.08
（4d,J＝6.6Hz,Leu Me）；−0.30（ddd,Leu β−CH）。

７（３配座異性体40:53:7,＊゜’で印）:8.81＊（d,J
＝10Hz,C₉AA NH）;7.88＊（d,J＝10Hz,C₉AA NH）;7.78
゜（d,J＝10Hz,NH）;7.57゜（d,J＝10Hz,NH）;7.52＊゜
（2d,J＝7Hz,MeMeOTrp H−4'）;7.39＊,7.37゜（2d,J＝
8Hz,MeMeOTrp H−7'）;7.27＊（s,MeMeOTrp H−2'）;7.
20,7.18（2m,MeMeOTrp,H−6'）;7.17＊（s,MeMeOTrp H
−2'）;7.03゜,7.01＊（2m,MeMeOTrp H−5'）;6.17゜
（d,J＝10Hz,Leu NH）;5.98＊（d,J＝6Hz,Leu NH）;5.7
7'（d,J＝10Hz,Leu NH）;5.31゜（ddd,MeAla al−Ｈ）;
5.19＊（dd,ヒドロキシ酪酸al−Ｈ）;5.05−4.94（m,al
−Ｈ）;4.88−4.83（m,al−Ｈ）;4.70−4.64（m,al−
Ｈ）;4.48＊（dd,MeLeu al−Ｈ）;4.32＊（m,Leu al−
Ｈ）;4.03＊,4.02゜（2s,N−OMe）;3.93゜（m,al−
Ｈ）;3.7−3.5（m,モルホリン）;3.5−3.2（ｍ）;3.40
゜（s,N−Me）;3.34゜（dd,MeMeOTrp H−βａ）;3.22
（m,MeMeOTrp H−βｂ）;3.20゜（s,N−Me）;3.17＊
（s,N−Me）;2.93＊（s,MeMeOTrp N−Me）;2.54＊（s,M
eLeu N−Me）;2.53゜（s,N−Me）;2.4−2.35（ｍ）;2.2
−1.9（ｍ）;1.83−1.05（ｍ）;1.53＊,1.50゜（2d,J＝
7Hz,MeAla β−Me）;1.04（d,J＝6.5Hz,MeLeu Me）;1.0
0−0.77（ｍ）;0.57＊（d,J＝6.6Hz,Leu Me）;0.52',0.
34'（2d,J＝6.6Hz,Leu Me）;0.09＊（d,J＝6.6Hz,Leu M
e）；−0.25（ddd,Leuβ−CH）。

８２配座異性体45:55,＊゜で印）:8.84＊（d,J＝10H
z,C9AA NH）;7.87＊（d,J＝10Hz,C9AA NH）;7.77゜（d,
J＝10Hz,NH）;7.57゜（d,J＝10Hz,NH）;7.55＊,7.52゜
（2d,J＝7Hz,MeMeOTrp H−4'）;7.36＊、7.35゜（2d,J
＝8Hz,MeMeOTrp H−7'）;7.36＊（s,MeMeOTrp H−2'）;
7.23＊（s,MeMeOTrp H−2'）;7.20,7.17（2m,MeMeOTrp,
H−6'）;7.03゜,7.01＊（2m,MeMeOTrp H−5'）;6.17゜
（d,J＝10Hz,Leu NH）;5.95＊（d,J＝6Hz,Leu NH）;5.3
1゜（ddd,MeAla al−Ｈ）;5.24＊（dd,ヒドロキシ酪酸a
l−Ｈ）;5.05−4.97（m,al−Ｈ）;4.93（dd,al−Ｈ）;
4.87（dd,al−Ｈ）;4.88−4.83（m,al−Ｈ）;4.66−4.6
0（m,al−Ｈ）;4.48＊（dd,MeLeu al−Ｈ）;4.38＊（dd
d,Leu al−Ｈ）;4.15−4.00（ｍ）;4.03＊,4.02゜（2s,
N−OMe）;3.98゜（m,al−Ｈ）;3.7−3.2（ｍ）;3.40゜
（s,N−Me）;3.20゜（s,N−Me）;3.17＊（s,N−Me）;3.
05−2.9（ｍ）;2.99,2.98（2s,CON−Me）;2.96（s,2xCO
N−Me）;2.94＊（s,MeMeOTrp N−Me）;2.54（s,MeLeu N
−MeおよびＮ−Me）;2.4−2.25（ｍ）;2.15−1.9
（ｍ）;1.83−1.05（ｍ）;1.53＊,1.50゜（2d,J＝7Hz,M
eAla β−Me）;1.04（d,J＝6.5Hz,MeLeu Me）;1.00−0.
83（ｍ）;0.79゜,0.74゜（2d）;0.57＊（d,J＝6.6Hz,Le
u Me）;0.13＊（d,J＝6.6Hz,Leu Me）；−0.25（ddd,Le
u β−CH）。

９（３配座異性体70:28:2,＊゜’で印）:8.89＊（d,1
0Hz,PrLeu6 NH）;7.89＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.77゜
（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.52゜（d,8Hz,インドールＨ−
4'）;7.50゜（d,PrLeu2 NH）;7.48＊（d,8Hz,インドー
ルＨ−4'）;7.38＊（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.37゜
（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.19゜（dd,インドールＨ
−6'）;7.18＊（dd,インドールＨ−6'）;7.13゜（s,イ
ンドールＨ−2'）;7.02＊（s,インドールＨ−2'）;6.99
゜（dd,インドールＨ−5'）;6.90＊（dd,インドールＨ
−5'）;6.18゜（d br,10Hz,Leu NH）;5.93＊（d,6Hz,Le
u NH）;5.83'（d,Leu NH）;5.30゜（ddd,PrLeu6 α−
Ｈ）;5.30＊（dd,Hba α−Ｈ）;5.02＊（ddd,PrLeu6 α
−Ｈ）;5.00゜（ddd,PrL2eu α−Ｈ）;4.89＊（dd,MeTr
p α−Ｈ）;4.84＊（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.71゜（dd
d,α−Ｈ）;4.44＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.37＊（ddd,L
eu α−Ｈ）;4.03＊,4.02゜（2s,N−OMe）;3.63−3.52;
3.49＊（q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.40゜（s,N−Me）;3.3
8＊（dd,MeTrp β−Ha）;3.26−3.20;3.23＊（s,MeAla
N−Me）;3.21゜（s,N−Me）;2.93＊（s,MeTrp N−Me）;
2.53＊（s,MeLeu N−Me）;2.52゜（s,N−Me）;2.45−1.
75;2.33,2.15（2m,アジリジン）1.56−1.07;1.50＊（d,
7Hz,MeAla β−Ｍ）e;1.47゜（d,7Hz,MeAla β−Me）;
1.03＊（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.98−0.83;0.48＊
（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）；−0.13＊（d,6.6Hz,Leu
δ”−Me）；−0.48＊（ddD,Leu γ−CH）。

10 （３配座異性体45:51:4,＊゜’で印）:8.86＊（d,1
0Hz,PrLeu6 NH）;7.87＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.75゜
（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.57＊（d,8Hz,インドールＨ−
4'）;7.55゜（d,PrLeu2 NH）;7.51゜（d,8Hz,インドー
ルＨ−4'）;7.41゜（s,インドールＨ−2'）;7.38＊（d,
8Hz,インドールＨ−7'）;7.36゜（d,8Hz,インドールＨ
−7'）;7.29＊（s,インドールＨ−2'）;7.18＊（dd,イ
ンドールＨ−6'）;7.17゜（dd,インドールＨ−6'）;7.0
3゜（dd,インドールＨ−5'）;7.01＊（dd,インドールＨ
−5'）;6.17゜（d br,10Hz,Leu NH）;5.94（d,6Hz,Leu
NH）;5.79'（d,Leu NH）;5.30゜（ddd,PrLeu6 α−
Ｈ）;5.27＊（dd,α−Ｈ）;5.00＊（ddd,PrLeu6 α−
Ｈ）;4.98゜（ddd,α−Ｈ）;4.93゜（dd,α−Ｈ）;4.87
＊（dd,α−Ｈ）;4.85＊（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.63゜
（ddd,α−Ｈ）;4.47＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.40
（ｍ）;4.02＊（ddd,Leu α−Ｈ）;4.02,4.01（2s,N−O
Me）;3.68−3.22;3.40゜（s,N−Me）;3.20゜（s,N−M
e）;3.18＊（s,MeAla N−Me）;2.91＊（s,MeTrp N−M
e）;2.55゜（s,N−Me）;2.53＊（s,MeLeu N−Me）;2.35
−1.05;1.54＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.50゜（d,7Hz,
MeAla β−Me）;1.03＊（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.98
−0.83;0.78゜（d,6Hz,Leu δ’−Me）;0.73゜（d,6Hz,
Leu δ”−Me）;0.57＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.16
＊（d,6.6Hz,Leu δ”−Me）；−0.27＊（ddd,Leu γ−
CH）。

11 （３配座異性体46:51:3＊゜’で印）:8.87＊（d,10
Hz,PrLeu6 NH）;7.87＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.76゜
（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.56゜（d,PrLeu2 NH）;7.55＊
（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.52゜（d,8Hz,インドー
ルＨ−4'）;7.37（d,8Hz,インドールＨ）;7.36（d,8Hz,
インドールＨ）;7.36゜（s,インドールＨ−2'）;7.22＊
（s,インドールＨ−2'）;7.20＊（dd,インドールＨ−
6'）;7.18゜（dd,インドールＨ−6'）;7.03゜（dd,イン
ドールＨ−5'）;7.00＊（dd,インドールＨ−5'）;6.16
゜（d,10Hz,Leu NH）;5.94＊（d,6Hz,Leu NH）;5.78゜
（d,Leu NH）;5.31゜（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.27＊（d
d,α−Ｈ）;5.06−4.80;4.65（ddd,α−Ｈ）;4.47＊（d
d,MeLeu α−Ｈ）;4.33（ｍ）;4.03,4.01（2s,N−OM
e）;4.00（ddd,α−Ｈ）;3.75−3.20;3.40（s,N−Me）;
3.20（s,N−Me）;3.18＊（s,MeAla N−Me）;2.91＊（s,
MeTrp N−Me）;2.53（s,N−Me）;2.53゜（s,MeLeu N−M
e）;2.45−1.07;1.53＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.49゜
（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.03＊（d,6.5Hz,MeLeu d−M
e）;0698−0.83;0.79（d,6Hz,Me）;0.74（d,6Hz,Me）;
0.55＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.07＊（d,6.6Hz,Leu
δ”−Me）；−0.36＊（ddd,Leu β−CH）。

12 （４配座異性体27:33:17:33＊゜'"で印）:8.9＊
（d,10Hz,PrLeu6 NH）;8.82'（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.9
＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.86'（d,10Hz,PrLeu2 NH）;
7.76゜（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.75"（d,10Hz,PrLeu6 N
H）;7.24＊（s,インドール）;7.03＊（dd,インドー
ル）;6.17"（d br,10Hz,Leu NH）;6.17゜（d br,10Hz,L
eu NH）;6.03'（d,6Hz,Leu NH）;5.98＊（d,6Hz,Leu N
H）;4.02"（ｓ）;4.02゜（ｓ）;4.02＊（）;4.02'
（ｓ）;3.40（s,N−Me）;3.40（s,N−Me）;3.20（s,N−
Me）;3.20（s,N−Me）;3.17（s,N−Me）;2.97（s,N−M
e）;2.94（s,N−Me）;2.94（s,N−Me）;2.93（s,N−M
e）;2.91（s,N−Me）;2.56（s,N−Me）;2.56（s,N−M
e）;2.53'（s,MeLeu N−Me）;2.53＊（s,MeLeu N−M
e）;1.53＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.53'（d,7Hz,MeAl
a β−Me）;1.50゜（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.50"（d,7
Hz,MeAla β−Me）;1.03'（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;1.0
3＊（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.78゜（d,6.6Hz,Leu
δ’−Me;0.77"（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.72"（d,6.
6Hz,Leu δ”−Me）;0.72゜（d,6.6Hz,Leu δ”−Me）;
0.61'（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.55＊（d,6.6Hz,Leu
δ’−Me）;0.21'（d,6.6Hz,Leu δ”−Me）;0.12＊
（d,6.6Hz,Leu δ”−Me）；−0.17'（ddd,Leu γ−C
H）；−0.32＊（ddd,Leu γ−CH）。

13 （２配座異性体55:45,主および副配座異性体それぞ
れ＊と゜で印）:8.80＊（d,J＝10Hz,NH）;7.88＊（d,J
＝10Hz,NH）;7.77゜（d,J＝10Hz,NH）;7.57゜（d,J＝10
Hz,NH）;7.52＊,7.51゜（2d,J＝7Hz,MeMeOTrp H−4'）;
7.39＊,7.37゜（2d,J＝8Hz,MeMeOTrp H−7'）;7.20＊゜
（m,MeMeOTrp,H−6'）;7.16゜,7.09＊（2s,MeMeOTrp H
−2'）;7.03＊゜（2dd,MeMeOTrp H−5'）;6.17゜（d,J
＝10Hz,Leu NH）;5.97＊（d,J＝6Hz,Leu NH）;5.31゜
（m,MeAla al−Ｈ）;5.11−4.96（m,al−Ｈ）;4.92＊
（dd,MeMeOTrp al−Ｈ）;4.87（ddd,al−Ｈ）;4.69゜
（m,Leu al−Ｈ）;4.47＊（dd,MeLeu al−Ｈ）;4.27＊
（dd,Leu al−Ｈ）;4.03＊,4.02゜（2s,N−OMe）;3.92
（dd）,3.65−3.15（ｍ）,3.47＊（q,J＝7Hz,MeAla al
−Ｈ）;3.41゜（s,N−Me）;3.21＊（s,MeAla NMe）;3.2
0゜（s,N−Me）;2.92＊（s,MeMeOTrp N−Me）;2.53＊
（s,MeLeu NMe）;2.51゜（s,N−Me）;2.35−2.75
（ｍ）,1.7−1.05（ｍ）;1.53＊（d,J＝7Hz,MeAla β−
Me）;1.49゜（d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;1.28＊,1.25
＊,1.23゜,1.18゜（4d,J＝6Hz,COOCHMe₂）;1.04（d,J＝
6.5Hz,MeLeu eM）;0.98−0.83（ｍ）;0.55＊（d,J＝6.6
Hz,Leu Me）;0.05＊（d,J＝6.6,Leu Me）；−0.31（dd
d,Leu β−CH）。

14 （３配座異性体55:43:2,＊゜’で印）:8.82＊（d,J
＝10Hz,C₉AA NH）;7.85＊（d,J＝10Hz,C₉AA NH）;7.78
゜（d,J＝10Hz,NH）;7.58゜（d,J＝10Hz,NH）;7.52＊,
7.51゜（2d,J＝7Hz,MeMeOTrp H−4'）;7.39＊,7.37゜
（2d,J＝8Hz,MeMeOTrp H−7'）;7.22＊,7.21゜（2m,MeM
eOTrp,H−6'）;7.14゜,7.08＊（2s,MeMeOTrp H−2'）;
7.03＊゜（2dd,MeMeOTrp H−5'）;6.17゜（d,J＝10Hz,L
eu NH）;5.95＊（d,J＝6Hz,Leu NH）;5.78'（d,J＝10H
z,Leu NH）;5.31゜（ddd,MeAla al−Ｈ）;5.12＊（dd,
ヒドロキシ酪酸al−Ｈ）;5.05−4.98（m,al−Ｈ）;4.91
＊（dd,MeMeOTrp al−Ｈ）;4.86＊（ddd,C₉AA al−Ｈ）
4.73−4.68（m,Leu al−Ｈ）;4.47＊（dd,MeLeu al−
Ｈ）;4.32−4.26（m,Leu al−Ｈ）;4.25（dq,J＝11Hz,J
＝7Hz,COOCH₂−）;4.15−4.07（m,COOCH₂−）;4.04＊、
4.03゜（2s,N−OMe）;3.84゜（m,al−Ｈ）;3.64−3.50
（ｍ）;3.47＊（q,J＝7Hz,MeAla al−Ｈ）;3.41゜（s,N
−Me）;3.34゜（dd,MeMeOTrp H−βａ）;3.22（m,MeMeO
Trp H−βｂ）;6.20＊（s,MeAla NMe）;3.19゜（s,N−M
e）;2.93＊（s,MeMeOTrp N−Ｍ）e;2.53＊（s,MeLeu N
−Me）;2.52゜（s,N−Me）;2.4−2.1（ｍ）;2.05−1.9
（ｍ）;1.83−1.76（ｍ）;1.7−1.07（ｍ）;1.53＊,1.4
9゜（2d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;1.30,1.25（2t,J＝7H
z,COOCH2CH3）;1.04（d,J＝6.5Hz,MeLeu Me）;1.00−0.
84（ｍ）;0.55＊（d,J＝6.6Hz,Leu Me）;0.03＊（d,J＝
6.6Hz,Leu Me）；−0.32（ddd,Leu β−CH）。

15 （３配座異性体57:41:2,＊゜’で印）:8.82＊（d,J
＝10Hz,C₉AA NH）;7.90＊（d,J＝10Hz,C₉AA NH）;7.78
゜（d,J＝10Hz,NH）;7.58゜（d,J＝10Hz,NH）;7.52＊゜
（2d,J＝7Hz,MeMeOTrp H−4'）;7.39＊,7.38゜（2d,J＝
8Hz,MeMeOTrp H−7'）;7.22＊,7.21゜（2m,MeMeOTrp,H
−6'）;7.14゜,7.08＊（2s,MeMeOTrp H−2'）;7.03゜,
7.02＊（2m,MeMeOTrp H−5'）;6.17゜（d,J＝10Hz,Leu
NH）;5.98＊（d,J＝6Hz,Leu NH）;5.82'（d,J＝10Hz,Le
u NH）;5.31゜（ddd,MeAla al−Ｈ）;5.12＊（dd,ヒド
ロキシ酪酸al−Ｈ）;5.05−4.98（m,al−Ｈ）;4.91＊
（dd,MeMeOTrp al−Ｈ）;4.86＊（ddd,C₉AA al−Ｈ）4.
73−4.68（m,Leu al−Ｈ）;4.47＊（dd,MeLeu al−
Ｈ）;4.28＊（m,Leu al−Ｈ）;4.2−3.95（m,COOCH₂）;
4.03＊,4.02゜（2s,NOMe）;3.90゜（m,al−Ｈ）;3.64−
3.42（ｍ）;3.47＊（q,J＝7Hz,MeAla al−Ｈ）;3.41゜
（s,N−Me）;3.34゜（dd,MeMeOTrp H−βａ）;3.22（m,
MeMeOTrp H−βｂ）;3.20＊（MeAla NMe）;3.19゜（s,N
−Me）;2.93＊（s,MeMeOTrp N−Me）;2.53＊（s,MeLeu
N−Me）;2.52゜（s,N−Me）;2.4−2.1（ｍ）;2.03−1.9
（ｍ）;1.83−1.76（ｍ）;1.72−1.58（m,COOCH₂CH₂C
H₃）;1.55−1.07（）;1.53＊、1.49゜（2d,J＝7Hz,MeAl
a β−Me）;1.04（d,J＝6.5Hz,MeLeu Me）;1.00−0.84
（ｍ）;0.54＊（d,J＝6.6Hz,Leu Me）;0.02＊（d,J＝6.
6Hz,Leu Me）；−0.34（ddd,Leu β−CH）。

16 （２配座異性体70:30,それぞれ＊と゜で印）:8.92
＊,7.87＊7.75゜,7.58゜（4d,J＝10Hz,NH）;7.49＊（d,
J＝8Hz,MeMeOTrp H−4'）;7.37＊（d,J＝8Hz,MeMeOTrp
H−7'）;7.20＊（dt,MeMeOTrp H−6'）;7.18゜,7.03＊
（2s,MeMeOTrp H−2'）;7.03゜,6.97＊（2dt,MeMeOTrp
H−5'）;6.20゜（d,J＝10Hz,Leu NH）;5.96＊（d,J＝7H
z,Leu NH）;5.33＊（m,ヒドロキシ酪酸al−Ｈ）;5.02
（m,al−Ｈ）;4.90＊（dd,al−Ｈ）;4.83＊（ddd,al−
Ｈ）:4.79＊（dd,al−Ｈ）;4.70゜（m,al−Ｈ）;4.39＊
（dd,al−Ｈ）;4.38゜（m,al−Ｈ）;4.03＊（s,N−OM
e）;3.92゜（ｍ）;3.63−3.53（ｍ）;3.44−3.40
（ｍ）;3.39゜,3.20゜（2s,NMe）;3.32−3.18（ｍ）,3.
17＊（s,MeAla NMe）;2.94＊（s,MeMeOTrp NMe）;2.53
＊（s,MeLeu NMe）;2.52゜（s,NMe）;2.5−2.3（ｍ）;
2.1−1.1（ｍ）;2.17＊,2.11゜（2s,COMe）;1.51＊,1.4
8゜（2d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;1.03＊（d,J＝6.5H
z）;0.98−0.83（ｍ）;0.52＊，−0.11＊（d,J＝6.6Hz,
Leu Me）；−0.39＊（ddd,Leu β−CH）。

17 （３配座異性体45:40:15,＊゜’で印）:8.78゜（d,
J＝9.9Hz,NH）;7.83＊（d,J＝9,7Hz,NH）;7.76'（d,N
H）;7.59'（d,J＝7.8Hz,MeMeOTrp H−4'）;7.57（d,J＝
9.5Hz,NH）;7.56,7.53（2d,J＝8Hz,MeMeOTrp H−4'）;
7.46'（s,MeMeOTrp H−2'）;7.42＊,7.39゜,7.34'（3d,
J＝8.2Hz,MeMeOTrp H−7'）;7.24＊,7.22゜,7.18'（3t,
MeMeOTrp H−6'）;7.11＊,7.08',7.06゜（3t,MeMeOTrp
H−5'）;7.04＊,7.03゜（2s,MeMeOTrp H−2'）;6.25゜
（d,J＝9.5Hz,Leu NH）;6.03＊（d,J＝7Hz,Leu NH）;5.
99'（d,J＝8.8Hz,Leu NH）;5.28＊（m,al−Ｈ）;5.13'
（t,J＝4Hz,OH）;5.09−4.98（m,al−Ｈ）;5.02（t,J＝
4Hz,OH）;4.97（dd,al−Ｈ）,4.88（dd,al−Ｈ）;4.84
（m,al−Ｈ）;4.78−4.70（m,al−Ｈ）;4.41（dd,MeLeu
al−Ｈ）;4.18（ddd,Leu al−Ｈ）;4.04,4.02（2s,N−
OMe）;3.78（m,al−Ｈ）;3.66−3.35（ｍ）;3.42゜,3.3
2',3.22＊,3.20゜（4s,NMe）;3.17−3.08（ｍ）;3.03',
2.92',2.90＊,2.52＊,2.51゜（5s,NMe）;2.01−1.1
（ｍ）;1.53,1.49,1.40'（3d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;
1.04（d,J＝6.5Hz）;0.98−0.83（ｍ）;0.72',0.60＊,
0.56',0.03＊（4d,J＝6.6Hz,Leu Me）；−0.16（ddd,Le
u β−CH）。

18 （３配座異性体73:20:7,＊゜’で印）;8.54゜（d,J
＝10Hz,NH）;8.38'（s br,MeTrp N'−Ｈ）;8.26＊,8.17
゜（2d br,J＝2Hz,MeTrp N'−Ｈ）;8.13＊,8.03゜,8.0
1'（3d,J＝9.7Hz,NH）;7.78＊（d,J＝7.7Hz,MeTrp H−
4'）;7.74',7.70',7.63゜,7.63゜（4d）7.46＊,7.44゜,
7.40'（3d,J＝8Hz MeTrp H−7'）;7.27＊（dt,MeTrp H
−6'）;7.20＊,7.17゜（2dt,MeTrp H−5'）;7.09゜,7.0
3＊（2d,J＝2Hz,MeTrp H−2'）;6.33゜（d,J＝10Hz,Leu
NH）;6.17＊（d,J＝7.4Hz,Leu NH）;5.97'（d,J＝9Hz,
Leu NH）;5.38゜（m,al−Ｈ）;5.27＊（dd,ヒドロキシ
酪酸al−Ｈ）;5.21゜（dd,al−Ｈ）;5.12＊（ddd,al−
Ｈ）;5.07＊（dd,al−Ｈ）;4.96＊（ddd,al−Ｈ）;4.87
（ｍ）;4.55＊（dd,MeLeu al−Ｈ）;4.29＊（ddd,Leu a
l−Ｈ）;3.85−3.25（ｍ）;3.76＊（q,J＝7Hz,MeAla al
−Ｈ）;3.49゜,3.36'（2s,NMe）;3.13＊（s,MeAla NM
e）;3.29゜,3.13'（2s NMe）;3.02＊（s,MeTrp NMe）;
2.62゜（s,NMe）;2.60＊（s,MeLeu NMe）;2.38−1.15
（ｍ）;1.62＊,1.56゜,1.51'（3d,J＝7Hz,MeAla β−M
e）;1.13＊（d,J＝6.5Hz MeLeu）;1.07−0.93（ｍ）;0.
73',0.63＊,0.58',0.02＊（4d,J＝6.6Hz,Leu Me）；−
0.28＊（ddd,Leu β−CH）。

19 （３配座威勢体67:29:4,＊゜’で印）:9.52＊（t,J
＝1.5Hz,CHO）;9.41゜（t,J＝1Hz,CHO）;9.05'（m,CH
O）;8.73＊（d,J＝10Hz,C₉AA NH）;7.86＊（d,J＝10Hz,
C₉AA NH）;7.77゜（d,J＝10Hz,NH）;7.60゜（d,J＝10H
z,NH）;7.47＊゜（2d,J＝7Hz,MeMeOTrp H−4'）;7.38＊
゜（2d,J＝8Hz,MeMeOTrp H−7'）;7.20＊゜（2t,MeMeOT
rp,H−6'）;7.15゜,7.04＊（2s,MeMeOTrp H−2'）;7.03
゜（m,MeMeOTrp H−5'）;7.00＊（dd,MeMeOTrp H−
５）;6.22゜（d,J＝10Hz,Leu NH）;6.02＊（d,J＝6Hz,L
eu NH）;5.87'（d,J＝10Hz,Leu NH）;5.29゜（ddd,MeAl
a al−Ｈ）;5.17＊（dd,ヒドロキシ酪酸al−Ｈ）;5.03
−4.93（m,al−Ｈ）;4.91＊（dd,MeMeOTrp al−Ｈ）;4.
84＊（ddd,C₉AA al−Ｈ）;4.79−4.64゜（m,Leu al−
Ｈ）;4.43＊（dd,MeLeu al−Ｈ）;4.35＊（ddd,Leu al
−Ｈ）;4.04',4.03＊,4.02゜（3s,N−OMe）;3.81゜（m,
al−Ｈ）;3.63゜（dd）;3.57−3.50（ｍ）;3.48−3.42
（ｍ）;3.43＊（q,J＝7Hz,MeAla al−Ｈ）;3.38゜（s,N
−Me）;3.30−3.12（ｍ）;3.20゜（s,N−Me）;3.15＊
（s,MeAla NMe）;2.93＊（s,MeMeOTrp N−Me）;2.58゜
（s,N−Me）;2.53＊（s,MeLeu N−Me）;2.25（m,CH₂−C
HO）;2.15−1.9（ｍ）;1.85−1.74（ｍ）;1.65−1.08
（ｍ）;1.48＊,1.45゜（2d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;1.0
4＊（d,J＝6.5Hz,MeLeu Me）;0.98−0.83（ｍ）;0.67',
0.58＊,0.52',0.01＊（4d,J＝6.6Hz,Leu Me）；−0.20
＊（ddd,Leu β−CH）。

20 （２配座異性体1:1）:8.77（D,J＝10Hz,C₉AA NH）;
7.79（d,J＝10Hz,C₉AA NH）;7.73（d,J＝10Hz,NH）;7.6
5（d,J＝10Hz,NH）;7.44,7.44,7.42,7.39（4d,MeMeOTrp
H−4'およびＨ−7'）;7.25,7.22（2t,MeMeOTrp,H−
6'）;7.13−7.03（m,MeMeOTrp H−5'）;7.02,6.98（2s,
MeMeOTrp H−2'）;6.19（d,J＝10Hz,Leu NH）;6.00（d,
J＝6Hz,Leu NH）;5.80−5.53（m,オレフィン−Ｈ）;5.3
1（ddd,MeAla al−Ｈ）;5.08−4.67（m,al−H,オレフィ
ン−Ｈ）;4.47（dd,MeLeu al−Ｈ）;4.15−3.98（ｍ）;
4.05,4.02（2s,N−OMe）;3.7−3.0（ｍ）;3.44,3.21,3.
20,6.92,2.52,2.44（6s,N−Me）;2.15−1.90（ｍ）;1.9
0−1.08（ｍ）;1.55,1.50（2d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;
1.05（d,J＝6.5Hz,MeLeu Me）;1.0−0.8（ｍ）;0.60,0.
06（2d,J＝6.6Hz,Leu Me）；−0.20（ddd,Leu β−C
H）。

21 （３配座異性体44:53:3＊゜’で印）:8.81＊（d,10
Hz,PrLeu6 NH）;7.78,7.73,7.67（3d,10Hz,NH）;7.43,
7.42（2d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.37（d,8Hz,インド
ールＨ−7'）;7.28−7.00;7.02,6.97（2s,インドールＨ
−2'）;6.21゜（d,10Hz,Leu NH）;5.97＊（d,6Hz,Leu N
H）;5.75'（d,Leu NH）;5.50−4.65;4.47＊（dd,MeLeu
α−Ｈ）;4.05（ddd,α−Ｈ）;4.04（s,OMe）;4.02（s,
OMe）;3.65−3.10;3.44゜（s,MeAla N−Me）;3.22（s,M
eAla N−Me）;3.19（s,N−Me）;2.93＊（s,MeTrp N−M
e）;2.52,2.39（2s,N−Me）;2.15−0.82;1.54＊,1.50゜
（2d,7Hz,MeAla β−Me）;1.04＊（d,6.5Hz,MeLeu d−M
e）;0.57＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.48'（d,Leu
δ’−Me）;0.26'（d,Leu δ”−Me）；−0.04＊（d,6.
6Hz,Leu δ”−Me）。

22 （３配座異性体47:48:5,＊゜’で印）:8.63,7.87,
7.77,7.63（4d,10Hz,PrLeu NH）;7.49＊（d,7Hz,インド
ールＨ−4'）;7.48゜（d,7Hz,インドールＨ−4'）;7.43
＊（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.41゜（d,8Hz,インド
ールＨ−7'）;7.27＊（dd,インドールＨ−6'）;7.23゜
（dd,インドールＨ−6'）;7.13＊（dd,インドールＨ−
5'）7.08゜（dd,インドールＨ−5'）;7.04゜（s,インド
ールＨ−2'）;7.02＊（s,インドールＨ−2'）;6.98'
（s,インドールＨ−2'）;6.2゜（d,10Hz,Leu NH）;6.01
＊（d,7Hz,Leu NH）;5.79'（d,9Hz,Leu NH）;5.30゜（d
dd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.07＊（dd,Hba α−Ｈ）;5.03＊
（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;4.86＊（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;
4.79（dd,MeTrp α−Ｈ）;4.47＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;
4.18＊（ddd,Leu α−Ｈ）;4.06（s,N−OMe）;4.05'
（s,N−OMe,）;4.03（s,N−OMe）;3.71−3.50;3.42（s,
N−Me）;3.23−3.05;3.20（s,N−Me）;3.18（s,N−M
e）;2.92（s,N−Me）;2.52（s,N−Me）;2.51（s,N−M
e）;2.03−1.08;1.54＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.50゜
（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.05＊（d,6.5Hz,MeLeu d−M
e）;0.98−0.84;0.63＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.5
3'（d,7Hz,Leu δ’−Me）;0.34'（d,7Hz,Leu δ”−M
e）;0.11＊（d,6.6Hz,Leu δ"|Me）；−0.13＊（ddd,Le
u γ−CH）。

23 （３配座異性体40:40:20,＊゜’で印）;8.50＊（d,
10Hz,PrLeu6 NH）;8.20（ｍ）;7.98＊（d,10Hz,PrLeu2
NH）;7.57＊（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.53−7.35;
7.25−7.18;7.23＊（s,インドールＨ−2'）;7.5−7.06;
7.05゜（s,インドールＨ−2'）;6.69（ｄ）;6.29（d,b
r）;6.22（d,br）;6.14゜（d,7Hz,Leu NH）;6.07＊（d,
9Hz,Leu NH）;5.5゜（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.26−4.63
（m,α−Ｈ）;4.36（m,MeLeu α−Ｈ）;4.18＊（ddd,Le
u α−Ｈ）;4.04（s,OMe）;4.03'（s,OMe）;4.02（s,OM
e）;3.68−2.78;3.34（s,N−Me）;3.19（s,N−Me）;3.1
2（s,N−Me）;3.03（s,N−Me）;2.91（s,N−Me）;2.53
（s,N−Me）;2.10−1.05;1.03−0.78;0.76（ｄ）;0.71
（d,6.5Hz,Leu g−Me）;0.60（d,6.6Hz,Leu g−Me）;0.
08（d,6.6Hz,Leu g−Me）；−0.10（ddd,Leu γ−C
H）。

24 （３配座異性体43:47:5,＊゜’で印）:8.68＊（d,1
0Hz,PrLeu6 NH）;7.87＊（,d10Hz,PrLeu2 NH）;7.80゜
（d,10Hz,NH）;7.63゜（d,10Hz,NH）;7.55−7.37（m,イ
ンドール）;7.27−7.10（m,インドール）;7.08゜（s,イ
ンドールＨ−2'）;7.03＊（s,インドールＨ−2'）;6.58
（t,8Hz C＝C,）;6.23（t,8Hz C＝C,）;6.18゜（d,6.7H
z,Leu NH）;6.03＊（d,10Hz,Leu NH）;5.80'（d,Leu N
H）;5.31゜（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.08−4.91（α−
Ｈ）;4.86＊（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.77−4.68M,α−
Ｈ）;4.46＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.14＊（ddd,Leu α
−Ｈ）;4.05゜（s,OMe）;4.03＊（s,OMe）;4.02'（s,OM
e,）;3.71゜（q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.60＊（q,7Hz,Me
Ala α−Ｈ）;3.53−3.00;3.44゜（s,MeAla N−Me）;3.
23（s,N−Me）;3.20（s,N−Me）;2.93＊（s,MeTrp N−M
e）;2.52（s,N−Me）;2.44（s,N−Me）;2.20−0.83;1.5
6＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.51゜（d,7Hz,MeAla β−
Me）;1.05＊（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.62＊（d,6.6H
z,Leu δ’−Me）;0.57'（d,Leu δ’−Me）;0.40'（d,
Leu δ”−Me）;0.10＊（d,6.6Hz,Leu δ”−Me）；−
0.17＊（ddd,Leu γ−CH）。

25 （３配座異性体51:45:4,＊゜’で印）;8.68＊（d,1
0Hz,PrLeu6 NH）;7.87＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.81゜
（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.63゜（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.
53（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.51（d,8Hz,インドー
ルＨ−4'）;7.43（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.40（d,
8Hz,インドールＨ−7'）;7.26（dd,インドールＨ−
6'）;7.23（dd,インドールＨ−6'）;7.13（dd,インドー
ルＨ−5'）;7.07゜（s,インドールＨ−2'）;7.07（dd,
インドールＨ−5'）;7.03＊（s,インドールＨ−2'）;6.
21゜（d,10Hz,Leu NH）;6.05＊（d,6Hz,Leu NH）;5.79'
（d,10Hz,Leu NH）;5.32゜（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.14
＊（dd,Hba α−Ｈ）;5.03＊（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;4.
87＊（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.83＊（dd,MeTrp α−
Ｈ）;4.77゜（ddd,Leu α−Ｈ）;4.51＊（dd,MeLeu α
−Ｈ）;4.13＊（ddd,Leu α−Ｈ）;4.06゜（s,OMe）;4.
03＊（s,OMe）;3.68（ｍ）;3.57＊（q,7Hz,MeAla α−
Ｈ）;3.44゜（s,MeAla N−Me）;3.36＊（dd,MeTrp β−
Ha）;3.23（dd,MeTrp β−Hb）;3.22（s,N−Me）;3.17
（s,N−Me）;3.14（dd）;2.96（m CCH,）;2.93＊（s,Me
Trp N−Me）;2.53（s,N−Me）;2.49（s,N−Me）;2.25−
1.97;1.86−1.78;1.55＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.52
゜（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.50−1.09;1.06＊（d,6.5H
z,MeLeu d−Me）;1.00−0.85;0.63＊（d,6.6Hz,Leu
δ’−Me）;0.58'（d,Leu δ’−Me）;0.38'（d,Leu
δ”−Me）;0.07＊（d,6.6Hz,Leu δ”−Me）；−0.11
＊（ddd,Leu γ−CH）。

26 （それぞれ３配座異性体のE/Z異性体の6:4混合物、
特徴的シグナルのみ記載）:8.61,8.48,7.93,7.84,7.82,
7.74,（d,10Hz,PrLeu NH）;7.52（d,8Hz,インドール）;
7.08s（インドールＨ−2'）;6.44,6.22（2dt,CH＝CHC
N）;6.36−6.26（ｍ）;6.13,6.07,5.87（3d,Leu NH）;
5.33−5.28（ｍ）;5.24;5.20（2dm,CH＝CHCN）;5.06−
4.97（ｍ）;4.92（2d）;4.87−4.75（ｍ）;4.49,4.46
（2dd,MeLeu α−Ｈ）;4.28,4.18（2ddd,Leu α−Ｈ）;
4.07,4.06,4.05,4.03（4s,N−OMe）;3.88,3.82（2q,7H
z,MeAla α−Ｈ）;3.43,3.40,3.23,3.21,3.19,3.12,2.9
3,2.55,2.53,2.52,2.51（11s,N−Me）;1.54−1.49（5d,
MeAla β−Me）;1.06,1.04（2d,7Hz,MeLeu d−Me）;0.7
4,0.65,0.52,0.26,0.08（5d,Leu g−Me）；−0.04（dd
d,Leu γ−CH）。

27 （３配座異性体51:46:3＊゜’で印）:8.71＊（d,10
Hz,PrLeu6 NH）;7.90＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.76゜
（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.6゜（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.5
2＊（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.48゜（d,8Hz,インド
ールＨ−4'）;7.42（d,8Hz,インドール）;7.40（d,8Hz,
インドール）;7.26＊（dd,インドールＨ−6'）;7.13＊
（dd,インドールＨ−5'）;7.07゜（dd,インドールＨ−
5'）;7.03＊（s,インドールＨ−2'）;7.02゜（s,インド
ールＨ−2'）;6.16゜（d br,10Hz,Leu NH）;6.01＊（D,
6Hz,Leu NH）;5.77'（d,Leu NH）;5.31（ddd,α−Ｈ）;
5.05−4.97;4.86（ddd,α−Ｈ）;4.82（dd,α−Ｈ）;4.
74（ｍ）;4.46＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.17＊（ddd,Leu
α−Ｈ）;4.05＊（s,N−OMe）;4.03゜（s,N−OMe）;3.
68（ｍ）;3.57（ｍ）;3.47＊（m,CH2Cl,）;3.43（s,N−
Me）;3.28＊（dd,MeTrp β−Ha）;3.23＊（s,MeAla N−
Me）;3.21（s,N−Me）63.20＊（dd,MeTrp,β−Hb）;2.9
2＊（s,MeTrp N−Me）;2.53＊（s,MeLeu N−Me）;2.49
（s,N−Me）;2.23゜（dd,インドールＨ−6'）;2.05−1.
1;1.54＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.50゜（d,7Hz,MeAla
β−Me）;1.05＊（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.98−0.8
6;0.57＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.52'（d,Leu δ’
−Me）;0.28'（d,Leu δ”−Me）;0.06＊（d,6.6Hz,Leu
δ”−Me）；−0.32＊（ddd,Leu γ−CH）。

28 （３配座異性体37:59:4＊゜’で印）:8.73＊（d,10
Hz,PrLeu6 NH）;7.8＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.73゜
（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.63゜（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.
49゜（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.47＊（d,8Hz,イン
ドールＨ−4'）;7.42＊（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.
38゜（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.25（dd,インドー
ル）;7.22゜（dd,インドールＨ−6'）;7.12＊（dd,イン
ドールＨ−5'）;7.06゜（dd,インドールＨ−5'）;7.04
（s,インドールＨ−2'）;7.03（s,インドールＨ−2'）;
6.22゜（d br,10Hz,Leu NH）;6.00＊（d,6Hz,Leu NH）;
5.78'（d,Leu NH）;5.31゜（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.07
（dd,α−Ｈ）;5.05−4.90;4.87（ddd,α−Ｈ）;4.79
（dd,α−Ｈ）;4.72（ｍ）;4.49＊（dd,MeLeu α−
Ｈ）;4.11＊（ddd,Leu α−Ｈ）;4.05＊（s,N−OMe）;
4.03゜（s,N−OMe）;3.75−3.50;3.43（s,N−Me）;3.38
−3.13;3.28（s,OMe）;3.28（s,OMe）;3.23（s,N−M
e）;3.21゜（s,N−Me）;2.92＊（s,MeTrp N−Me）;2.53
＊（s,MeLeu N−Me）;2.48゜（s,N−Me）;2.00−1.08;
1.55＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.50゜（d,7Hz,MeAla
β−MeMe）;1.05＊（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.98−0.8
5;0.60＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.05＊（d,6.6Hz,L
eu δ”−Me）；−0.18＊（ddd,Leu γ−CH）。

29 （２配座異性体50:50＊゜で印）:8.70＊（d,10Hz,P
rLeu6 NH）;7.80＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.71゜（d,10
Hz,PrLeu6 NH）;7.69゜（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.47−7.
35;7.24（dd,インドール）;7.21（dd,インドール）;7.0
4（dd,インドール）;7.01（dd,インドール）;7.01（s,
インドールＨ−3'）;6.97（s,インドールＨ−2'）;6.25
゜（d br,10Hz,Leu NH）;6.00＊（d,6Hz,Leu NH）;5.30
゜（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.10−4.69;4.49＊（dd,MeLe
u α−Ｈ）;4.07＊（ddd,Leu α−Ｈ）;4.04＊（ｓ）;
4.02゜（ｓ）;3.72−3.02;3.41（s,N−Me）;3.20（s,N
−Me）;3.20＊（s,MeAla N−Me）;2.91＊（s,MeTrp N−
Me）;2.53（s,N−Me）;2.45（s,N−Me）;2.07−0.82;1.
55＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.50゜（d,7Hz,MeAla β
−Me）;1.04＊（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.6＊（d,6.6H
z,Leu δ’−Me）;0.41（m,cyPr）；−0.03＊（d,6.6H
z,Leu δ”−Me）；−0.24＊（ddd,Leu γ−CH）。

30 （３配座異性体63:35:2＊゜’で印）:8.78゜（d,10
Hz,PrLeu6 NH）;7.93＊,7.77゜（2d,10Hz,PrLeu2 NH）;
7.47＊（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.43＊（d,8Hz,イ
ンドールＨ−4'）;7.40−7.23;7.17゜,7.13＊（2dd,イ
ンドールＨ−6'）;7.04,7.03（2s,インドールＨ−2'）;
6.93゜（dd,インドールＨ−5'）;6.97,6.93（2s,CH−Ph
2,）;6.74＊（dd,インドールＨ−5'）;6.14゜（d,10Hz,
Leu NH）;5.92＊（d,6Hz,Leu NH）;5.78'（d,Leu NH）;
5.27゜（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.12＊（dd,Hba α−
Ｈ）;4.98＊（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;4.96＊（dd,MeTrp
α−Ｈ）;4.85＊（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.70゜（ddd,
α−Ｈ）;4.47＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.18＊（ddd,Leu
α−Ｈ）;4.00＊,3.97゜（2s,OMe）;3.57゜（dd,MeTrp
β−Ha）;3.53゜（dd,MeTrp β−Hb）;3.37＊（dd,MeT
rp β−Ha）;3.27＊（dd,MeTrp β−Hb）;3.20,3.19,2.
93,2.83（4s,N−Me）;2.66（q,7Hz）;2.55−2.33;2.52
（s,N−Me）;2.46（s,N−Me）;2.27−1.92;1.80（ｍ）;
1.68−1.05;1.35゜,1.28＊（2d,7Hz,MeAla β−Me）;1.
03＊（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.96−0.83;0.53'（d,Le
u 6'−Me）;0.49＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.32'
（d,Leu δ”−Me）；−0.12＊（d,6.6Hz,Leu δ”−M
e）；−0.49＊（ddd,Leu γ−CH）。

31 （配座異性体の混合物、特徴的シグナルのみ記
載）:7.13,7.03（2s,インドールＨ−2'）;4.56,4.40（2
m,α−Ｈ）;4.03（s,N−OMe）;3.42,3.23,3.07,2.94,2.
53（5s,N−Me）;0.57,0.53,（2d,6.6Hz,Leu δ’−M
e）;0.17,0.03（2d,6.6Hz,Leu δ”−Me）；−0.03,−
0.27（2ddd,Leu β−CH）。

32 （３配座異性体78:16:6,＊゜’で印）:8.45＊（d,J
＝10Hz,PrLeu6 NH）;8.04＊（d,J＝10Hz,PrLeu2 NH）;
7.83゜（d,J＝10Hz,NH）;7.68＊,7.53゜（2d,J＝7Hz,イ
ンドールＨ−4'）;7.30＊（d,J＝8Hz,インドールＨ−
7'）;7.23＊（m,インドールＨ−6'）;7.10＊（dd,イン
ドールＨ−5'）;6.87゜,6.79（2s,インドールＨ−2'）;
6.28゜（d,J＝10Hz,Leu NH）;6.07＊（d,J＝6Hz,Leu N
H）;5.83'（d,J＝10Hz,Leu NH）;5.31゜（ddd,PrLeu α
−Ｈ）;5.18＊（dd,Hba α−Ｈ）;5.13゜（dd,Hba α−
Ｈ）;5.05＊（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;4.98゜（ddd,Leu
α−Ｈ）;4.93＊（dd,MeTrp α−Ｈ）;4.84＊（ddd,PrL
eu2 α−Ｈ）;4.78゜（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.47＊（d
d,MeLeu α−Ｈ）;4.13＊（dddLeu α−Ｈ）;3.8−3.5
（ｍ）;3.72＊゜（2s,MeTrpN1'−Me）;3.69＊（q,J＝7H
z,MeAla α−Ｈ）;3.40゜（s,MeAla N−Me）;3.28＊
（s,MeAla N−Me）;3.20（dd,MeTrp β−Hb）;3.12＊
（dd,MeTrp β−Ha）;2.93＊（s,MeTrp,N−Me）;2.53゜
（s,N−Me）;2.52＊（s,MeLeu N−Me）;3.21゜（s,N−M
e）;2.25−2.08（m,Hba γ−CH₂,β−Ha）;1.92＊（m,H
ba β−Hb）;1.83−1.75（ｍ）;1.7−1.07（ｍ）;1.53
＊,1.48゜（2d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;1.04（d,J＝6.5
Hz,MeLeu δ−Me）;0.97−0.84（ｍ）;0.53＊（d,J＝6.
6Hz,Leu Me）;0.28'（ｄ）；−0.17＊（d,J＝6.6Hz,Leu
Me）；−0.53＊（ddd,Leu γ−CH）。

33 （３配座異性体80:14:6,＊゜’で印）:8.48＊（d,1
0Hz,PrLeu6 NH）;8.06＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.94゜
（d,10Hz,PrLeu NH）;7.68＊（d,8Hz,インドールＨ−
4'）;7.54゜（d,インドール）;7.33＊（d,8Hz,インドー
ルＨ−7'）;7.31゜（d,8Hz,インドール）;7.32＊（dd,
インドールＨ−6'）;7.1＊（dd,インドールＨ−5'）;7.
53゜（d,PrLeu NH）;6.93゜（s,インドールＨ−2'）;6.
84＊（s,インドールＨ−2'）;6.26゜（d,br,Leu NH）;
6.05＊（d,7.5Hz,Leu NH）;5.84'（d,Leu NH）;5.31゜
（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.18＊（dd,Hba α−Ｈ）;5.13
゜（dd,Hba α−Ｈ）;5.06＊（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;4.
99゜（ddd,Leu α−Ｈ）;4.93＊（dd,MeTrp α−Ｈ）;
4.87＊（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.8゜（ddd,PrLeu2 α−
Ｈ）;4.47＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.16＊（ddd,Leu α
−Ｈ）;4.1＊（m,N−CH2）;3.78−3.57;3.69＊（q,7Hz,
MeAla α−Ｈ）;3.47−2.90;3.42゜（s,MeAla N−Me）;
3.32＊（dd,MeTrp β−Ha）;3.3＊（s,MeAla N−Me）;
3.23＊（dd,MeTrp β−Hb）;3.21゜（s,N−Me）;3.06'
（s,N−Me）;2.93＊（s,MeTrp N−Me）;2.53＊（s,MeLe
u N−Me）;2.52゜（s,N−Me）;2.32−2.10;1.93＊（m,H
ba γ−CHb）;1.83−1.08;1.53＊（d,7Hz,MeAla β−M
e）;1.48゜（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.04＊（d,6.5Hz,M
eLeu d−Me）;0.97−0.84;0.52＊（d,6.6Hz,Leu δ’−
Me）;0.26'（d,Leu δ”−Me）；−0.17＊（d,6.6Hz,Le
u δ”−Me）；−0.55＊（ddd,Leu γ−CH）。

34 （３配座異性体71:24:5,＊゜’で印）:8.50＊（d,1
0Hz,PrLeu6 NH）;8.06＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.94゜
（d,10Hz,PrLeu NH）;7.77゜（d,8Hz,インドールＨ−
4'）;7.72＊（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.53゜（d,10
Hz,PrLeu NH）;7.40−7.05,6.92゜（s,インドールＨ−
2'）;6.88＊（s,インドールＨ−2'）;6.23゜（d,9.4Hz,
Leu NH）;6.09＊（d,7.4Hz,Leu NH）;5.87'（d,Leu N
H）;5.32゜（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.23＊（AB;N1'−CH
2）;5.20＊（AB;N1'−CH2）;5.17＊（dd,Hba α−Ｈ）;
5.14゜（dd,Hba α−Ｈ）;5.04＊（ddd,PrLeu6 α−
Ｈ）;4.99゜（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.96＊（dd,MeTrp
α−Ｈ）;4.87＊（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.78゜（ddd,L
eu α−Ｈ）;4.47＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.21＊（ddd,
Leu α−Ｈ）;3.76゜（q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.73−3.
65,3.67＊（q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.58゜（dd,MeLeu
α−Ｈ）;3.50−3.37,3.42゜（s,MeAla N−Me）;3.33＊
（dd,MeTrp β−Ha）;3.27＊（s,MeAla N−Me）;3.23゜
（s,N−Me）;3.23＊（dd,MeTrp β−Hb）;3.92＊（s,Me
Trp N−Me）;2.53＊（s,MeLeu N−Me）;2.52゜（s,N−M
e）;2.28−1.08,1.53＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.49゜
（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.06＊（d,6.5Hz,MeLeu d−M
e）;0.98−0.82,0.50'（d,Leu δ’−Me）;0.45＊（d,
6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.28'（d,Leu δ”−Me）；−0.
11＊（d,6.6Hz,Leu δ”−Me）；−0.47＊（ddd,Leu γ
−CH）。

35 （３配座異性体1:1:1）:8.62,8.43,8.07,7.94,7.8
7,7.42（6d,J＝10Hz,NH）;7.12（d,J＝7.4Hz,インドリ
ン芳香族Ｈ）;7.08−6.99（m,インドリン芳香族Ｈ）;6.
72,6.69（2ddインドリン芳香族Ｈ）;6.66−6.63（m,イ
ンドリン芳香族Ｈ）;6.58（d,J＝8Hz,インドリン芳香族
Ｈ）;6.29（d,J＝8Hz,Leu NH）;6.15（m br,Leu NH）;
5.88（d,J＝8Hz,Leu NH）;5.28−4.98（m,α−Ｈ）;4.9
3（ddd,α−Ｈ）;4.74（ddd,α−Ｈ）;4.65（m,α−
Ｈ）;4.54（dd,α−Ｈ）;4.43（dd,α−Ｈ）;3.80−3.6
6（ｍ）;3.55−3.0（ｍ）;3.46,3.35,3.31,3.24,3.22,
3.12,3.00,2.82,2.57（9s,N−Me）;2.55−1.1（ｍ）;1.
52,1.48,1.43（3d,J＝7Hz,MeAla β−Me）;1.13（d,J＝
7Hz）;1.03−0.83（ｍ）;0.78,0.76,0.73（3d,J＝6.5H
z）。

36 （３配座異性体73:23:4,＊゜’で印）:8.53＊（d,J
＝10Hz,PrLeu NH）;8.06＊（d,J＝10Hz,PrLeu' NH）;7.
95゜（d,10Hz,NH）;7.67＊,7.52゜（2d,J＝7Hz,インド
ールＨ−4'）;7.55゜（d,J＝10Hz,NH）;7.33＊,7.31゜
（2d,J＝8Hz,インドールＨ−7'）;7.19＊,7.17゜（2dd,
インドールＨ−6'）;7.08＊,7.04゜（2dd,インドールＨ
−5'）;6.98',6.88゜,6.80＊（3s,インドールＨ−2'）;
6.23゜（d,J＝9.3Hz,Leu NH）;6.05＊（d,J＝7.5Hz,Leu
NH）;5.84'（d,Leu NH）;5.33゜（ddd,PrLeu α−
Ｈ）;5.18＊（dd,Hba α−Ｈ）;5.14゜（dd,Hba α−
Ｈ）;5.05＊（ddd,PrLeu α−Ｈ）;4.98゜（ddd,Leu α
−Ｈ）;4.93＊（dd,インドールα−Ｈ）;4.87＊（ddd,P
rLeu' α−Ｈ）;4.81゜（ddd,Leu α−Ｈ）;4.47＊（d
d,MeLeu α−Ｈ）;4.22＊（dddLeu α−Ｈ）;3.86−3.6
7（ｍ）;3.83＊（s,t−Bu−CH2N）;3.69＊（q,J＝7Hz,M
eAla α−Ｈ）;3.5−3.2（ｍ）;3.43゜（s,MeAla N−M
e）;3.30＊（s,MeAla N−Me）;3.22゜（s,N−Me）;2.93
＊（s,MeMeTrp,N−Me）;2.53＊（s,MeLeu N−Me）;2.53
゜（s,N−Me）;2.25（m,Hba g−CH2）;2.18（m,Hba β
−Ha）;2.0−1.08（ｍ）;1.54＊,1.49゜（2d,J＝7Hz,Me
Ala β−Me）;1.05（d,J＝6.5Hz,MeLeu Me）;0.97−0.8
4（ｍ）;0.52＊（d,J＝6.6Hz,Leu Me）;0.28'（ｄ）；
−0.06＊（d,J＝6.6Hz,Leu Me）；−0.49＊（ddd,Leu
γ−CH）。

37 （３配座異性体78:19:3,＊゜’で印）:8.52＊（d,1
0Hz,PrLeu6 NH）;8.06＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.94゜
（d,10Hz,PrLeu NH）;7.68＊（d,8Hz,インドールＨ−
4'）;7.53゜（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.52゜（d,10
Hz,PrLeu NH）;7.36＊（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.3
3゜（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.2（dd,インドールＨ
−6'）;7.17゜（dd,インドールＨ−6'）;7.06＊（dd,イ
ンドールＨ−5'）;7.05゜（dd,インドールＨ−5'）;7.0
2゜（s,インドールＨ−2'）;6.91＊（s,インドールＨ−
2'）;6.23゜（d,9.5Hz,Leu NH）;6.03＊（d,7.4Hz,Leu
NH）;5.87'（d,Leu NH）;5.32゜（ddd,PrLeu6 α−
Ｈ）;5.18＊（dd,Hba α−Ｈ）;5.14゜（dd,Hba α−
Ｈ）;5.05＊（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;4.98゜（ddd,PrLeu
2 α−Ｈ）;4.93＊（dd,MeTrp α−Ｈ）;4.87＊（ddd,P
rLeu2 α−Ｈ）;4.81゜（ddd,Leu α−Ｈ）;4.60（m,N
−CH）4.46＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.16＊（ddd,Leu α
−Ｈ）;3.75゜（q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.70（ｍ）;3.6
9＊（q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.57゜（dd,MeLeu α−
Ｈ）;3.45（ｍ）;3.42゜（s,MeAla N−Me）;3.32＊（d
d,MeTrp β−Ha）;3.31＊（s,MeAla N−Me）;3.23＊（d
d,MeTrp β−Hb）;3.21゜（s,N−Me）;2.93＊（s,MeTrp
N−Me）;2.53＊（s,MeLeu N−Me）;2.50゜（s,N−M
e）;2.28（AB−XY）;2.18（AB−XY,Hba g−CH2）;2.13
＊（m,Hba γ−CHa）;1.93＊（m,Hba γ−CHb）;1.85−
1.08;1.53＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.47（m,N−CHMe
2）1.04＊（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.98−0.83;0.52'
（d,Leu δ’−Me）;0.51＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;
0.34'（d,Leu δ”−Me）；−0.2＊（d,6.6Hz,Leu δ”
−Me）；−0.60＊（ddd,Leu γ−CH）。

38 インドリンＡ（３配座異性体46:27:27,＊゜゜で
印）:8.62＊（d,J＝10Hz,PrLeu NH）;8.13゜（d,J＝10H
z,NH）;8.02゜（d,J＝10Hz,NH）;7.92゜（d,J＝10Hz,N
H）;7.86＊（d,J＝10Hz,PrLeu' NH）;7.40゜（d,J＝10H
z,NH）;7.23゜7.16＊,7.09゜（3d,J＝7.4Hz,インドリン
芳香族Ｈ）;7.05゜,7.02＊,7.02゜（3dd,インドリン芳
香族Ｈ）;6.76゜,6.72＊,6.71゜（3dd,インドリン芳香
族Ｈ）;6.64゜,6.62゜,6.58＊（3d,J＝7.7Hz,インドリ
ン芳香族Ｈ）;6.32゜（d,J＝8Hz,Leu NH）;6.10゜（m b
r,Leu NH）;5.94＊（d,J＝9Hz,Leu NH）;5.28−4.73
（ｍ）;4.60゜（dd,α−Ｈ）;4.13＊（dd,α−Ｈ）;3.7
5−2.85（ｍ）;3.45＊,3.33゜,3.33＊,3.23゜,3.20゜,
3.02＊,2.81゜,2.79゜,2.57゜（9s,N−Me）;2.45−0.83
（ｍ）;1.52゜,1.46゜,1.42＊（3d,J＝7Hz,MeAla β−M
e）。インドリンＢ（３配座異性体1:1:1）:8.62,8.43,
8.07,7.94,7.87,7.42（6d,J＝10Hz,NH）;7.12（d,J＝7.
4Hz,インドリン芳香族Ｈ）;7.08−6.99（m,インドリン
芳香族Ｈ）;6.72,6.69,（2ddインドリン芳香族Ｈ）;6.6
6−6.63（m,インドリン芳香族Ｈ）;6.58（d,J＝8Hz,イ
ンドリン芳香族Ｈ）;6.29（d,J＝8Hz,Leu NH）;6.15（m
br,Leu NH）;5.88（d,J＝8Hz,Leu NH）;5.28−4.98
（m,α−Ｈ）;4.93（ddd,α−Ｈ）;4.74（ddd,α−
Ｈ）;4.65（m,α−Ｈ）;4.54（dd,α−Ｈ）;4.43（dd,
α−Ｈ）;3.80−3.66（ｍ）;3.55−3.0（ｍ）;3.46,3.3
5,3.31,3.24,3.22,3.12,3.00,2.82,2.57（9s,N−Me）;
2.55−1.1（ｍ）;1.52,1.48,1.43（3d,J＝7Hz,MeAla β
−Me）;1.13（d,J＝7Hz）;1.03−0.83（ｍ）;0.78,0.7
6,0.73（3d,J＝6.5Hz）。

39 （３配座異性体76:18:6,＊゜’で印）:8.49＊（d,1
0Hz,PrLeu6 NH）;8.05＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.94゜
（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.67＊（d,8Hz,インドールＨ−
4'）;7.53゜（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.52゜（d,10
Hz,PrLeu2 NH）;7.4＊（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.3
8゜（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.23＊（dd,インドー
ルＨ−6'）;7.19゜（dd,インドールＨ−6'）;7.11＊（d
d,インドールＨ−5'）:7.07゜（dd,インドールＨ−
5'）;7.05゜（s,インドールＨ−2'）;7.01＊（s,インド
ールＨ−2'）;6.22゜（d,br,Leu NH）;6.05＊（d,7.5H
z,Leu NH）;5.84'（d,Leu NH）;5.31゜（ddd,PrLeu6 α
−Ｈ）;5.19（dd,Hba α−Ｈ）;5.16゜（dd,Hba α−
Ｈ）;5.04＊（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.00゜（ddd,PrLeu
2 α−Ｈ）;4.94＊（dd,MeTrp α−Ｈ）;4.87＊（ddd,P
rLeu2 α−Ｈ）;4.81゜（ddd,Leu α−Ｈ）;4.67'（dd
d,Leu α−Ｈ）;4.45＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.18＊（d
dd,Leu α−Ｈ）;4.14（s,OPr）;3.80−3.55;3.67＊
（q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.50−3.40;3.42゜（s,N−M
e）;3.29＊（dd,MeTrp β−Ha）;3.27＊（s,MeAla N−M
e）;3.21゜（s,N−Me）;3.18＊（dd,MeTrp β−Hb）;3.
04'（s,N−Me）;2.93＊（s,MeTrp N−Me）;2.55゜（s,N
−Me）;2.53＊（s,MeLeuN−Me）;2.30−1.90;1.80（m,O
Pr）;1.53＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.48゜（d,7Hz,Me
Ala β−Me）;1.08゜（t,OPr）;1.07（t,OPr）;1.05＊
（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.98−0.85;0.59'（d,Leu
δ’−Me）;0.57＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.37'
（d,Leu δ”−Me）；−0.07＊（d,6.6Hz,Leu δ”−M
e）。

40 （３配座異性体73:21:6,＊゜’で印）:8.49＊（d,1
0Hz,PrLeu6 NH）;8.05＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.94゜
（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.67＊（d,8Hz,インドールＨ−
4'）;7.53゜（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.52゜（d,10
Hz,PrLeu2 NH）;7.4＊（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.3
8゜（d,8Hz,インドールＨ−7'）;7.23＊（dd,インドー
ルＨ−6'）;7.19゜（dd,インドールＨ−6'）;7.11＊（d
d,インドールＨ−5'）;7.07゜（dd,インドールＨ−
5'）;7.05゜（s,インドールＨ−2'）;7.01＊（s,インド
ールＨ−2'）;6.22゜（d,9.4Hz,Leu NH）;6.05＊（d,7.
3Hz,Leu NH）;5.86'（d,Leu NH）;5.31゜（ddd,PrLeu6
α−Ｈ）;5.19＊（dd,Hba α−Ｈ）;5.16゜（dd,Hba α
−Ｈ）;5.03＊（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5゜（ddd,PrLeu2
α−Ｈ）;4.94＊（dd,MeTrp α−Ｈ）;4.87＊（ddd,Pr
Leu2 α−Ｈ）;4.81゜（ddd,Leu α−Ｈ）;4.65'（ddd,
Leu α−Ｈ）;"4.46＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.26＊（q,
OEt）;4.26゜（q,OEt）;4.19＊（ddd,Leu α−Ｈ）;3.8
0−3.56;3.67＊（q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.45−3.33;3.
41゜（s,MeAla N−Me）;3.29＊（dd,MeTrp β−Ha）;3.
27＊（s,MeAla N−Me）;3.21゜（s,N−Me）;3.19＊（d
d,MeTrp β−Hb）;3.04'（s,N−Me）;2.93＊（s,MeTrp
N−Me）;2.57゜（s,N−Me）;2.52＊（s,MeLeu N−Me）;
2.32−1.08;1.53＊（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.48゜（d,
7Hz,MeAla β−Me）;1.40゜（t,OEt）;1.40＊（t,OE
t）;1.05＊（d,6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.98−0.84;0.60'
（d,Leu δ’−Me）;0.57＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;
0.37'（d,Leu δ”−Me）；−0.07＊（d,6.6Hz,Leu
δ”−Me）；−0.36＊（ddd,Leu γ−CH）。

41 （３配座異性体63:32:5,＊゜’で印）:8.45＊（d,1
0Hz,PrLeu6 NH）;8.06＊（d,10Hz,PrLeu2 NH）;7.97゜
（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.90'（d,10Hz,PrLeu6 NH）;7.6
3＊（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.56゜（d,10Hz,PrLeu
2 NH）;7.45゜（d,8Hz,インドールＨ−4'）;7.4＊（d,8
Hz,インドールＨ−7'）;7.38゜（d,8Hz,インドールＨ−
7'）;7.23＊（dd,インドールＨ−6'）;7.22゜（dd,イン
ドールＨ−6'）;7.13＊（dd,インドールＨ−5'）;7.08
゜（dd,インドールＨ−5'）;6.2゜（d,10Hz,Leu NH）;
6.07＊（d,7.5Hz,Leu NH）;5.77'（d,8.5Hz,Leu NH）;
5.32゜（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;5.26'（dd,Hba α−
Ｈ）;5.2＊（dd,Hba α−Ｈ）;5.16゜（dd,Hba α−
Ｈ）;5.03＊（ddd,PrLeu6 α−Ｈ）;4.97（dd,MeTrp α
−Ｈ）;4.87＊（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.67゜（ddd,α
−Ｈ）;4.46＊（dd,MeLeu α−Ｈ）;4.13＊（ddd,Leu
α−Ｈ）;4.09＊（s,N−OMe）;4.04'（s,N−OMe）;4.03
゜（s,N−OMe）;3.74゜（q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.71＊
（q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.70−3.60;3.54−3.50;3.47
゜（s,MeAla N−Me）;3.28−3.17;3.25＊（s,MeAla N−
Me）;3.20゜（s,N−Me）;2.97＊（s,MeTrp N−Me）;2.5
2＊（s,MeLeu N−Me）;2.42゜（s,N−Me）;2.40−2.14;
1.97（ｍ）;1.79（ｍ）;1.65−1.08;1.53＊（d,7Hz,MeA
la β−Me）;1.5゜（d,7Hz,MeAla β−Me）;1.04＊（d,
6.5Hz,MeLeu d−Me）;0.98−0.83;0.62'（d,Leu δ’−
Me）;0.57＊（d,6.6Hz,Leu δ’−Me）;0.37'（d,Leu
δ”−Me）；−0.09＊（d,6.6Hz,Leu δ”−Me）；−0.
35＊（ddd,Leu γ−CH）。

42 （３配座異性体44:30:26,＊゜’で印）;8.85（d,CS
NH2）;8.60（d,PrLeu6 NH）;8.17（d,CSNH2）;8.03,8.0
0（2d,NH）;7.88（m,CSNH2）;7.6−7.1;6.28＊（d,10H
z,Leu NH）;6.07゜（d,7Hz,Leu NH）;5.87'（d,9Hz,Leu
NH）;6.26＊（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）,5.22（dd,Hba α
−Ｈ）;5.15−4.95,5.08＊（dd,Hba α−Ｈ）;4.83゜
（ddd,PrLeu2 α−Ｈ）;4.50＊（ddd,Leu α−Ｈ）;4.3
7＊（dd,MeTrp α−Ｈ）;4.25゜（ddd,Leu α−Ｈ）;4.
09,4.05,4.03＊（3s,OMe）;3.89（m,α−Ｈ）;3.65＊,
3.63',3.52゜（3q,7Hz,MeAla α−Ｈ）;3.57（ｍ）,3.1
7,3.16,3.15,3.22,3.20,3.05,2.92,2.55,2.53（9s,NM
e）;1.8−1.1;1.05（d,7Hz）;0.99−0.82,0.60゜,0.5
5',0.23',0.17'（4d,7Hz,Leu δ−Me）；−0.15゜，−
0.17'（ddd,Leu γ−CH）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｐ 21/04 Ｃ１２Ｐ 21/04 Ｃ１２Ｎ 1/14 //(Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:645 Ｃ１２Ｒ 1:645）Ａ６１Ｋ 37/02 (Ｃ１２Ｐ 21/04 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者ネーゲリ，ハンス−ウルリッヒスイス、ツェーハー−4144アルレシャイム、ブルークヴェーク22番 (72)発明者オーバーハウザー，ベルントオーストリア、アー−1230ヴィーン、レーマンガッセ25／４／２番 (56)参考文献特開平７−109299（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 11/02 ZNA A61K 7/48 A61K 38/00 C12N 1/14 C12P 21/04 ＢＩＯＳＩＳ／ＣＡ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＷＰＩＤＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ〔式中、ＡはR₆でγ−置換されていてもよいα−ヒドロキシ−置
換酪酸残基であり、R₆はCN、COOR₂、CONR₃R₄、COR₅、CS
NH₂、アルキル（ただし、アジド、ハロゲン、アルコキ
シ、保護されていてもよいヒドロキシまたはアミノで置
換されていてもよい）、ビニル（ただし、アルキル、ハ
ロゲンまたはCNで置換されていてもよい）、シクロアル
キル、テトラゾリルまたは−Ｃ≡CHであり（ここで、R₂
は水素またはアリール置換されていてもよいアルキルで
あり、R₃およびR₄は同一または異なって水素またはアル
キルを意味するかまたは窒素原子と共に第２のヘテロ原
子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、R₅は水素ま
たは低級アルキルである）、Ｂはα−アミノ−γ−メチル置換オクタン酸残基であ
り、 R₁は水素またはメチルであり、Ｃは式VI で示されるトリプトファンまたはＮ−メチル−トリプト
ファン残基（ここで、R₈は水素、アルコキシ、アルキル
またはベンジルであり、R₉は水素またはハロゲンであ
り、R₁₀は水素またはメチルであり、は一重または二重結合を意味する）、Ｘはα−アミノ−置換（C₂〜C₁₄）カルボン酸残基であ
り、Ｙはα−アミノ−またはＮ−メチル−α−アミノ置換
（C₂〜C₁₀）カルボン酸残基である〕で示されるシクロペプトリド；ただし、式［式中、Ｒは、水素、メトキシ、低級アルキルまたはグリコシル
である］で示される化合物を除く。
【請求項２】式III で示されるシクロペプトリド。
【請求項３】式I p 〔式中、 A_PはR_6pでγ−置換されていてもよいα−ヒドロキシ−
置換酪酸残基であり、R_6pはCN、保護されていてもよいC
H₂OH、COOR_2p、CONR_3pR_4p、COR_5pまたは−CH＝CH₂であ
り（ここで、R_2pは水素またはアリール置換されていて
もよいアルキルであり、R_3pおよびR_4pは同一または異な
って水素またはアルキルを意味するかまたは窒素原子と
共に第２のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員環を
形成し、R_5pは水素または低級アルキルである） B_pはα−アミノ−γ−メチル置換オクタン酸残基であ
り、 R_1pは水素またはメチルであり、 C_pはN'−（C₁〜C₄）アルコキシ置換されていてもよいト
リプトファンまたはＮ−メチル−トリプロファン残基で
あり、 X_pはα−アミノ−置換（C₂〜C₁₄）カルボン酸残基であ
り、 Y_pはα−アミノ−またはＮ−メチル−α−アミノ置換
（C₂〜C₁₀）カルボン酸残基である〕で示されるシクロペプトリド；ただし、式［式中、Ｒは、水素、メトキシ、低級アルキルまたはグリコシル
である］で示される化合物を除く。
【請求項４】式I' p 〔式中、 A'_Pは、R'_6pでγ−置換されていてもよいα−ヒドロキ
シ−置換酪酸残基であり、R'_6pは、CN、COOR'_2p、CONR'
_3pR'_4p、COR'_5p、アルキル（アジド、ハロゲン、アルコ
キシ、保護されていてもよいヒドロキシまたはアミノで
置換されていてもよい）、ビニル（アルキル、ハロゲン
またはCNで置換されていてもよい）、シクロアルキル、
テトラゾリルまたは−Ｃ≡CHであり（ここで、R'_2pは水
素またはアリール置換されていてもよいアルキルであ
り、R'_3pおよびR'_4pは同一または異なって水素またはア
ルキルを意味するかまたは窒素原子と共に第２のヘテロ
原子を含んでいてもよい３〜６員環を形成し、R'_5pは水
素または低級アルキルである） B'_pはα−アミノ−γ−メチル置換オクタン酸残基であ
り、 R'_1pは水素またはメチルであり、 C'_pは式VI'_p で示されるトリプトファンまたはＮ−メチル−トリプト
ファン残基であり（ここで、R'_8pは水素、アルコキシ、
アルキルまたはベンジルであり、R'_9pは水素またはハロ
ゲンであり、R'_10pは水素またはメチルであり、は一重または二重結合を意味する）、 X'_pはα−アミノ−置換（C₂〜C₁₄）カルボン酸残基であ
り、 Y'_pはα−アミノ−またはＮ−メチル−α−アミノ置換
（C₂〜C₁₀）カルボン酸残基である〕で示されるシクロペプトリド；ただし、式［式中、Ｒは、水素、メトキシ、低級アルキルまたはグリコシル
である］で示される化合物を除く。
【請求項５】NRRL21123として寄託された真菌株F92−44
71/08またはその変異体。
【請求項６】請求項１記載の化合物を治療的有効量含む
治療用組成物。