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JP3490095B2 - 抗生物質ｔｋｒ２６４８及びその製造方法 - Google Patents

抗生物質ｔｋｒ２６４８及びその製造方法

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JP3490095B2
JP3490095B2 JP52237298A JP52237298A JP3490095B2 JP 3490095 B2 JP3490095 B2 JP 3490095B2 JP 52237298 A JP52237298 A JP 52237298A JP 52237298 A JP52237298 A JP 52237298A JP 3490095 B2 JP3490095 B2 JP 3490095B2
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antibiotic
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英晴 斉藤
充博 上野
尚之 粟津
郁之進 加藤
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Takara Bio Inc
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の属する技術分野 本発明は、真菌感染症の治療剤として有用な抗生物質
TKR2648、及びその製造方法、並びにこれを産生する微
生物に関する。
従来の技術 真菌は、ヒト、動物、植物等に感染して種々の疾病を
引き起こすことが知られている。例えば、ヒトの皮膚、
口腔等に表在性真菌症を起こし、内臓、脳等に全身性真
菌症を起こし、ペット、家畜等の動物に対しても同様の
感染症を起こす。更に、果樹、野菜等の植物に対しても
種々の病害を起こす。
このうち、ヒトに感染して、全身性真菌症を起こす原
因真菌の主なものとしては、カンジダ（Candida）、ク
リプトコッカス（Cryptococcus）、アスペルギルス（As
pergillus）等が知られ、表在性真菌症では、皮膚、口
腔、膣等に感染するカンジダ、手足の皮膚に感染する白
癬菌等が主なものと考えられている。生活環境中にはこ
れら以外にも多様な真菌が存在し、動植物の汚染を引き
起こす原因と考えられている。
発明が解決しようとする課題 このような真菌による感染症、汚染に対する治療、防
御の目的に使用可能である抗真菌剤は、現在のところ、
非常に少数のものが知られているに過ぎない。このう
ち、特にヒトを始めとする動物の全身性感染症に対する
治療剤としては、アンホテリシンＢ、フルシトシン、ミ
コナゾール、フルコナゾール等を挙げることができる。
しかし、これらのものは、効力、毒性、抗菌スペクトル
等の点で問題があり、治療剤としては充分なものではな
かった。
本発明は、上述の従来技術の現状に鑑み創案されたも
のであり、その目的は真菌感染症の治療剤として有用な
新規抗生物質を提供することにある。
課題を解決するための手段 本発明者らはかかる真菌感染症の治療剤として有用な
新規抗生物質の探索を目的として、多数の微生物を自然
界より分離し、その産生する抗生物質を単離し、生物学
的性質を調べたところ、ペニシリウム（Penicillium）
属に属する微生物の培養物中にカンジダ・アルビカン
ス、クリプトコッカス・ネオホルマンス、アスペルギル
ス・フミガタス等の病原性真菌に対して抗菌活性を示す
抗生物質が存在していることを見出した。その後、本発
明者らは、この抗生物質を単離し、その理化学的性質を
調べた結果、特有の理化学的性質を有する文献未記載の
新規物質であることを確認し、この抗生物質をTKR2648
と命名した。
即ち、本発明を概説すれば、本発明の第１の発明は、
下記化学式［Ｉ］を有することを特徴とする抗生物質TK
R2648又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明の第２の発明は、ペニシリウム（Penici
llium）属に属する菌株であって、抗生物質TKR2648を産
生する菌株を培養し、その後、前記菌株の培養物から目
的物を単離することを特徴とする抗生物質TKR2648の製
造方法に関する。
更に、本発明の第３の発明は、抗生物質TKR2648を産
生することを特徴とする、ペニシリウム・エスピー（Pe
nicillium sp.）TKR2648株（FERM BP−6093）又はその
自然的若しくは人工的変異株に関する。
図面の簡単な説明 図１は、抗生物質TKR2648の紫外線吸収スペクトルを
示す図である。
図２は、抗生物質TKR2648の赤外線吸収スペクトルを
示す図である。
図３は、抗生物質TKR2648の1H−NMRスペクトルを示す
図である。
図４は、抗生物質TKR2648の13C−NMRスペクトルを示
す図である。
図５は、抗生物質TKR2648のHPLCでの溶出位置を示す
図である。
発明の実施の形態 以下、本発明を具体的に説明する。
上記抗生物質TKR2648は、化学式［Ｉ］を有する新規
化合物であるが、下記（１）、（２）、（３）、
（４）、（５）及び（６）の理化学的性質を有する。
（１）質量分析:FAB−MSm/z 229〔Ｍ＋Ｈ〕＋ （２）分子式:C11H16O5.高分解能FAB−MS:229.1090〔Ｍ
＋Ｈ〕＋（計算値229.1076） （３）比旋光度：〔α〕D 20＋126゜（ｃ 1.0、メタノ
ール） （４）紫外線吸収スペクトル（メタノール中）：図１に
示す通り、232である。そのE1cm １％は510である。
（５）赤外線吸収スペクトル（KBr法）：主要な吸収波
長（cm-1）は図２に示す通り、2960、1730、1630、139
0、1210、1010、930である。
（６）溶解性：クロロホルム、メタノールに可溶。ヘキ
サン、水に難溶である。
上記TKR2648は、また、図３に示す1H−NMRスペクト
ル、図４に示す13C−NMRスペクトルを有し、逆相分配高
速液体クロマトグラフィーにおいて図５に示す位置に溶
出される特性を有する。
なお、図１において横軸は波長（nm）を示す。図２に
おいて横軸は波数（cm-1）を示す。図３及び図４におい
て横軸は化学シフト値（ppm）を示す。図５において縦
軸は相対紫外吸収強度を示し、横軸は保持時間（分）を
示す。
上記TKR2648は、ペニシリウム（Penicillium）属に属
し、上記TKR2648を産生する菌株を培養し、その後、上
記菌株の培養物から単離することにより製造することが
できる。
本発明で使用される上記菌株としては、上記TKR2648
を産生する菌株であれば特に限定されるものではない。
本物質の生産に用いられる菌株としては、例えば、ペニ
シリウム・エスピー（Penicillium sp.）TKR2648株（以
下単にTKR2648株という）等を挙げることができる。
上記TKR2648株は、文献未記載の新菌株であって、本
発明者らによって初めて分離同定されたものであり、TK
R2648を有利に産生する特性を有するものである。以
下、上記TKR2648株の菌学的性質を詳細に説明する。
上記TKR2648株は、各種培地におけるコロニー（以下
「集落」ともいう）の色調が、表１に示す通りである。
なお、表１中の色調は、日本工業規格JIS Z8102（1985
年）による色名を基準とし、培地に接種後、25℃で培養
し、７日後に観察した結果によって示したものである。
上記TKR2648株は麦芽エキス寒天培地、ポテトデキス
トロース寒天培地、ツァペック寒天培地等で良好に生育
し、そのコロニーの表面はビロード状で、中心部はやや
隆起している。TKR2648株の分生子柄は90〜270×1.8〜
3.0μｍの滑面で、ほとんど複輪生体対称型のペニシリ
ンを形成する。メトレは12.0〜14.0×2.8〜3.2μｍで２
〜４本が群生し、フィアライドは9.0〜10.0×1.8〜2.4
μｍで輪生状となる。分生子は滑面の球形から亜球形
で、そのサイズは2.2〜3.2×2.4〜4.0μｍである。
上記TKR2648株の菌学的性質のうち生理学的性質は、
下記に示す通りである。
生育温度範囲：生育可能温度範囲が、10〜25℃であり、
生育最適温度が、20℃付近である。
生育pH範囲：生育可能pH範囲が、pH3〜pH9であり、生育
最適pHが、pH5付近である。
上述の菌学的性質を有する菌種を、カルロス・ラミレ
ツ（Carlos Ramirez）著、マニュアル・アンド・アトラ
ス・オブ・ザ・ペニシリア（Manual and atlas of the
Penicillia）、エルセビア・バイオメディカル・プレス
（Elsevier Biomedical Press）（1982年）等の文献に
記載されたペニシリウム属の菌種について検索すること
により、上記TKR2648株は、ペニシリウム属に属する菌
株であると同定することができる。
しかしながら、ペニシリウム属に属する菌株であっ
て、TKR2648の産生能を有するものについては、これま
で報告がなされたことはない。そこで本発明者らはこれ
を新菌株とし、ペニシリウム・エスピーTKR2648株（Pen
icillium sp.TKR2648）と命名し、Penicillium sp.TKR2
648と表示し、通商産業省工業技術院生命工学工業技術
研究所［あて名；日本国茨城県つくば市東１丁目１番３
号（郵便番号305）］に、受託番号FERM BP−6093（原
寄託日；平成８年10月８日、国際寄託への移管請求日；
平成９年９月２日）として寄託した。
本発明においては、上記TKR2648株のほかに、TKR2648
株の自然的又は人工的変異株、その他のペニシリウム属
に属する菌種等であって、TKR2648の産生能を有する微
生物を使用することができる。
本発明においては、TKR2648は、上記TKR2648を産生す
る菌株を、栄養源含有培地に接種し、培養することによ
って製造される。上記栄養源のうち、炭素源としては、
例えばグルコース、フルクトース、サッカロース、デン
プン、デキストリン、グリセリン、糖蜜、水飴、油脂
類、有機酸等を挙げることができる。
上記栄養源のうち、窒素源としては、例えば大豆粉、
綿実粉、コーンスチープリカー、カゼイン、ペプトン、
酵母エキス、肉エキス、胚芽、尿素、アミノ酸、アンモ
ニウム塩等の有機窒素化合物、無機窒素化合物等を挙げ
ることができる。上記栄養源のうち、塩類としては、例
えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、りん酸塩等の無機塩類を挙げることができ
る。これらはそれぞれ単独で使用されてもよく、適宜組
合せて使用されてもよい。
上記栄養源含有培地には、更に必要に応じて、鉄塩、
銅塩、亜鉛塩、コバルト塩等の重金属；ビオチン、ビタ
ミンB1等のビタミン類；その他、菌の生育を助け、TKR2
648の産生を促進する有機物、無機物等を適宜添加する
ことができる。
上記栄養源含有培地には、上記栄養源のほかに、更に
必要に応じて、シリコーンオイル、ポリアルキレングリ
コールエーテル等の消泡剤、界面活性剤等を添加するこ
とができる。
上記TKR2648を産生する菌株を、上記栄養源含有培地
で培養するに際しては、抗生物質の産生を微生物の培養
によって行う際に一般的に使用される方法を採用するこ
とができるが、液体培養法、中でも振とう又は深部通気
かくはん培養法を好適に使用することができる。
上記培養は、15〜25℃で行うことが好ましく、培地の
pHは、通常pH3〜８であるがpH5付近であることが好まし
い。培養期間は、通常３〜８日で充分な産生量を得るこ
とができる。
上述の培養方法によって、TKR2648は、培養液及び菌
体に含有されて培養物中に蓄積される。本発明において
は、培養物中に蓄積されたTKR2648は、これら抗真菌性
物質の理化学的性質を利用して培養物中から分離した
後、必要に応じて更に精製し、取得することができる。
上記分離は、培養物全体を、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、クロロホルム、ブタノール、メチルイソブチルケト
ン等の非親水性有機溶媒で抽出することにより行うこと
ができる。また、培養物をろ過又は遠心分離によって培
養液と菌体とに分離した後、培養液、菌体のそれぞれか
ら分離することもできる。
上記培養液からTKR2648を分離するには、上記非親水
性有機溶媒で抽出する方法を採用することもでき、ま
た、培養液を吸着性の担体に接触させ、培養液中のTKR2
648を担体に吸着させた後、溶媒で溶出する方法を採用
することもできる。上記担体としては、例えば、活性
炭、粉末セルロース、吸着性樹脂等を挙げることができ
る。上記溶媒としては、担体の種類、性質等によって適
宜１種又は２種以上を組合せて使用することができ、例
えば、含水アセトン、含水アルコール類等の水溶性有機
溶媒の含水溶液等を適宜組合せたもの等を挙げることが
できる。上記菌体からTKR2648を分離するには、アセト
ン等の親水性有機溶媒で抽出する方法を採用することが
できる。
本発明においては、このようにして培養物中から分離
されたTKR2648の粗抽出物を、必要に応じて、更に精製
する工程に付することができる。上記精製は、脂溶性抗
生物質の分離、精製に通常使用される方法によって行う
ことができ、このような方法としては、例えば、シリカ
ゲル、活性アルミナ、活性炭、吸着性樹脂等の担体を用
いるカラムクロマトグラフィー法、高速液体クロマトグ
ラフィー法等を挙げることができる。シリカゲルを担体
として用いるカラムクロマトグラフィー法を採用する場
合は、溶出溶媒としては、例えば、クロロホルム、酢酸
エチル、メタノール、アセトン、水等を挙げることがで
き、これは２種以上を併用することができる。
上記高速液体クロマトグラフィー法を採用する場合
は、担体としては、例えば、オクタデシル基、オクチル
基、フェニル基等が結合した化学結合型シリカゲル；ポ
リスチレン系ポーラスポリマーゲル等を挙げることがで
き、移動相としては、例えば、含水メタノール、含水ア
セトニトリル等の水溶性有機溶媒の含水溶液等を使用す
ることができる。
本発明のTKR2648は、そのまま、又は、その薬理学的
に許容される塩として医薬に使用することができる。上
記塩としては薬理学的に許容されるものであれば特に限
定されず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、りん酸、ふっ化
水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ぎ酸、酢酸、酒石
酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、こはく
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩；ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属等の塩等を挙げることができる。
本発明のTKR2648、又は、その薬理学的に許容される
塩を医薬として投与する場合、本発明のTKR2648、又は
その薬理学的に許容される塩は、そのまま、又は、医薬
的に許容される無毒かつ不活性の担体中に、例えば0.1
〜99.5％、好ましくは0.5〜90％含有する医薬組成物と
して、ヒトを含む動物に投与される。
上記担体としては、例えば、固形、半固形若しくは液
状の希釈剤、充てん剤又はその他の処方用の助剤等を挙
げることができ、これらは、１種以上を用いることがで
きる。
上記医薬組成物は、投与単位形態で投与することが好
ましく、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与
等）又は経直腸的に投与することができる。上記医薬組
成物は、これらの投与方法に適した剤型で投与されるこ
とは当然である。
本発明のTKR2648、又は、その薬理学的に許容される
塩を医薬として投与する場合、抗真菌剤としての用量
は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質
と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通
常は、ヒトについては、成人に対して本発明の有効成分
量として、一日当り、10〜2000mgの範囲である。
上記範囲未満の用量で足りる場合もあるが、逆に上記
範囲を超える用量を必要とする場合もある。多量に投与
するときは、一日数回に分割して投与することが望まし
い。
上記経口投与は、固形、粉末又は液状の用量単位で行
うことができ、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カ
プセル剤、ドロップ剤、舌下剤、その他の剤型等により
行うことができる。
上記非経口投与は、例えば、溶液や懸濁剤等の皮下、
筋肉内又は静脈内注射用の液状用量単位形態を用いるこ
とによって行うことができる。これらのものは、本発明
のTKR2648、又は、その薬理学的に許容される塩の一定
量を、例えば、水性や油性の媒体等の注射の目的に適合
する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、次いで該懸濁
液又は溶液を滅菌することにより製造される。
上記局所投与（経皮投与等）は、例えば、液、クリー
ム、粉末、ペースト、ゲル、軟こう剤等の外用製剤の形
態を用いることによって行うことができる。これらのも
のは、本発明のTKR2648、又は、その薬理学的に許容さ
れる塩の一定量を、外用製剤の目的に適合する香料、着
色料、充てん剤、界面活性剤、保湿剤、皮膚軟化剤、ゲ
ル化剤、担体、保存剤、安定剤等のうちの一種以上と組
合せることにより製造される。
直腸投与は、本発明のTKR2648、又は、その薬理学的
に許容される塩の一定量を、例えば、パルミチン酸ミリ
スチルエステル等の高級エステル類、ポリエチレングリ
コール、カカオ脂、これらの混合物等の低融点の固体に
混入した座剤等を用いて行うことができる。
実施例 以下、実施例により本発明を更に具体的に示すが、本
発明は実施例に限定されない。
実施例１ TKR2648株（FERM BP−6093）の斜面培養から一白金
耳を、100mlの液体培地〔ディフコポテトデキストロー
スブロス2.4％（w/v）〕を入れた500ml容の三角フラス
コに接種し、25℃で２日間振とうし、種培養液を得た。
この種培養液1.0mlを上記液体培地125mlを入れた500ml
容の三角フラスコ20本に接種し、25℃、５日間振とう培
養（振とう220rpm）を行った。このようにして得た培養
液を遠心分離し、上澄液と菌体とに分離した。
得られた上澄液に３リットルの酢酸エチルを加え、充
分混合して、酢酸エチル抽出操作を行った。この抽出液
を減圧濃縮することにより、残渣505mgを得た。
これをメタノール0.8mlに溶解し、高速液体クロマト
グラフィーに付し、活性画分を得た。この画分を減圧濃
縮することにより、TKR2648の粗精製物84mgを得た。な
お、高速液体クロマトグラフィーの条件は下記に依っ
た。
装置:LC6A（島津製作所社製） カラム:YMC pack C18（2.0cm×25cm）（ワイエムシー社
製） 移動相:25〜100％（v/v）メタノール／水 これをメタノール0.8mlに溶解し、メタノールで平衡
化したセファデックスLH−20（ファルマシア社製）カラ
ム（150ml）に付し、メタノールで溶出することによ
り、活性画分を得た。この画分を減圧濃縮することによ
り、残渣43mgを得た。
これをメタノール0.4mlに溶解し、再度、高速液体ク
ロマトグラフィーに付し、活性画分を得た。この画分を
減圧濃縮することにより、TKR2648の粗精製物3.2mgを白
色粉末として得た。なお、再度の高速液体クロマトグラ
フィーの条件は下記に依った。
装置:LC6A（島津製作所社製） カラム:YMC pack C18（2.0cm×25cm）（ワイエムシー社
製） 移動相:36％（v/v）アセトニトリル／水 質量分析には、JMS−DX302型質量分析装置（日本電子
社製）を用いた。1H−NMRスペクトル（重クロロホルム
中、標準物質：テトラメチルシラン）、及び13C−NMRス
ペクトル（重クロロホルム中、標準物質：重クロロホル
ム）の測定には、JNM−A500核磁気共鳴装置（日本電子
社製）を用いた。比旋光度測定（メタノール中）にはDI
P370型旋光度計（日本分光社製）を用いた。紫外線吸収
スペクトル分析（メタノール中）には、UV−250型自記
分光光度計（島津製作所社製）を用いた。赤外線吸収ス
ペクトル分析（KBr法）には、270−30型赤外分光光度計
（日立製作所社製）を用いた。以下にTKR2648物質の理
化学的性質を述べる。
（１）質量分析 高速液体クロマトグラフィーに付し、得られた活性画
分を減圧濃縮することにより得られた白色粉末精製物
は、質量分析によるFAB−MS測定で、m/z 229〔Ｍ＋Ｈ〕
＋であることが判明した。
（２）分子式 高速液体クロマトグラフィーに付し、得られた活性画
分を減圧濃縮することにより得られた白色粉末精製物
は、高分解能FAB−MS測定において、〔Ｍ＋Ｈ〕+229.10
90を与えた。更に、本物質の1H−NMRスペクトル測定、
及び13C−NMRスペクトル測定を行い、それらの結果を検
討し、本物質の分子式がC11H16O5（計算値229.1076）で
あることが判明した。
その1H−NMRスペクトルを図３に、13C−NMRスペクト
ルを図４に示す。
（３）比旋光度 高速液体クロマトグラフィーに付し、得られた活性画
分を減圧濃縮することにより得られた白色粉末精製物
の、メタノール中における比旋光度測定結果は、下記の
通りである。
比旋光度：〔α〕D 20＋126゜（ｃ 1.0、メタノール） （４）紫外線吸収スペクトル 高速液体クロマトグラフィーに付し、得られた活性画
分を減圧濃縮することにより得られた白色粉末精製物
の、メタノール中における紫外線吸収スペクトル測定結
果は、下記の通りである。
UV（nm）（E1cm １％）:232（510）。
また、その紫外線吸収スペクトルを図１に示す。
（５）赤外線吸収スペクトル 高速液体クロマトグラフィーに付し、得られた活性画
分を減圧濃縮することにより得られた白色粉末精製物
の、KBr法による赤外線吸収スペクトル測定結果は、下
記の通りである。
IR（KBr）（cm-1）:2960、1730、1630、1390、1210、10
10、930。
その赤外線吸収スペクトルを図２に示す。
（６）溶解性 また、本物質の各種溶媒に対する溶解性は、クロロホ
ルム、メタノールに可溶、ヘキサン、水には難溶であっ
た。
上記分析結果により、高速液体クロマトグラフィーに
付し、得られた活性画分を減圧濃縮することにより得ら
れた白色粉末精製物は、TKR2648であることが判明し
た。
上記TKR2648をLC−10A型高速液体クロマトグラフィー
装置（島津製作所社製）を用いた逆相分配高速液体クロ
マトグラフィー（HPLC）による分析に供した。なお、高
速液体クロマトグラフィーの条件は下記に依った。
カラム:CAPCELLPAKC18（6mm×150mm）（資生堂社製） 移動相:0.05％トリフルオロ酢酸を含む40％（v/v）アセ
トニトリル／水 カラム温度:40℃ 検出UV波長:220nm その結果、上記TKR2648は図５に示す位置に溶出され
ることが明らかになった。
（生物学的性質） （１）抗真菌活性 得られたTKR2648を使用して各種微生物に対する抗菌
スペクトルを調べた。測定は、液体培地希釈法により、
菌の増殖をほぼ完全に阻止した濃度を最小生育阻害濃度
（μg/ml）として求めた。結果を表２に示した。表中、
YNBGは、イーストナイトロジェンベース（ディフコ社
製）0.67％、グルコース1.0％を含有する培地を表す。B
HIは、ブレインハートインヒュージョンブイヨン（日本
製薬社製）0.5％を含有する培地を表す。
表２の結果から、本発明の抗真菌性物質TKR2648は、
カンジダ・アルビカンス、カンジダ・ケフィール、クリ
プトコッカス・ネオホルマンス、アスペルギルス・フミ
ガタス等の病原性真菌に対して抗菌活性を有することが
判明した。
（２）癌転移抑制活性 得られたTKR2648の癌細胞に対して与える影響を調べ
るために、適当な時間処理した癌細胞を動物体内に戻
し、細胞の性質の変化を癌細胞の転移能を指標に調べ
た。
すなわち、EL4リンパ腫細胞又はB16メラノーマを10％
牛胎児血清添加RPMI1640培地で培養し、これに各種濃度
のTKR2648を添加し一夜インキュベート後、細胞障害性
をアラマーブルー法〔バイオソース インターナショナ
ル（Biosource International）社〕で測定すると共
に、同時に同条件でインキュベートした細胞を回収し、
C57BL/6（雌）マウスの尾静脈より注入した。EL4の場
合、10日後に解剖し肝臓を摘出、その重量を測定するこ
とにより肝臓への転移状態を測定した。B16の場合、14
日後に解剖し肺への転移結節数を肉眼的に計数した。そ
の結果を表３に示した。この結果から明らかなように、
EL4に対して細胞障害性をほとんど示さない濃度で転移
能の抑制が見られると共に、B16細胞に対しても転移抑
制効果を示した。すなわち、TKR2648は癌細胞の増殖能
には影響を与えず、転移能だけを抑制することができ、
新たな制癌剤として有用であることが示された。
（３）毒性 得られたTKR2648を、ICR系マウスに50mg/kgを腹腔内
投与したが、毒性は認められなかった。
発明の効果 以上詳述したように、本発明により真菌症の治療剤や
制癌剤等の臨床医薬として有用である抗生物質TKR2648
並びにその製造方法を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:80 Ｃ１２Ｒ 1:80） (72)発明者 加藤 郁之進 京都府宇治市南陵町１―１―150 (56)参考文献 特開 昭59−17989（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 17/00 - 17/18 C07D 309/16 ＣＡ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記化学式［Ｉ］を有することを特徴とす
    る抗生物質TKR2648又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】ペニシリウム（Penicillium）属に属する
    菌株であって、抗生物質TKR2648を産生する菌株を培養
    し、その後、前記菌株の培養物から目的物を単離するこ
    とを特徴とする抗生物質TKR2648製造方法。
  3. 【請求項３】請求項１記載の抗生物質TKR2648を産生す
    ることを特徴とする、ペニシリウム・エスピー（Penici
    llium sp.）TKR2648株（FERM BP−6093）又はその自然
    的若しくは人工的変異株。
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