JP3363489B2 - プロスタグランジン誘導体 - Google Patents
プロスタグランジン誘導体Info
- Publication number
- JP3363489B2 JP3363489B2 JP26575392A JP26575392A JP3363489B2 JP 3363489 B2 JP3363489 B2 JP 3363489B2 JP 26575392 A JP26575392 A JP 26575392A JP 26575392 A JP26575392 A JP 26575392A JP 3363489 B2 JP3363489 B2 JP 3363489B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- solution
- formula
- minutes
- organic layer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なプロスタグランジ
ン（以下ＰＧと略称する）誘導体に関する。
ン（以下ＰＧと略称する）誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＰＧは微量で種々の重要な生理作用を発
揮することから、医薬への応用を意図して天然ＰＧ及び
夥しい数のその誘導体の合成と生物活性の検討が行なわ
れてきた。
揮することから、医薬への応用を意図して天然ＰＧ及び
夥しい数のその誘導体の合成と生物活性の検討が行なわ
れてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は強力な血小板
凝集抑制作用を有する化合物を提供することを目的とす
る。
凝集抑制作用を有する化合物を提供することを目的とす
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【０００５】
【０００６】で表されるＰＧ誘導体及びその塩である。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば以下に挙げる方法
により製造できる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば以下に挙げる方法
により製造できる。
【０００７】
【０００８】
【０００９】（反応式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチル
シロキシ基を示し、ＥＥはエトキシエチル基を示す。）
すなわち、式（II）の化合物に式（III）の化合物を反
応させてＰＧのω−側鎖を導入し式（IV）の化合物とす
る。一方、３−ブロモ−［２−（１−エトキシエチルオ
キシ）エチルオキシ］ベンゼンにｔ−ブチルリチウムと
リチウム ２−チエニルシアノキュープレイトを反応さ
せた化合物に先の式（IV）の化合物を反応させてＰＧの
α−側鎖を導入し式（Ｖ）の化合物とする。次にエトキ
シエチル基を脱保護し式（VI）の化合物とし、ジョーン
ズ酸化すると式（VII）の化合物が得られる。最後にフ
ッ化水素ピリジンで水酸基の保護基をはずすことにより
式（Ｉ）の化合物が得られる。
シロキシ基を示し、ＥＥはエトキシエチル基を示す。）
すなわち、式（II）の化合物に式（III）の化合物を反
応させてＰＧのω−側鎖を導入し式（IV）の化合物とす
る。一方、３−ブロモ−［２−（１−エトキシエチルオ
キシ）エチルオキシ］ベンゼンにｔ−ブチルリチウムと
リチウム ２−チエニルシアノキュープレイトを反応さ
せた化合物に先の式（IV）の化合物を反応させてＰＧの
α−側鎖を導入し式（Ｖ）の化合物とする。次にエトキ
シエチル基を脱保護し式（VI）の化合物とし、ジョーン
ズ酸化すると式（VII）の化合物が得られる。最後にフ
ッ化水素ピリジンで水酸基の保護基をはずすことにより
式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００１０】本発明の化合物は、経口的にまたは静脈内
もしくは直腸内などの非経口的に投与される。経口投与
の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤など
の固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ−ム懸濁剤など
の液体製剤を用いることができる。静脈内投与の製剤と
しては、水性または非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使
用直前に注射用溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用
いることができる。また、直腸内投与の製剤としては坐
剤、膣内投与の製剤としてはペッサリ等の剤型を用いる
ことができる。本発明の化合物は，α，β，もしくはγ
−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリ
ン等と包接化合物を形成させて製剤化することができ
る。
もしくは直腸内などの非経口的に投与される。経口投与
の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤など
の固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ−ム懸濁剤など
の液体製剤を用いることができる。静脈内投与の製剤と
しては、水性または非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使
用直前に注射用溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用
いることができる。また、直腸内投与の製剤としては坐
剤、膣内投与の製剤としてはペッサリ等の剤型を用いる
ことができる。本発明の化合物は，α，β，もしくはγ
−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリ
ン等と包接化合物を形成させて製剤化することができ
る。
【００１１】
【発明の効果】本発明の化合物は，ＡＤＰで誘発するヒ
ト血小板の凝集を強く抑制したので、血小板凝集抑制剤
として有用である。
ト血小板の凝集を強く抑制したので、血小板凝集抑制剤
として有用である。
【００１２】
【実施例】以下、実施例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明する。 実施例（１７Ｓ）−３，７−インターフェニレン−３−オキサ
−４，５，６−トリノル−１７，２０−ジメチル−１
３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1 注）化合物の命名中、「４，５，６−トリノル」の「ノ
ル」とは、その位置の炭素鎖がないことを意味する（４
〜６位の炭素鎖がないことを意味する。）。 （１）（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）−５−メチルノナ−１−イン（３．８５ｇ）をベ
ンゼン２８．８ｍｌに溶解し，０℃でｎ−ブチルリチウ
ム（１．９５Ｍ，ヘキサン溶液，６．４ｍｌ）を加え，
同温で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエチルア
ルミニウムクロリド（０．９７Ｍ，ヘキサン溶液，１
４．８ｍｌ）を加え，室温まで昇温後３０分間攪拌し
た。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，
ベンゼン溶液，３８．４ｍｌ）を加え，１５分間攪拌し
た。反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，３０
ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後，有機層を分離
し，飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた
有機層の乾燥，濃縮を経て得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン：エーテ
ル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレ
ン−３−［（３’Ｓ，５’Ｓ）−３’−（ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）−５’−メチルノナ−１’−イニル］
−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン
−１−オン３．７２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０９，０．１０and ０．１２（３ｓ，１２Ｈ），
０．８９（ｓ，１８Ｈ），０．８０〜０．９９（ｍ，６
Ｈ），１．００〜１．７２（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１
（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
４７〜３．５６（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．３３
（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．
０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３０，２８５０，１７４０，１
６４０，１４６０，１３６０，１２５０，１１２０，１
０８０，８３５，７７０ｃｍ-1
さらに詳細に説明する。 実施例（１７Ｓ）−３，７−インターフェニレン−３−オキサ
−４，５，６−トリノル−１７，２０−ジメチル−１
３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1 注）化合物の命名中、「４，５，６−トリノル」の「ノ
ル」とは、その位置の炭素鎖がないことを意味する（４
〜６位の炭素鎖がないことを意味する。）。 （１）（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）−５−メチルノナ−１−イン（３．８５ｇ）をベ
ンゼン２８．８ｍｌに溶解し，０℃でｎ−ブチルリチウ
ム（１．９５Ｍ，ヘキサン溶液，６．４ｍｌ）を加え，
同温で３０分間攪拌した。この溶液に０℃でジエチルア
ルミニウムクロリド（０．９７Ｍ，ヘキサン溶液，１
４．８ｍｌ）を加え，室温まで昇温後３０分間攪拌し
た。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，
ベンゼン溶液，３８．４ｍｌ）を加え，１５分間攪拌し
た。反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，３０
ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ後，有機層を分離
し，飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた
有機層の乾燥，濃縮を経て得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘキサン：エーテ
ル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレ
ン−３−［（３’Ｓ，５’Ｓ）−３’−（ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）−５’−メチルノナ−１’−イニル］
−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン
−１−オン３．７２ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０９，０．１０and ０．１２（３ｓ，１２Ｈ），
０．８９（ｓ，１８Ｈ），０．８０〜０．９９（ｍ，６
Ｈ），１．００〜１．７２（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１
（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
４７〜３．５６（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．３３
（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．
０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３０，２８５０，１７４０，１
６４０，１４６０，１３６０，１２５０，１１２０，１
０８０，８３５，７７０ｃｍ-1
【００１３】（２）３−ブロモ−（２−（１−エトキシ
エチルオキシ）エチルオキシ）ベンゼン（３．０ｇ，１
０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３４．６ｍ
ｌ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン
溶液（１２ｍｌ，１．７Ｍ，２０．４ｍｍｏｌ）を滴下
し、６０分間攪拌した後、続いてリチウム ２−チエニ
ルシアノキュープレイトのテトラヒドロフラン溶液（４
７．５ｍｌ，０．２５Ｍ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え
た。−７８℃で３０分間攪拌した後、（１）で得た化合
物（２．７９ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（２２．６ｍｌ）を滴下した。攪拌しながら、
約１時間かけて０℃に昇温した後、反応液をヘキサン
（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００
ｍｌ）の混合液中に攪拌しながら注いだ。有機層を分離
し，水層をヘキサン（５０ｍｌ）で抽出した。得られた
有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて
濾過し、濾液を減圧下濃縮して粗生成物（５．８３ｇ）
を得た。
エチルオキシ）エチルオキシ）ベンゼン（３．０ｇ，１
０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３４．６ｍ
ｌ）溶液に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン
溶液（１２ｍｌ，１．７Ｍ，２０．４ｍｍｏｌ）を滴下
し、６０分間攪拌した後、続いてリチウム ２−チエニ
ルシアノキュープレイトのテトラヒドロフラン溶液（４
７．５ｍｌ，０．２５Ｍ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え
た。−７８℃で３０分間攪拌した後、（１）で得た化合
物（２．７９ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（２２．６ｍｌ）を滴下した。攪拌しながら、
約１時間かけて０℃に昇温した後、反応液をヘキサン
（１００ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１００
ｍｌ）の混合液中に攪拌しながら注いだ。有機層を分離
し，水層をヘキサン（５０ｍｌ）で抽出した。得られた
有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、続いて
濾過し、濾液を減圧下濃縮して粗生成物（５．８３ｇ）
を得た。
【００１４】（３）（２）で得た粗生成物（５．８３
ｇ）をイソプロパノール（１１６ｍｌ）に溶解し、ピリ
ジウム ｐ−トルエンスルホネート８３．４ｍｇ）を加
え、室温で３時間攪拌した。エーテル（１００ｍｌ）、
続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を
加えた後、有機層を分離し、水層をエーテル（１００ｍ
ｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、（１７Ｓ）−２−デカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−３，７−インターフェニレン−３−オキサ
−４，５，６−トリノル−１７，２０−ジメチル−１
３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1 １１，１５−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）１．８０ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０８，０．０９and ０．１０（３ｓ，１２Ｈ），
０．８８ and ０．９０（２ｓ，１８Ｈ），０．７５〜
０．９５（ｍ，６Ｈ），１．０２〜１．７５（ｍ，９
Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．４２〜２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６
１ and ３．０４（２ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．０
Ｈｚ and Ｊ＝１４．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），
３．９６（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６
（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４〜４．３４
（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．７０〜６．９９（ｍ，３Ｈ），７．１４〜
７．２３（ｍ，１Ｈ）．
ｇ）をイソプロパノール（１１６ｍｌ）に溶解し、ピリ
ジウム ｐ−トルエンスルホネート８３．４ｍｇ）を加
え、室温で３時間攪拌した。エーテル（１００ｍｌ）、
続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を
加えた後、有機層を分離し、水層をエーテル（１００ｍ
ｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、（１７Ｓ）−２−デカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−３，７−インターフェニレン−３−オキサ
−４，５，６−トリノル−１７，２０−ジメチル−１
３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1 １１，１５−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）１．８０ｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０８，０．０９and ０．１０（３ｓ，１２Ｈ），
０．８８ and ０．９０（２ｓ，１８Ｈ），０．７５〜
０．９５（ｍ，６Ｈ），１．０２〜１．７５（ｍ，９
Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．４２〜２．７４（ｍ，３Ｈ），２．６
１ and ３．０４（２ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．０
Ｈｚ and Ｊ＝１４．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），
３．９６（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０６
（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４〜４．３４
（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．７０〜６．９９（ｍ，３Ｈ），７．１４〜
７．２３（ｍ，１Ｈ）．
【００１５】（４）（３）で得た化合物（１．３４ｇ，
２．１２ｍｍｏｌ）をアセトン（１４ｍｌ）、エチルエ
ーテル（７ｍｌ）に溶解し、ジョーンズ酸化剤（８．１
５ｍｌ）、アセトン（１４．２ｍｌ）、エチルエーテル
（７１ｍｌ）中に０℃にて攪拌しながら滴下した。更に
室温にて１時間攪拌の後、水（１００ｍｌ），酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分取し、飽和食塩
水にて洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し
濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）で精製し、（１７Ｓ）−３，７−インターフ
ェニレン−３−オキサ−４，５，６−トリノル−１７，
２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1
１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテ
ル）４７８ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０８，０．１０，０．１１ and ０．１２（４ｓ，
１２Ｈ），０．８８ and ０．９０（２ｓ，１８Ｈ），
０．７５〜０．９７（ｍ，６Ｈ），１．０２〜１．７２
（ｍ，９Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１
９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４〜２．７６（ｍ，３
Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，３Ｈ），４．２４〜
４．３４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．６７〜６．９
９（ｍ，３Ｈ），７．１３〜７．２３（ｍ，１Ｈ）．
２．１２ｍｍｏｌ）をアセトン（１４ｍｌ）、エチルエ
ーテル（７ｍｌ）に溶解し、ジョーンズ酸化剤（８．１
５ｍｌ）、アセトン（１４．２ｍｌ）、エチルエーテル
（７１ｍｌ）中に０℃にて攪拌しながら滴下した。更に
室温にて１時間攪拌の後、水（１００ｍｌ），酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分取し、飽和食塩
水にて洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し
濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）で精製し、（１７Ｓ）−３，７−インターフ
ェニレン−３−オキサ−４，５，６−トリノル−１７，
２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1
１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテ
ル）４７８ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．０８，０．１０，０．１１ and ０．１２（４ｓ，
１２Ｈ），０．８８ and ０．９０（２ｓ，１８Ｈ），
０．７５〜０．９７（ｍ，６Ｈ），１．０２〜１．７２
（ｍ，９Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１
９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４〜２．７６（ｍ，３
Ｈ），２．９０〜３．１０（ｍ，３Ｈ），４．２４〜
４．３４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．６７〜６．９
９（ｍ，３Ｈ），７．１３〜７．２３（ｍ，１Ｈ）．
【００１６】（５）（４）で得た化合物（２０３．６ｍ
ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．５
ｍｌ）溶液に、０℃でピリジン（１．０５ｍｌ）および
（ＨＦ）n・ピリジン（１．０ｍｌ）を加え、室温に昇
温しながら３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０
ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）中
に攪拌しながら注ぎ硫酸アンモニウムにて塩析した後有
機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃
縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：
１）により精製して標記化合物９５．８ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８０〜０．９８（ｍ，６Ｈ），１．１０〜１．７３
（ｍ，９Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１
８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８〜３．０４（ｍ，３
Ｈ），３．１４〜３．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７〜
４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５６〜４．７４（ｍ，２Ｈ），６．７
２〜６．８９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｌ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：２
１３．０，１９１．０，１５７．６，１３９．４，１２
９．９，１２３．０，１１４．６，１１４．３，８４．
６，８３．６，７２．６，６７．３，５６．７，４６．
０，４３．９，４０．３，３２．８，２８．９，２８．
４，２６．４，２５．９．
ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．５
ｍｌ）溶液に、０℃でピリジン（１．０５ｍｌ）および
（ＨＦ）n・ピリジン（１．０ｍｌ）を加え、室温に昇
温しながら３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０
ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）中
に攪拌しながら注ぎ硫酸アンモニウムにて塩析した後有
機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃
縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１０：
１）により精製して標記化合物９５．８ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：
０．８０〜０．９８（ｍ，６Ｈ），１．１０〜１．７３
（ｍ，９Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１
８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８〜３．０４（ｍ，３
Ｈ），３．１４〜３．２６（ｍ，２Ｈ），４．１７〜
４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．５６〜４．７４（ｍ，２Ｈ），６．７
２〜６．８９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｌ＝７．９
Ｈｚ，１Ｈ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：２
１３．０，１９１．０，１５７．６，１３９．４，１２
９．９，１２３．０，１１４．６，１１４．３，８４．
６，８３．６，７２．６，６７．３，５６．７，４６．
０，４３．９，４０．３，３２．８，２８．９，２８．
４，２６．４，２５．９．
【００１７】試験例 ［ウサギ血小板凝集抑制試験］
体重２．５〜４．０ｋｇのニュージーランド・ホワイト
系ウサギを１群４匹として試験に供した。エーテル麻酔
下、このウサギの総頸動脈より、３．２％クエン酸ナト
リウム溶液１容に対して９容の血液を採取した。採取し
た血液は、１１００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、その
上層を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。血小板凝集の測
定はＢｏｒｎの方法（Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９
２７ページ，１９６２年）に準じて行なった。ＰＲＰ
２７５μｌにエタノールに溶解した各種濃度の被験薬
（本発明化合物）１μｌを加え、３７℃、１０００ｒｐ
ｍ攪拌下、３分後に凝集惹起剤［アデノシンジホスフェ
ート（ＡＤＰ）最終濃度５μＭ］２５μｌを添加し、血
小板凝集計（アグリゴメーター）により最大凝集率（血
小板の凝集を惹起してから５分以内の光透過度の最大変
化）を測定した。凝集抑制活性は、凝集抑制率を被験薬
溶液の代わりにエタノールを用いた場合の凝集に対して
算出し、その用量反応曲線からＩＣ50値を求めた。その
結果、実施例で製造した化合物のＩＣ50値（平均値）は
２．５６ｎＭであった。
系ウサギを１群４匹として試験に供した。エーテル麻酔
下、このウサギの総頸動脈より、３．２％クエン酸ナト
リウム溶液１容に対して９容の血液を採取した。採取し
た血液は、１１００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、その
上層を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。血小板凝集の測
定はＢｏｒｎの方法（Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９
２７ページ，１９６２年）に準じて行なった。ＰＲＰ
２７５μｌにエタノールに溶解した各種濃度の被験薬
（本発明化合物）１μｌを加え、３７℃、１０００ｒｐ
ｍ攪拌下、３分後に凝集惹起剤［アデノシンジホスフェ
ート（ＡＤＰ）最終濃度５μＭ］２５μｌを添加し、血
小板凝集計（アグリゴメーター）により最大凝集率（血
小板の凝集を惹起してから５分以内の光透過度の最大変
化）を測定した。凝集抑制活性は、凝集抑制率を被験薬
溶液の代わりにエタノールを用いた場合の凝集に対して
算出し、その用量反応曲線からＩＣ50値を求めた。その
結果、実施例で製造した化合物のＩＣ50値（平均値）は
２．５６ｎＭであった。
【００１８】
フロントページの続き
(72)発明者 亀尾 一弥
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 田名見 亨
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 武藤 賢
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 小野 直哉
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(72)発明者 五藤 准
東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正
製薬株式会社内
(56)参考文献 特開 昭52−100446（ＪＰ，Ａ)
特開 昭53−132546（ＪＰ，Ａ)
米国特許4658033（ＵＳ，Ａ)
国際公開92／19473（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 405/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式 で表されるプロスタグランジン誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26575392A JP3363489B2 (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | プロスタグランジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26575392A JP3363489B2 (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | プロスタグランジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06116233A JPH06116233A (ja) | 1994-04-26 |
| JP3363489B2 true JP3363489B2 (ja) | 2003-01-08 |
Family
ID=17421537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26575392A Expired - Fee Related JP3363489B2 (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | プロスタグランジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3363489B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4658033A (en) | 1985-09-23 | 1987-04-14 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Synthesis of interphenylene prostaglandin analogs |
-
1992
- 1992-10-05 JP JP26575392A patent/JP3363489B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4658033A (en) | 1985-09-23 | 1987-04-14 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Synthesis of interphenylene prostaglandin analogs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06116233A (ja) | 1994-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210713A9 (en) | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide and ester prostaglandinanalogs using to the treatment of trombotic and vasopastic disease | |
| JP2691679B2 (ja) | オキシム誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
| KR840001554B1 (ko) | 시클로 헥센 유도체의 제조방법 | |
| US5491254A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| JPH0219822B2 (ja) | ||
| JPH0330585B2 (ja) | ||
| WO1992018473A1 (en) | Prostaglandin e1 analogue | |
| JP3363489B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JPS6287574A (ja) | 新規なｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤 | |
| JPS58198467A (ja) | 新規プロスタグランデイン誘導体類 | |
| JP3573482B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体およびその使用 | |
| WO1982003393A1 (fr) | Derives de l'acide ascorbique | |
| EP0718307A2 (fr) | Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP3506485B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JP3502952B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JPS59204175A (ja) | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 | |
| JP3479985B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤 | |
| JPH06107626A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JPH05117230A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JPS6130519A (ja) | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 | |
| US4735965A (en) | 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods | |
| JP3195002B2 (ja) | 新規なプロスタグランジン誘導体 | |
| JPH09124593A (ja) | プロスタグランジンｅ１エステル、それらを含有するリポソーム製剤、およびそれらを含有する医薬 | |
| JP3600630B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体およびその使用 | |
| JP2000095755A (ja) | ω―シクロアルキル―プロスタグランジンＥ１誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |