JP3346571B2 - エンドセリン受容体拮抗剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規インダンおよびインデン誘導体、これら
の化合物を含む医薬組成物およびそれらのエンドセリン
受容体拮抗剤としての使用に関する。

エンドセリン（ET）は血管内皮により合成され、放出
される強力な血管収縮ペプチドである。エンドセリンは
３種の異性体型、すなわち、ET−１、ET−２およびET−
３として存在する［特に断らない限り、「エンドセリ
ン」なる語はエンドセリンの異性体型のうち、いずれか
または全てを意味する］。エンドセリンは心血管系、特
に、冠、腎および脳循環に対して大きな効果を有してい
る。エンドセリンの高いまたは異常な放出は、心血管、
脳血管、呼吸器および腎臓病態生理学の病因に関与する
平滑筋の収縮に付随する。高レベルのエンドセリンが、
本態性高血圧、急性心筋梗塞、クモ膜下出血、アテロー
ム性動脈硬化の患者や透析を受けている尿毒症患者の血
漿中にて報告されている。

in vivoにおいて、エンドセリンは血圧および心拍出
量に大きな影響を有する。ラットにおけるETの静脈内ボ
ーラス注射（0.1〜３ナノモル/kg）は、一過性の、用量
依存性抑制剤応答を誘起し（0.5〜２分持続）、続いて
持続する用量依存性の動脈血圧上昇を誘起し、投与後２
〜３時間、上昇したままにすることができる。ラットに
て３ナノモル/kg以上の用量はしばしば致死的であるこ
とが示されている。

エンドセリンが腎血管床にて優先的な効果を誘起する
ことは明らかである。エンドセリンは、GFR、尿容量、
尿ナトリウムおよびカリウム排泄の著しい低下を伴う、
著しい、長持続性の腎血流の低下を誘起する。エンドセ
リンは動脈ナトリウム排泄ペプチドにて著しく高濃度で
あるにもかかわらず、抗ナトリウム排泄の持続的効果を
誘起する。また、エンドセリンは血漿レニン活性を刺激
する。これらの知見は、ETが腎機能の調節に関与し、急
性腎不全、シクロスポリン腎毒性、ラジオ−コントラス
ト誘発腎不全および慢性腎不全を包含する種々の腎臓障
害に関与していることを示唆している。

実験により、in vivoにおいて、脳血管がエンドセリ
ンの血管拡張および血管収縮の両方の作用に非常に感受
性であることが証明された。したがって、ETは、頻繁に
かつしばしば、クモ膜下出血の致命的な結果である脳血
管痙攣の重要な伝達物質であるかもしれない。

ETはまた、重度の無呼吸および虚血病変などの直接的
な中枢神経系作用を示し、そのことはETが脳梗塞やニュ
ーロンの死の発病にも関係しうることを示唆している。

ETはまた、心筋虚血（ニコルス（Nichols）ら、ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（B
r.J.Pharm.）、99:597−601、1989年、およびクロゼル
（Clozel）ら、サーキュレーション・リサーチ（Circ.R
es.）、65:1193−1200、1989年）、冠血管痙攣（フクダ
（Fukuda）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー（Eur.J.Pharm.）、165:301−304、1989
年、およびルシャー（Luscher）、サーキュレーション
（Circ.）、83:701、1991年）、心不全、血管平滑筋細
胞の増殖（タカギ（Takagi）、バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション
（Biochem＆Biophys.Res.Commun.）、168:537−543、19
90年、ボベック（Bobek）ら、アメリカン・ジャーナル
・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）258:408−C4
15、1990年）およびアテローム性動脈硬化（ナカキ（Na
kaki）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル
・リサーチ・コミュニケーション、158:880−881、1989
年、およびラーマン（Lerman）ら、ニューイングランド
・ジャーナル・オブ・メディシン（New Eng.J.of Me
d.）、325:997−1001、1991年）にも関与している。エ
ンドセリンのレベル増加が冠バルーン血管形成後に見ら
れる（カデル（Kadel）ら、No.2491サーキュレーショ
ン、82:627、1990年）。

さらに、エンドセリンはヒト気管支を包含する哺乳動
物の気道組織の強力な収縮剤であることも判明している
（ウチダ（Uchida）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー、154:227−228、1988年、ラ・ゲ
ンテ（LaGente）、クリニカル・アンド・エクスペリメ
ンタル・アレルギー（Clin.Exp.Allergy）、20:343−34
8、1990年、およびスプリンガル（Springall）ら、ラン
セット（Lancet）、337:697−701、1991年）。エンドセ
リンは介在性肺線維症および関連する肺高血圧の病因に
て役割を果たしているかもしれない（グラード（Glar
d）ら、エンドセリンについての第３回国際会議、1993
年、34頁およびARDS（成人呼吸窮迫症候群）、サナイ
（Sanai）ら、前掲、112頁）。

エンドセリンは胃粘膜における出血性および壊死性障
害の誘発（ホワイトル（Whittle）ら、ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、95:1011−101
3、1988年）、レイノー現象（シンニニーロ（Cinniniel
lo）ら、ランセット337:114−115、1991年）、クローン
病および潰瘍性結腸炎（ムンク（Munch）ら、ランセッ
ト、Vol.339、381頁）、偏頭痛（エドメーズ（Edmead
s）、ヘデイク（Headache）、1991年２月127頁）、敗血
症（ウェイツバーグ（Weitzberg）ら、サーク・ショッ
ク（Circ.shock）33:222−227、1991年、ピテット（Pit
tet）ら、アン・サージ（Ann.Surg.）、213:262−264、
1991年）、シクロスポリン誘発腎不全または高血圧（ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、18
0:191−192、1990年、キドニー・インターナショナル
（Kidney Int.）、37:1487−1491、1990年）ならびにエ
ンドトキシン・ショックおよびその他のエンドトキシン
誘発疾患（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル
・リサーチ・コミュニケーション、161:1220−1227、19
89年、アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ（Acta
Physiol.Scand.）、137:317−318、1989年）および炎
症性皮膚疾患（クリニカル・リサーチ（Clin.Res.）41:
451および484、1993年）にも関与する。

エンドセリンはまた、妊娠のプレクランプシアにも関
与している。クラーク（Clark）ら、アメリカン・ジャ
ーナル・オブ・オブステトリックス・アンド・ジネコロ
ジー（Am.J.Obstet.Gynecol.）、1992年３月、962−068
頁、カマー（Kamor）ら、ニューイングランド・ジャー
ナル・オブ・メディシン（N.Eng.J.of Med.）、1990年1
1月22日、1486−1487頁、デッカー（Dekker）ら、ヨー
ロピアン・ジャーナル・オブ・オブステトリックス・ジ
ネコロジー・アンド・レプロダクティブ・バイオロジー
（Eur.J.Ob.and Gyn.and Res.Bio.）、40（1991）215−
220、シッフ（Schiff）ら、アメリカン・ジャーナル・
オブ・オブステトリックス・アンド・ジネコロジー、19
92年２月、624−628頁、真性糖尿病（タカハシ（Takaha
shi）ら、ジアベトロジア（Diabetologia）（1990）33:
306−310、および腎臓移植後の急性血管拒絶反応（ワッ
チンガー（Watschinger）ら、トランスプランテーショ
ン（Transplantation）Vol.52、No.4、743−746頁）。

エンドセリンは骨吸収および同化作用の両方を刺激
し、骨を再構成してカップリングする役割を有するかも
しれない。

エンドセリンは子宮腔への精子の移動を刺激すること
が報告されている。カセイ（Casey）ら、ジャーナル・
オブ・クリニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタ
ボリズム（J.Clin.Endo.and Metabolism）、Vol.74、N
o.1、223−225頁。したがって、エンドセリン拮抗剤は
男性避妊薬として有用であるかもしれない。エンドセリ
ンは卵巣／月経周期を調整し（ケネスバーグ（kenegsbe
rg）、ジャーナル・オブ・クリニカル・エンドクリノロ
ジー・アンド・メタボリズム、Vol.74、No.1、12頁）、
男性の陰茎血管緊張の調整にて役割を果たすかもしれな
い（ラウ（Lau）ら、アジア・パシフィック・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー（Asia Pacific J.of Phar
m.）、1991年、6:287−292およびテジャダ（Tejada）
ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・フィジオロジカル
・ソサイエティ（J.Amer.Physio.Soc.）、1991年、H107
8−H1085）。エンドセリンはまた、ヒト前立腺平滑筋の
収縮を媒介する（ランゲンストロアー（Langenstroe
r）、ジャーナル・オブ・ウロロジー（J.Urology）、Vo
l.149、495−499頁）。

かくして、エンドセリン受容体拮抗剤は、高血圧、腎
不全、虚血誘発腎不全、敗血症−エンドトキシン誘発腎
不全、ラジオ−コントラスト誘発腎不全の予防および／
または治療、急性および慢性シクロスポリン誘発腎不
全、脳血管疾患、心筋虚血、狭心症、心不全、喘息、ア
テローム性動脈硬化、レイノー現象、潰瘍、敗血症、偏
頭痛、緑内障、エンドトキシン・ショック、エンドトキ
シン誘発多器官不全または散在性血管内凝血、サイクロ
スポリン誘発腎不全、および再狭窄の防止のための血管
形成における併用薬（adjunct）として、糖尿病、妊娠
のプレクランプシア、骨再構築、腎臓移植、男性避妊
薬、不妊症および陰茎強直および良性前立腺肥大の薬物
療法についての解決法を提供するであろう。

発明の概要 本発明は、式（Ｉ）で示されるインダンまたはインデ
ン誘導体およびそれらの化合物を含有する医薬組成物な
らびに、限定するものではないが、高血圧、急性および
慢性腎不全、シクロスポリン誘発腎毒性、卒中、脳血管
痙攣、心筋虚血、狭心症、心不全およびアテローム性動
脈硬化を包含する種々の心血管および腎臓疾患の治療に
有用なエンドセリン受容体拮抗剤として、再狭窄の予防
についての血管形成における併用薬としての使用からな
る。

さらに、本発明は、ヒトを含む動物におけるエンドセ
リン受容体の拮抗方法であって、有効量の式（Ｉ）の化
合物をエンドトキシン受容体拮抗を必要とする動物に投
与することからなる方法を提供する。

発明の詳細な記載 本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、 R₁は−Ｘ（CH₂）_nArまたは−Ｘ（CH₂）_nR₈または式
（ｃ）： で示される基であり； R₂は水素、Ar、C_1-4アルキルまたは式（ｃ）で示され
る基であり； P₁は−Ｘ（CH₂）_nR₈であり； P₂は−Ｘ（CH₂）_nR₈または−XR₉−Ｙであり； R₃およびR₅は独立して、水素、R₁₁、OH、C_1-8アルコ
キシ、Ｓ（Ｏ）_qR₁₁、Ｎ（R₆）_２、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、CF
₃、NHCOR₆、R₁₁CO₂R₇、−XR₉−Ｙまたは−Ｘ（CH₂）_nR₈
であり、ここに、−Ｘ（CH₂）_nR₈のメチレン基は置換さ
れていないか、または１または２個の−（CH₂）_nAr基で
置換されている； R₄は水素、R₁₁、OH、C_1-5アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｑ−R
₁₁、Ｎ（R₆）_２、−Ｘ（R₁₁）、Br、Ｆ、Ｉ、ClまたはN
HCOR₆であり、ここにC_1-5アルコキシは置換されていな
いか、またはOH、メトキシまたはハロゲンで置換されて
いる； R₆は独立して、水素またはC_1-4アルキルであり； R₇は独立して、水素、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニ
ルまたはC_2-8アルキニルであり、そのすべては置換され
ていないか、または１もしくはそれ以上のOH、Ｎ（R₆）
_２、CO₂R₁₂、ハロゲンまたはXC_1-5アルキルで置換され
ているか、またはR₇は（CH₂）_nArであり； R₈は水素、R₁₁、CO₂R₇、CO₂C（R₁₁）₂O（CO）XR₇、PO
₃（R₇）_２、SO₂NR₇R₁₁、NR₇SO₂R₁₁、CONR₇SO₂R₁₁、SO₃R
₇、SO₂R₇、Ｐ（Ｏ）（OR₇）R₇、CN、−CO₂（CH₂）_mC
（Ｏ）Ｎ（R₆）_２、Ｃ（R₁₁）₂N（R₇）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ
（R₆）_２、テトラゾールまたはOR₆であり； R₉は（CH₂）_ｎ、二価C_1-10アルキル、二価C_2-10アル
ケニルまたはフェニルであり、そのいずれも置換されて
いないか、または１もしくはそれ以上のOH、Ｎ
（R₆）_２、COOH、ハロゲンで置換されているか、または
R₉はＣ＝ＯまたはXC_1-5アルキルであり； R₁₀はR₃またはR₄であり； R₁₁は水素、Ar、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C
_2-8アルキニルであり、そのいずれも置換されていない
か、または１もしくはそれ以上のOH、CH₂OH、Ｎ（R₆）
_２またはハロゲンで置換されている； R₁₂は水素、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニルまたはC
_2-7アルキニルであり； Ｘは（CH₂）_ｎ、Ｏ、NR₆またはＳ（Ｏ）_ｑであり； ＹはCH₃または−Ｘ（CH₂）_nArであり； Arは、式： で示される基、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエ
ニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニ
ル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロ
リルまたはピリミジルであり、そのいずれも置換されて
いないか、または１もしくはそれ以上のR₃またはR₄基で
置換されている； ＡはＣ＝Ｏまたは［Ｃ（R₆）_２］_ｍであり； Ｂは−CH₂−または−Ｏ−であり； Z₁およびZ₂は独立して、水素、C_1-8アルキル、C_2-8ア
ルケニル、C_2-8アルキニル、OH、C_1-8アルコキシ、Ｓ
（Ｏ）_qC_1-8アルキル、Ｎ（R₆）_２、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、N
HCOR₆、−Ｘ−R₉−Ｙ、−Ｘ（CH₂）_nR₈、フェニル、ベ
ンジルまたはC_3-6シクロアルキルであり、ここにC_1-8ア
ルキル、C_2-8アルケニルまたはC_2-8アルキニルは、所望
により、COOH、OH、CO（CH₂）_nCH₃、CO（CH₂）_nCH₂N（R
₆）_２またはハロゲンで置換されていてもよく、あるい
は、Z₁およびZ₂は一緒になって隣接する炭素上の−Ｏ−
Ａ−Ｏ−であってもよい； Z₃はZ₁または−Ｘ−R₉−Ｙであり； ｑは０、１または２であり； ｎは０〜６の整数であり； ｍは１、２または３であり； 式中の点線は、任意の二重結合の存在を意味する； ただし、 ＸがＳ（Ｏ）_ｑのとき、R₂は水素以外の基であり； Ｓ（Ｏ）_qR₁₁またはＳ（Ｏ）_qR₇のｑが１または２で
あるとき、R₁₁およびR₇は水素以外の基であり； 任意の二重結合が存在するとき、R₁₀は１つしかな
く、P₁は存在せず、P₂はNR₆R₉Y以外の基であり； 任意の二重結合が存在し、Ｘ−R₂が二重結合のところ
に結合しているとき、ＸはNR₆以外の基であり； 任意の二重結合が存在し、R₁が二重結合のところに直
接結合しているとき、R₁はNR₆AR以外の基であり； R₃、R₅、Z₁、Z₂またはZ₃がＸ（CH₂）_nR₈で、ｎが０以
外の数であるとき、Ｘは酸素であるか、またはR₈がOR₆
またはCO₂Hである場合、NR₆であり； R₈が［CO（CR₁₁）₂O（CO）XR₇］CO₂C（R₁₁）₂O（CO）
XR₇であるとき、ＸはＳ（Ｏ）_ｑ以外の基であり； 式（Ｉ）の化合物は（1RS）−1,3−ジフェニルインデ
ン−２−カルボン酸；（シス，シス）−1,3−ジフェニ
ルインダン−２−カルボン酸；（1RS）−３−［３−メ
チル−１−フェニル−（1H）−インド−２−エン−１−
イル］プロピオン酸；（1RS）−２−［1,3−ジフェニル
−（1H）−インド−２−エン−２−イル］エタン酸;1,3
−ジフェニル−１−エトキシインデン−２−カルボン
酸;1,2,3−トリフェニルインデン;1,3−ジフェニルイン
デン;1−（2,3−ジメチル−２−ブテニル）−1,3−ジフ
ェニルインデン;1,3−ジフェニル−２−メチルインデ
ン;1,3−ジフェニル−２−メチルインダン;1,3−ジフェ
ニルインダン;5,6−ジメトキシ−1,3−ジメトキシイン
デン;1,3−ビス（4,5−ジメトキシ−２−ヒドロキシフ
ェニル）−5,6−ジメトキシインダン;1,3−ビス（3,4−
ジメトキシフェニル）−5,6−ジメトキシインダン;1,3
−ジフェニル−２−メトキシインデン;1,3−ジフェニル
−２−エトキシインデン;5−フルオロ−２−メチルイン
デン−３−酢酸；または1,3−ジフェニルインデン−２
−カルボン酸メチル以外の化合物であり、 さらには、 R₁が−Ｘ（CH₂）_nArまたは−Ｘ（CH₂）_nR₈または式
（ｃ）： で示される基であり； R₂が水素、Arまたは式（ｃ）で示される基であり； P₁が−Ｘ（CH₂）_nR₈であり； P₂が−Ｘ（CH₂）_nR₈または−XR₉Yであり； R₃およびR₅が独立して、水素、R₁₁、OH、C_1-8アルコ
キシ、Ｓ（Ｏ）_qR₁₁、Ｎ（R₆）_２、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、CF
₃、NHCOR₆、−XR₉−Ｙまたは−Ｘ（CH₂）_nR₈であり、こ
こに−Ｘ（CH₂）_nR₈のメチレン基は置換されていない
か、または１もしくはそれ以上の−（CH₂）_nAr基で置換
されている； R₄が水素、R₁₁、OH、C_1-5アルコキシ、Ｓ（Ｏ）
_qR₁₁、Ｎ（R₆）_２、−Ｘ（R₁₁）、Br、Ｆ、Ｉ、Clまた
はNHCOR₆であり、ここにC_1-5アルコキシは置換されてい
ないか、またはOH、メトキシまたはハロゲンで置換され
ている； R₆が独立して、水素またはC_1-4アルキルであり； R₇が独立して、水素、C_1-6アルキルまたは（CH₂）_nAr
であり； R₈が水素、R₁₁、CO₂H、PO₃H₂、Ｐ（Ｏ）（OH）R₇また
はテトラゾールであり； R₉がC_1-10アルキル、C_2-10アルケニルまたはフェニル
であり、そのいずれも置換されていないか、または１も
しくはそれ以上のOH、Ｎ（R₆）_２、COOH、ハロゲンまた
はXC_1-5アルキルで置換されている； R₁₀がR₃またはR₄であり； R₁₁がC_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニ
ルであり、そのいずれも置換されていないか、または１
もしくはそれ以上のOH、CH₂OH、Ｎ（R₆）_２またはハロ
ゲンで置換されている； Ｘが（CH₂）_ｎ、Ｏ、NR₆またはＳ（Ｏ）_ｑであり； ＹがCH₃または−CH₂X（CH₂）_nArであり； Arが、式： で示される基、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエ
ニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニ
ル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロ
リルまたはピリミジルであり、そのいずれも置換されて
いないか、または１もしくはそれ以上のR₃またはR₄基で
置換されている； ＡがＣ＝Ｏまたは［Ｃ（R₆）_２］_ｍであり； Ｂが−CH₂−または−Ｏ−であり； Z₁およびZ₂が独立して、水素、C_1-8アルキル、C_2-8ア
ルケニル、C_2-8アルキニル、OH、C_1-8アルコキシ、Ｓ
（Ｏ）_qC_1-8アルキル、Ｎ（R₆）_２、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、N
HCOR₆、−Ｘ（CH₂）_nR₈、フェニル、ベンジルまたはC
_3-6シクロアルキルであり、ここにC_1-8アルキル、C_2-8
アルケニルまたはC_2-8アルキニルは、所望により、COO
H、OH、CO（CH₂）_nCH₃、CO（CH₂）_nCH₂N（R₆）_２または
ハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Z₁および
Z₂は一緒になって隣接する炭素上の−Ｏ−Ａ−Ｏ−であ
ってもよい； Z₃がZ₁またはXR₉Yであり； ｑが０、１または２であり； ｎが０〜６の整数であり； ｍが１、２または３である化合物以外の化合物であ
る］ で示される。

本発明はまた医薬上許容される塩複合体も包含する。

アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ
基はすべて直鎖状でも分枝状でもよい。「ハロゲン」な
る語は、ヨウ素、フッ素、塩素または臭素を意味する。
アルキル基は、過ハロゲン化まで、１またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい。

本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を
含んでもよく、ラセミ体および光学活性形であってもよ
い。これらの化合物およびジアステレオマーはすべて本
発明の範囲内のものである。

好ましい化合物は、R₁がＸ（CH₂）_nAr（Arは式（ａ）
または（ｂ）で示される基）、ジヒドロベンゾフラニ
ル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシルまたはC_1-4ア
ルキルであり;R₂が式（ａ）または（ｂ）で示される
基、C_1-4アルキル、インドリルまたは水素であり;R₃お
よびR₅が独立して、水素、OH、C_1-5アルコキシ、ハロゲ
ン、−OC_1-4アルキルフェニル、R₁₁CO₂R₇、C_1-4アルキ
ル、Ｎ（R₆）_２、NH（CO）CH₃、−Ｘ（CH₂）_nR₈、−XR₉
ピリジル、フェニルまたはＳ（Ｏ）_qC_1-5アルキルであ
り;R₄が水素、OH、C_1-5アルコキシ、ハロゲン、C_1-4ア
ルキル、Ｎ（R₆）_２、NH（CO）CH₃またはＳ（Ｏ）_qC_1-5
アルキルであり;Z₁、Z₂およびZ₃が独立して、XR₉Y、ベ
ンジル、水素、OH、C_1-5アルコキシ、−Ｎ（R₆）_２、Ｓ
（Ｏ）_qC_1-8アルキル、NHCOR₆、Ｘ（CH₂）_nR₈またはハ
ロゲンであるか、あるいはZ₁およびZ₂が一緒になって、
隣接する炭素上の−Ｏ−Ａ−Ｏ−であり;P₁およびP₂が
独立して水素、CO₂Hまたはテトラゾールであり;Arが式
（ａ）または（ｂ）で示される基、フェニルまたはピリ
ジルであり;Xが（CH₂）_ｎまたは酸素である化合物であ
る。

より好ましくは、R₃が水素、−Ｘ（CH₂）_nR₈またはR
₁₁CO₂R₇であり;R₄およびR₅が独立して、水素、OH、C_1-5
アルコキシ、SC_1-5アルキル、Ｆ、Br、C_1-3アルキルま
たはNH₂であり;Z₁およびZ₃が水素であり、Z₂が水素、O
H、C_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｘ（CH₂）_nR₈、NH₂、ベ
ンジルまたはNH（CO）CH₃であるか、あるいはZ₁およびZ
₂が一緒になってＯ−Ａ−Ｏである化合物である。

最も好ましくは、R₁が式（ｂ）で示される基であり、
R₂が式（ａ）または（ｂ）で示される基であり;AがCH₂
で;Bが−Ｏ−であり；任意の二重結合が存在せず;R₁お
よびXR₂がP₁に対してトランス位にあり;Z₂がOH、C_1-5ア
ルコキシ、−OCH₂CHCH₂または水素であり;Z₁が水素であ
り;R₃がXAr、水素、Ｘ（CH₂）_qCOOH、Ｘ（CH₂）_qCONR₇S
O₂R₁₁またはCH＝CHCO₂Hであり、R₄が水素、置換フェニ
ルまたはC_1-2アルコキシであって;R₅、R₁₀およびP₂が水
素である化合物である。

さらには、以下の化合物も含まれる： （＋）（1S,2R,3S）−３−（２−カルボキシメトキシ
−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）イン
ダン−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3RS）−３−［２−［（４−カルボキシピ
リジン−３−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル］
−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ
ロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・二
ナトリウム塩； （＋）（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ヒドロキシエ
ト−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−
１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・二シクロ
ヘキシルアミン塩； （1S,2R,3S）−３−［（2,2−ジメチルプロパノイル
オキシメトキシカルボニルメトキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボ
ン酸・ナトリウム塩。

本発明は、前記の式（Ｉ）： で示される化合物であり、 ａ）ＸがC_1-5アルキルである式（２）： で示される化合物を、触媒、例えば酢酸ピペリジニウム
と共に、適当な溶媒、例えばベンゼン中、還流温度で、
式（３）： Ｄ−CHO （３） ［式中、Ｄは式（Ｉ）について定義したArまたは式
（ｂ）で示される基を意味する］ で示される置換ベンズアルデヒドまたはアルデヒドと反
応させて式（４）： で示される化合物を得ることからなる方法により製造で
きる化合物を提供する。

適当なルイス酸、例えば四塩化チタンまたは塩化アル
ミニウム、あるいはZ₁が３−OR（メタ）（ＲがC_1-5アル
キルまたはベンジル）の場合、トリフルオロ酢酸の存在
下、式（４）の化合物を環化し、式（５）： で示されるインダノンを得る。

適当な溶媒中、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4
−ベンゾキノンで脱水素するか、あるいはジクロロメタ
ン中、ピリジニウムハイドロブロミドパーブロミドで臭
素化し、つづいて1,5−ジアザビシクロ［4,3,0］］ノン
−５−エンで処理し、式（６）： で示されるインデノンを得る。

ｂ）別法として、Z₁、Z₂およびZ₃が水素であり、Ｄが である式（６）の化合物は、アルゴン雰囲気下、−78℃
にて、テトラヒドロフランのような溶媒中、２−ブロモ
安息香酸を２当量のｎ−ブチルリチウムと反応させ、つ
づいて、式（７）： で示される酸塩化物を添加して式（８）： で示される化合物を得ることにより製造できる。

式（８）の化合物を還流温度で塩化チオニルで処理し
て酸塩化物を得、これは減圧下で濃縮して単離できる。
ついで、この酸塩化物をエーテルのような溶媒中でジエ
チルマグネシウムマロネートで処理し、式（９）： で示される化合物を得ることができる。

式（９）の化合物を還流温度で５％水性炭酸ナトリウ
ムと反応させ、式（10）： で示される化合物を得る。

ｃ）式（11）： ［式中、Z₁、Z₂、Z₃およびR₁は式（Ｉ）における記載と
同意義であり、またはそれらに変換できる基を意味す
る］ で示されるインデノンを、適当な溶媒中、式（12）： R₂（CH₂）_nMgBr （12） ［式中、R₂は式（Ｉ）における記載と同意義でり、また
はそれに変換できる基を意味する］ で示される有機マグネシウム化合物で処理し、式（1
3）： で示される化合物を得る。

式（13）の化合物を、水性メタノール中、水酸化ナト
リウムを用いてケン化し、つづいて、０℃にて、ジクロ
ロメタンのような適当な溶媒中、トリエチルシランおよ
び三フッ化ホウ素・エーテラートで還元し、式（14）： で示されるラセミ化合物を得る。

式（14）から誘導されるエステルに求核基を共役付加
させ、つづいて、ケン化するとR₁₀が水素以外の式
（Ｉ）の化合物が得られる。かかる酸から誘導されるエ
ステルに二重結合を再び導入し、もう１つ別の求核種を
共役付加し、その後ケン化すると、いずれのR₁₀置換基
も水素ではない式（Ｉ）の化合物が得られる。

ジクロロメタンのような適当な溶媒中、０℃で、式
（13）の化合物をトリエチルシランおよび三フッ化ホウ
素・エーテラートで還元し、つづいて、適当な触媒、例
えば、10％パラジウム／炭素の存在下、約60psiの圧力
下、水素気体で水素化し、式（15）の化合物を得る。

式（15）から誘導されたエステルエノレートをアルキ
ル化またはアシル化し、P₁およびP₂が式（１）において
定義されている化合物を得る。

別法として、式（13）の化合物を、適当な溶媒、例え
ば１〜５％の酢酸を含有する酢酸エチルまたはメタノー
ル中、適当な触媒、例えば10％パラジウム／炭素の存在
下、約60psiの圧力下にある水素気体を用いて水素化
し、化合物（15）を得る。これらの化合物を、水性エタ
ノールのような適当な溶媒中、水酸化ナトリウムのよう
な適当な塩基で処理し、式（16）： ［式中、Z₁、Z₂およびZ₃は水素であり、R₁＝R₂であっ
て、ｎは０を意味する］ で示されるラセミ化合物を得る。

式（13）の化合物を、適当な溶媒、例えばジクロロメ
タン中、０℃にて、トリエチルシランおよび三フッ化ホ
ウ素、エーテラートで処理し、つづいて、適当な溶媒、
例えばテトラヒドロフラン中、ヨウ化サマリウム（II）
と反応させ、ついで、ケン化して式（17）： の化合物を得る。

官能基を、適宜、操作かつ保護し、前記方法および実
施例に記載の方法に類似する方法を用いて、式（Ｉ）の
残りの化合物を合成することができる。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒ
トおよび他の動物の治療に用いるために、通常、該化合
物を医薬組成物のような標準製薬慣習に従って処方す
る。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩
を、前記疾患の治療のために、標準的方法（例えば経
口，非経口、舌下的、経皮的、経直腸、吸入、バッカル
投与）で投与してもよい。

経口投与した場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの医薬上許容される塩を、シロップ、錠剤、カ
プセルおよびトローチとして処方することができる。一
般に、シロップ処方は、該化合物または塩の液体担体
（例えば、フレーバー剤あるいは着色料を含むエタノー
ル、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水）
中の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態の
場合、固体処方の調製に通常使用されるいかなる医薬担
体を用いてもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アラビアゴム、ステアリン酸、澱粉、ラクトースお
よびシュークロースを包含する。組成物がカプセルの形
態である場合、慣用的ないかなるカプセル化操作（例え
ば、前記した担体を硬ゼラチンカプセル殻にて用いる）
も適当である。組成物が軟ゼラチンカプセルの形態であ
る場合、分散体または懸濁液を調製するのに通常用いら
れるいかなる医薬担体、例えば水性ゴム、セルロース、
シリケートまたは油も考慮することができ、これらを軟
ゼラチンカプセル殻に配合する。

典型的な非経口用組成物は、該化合物または塩の、所
望により非経口的に許容される油（例えばポリエチレン
グリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生
油またはゴマ油）を含んでいてもよい、滅菌した水性ま
たは非水性担体中の溶液または懸濁液からなる。

典型的な吸入用組成物はジクロロジフルオロメタンま
たはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的な噴射剤
を用いて乾燥粉末としてあるいはエアロゾルの形態で投
与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であ
る。典型的な坐薬処方は、結合剤および／または滑沢
剤、例えば高分子グリコール、ゼラチン、ココアバッタ
ーまたは他の低融点植物ワックスあるいは脂肪もしくは
それらの合成アナログを共に、このような方法で投与さ
れた場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩からなる。

典型的な経皮処方は、慣用的水性または非水性ビヒク
ル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペースト
からなるか、あるいは薬用プラスター、パッチもしくは
膜の形態である。

好ましくは、組成物は、単位投与形（例えば錠剤、カ
プセルまたは計量エアロゾル投与）である。その結果、
患者自身が単位用量を服用できる。

経口投与用の個々の投与単位は、適当には、式（Ｉ）
の化合物または遊離酸として換算したその医薬上許容さ
れる塩を、0.1mgないし500mg/kg含有し、好ましくは1mg
ないし100mg/kg含有する。非経口投与の個々の投与単位
は、適当には式（Ｉ）の化合物または遊離酸として換算
したその医薬上許容される塩を0.1mgないし100mg含有す
る。鼻腔内投与の個々の投与単位は、適当には、１〜40
0mg、好ましくは10ないし200mg/人を含有する。局所処
方は、適当には、0.01ないし1.0％の式（Ｉ）の化合物
を含有する。

一日の投与法は、経口投与の場合、適当には、約0.01
mg/kgないし40mg/kgの式（Ｉ）の化合物または遊離酸と
して換算したその医薬上許容される塩である。非経口投
与の場合の一日の投与法は、適当には、約0.001mg/kgな
いし40mg/kgの式（Ｉ）の化合物または遊離酸として換
算したその医薬上許容される塩である。鼻腔内投与およ
び経口吸入の場合の一日の投与法は、適当には、約10な
いし約500mg/人である。活性成分を、１日１ないし６回
投与してもよい（所望の活性を示すに十分な量）。

本発明の化合物を本発明に従って投与した場合には、
望ましくない毒物学的作用は見られない。

式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を以下の試験により
説明する： I.結合アッセイ Ａ）膜調製 ラットの小脳または腎臓皮質を素早く切開し、直ちに
液体窒素中に凍結させるか、または新鮮な状態で使用す
る。組織（小脳の場合１〜2gまたは腎臓皮質の場合３〜
5g）を、電動ホモジナイザーを使用して、20mMトリスHC
lおよび5mM EDTAを含有する緩衝液（pH7.5）15ml中、４
℃でホモジナイズした。該ホモジネートをチーズクロス
を介して濾過し、４℃で10分間、20,000×ｇで遠心分離
に付した。上清を除去し、４℃で30分間、40,000×ｇで
遠心分離に付した。得られたペレットを、50mMトリスHC
l、10mM MgCl₂を含有する少量の緩衝液（pH7.5）に再び
懸濁させ、小バイアルでアリコートし、液体窒素中に凍
結させた。膜を希釈し、結合アッセイにおける小脳およ
び腎臓皮質用の各チューブについて１および5mgのタン
パクを得た。

新しく単離したラットの腸間膜動脈および側副血脈管
床を氷冷セイライン（氷上）中で洗浄し、主血管に沿っ
てリンパ節を取り出した。ついで、該組織を、腸間膜動
脈床〜6mgについて容量15mlの20mMトリスHClおよび5mM
EDTAを含有する緩衝液（pH7.5）中、４℃でポリトロン
を用いてホモジナイズした。ホモジネートをチーズクロ
スを介して濾過し、４℃で10分間、2,000×ｇで遠心分
離に付した。上清を除去し、４℃で30分間、40,000×ｇ
で遠心分離に付した。得られたペレットを、小脳および
腎臓皮質について前記したとおり再び懸濁させた。結合
実験における各チューブについて約10mgの膜タンパクを
用いた。

Ｂ）［¹²⁵I］ET−１結合プロトコル ラットの小脳（２−5mgタンパク／試験管）または腎
臓皮質（３−8mgタンパク／試験管）から膜に結合する
「¹²⁵I］ET−１を、合計容量100mlの50mMトリスHCl、10
mM MgCl₂、0.05％BSAの緩衝液（pH7.5）中、30℃で60分
間インキュベートした後に測定した。緩衝液または所定
濃度の化合物を含有するチューブに膜タンパクを添加し
た。［¹²⁵I］ET−１（2200Ci/ミリモル）をBSA含有の同
一の緩衝液中で希釈して、最終濃度0.2〜0.5nM ET−１
を得た。100nMの非標識ET−１の不在および存在下で、
合計および非特異的結合を測定した。インキュベート
後、50mMトリスHClおよび10mM MgCl₂を含有する冷緩衝
液（pH7.5）3.0mlで該反応を停止させた。ワットマン
（Whatman）GF/C濾紙を介して濾過し、該フィルター
を、ブランデル・セル・ハーベスター（Brandel cell h
arvester）を用いて冷緩衝液3mlで５回洗浄することに
よって、遊離リガンドから膜結合した放射活性を分離し
た。濾紙を75％の効率を有するガンマーカウンターで計
数した。本発明の化合物のIC₅₀は、0.1nm〜50mmの範囲
である。

II.in vitro血管平滑筋活性 ラットの大動脈から結合組織および付着脂肪を取り除
き、長さが約３〜4mmの環状断片に切断する、血管環
を、以下の成分（ミリモル）:NaCl,112.0;KCl,4.7;KH₂P
O₄,1.2;MgSO₄,1.2;CaCl₂,2.5;NaHCO₃,25.0;およびデキ
ストロース,11.0からなるクレブス（Krebs）−重炭酸塩
溶液を含有する器官浴チャンバー（10ml）に吊るす。組
織浴溶液を37℃に維持し、連続して95％O₂/5％CO₂で通
気する。大動脈の静止張力を1gで維持し、２時間平衡化
させ、その間、浴溶液を15〜20分毎に取り替える。等張
力をグラス（Grass）FT03応力−置換変換器を備えたベ
ックマン（Beckman）Ｒ−611ダイノグラフ（dynograp
h）上に記録する。ET−１または他の収縮作動薬に対す
る累積濃度−応答曲線を作動薬を滴下する方法により作
成する。前濃度が定常状態にある収縮応答を誘起する場
合のみ、ET−１濃度を増加させる。各組織において、ET
−１に対する濃度−応答曲線を１つだけ作成する。収縮
作動薬に対する濃度−応答を開始する30分前にET受容体
拮抗薬を一対の組織に添加する。

ET−１誘発の血管収縮は、各実験の開始点で測定され
る個々の組織についての60mM KClによって誘発される応
答割合として表される。データを、平均値±S.E.Mとし
て表わす。競合拮抗薬の解離定数（K_b）を、アランラク
サナ（Arunlaskshana）およびシルド（Schild）の標準
方法によって測定した。本発明化合物についての有効範
囲は、0.1mM〜50mmの範囲である。

以下に示す実施例は例示であり、本発明の化合物を限
定するものではない。

実施例１ （＋）（1S,2R,3S）−３−（２−カルボキシメトキシ−
４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダ
ン−２−カルボン酸 ａ）３−（プロプ−１−イルオキシ）アセトフェノン
NaH（13.84g、0.58モル）の乾燥DMF（50ml）中スラリ
ーに、０℃で３−ヒドロキシアセトフェノン（50g、0.3
7モル）の溶液を加えた。30分間攪拌した後、１−ヨー
ドプロパン（70ml、0.72モル）を加え、混合物を室温で
一夜攪拌した。30分間攪拌した後、１−ヨードプロパン
（70ml、0.72モル）を加え、混合物を室温で一夜攪拌し
た。該混合物を乾燥DMF（50ml）で希釈し、さらにNaH
（2.77g、0.12モル）を加え、つづいて１−ヨードプロ
パン（23ml、0.24モル）を加えた。１時間後、TLCは反
応が完了したことを示し、生成物を6M HClで注意してク
エンチし、EtOAcで抽出した。該EtOAc抽出液をH₂O、10
％水性NaOH、ついでブラインで連続的に洗浄した。乾燥
（MgSO₄）した後、濾過および蒸発させて明黄色油とし
て標記化合物を得、それをさらに精製することなく用い
た。

元素分析:C₁₁H₁₄O₂として 計算値（％）:C,74.13;H,7.89; 測定値（％）:C,73.85;H,7.86; ｂ）メチル３−（プロプ−１−イルオキシ）ベンゾイル
アセタート NaH（12g、0.5モル）の乾燥炭酸ジメチ
ル（50ml）中懸濁液に、３−（プロプ−１−イルオキ
シ）アセトフェノン（65g、0.37モル）の乾燥炭酸ジメ
チル（100ml）中溶液をゆっくりと加えた。添加の間
に、反応による発熱が還流を誘起した。添加後、混合物
を機械的に一夜攪拌し、ついで3M HClで注意してクエン
チし、EtOAcで抽出した。該EtOAc抽出液を、H₂O、５％
水性NaHCO₃、H₂Oおよびブラインで連続的に洗浄した。
乾燥（MgSO₄）後、濾過および蒸発させて黄色油（82g、
定量）を得、それをさらに精製することなく用いた。

ｃ）メチル３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
２−［３−（プロプ−１−イルオキシ）ベンゾイル］プ
ロペノアート メチル３−（プロプ−１−イルオキ
シ）ベンゾイルアセタート（10g、4.2ミリモル）のベン
ゼン（50ml）中溶液に、3,4−メチレンジオキシベンズ
アルデヒド（6.36g、4.2ミリモル）を、つづいてピペリ
ジン（0.42ml、0.42ミリモル）および氷酢酸（約８滴）
を加えた。混合物を２時間還流し、真空下にて揮発分を
除去し、メタノールでトリチュレートした後、灰白色固
体として、メチル３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−２−［３−（プロプ−１−イルオキシ）ベンゾイ
ル］プロペノアート（7.4g、48％）を得た（融点122−1
23℃）。

元素分析:C₂₁H₂₀O₆として 計算値（％）:C,68.47;H,5.47; 測定値（％）:C,68.81;H,5.49; ｄ）メチル（1RS,2SR）−１−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）−３−オ
キソ−インダン−２−カルボキシラート メチル３−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−２−［３−（プ
ロプ−１−イルオキシ）ベンゾイル］プロペノアート
（7.4g、2.0ミリモル）を０℃でトリフルオロ酢酸（50m
l）に溶かし、該混合物を室温で20分間攪拌した。トリ
フルオロ酢酸を真空下で除去し、温イソプロパノールで
トリチュレートした後、白色固体として標記化合物（6.
4g、87％）を得た（融点106−108℃）。

元素分析:C₂₁H₂₀O₆として 計算値（％）:C,68.47;H,5.47; 測定値（％）:C,68.12;H,5.41; ｅ）メチル３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
６−（プロプ−１−イルオキシ）−１−オキソ−インデ
ン−２−カルボキシラート メチル（1RS,2SR）−１
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ
−１−イルオキシ）−３−オキソ−インダン−２−カル
ボキシラート（26.2g、71ミリモル）をトルエン（250m
l）に溶かし、DDQ（ジクロロジシアノキノン）（16.5
g、71ミリモル）を加えた。混合物を80℃で２時間加熱
し、ついで冷却し、濾過して、溶媒を真空下で除去し
た。生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶出液:EtOAc/ヘキサン,20:80）により精製し、
橙色固体として標記化合物（11.3g、44％）を得た（融
点125−126℃）。

元素分析:C₂₁H₁₈O₆として 計算値（％）:C,68.85;H,4.95; 測定値（％）:C,68.45;H,4.97; ｆ）メチル（1RS）−１−ヒドロキシ−１−（４−メト
キシ−２−メトキシメトキシフェニル）−３−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−６−（プロプ−１−イル
オキシ）インデン−２−カルボキシラート アルゴン
雰囲気下、乾燥マグネシウム削りくず（1.7g、69ミリモ
ル）に、１−ブロモ−４−メトキシ−２−メトキシメト
キシベンゼン（16.8g、68ミリモル）の５％THF/エーテ
ル（120ml）中溶液を少しずつ加えた。得られた４−メ
トキシ−２−メトキシメトキシフェニルマグネシウムブ
ロミドを、アルゴン雰囲気下、０℃で、メチル３−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）−６−（プロプ−１−
イルオキシ）−１−オキソ−インデン−２−カルボキシ
ラート（18.5g、51ミリモル）のTHF（400ml）中溶液に
加えた。得られた混合物を室温に加温し、10分間攪拌し
た。混合物を3M HClとEtOAcの間に分配した。有機抽出
物をH₂O、水性NaHCO₃、H₂Oおよび飽和水性NaClで連続的
に洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）した。溶媒を減圧下で除去
し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液:EtOAc/ヘキサン,10−20％）に付して精製
し、黄色油（24.5g、91％）として標記化合物を得た。

元素分析:C₃₀H₃₀O₉として 計算値（％）:C,67.41;H,5.66; 測定値（％）:C,67.21;H,5.66; 分離 （＋）および（−）メチル（1RS）−１−ヒドロキシ
−１−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニ
ル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−
（プロプ−１−イルオキシ）インデン−２−カルボキシ
ラートを、シリカゲル上に被覆したセルローストリス
（3,5−ジメチルフェニルカルバマート）のカラム（ダ
イセル・キラルセル・オー・ディ（Daicel Chiralcel O
D））にて分離した；（＋）の保持時間8.8分，［α］²⁵
_D＝＋87.5゜（ｃ＝0.24、CH₃OH）；（−）の保持時間1
4.5分，［α］²⁵ _D＝＋85.9゜（ｃ＝0.21、CH₃OH）。

HPLCデータ：カラムキラルセルOD（ダイセル）21.2mm
内径、250mm長；溶媒エタノール：ヘキサン（60:40）；
流速10ml/分；注入量：ラセミ体（1g）；検出UV＝405n
m。

ｇ）（＋）メチル（1S,2S,3S）−３−（４−メトキシ−
２−メトキシメトキシフェニル）−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボキシラート 少量のEtOAc
（25ml）に溶かした（＋）メチル（1RS）−１−ヒドロ
キシ−１−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェ
ニル）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６
−（プロプ−１−イルオキシ）インデン−２−カルボキ
シラート（1g、1.8ミリモル）および10％パラジウム／
活性炭（93mg）をパール容器に充填した。得られた溶液
を水素雰囲気下で120時間攪拌し、濾過した。濾液を減
圧下で濃縮し、生成物をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（溶出液:EtOAc/ヘキサン、５−10％）に付
して精製し、白色泡沫体として標記化合物（0.80g、83
％）を得た。［α］²⁵ _D＝＋105.4゜（ｃ＝0.13、CH₃O
H）。

元素分析:C₃₀H₃₂O₈として 計算値（％）:C,69.22;H,6.20; 測定値（％）:C,68.95;H,6.11; ｈ）（＋）メチル（1S,2S,3S）−３−（２−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）イン
ダン−２−カルボキシラート メチル（1S,2S,3S）−
３−（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）
−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ
ロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラー
ト（0.7g、1.3ミリモル）のメタノール（10ml）中溶液
に、濃塩酸（0.1ml）を加え、ついで２時間加熱還流し
た。ついで、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィー（溶出液:EtOAc/ヘキサ
ン,10−20％）に付して精製し、無色ガラス状物質とし
て標記化合物を得た（0.50g、78％）。［α］²⁵ _D＝＋11
6.0゜（ｃ＝0.18、CH₃OH）。

元素分析:C₂₈H₂₈O₇・1/2H₂Oとして 計算値（％）:C,69.27;H,6.02; 測定値（％）:C,69.59;H,5.99; ｉ）（＋）メチル（1S,2S,3S）−３−（２−カルボエト
キシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イル
オキシ）インダン−２−カルボキシラート メチル
（1S,2S,3S）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボ
キシラート（0.1g、0.2ミリモル）の乾燥DMF（2ml）中
溶液を、０℃で少量の乾燥DMF中のNaH（6mg、0.24ミリ
モル）に加えた。混合物を０℃で15分間攪拌し、ついで
ブロモ酢酸エチル（42mg、0.25ミリモル）を加えた。得
られた混合物を０℃で１時間攪拌した。ついで反応物を
希塩酸でクエンチし、EtOAcで抽出した。該EtOAc抽出液
を水、ついでブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濾
過して蒸発させた。精製物をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィー（溶出液:EtOAc/ヘキサン,10−15％）に
付して精製し、ガラス状固体として標記化合物を得た
（82mg、68％）。［α］²⁵ _D＝＋116.0゜（ｃ＝0.45、CH
₃OH）。

元素分析:C₃₂H₃₄O₉として 計算値（％）:C,68.32;H,6.09; 測定値（％）:C,67.98;H,6.09; ｊ）（＋）（1S,2R,3S）−３−（２−カルボキシメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）イ
ンダン−２−カルボン酸 メチル（1S,2S,3S）−３−
（２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−
（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシ
ラート（20mg、0.04ミリモル）のジオキサン（1ml）中
溶液に、3M NaOH溶液（0.3ml、１ミリモル）を加えた。
反応混合物を４時間加熱還流し、冷却後、溶媒を真空下
で除去し、水に溶かし、3N HClで酸性化した。得られた
沈殿物を濾過により収集し、乾燥して白色固体（15mg、
81％）を得た（融点99−102℃）。［α］²⁵ _D＝＋38.1゜
（ｃ＝0.22、CH₃OH）。

元素分析:C₂₉H₂₈O₉として 計算値（％）:C,66.92;H,5.42; 測定値（％）:C,67.37;H,5.32; 実施例1A １−ブロモ−４−メトキシ−２−メトキシメトキシベン
ゼンの製造 ａ）１−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼ
ン ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息
香酸［ティ・ド・パウリス（T.de Paulis）ら、ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Che
m.）（1985）、28、1263−1269］（5g、0.02モル）を、
キノリン（200ml）中、160℃で１時間加熱した。冷却
後、生成物をEt₂Oと3M HClの間に分配した。有機抽出液
を水とブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濾過し、
蒸発させて標記化合物を得、それを５％酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶した（4g、97％）（融点40−42℃）。

元素分析:C₇H₇BrO₂として 計算値（％）:C,41.41;H,3.48; 測定値（％）:C,41.39;H,3.37; ｂ）１−ブロモ−４−メトキシ−２−メトキシメトキシ
ベンゼン NaH（2.5g、0.06モル）の乾燥DMF（100m
l）中懸濁液に、０℃にて１−ブロモ−２−ヒドロキシ
−４−メトキシベンゼン（10.6g、0.05ミリモル）の溶
液を加えた。０℃で30分間攪拌した後、ブロモメチルメ
チルエーテル（7.8g、0.06ミリモル）を滴下した。反応
物を20分間にわたって室温に加温し、ついで２時間攪拌
し、冷希塩酸を添加することにより注意してクエンチ
し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出液をH₂O、５％水性NaH
CO₃、H₂O、最後にブラインで連続的に洗浄した。乾燥
（MgSO₄）した後、濾過および蒸発に付して液体を得
た。生成物を蒸留操作（85℃、0.2mmHg）に付して精製
し、無色油として標記化合物を得た（13.7g、97％）。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.40（d,1H,J＝8.9Hz）、6.75（d,1
H,J＝2.8Hz）、6.46（dd,1H,J＝8.9,2.8Hz）、5.23（s,
2H）、3.77（s,3H）、3.52（s,3H）。

実施例２ （1RS,2SR,3RS）−３−［２−（２−ヒドロキシエト−
１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−
イルオキシ）インダン−２−カルボン酸ジシクロヘキシ
ルアミン塩 融点182−184℃。

元素分析:C₄₁H₅₃NO₈として 計算値（％）:C,71.59;H,7.77;N,2.04; 測定値（％）:C,71.67;H,7.66;N,2.42; 実施例2A （＋）（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ヒドロキシエト
−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−
１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 ａ）（＋）メチル−（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ｔ
−ブチルジメチルシロキシエト−１−イルオキシ）−４
−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン
−２−カルボキシラート メチル−（1S,2S,3S）−３
−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−
１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート（3
g、６ミリモル）の乾燥DMF（30ml）中溶液を、０℃に
て、少量の乾燥DMF中のNaH（230mg、７ミリモル、80
％）に加えた。混合物を０℃で15分間攪拌し、ついで２
−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチルブロミド（1.65
g、８ミリモル）を滴下した。得られた混合物を０℃で
３時間攪拌した。ついで、反応物を希塩酸でクエンチ
し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を水、ついでブライ
ンで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濾過して蒸発させた。
生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶
出液:EtOAc/ヘキサン,5−10％）に付して精製し、無色
油として標記化合物を得た（520mg、エピマー化した出
発物質に基づき18％）。

ｂ）メチル−（＋）（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ヒ
ドロキシエト−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
ル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−
（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシ
ラート （＋）メチル−（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ｔ−
ブチルジメチルシロキシエト−１−イルオキシ）−４−
メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−
２−カルボキシラート（0.520g、0.74ミリモル）のTHF
（10ml）中溶液に、室温で、テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウムフルオリド（2.5ml）のTHF中1M溶液を加えた。反
応混合物を室温で１時間攪拌した。真空下で濃縮した
後、残渣をエーテル／酢酸エチルおよび水の間に分配し
た。有期層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃
縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（溶出液:20−30％酢酸エチル／ヘキサ
ン）に付して精製し、無色泡沫体として標記化合物（0.
35g、82％）を得た。

ｃ）（＋）（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ヒドロキシ
エト−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 メチ
ル−（＋）（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ヒドロキシ
エト−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート
（0.35g、0.67ミリモル）のメタノール/THF（1/2）（15
ml）中溶液に、0.5M LiOH溶液（5ml）を加えた。反応混
合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、生
成物を水に溶かし、3N HClで酸性化した。得られた沈殿
物を濾過により収集し、乾燥して白色固体を得た（0.31
mg、91％）。融点94−98℃。［α］²⁵ _D＝＋73.16゜（ｃ
＝0.19、CH₃OH）。

元素分析:C₂₉H₂₉O₈Na・11/8H₂Oとして 計算値（％）:C,63.47;H,5.74; 測定値（％）:C,63.39;H,5.66; 実施例３ （1RS,2SR,3RS）−３−［２−［（４−カルボキシピリ
ジン−３−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル］−
１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ
プ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・ジナ
トリウム塩 ａ）メチル（1RS,2SR,3RS）−３−［２−［（４−ホル
ミルピリジン−３−イル）オキシ］−４−メトキシフェ
ニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５
−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキ
シラート メチル（1RS,2SR,3RS）−３−（２−ヒド
ロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボキシラート（300mg、0.63ミ
リモル）のDMF（4ml）中溶液に、K₂CO₃（109mg、0.79ミ
リモル）および３−フルオロ−４−ホルミルピリジン
（150mg、1.2ミリモル）を加えた。反応混合物を、アル
ゴン下、２時間加熱還流した。室温に冷却後、3N HClと
酢酸エチルの間に分配した。酢酸エチル抽出液を水、水
性NaHCO₃およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し
た。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、10％〜20％酢酸エチル
／ヘキサンの勾配溶出）により精製し、標記化合物（12
8mg、42％）を得た。

ｂ）メチル（1RS,2SR,3RS）−３−［２−［（４−カル
ボキシピリジン−３−イル）オキシ］−４−メトキシフ
ェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボ
キシラート メチル（1RS,2SR,3RS）−３−［２−
［（４−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ］−４−
メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−
２−カルボキシラート（128mg、0.24ミリモル）のｔ−B
uOH（10ml）中溶液に、NaClO₂（34mg、0.28ミリモル）
およびNH₂SO₃H（40mg、0.42ミリモル）の水（6ml）中溶
液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水と酢
酸エチルの間に分配した。酢酸エチル抽出液を水および
ブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を真空下
で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、25％酢酸エチル／ヘキサン（酢酸５％含
有））に付して精製し、標記化合物（90mg、69％）を得
た。

ｃ）（1RS,2SR,3RS）−３−［２−［（４−カルボキシ
ピリジン−３−イル）オキシ］−４−メトキシフェニ
ル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−
（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸
・ジナトリウム塩 メチル（1RS,2SR,3RS）−３−
［２−［（４−カルボキシピリジン−３−イル）オキ
シ］−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）
インダン−２−カルボキシラート（90mg、0.15ミリモ
ル）のイソプロパノール（2ml）中溶液に、1M水性NaOH
（0.3ml、0.3ミリモル）を加えた。得られた混合物を12
時間加熱還流し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を希塩
酸と酢酸エチルの間に分配した。酢酸エチル抽出液を水
で洗浄し、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を真空下で除去
し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン（酢酸５％含有））
に付して精製し、標記化合物（65mg、74％）を得た。融
点220−222℃（分解）（ジナトリウム塩）。

実施例４ 2,2−ジメチルプロパノイルオキシメチル（1RS,2SR,3R
S）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボ
キシラート・ナトリウム塩 ａ）2,2−ジメチルプロパノイルオキシメチル（1RS,2S
R,3RS）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−
（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシ
ラート （1RS,2SR,3RS）−３−（２−ヒドロキシ−
４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダ
ン−２−カルボン酸・カリウム塩（125mg、0.54ミリモ
ル）（対応する酸をKHCO₃（54mg、0.54ミリモル）と反
応させることで製造した）をDMF（3ml）に溶かし、ピバ
ロイルオキシメチルヨーダイド（0.54ミリモル）（アセ
トン中、ピバロイルオキシメチルクロリド（73mg、0.54
ミリモル）および過剰量のヨウ化ナトリウムから製造し
た）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、ついで希塩酸
および酢酸エチルの間に分配した。有期層を水およびブ
ラインで洗浄し、ついで乾燥（無水MgSO₄）し、濾過
し、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーに
付して精製し、無色油として標記化合物（120mg、77
％）を得た。

ｂ）2,2−ジメチルプロパノイルオキシメチル（1RS,2S
R,3RS）−３−（２−カルボベンジルオキシメトキシ−
４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダ
ン−２−カルボキシラート 乾燥DMF（3ml）中の2,2
−ジメチルプロパノイルオキシメチル（1RS,2SR,3RS）
−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート
（280mg、0.5ミリモル）を、少量の乾燥DMF中のNaH（18
mg、0.6ミリモル）に加えた。混合物を室温で20分間攪
拌し、ついでブロモ酢酸ベンジル（137mg、0.6ミリモ
ル）を加えた。1.5時間攪拌後、生成物を3M水性HClと酢
酸エチルの間に分配した。有期層を水で、ついでブライ
ンで洗浄し、乾燥（無水MgSO₄）し、濾過し、蒸発させ
て油を得た。生成物をカラムクロマトグラフィーに付し
て精製し、無色油として標記化合物（240mg、66％）を
得た。

ｃ）2,2−ジメチルプロパノイルオキシメチル（1RS,2S
R,3RS）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキ
シフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−
カルボン酸 2,2−ジメチルプロパノイルオキシメチ
ル（1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボベンジルオキシ
メトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボキシラート（240mg、0.3ミリ
モル）を、酢酸エチルとエタノールの（2:1）混合物（3
ml）に溶かし、ついで10％Pd/C（50mg）を加えた。混合
物を、H₂雰囲気下、室温で３時間攪拌した。ついで、触
媒を濾過し、溶媒を真空下で濃縮し、得られた油をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記
化合物を無色油として得た（180mg、86％）。

MS（質量）（Ｍ＋Na）⁺:647.2335（ナトリウム塩） （Ｄ＝−2.3.mDa、C₃₃H₃₈O₁₁Naについて） 融点190−195℃（分解、ナトリウム塩） 実施例５ （1S,2R,3S）−３−［２−［カルボ−（1RS）−１−
（２−メトキシ−２−メチルプロピオニルオキシ）エト
−１−イルオキシメトキシ］−４−メトキシフェニル−
１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ
プ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・ナト
リウム塩 ａ）アリル（1S,2R,3S）−３−（４−メトキシ−２−メ
トキシメトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）イン
ダン−２−カルボキシラート （1S,2R,3S）−３−
（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−１
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸（4.8g、
9.5ミリモル）を乾燥アセトニトリル（30ml）に溶か
し、DBU（1.7ml、11.4ミリモル）を、つづいて臭化アリ
ル（3.4g、28ミリモル）を加えた。0.5時間攪拌後、生
成物を3M水性HClおよび酢酸エチルの間に分配した。有
機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（無水MgSO₄）
し、濾過し、蒸発させて油を得た。生成物をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、淡黄色油として標記化合
物（5.7g、定量）を得た。

ｂ）アリル（1S,2R,3S）−３−（２−ヒドロキシ−４−
メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−
２−カルボキシラート アリル（1S,2R,3S）−３−
（４−メトキシ−２−メトキシメトキシフェニル）−１
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート
（1.7g、3.11ミリモル）をアリルアルコール（20ml）に
溶かし、ついで15滴の濃塩酸を加えた。得られた溶液を
65℃で２時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を水と
酢酸エチルの間に分配した。有期層を水、５％水性NaHC
O₃およびブラインで洗浄し、ついで乾燥（無水MgSO₄）
し、濾過し、蒸発させて油を得た。生成物をカラムクロ
マトグラフィーに付して精製し、淡黄色油として標記化
合物を得た（1.26g、81％）。

ｃ）アリル（1S,2R,3S）−３−（２−カルボ−１−tert
−ブトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−
１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート
乾燥DMF（4ml）中のアリル（1S,2R,3S）−３−（２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチ
レンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボキシラート（1.0g、２ミリモ
ル）を少量の乾燥DMF中のNaH（57mg、2.4ミリモル）に
加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、ついでブロモ酢
酸tert−ブチル（974mg、５ミリモル）を加えた。0.5時
間攪拌後、生成物を3M水性HClおよび酢酸エチルの間に
分配した。有期層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（無水
MgSO₄）し、濾過し、蒸発させて油を得た。生成物をカ
ラムクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油とし
て標記化合物（1.1g、93％）を得た。

ｄ）アリル（1S,2R,3S）−３−（２−カルボキシメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）イ
ンダン−２−カルボキシラート アリル（1S,2R,3S）
−３−（２−カルボ−tert−ブトキシメトキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェ
ニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２
−カルボキシラート（765mg、1.24ミリモル）を、２、
３滴のアニソール含有のTFA（5ml）に溶かした。反応混
合物を室温で20分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢
酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（無水
MgSO₄）し、濾過して蒸発させた。生成物をカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、無水油として標記化合物
（575mg、83％）を得た。

ｅ）アリル（1S,2R,3S）−３−［２−（カルボ−（1R
S）−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニルオ
キシ）エト−１−イルオキシメトキシ］−４−メトキシ
フェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）
−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カル
ボン酸・ナトリウム塩 アリル（1S,2R,3S）−３−
（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−
１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ
プ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート
（287mg、0.5ミリモル）をDMF（5ml）に溶かし、Cs₂CO₃
（333mg、１ミリモル）を、つづいて（1S）−１−ブロ
モエチル２−メトキシ−２−メチルプロピオナート（22
5mg、１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜
攪拌し、ついで水と酢酸エチルの間に分配し、希塩酸お
よびブラインで洗浄し、乾燥（無水MgSO₄）し、濾過
し、蒸発させて油を得た。該生成物をカラムクロマトグ
ラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物（26
0mg、74％）を得た。

ｆ）（1S,2R,3S）−３−［２−［カルボ−（1RS）−１
−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニルオキシ）エ
ト−１−イルオキシメトキシ］−４−メトキシフェニル
−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ
ロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・ナ
トリウム塩 アリル（1S,2R,3S）−３−［２−［カル
ボ−（1RS）−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピ
オニルオキシ）エト−１−イルオキシメトキシ］−４−
メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−
２−カルボキシラート（260mg、0.37ミリモル）をCH₂Cl
₂（2ml）に溶かし、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（36mg、0.037ミリモル）を、つ
づいて水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（0.11ml、0.4モ
ル）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、つい
で3N HClでクエンチし、20分間攪拌した。有期層を酢酸
エチルで希釈し、水、ついでブラインで洗浄し、乾燥
（無水MgSO₄）し、濾過し、蒸発させて油を得た。生成
物をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色油
として標記化合物（210mg、85％）を得た。

MS（質量）（Ｍ＋Na）⁺:687.2415（ナトリウム塩） （Ｄ＝＋0.3.mDa、C₃₆H₄₀O₁₂Naについて） 以下の化合物を前記した方法により製造した： （1RS,2SR,3RS）−３−［２−［（３−カルボキシピリ
ジン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル）−
１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ
プ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 融点152−155℃ （1RS,2SR,3RS）−３−［２−［カルボ（N,N−ジエチル
カルバモイル）メトキシ］メトキシ−４−メトキシフェ
ニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５
−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン
酸 融点181−182℃ トランス，トランス−1,3−ビス（４−メトキシフェニ
ル）インダン−２−カルボキシアミド 融点223−225℃ （1RS,2SR,3SR）−３−［４−メトキシ−２−［２−
（メチルホスフィニル）エト−１−イル］フェニル］−
１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ
プ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・ジナ
トリウム塩（質量）M⁺＋Na:619.1462（△＝−1.2mDa、C
₃₀H₃₁O₈PNa₃について） 実施例６−30 インダン−５−イル（1RS,2SR,3RS）−３−（２−カル
ボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イ
ルオキシ）インダン−２−カルボキシラート・ナトリウ
ム塩 融点181−183℃（分解） 3,5−ジメトキシフェニル（1RS,2SR,3RS）−３−（２−
カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−
１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート・ナ
トリウム塩 融点185−189℃（分解） （1RS）−１−（２−メトキシ−２−メチルプロピオニ
ルオキシ）エト−１−イル（1RS,2SR,3RS）−３−（２
−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−
１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート・ナ
トリウム塩 融点178−181℃（分解） N,N−ジメチルカルバモイルメチル（1RS,2SR,3RS）−３
−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）
−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ
ロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラー
ト・ナトリウム塩 融点170−174℃（分解） エトキシカルボキシメチル（1RS,2SR,3RS）−３−（２
−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−
１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート・ナ
トリウム塩 MS（質量）（Ｍ＋Na）⁺:645.1959（ナトリウム塩） （Ｄ＝−1.1mDa、C₃₃H₃₄O₁₂Naについて） ベンゾイルオキシメチル（1RS,2SR,3RS）−３−（２−
カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−
１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート・ナ
トリウム塩 MS m/e:672（Ｍ＋NH₄）^＋ シクロヘキシルオキシカルボキシメチル（1RS,2SR,3R
S）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボ
キシラート・ナトリウム塩 MS（質量）（Ｍ＋Na）⁺:699.2453（ナトリウム塩） （Ｄ＝−3.5mDa、C₃₇H₄₀O₁₂Naについて） エチル（1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボキシメトキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジ
オキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）イ
ンダン−２−カルボキシラート・ナトリウム塩 MS（質量）M⁺:548.2040（遊離酸） （Ｄ＝＋0.6mDa、C₃₁H₃₂O₉について） （1S,2R,3S）−３−［２−［カルボ−（2',6−ジメチル
フェノキシ）メトキシ−４−メトキシフェニル］−１−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−
１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・ナトリウ
ム塩 MS（質量）（Ｍ＋Na）⁺:647.2264（ナトリウム塩） （Ｄ＝−0.7mDa、C₃₇H₃₆O₉Naについて） （1S,2R,3S）−３−［２−（カルボシクロペンチルオキ
シメトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−
メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イル
オキシ）インダン−２−カルボン酸・ナトリウム塩 MS（質量）（Ｍ＋Na）⁺:611.2282（ナトリウム塩） （Ｄ＝−2.5mDa、C₃₄H₃₆O₉Naについて） （1S,2R,3S）−３−［２−［カルボ−（インダン−５−
イルオキシ）メトキシ］−４−メトキシフェニル］−１
−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ
−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・ナトリ
ウム塩 MS（質量）（Ｍ＋Na）⁺:659.2281（ナトリウム塩） （Ｄ＝−2.4mDa、C₃₈H₃₆O₉Naについて） （1S,2R,3S）−３−［２−［カルボ（エト−１−イルオ
キシ）メトキシ］−４−メトキシフェニル］−１−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−
イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・ナトリウム塩 MS（質量）（Ｍ＋2Na−Ｈ）⁺:593.1769（ナトリウム
塩） （Ｄ＝−0.6mDa、C₃₁H₃₁O₉Na₂について） （1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボエトキシメトキシ
−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）イン
ダン−２−カルボン酸 融点148−149℃ （1RS,2SR,3RS）−２−トリフルオロメチルスルホンア
ミドメチル−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メト
キシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン 融点184−186℃ インダン−５−イル（1S,2R,3S）−３−（２−カルボキ
シメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオ
キシ）インダン−２−カルボキシラート・ナトリウム塩 シクロペンチル（1S,2R,3S）−３−（２−カルボキシメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボキシラート・ナトリウム塩 エトキシカルボキシメチル（1S,2R,3S）−３−（２−カ
ルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−
イルオキシ）インダン−２−カルボキシラート・ナトリ
ウム塩 （1RS）−１−（１−メチルエトキシカルボキシ）エト
−１−イル（1RS,2SR,3RS）−３−（２−カルボキシメ
トキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレ
ンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキ
シ）インダン−２−カルボキシラート・ナトリウム塩 融点151−155℃ エチル（1S,2R,3S）−３−（２−カルボキシメトキシ−
４−メトキシフェニル）−１−（3,4−メチレンジオキ
シフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダ
ン−２−カルボキシラート・ナトリウム塩 （1S,2R,3S）−３−［２−カルボメトキシメトキシ−４
−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシ
フェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン
−２−カルボン酸・ナトリウム塩 （1S,2R,3S）−３−［２−［カルボベンゾイルオキシメ
トキシメトキシ］−４−メトキシフェニル］−１−（3,
4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−
イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・ナトリウム塩 （1S,2R,3S）−３−［２−（カルボエトキシカルボキシ
ルオキシメトキシメトキシ）−４−メトキシフェニル］
−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ
ロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・ナ
トリウム塩 （1S,2R,3S）−３−［２−（カルボアセトキシメトキシ
メトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオ
キシ）インダン−２−カルボン酸・ナトリウム塩 （1S,2R,3S）−３−［２−［カルボフタリジルメトキ
シ］−４−メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレン
ジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）
インダン−２−カルボン酸・ナトリウム塩 （1S,2R,3S）−３−［２−カルボ−（２−メトキシ−２
−メチルプロピオニルオキシメトキシメトキシ）−４−
メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−
２−カルボン酸・ナトリウム塩 実施例31 （1S,2R,3S）−３−［２−カルボ−（2,2−ジメチルプ
ロパノイルオキシメトキシメトキシ）−４−メトキシフ
ェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボ
ン酸・ナトリウム塩 （1S,2R,3S）−３−［２−カルボキシメトキシ−４−
メトキシフェニル］−１−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−
２−カルボン酸・モノカリウム塩（170mg、0.3ミリモ
ル）（対応する二酸（156mg、0.3ミリモル）を１等量の
KHCO₃（30mg、0.3ミリモル）と反応させることにより得
られた）のDMF（4ml）中溶液に、ヨウ化ピバロイルオキ
シメチル（74mg、0.3ミリモル）を加えた。反応混合物
を室温で0.5時間攪拌し、ついでさらにヨウ化ピバロイ
ルオキシメチル（20mg、0.08ミリモル）を加え、さらに
0.5時間攪拌した。反応混合物を希HCl水溶液と酢酸エチ
ルの間に分配した。酢酸エチル抽出液を水およびブライ
ンで洗浄し、乾燥（無水MgSO₄）した。溶媒を真空下で
除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン/HOAc30/65/5）に
付して精製し、遊離酸として白色泡沫体の所望の化合物
（140mg、73％）を得、それをそのナトリウム塩に変え
た（融点128−133℃）。

MS（質量）M⁺＋Na:679.2116（ナトリウム塩） （Ｄ＝＋1.2mDa、C₃₃H₃₇O₁₁Na₂について） 実施例32 本発明の化合物を配合する医薬使用としての処方は、
種々の形態にて、多くの成分と一緒に調製できる。かか
る処方の例は以下のとおりである。

吸入処方 式Ｉの化合物（1mg〜100mg）を計量吸入器よりエアロ
ゾル化し、１回使用当たり所望量の薬剤をデリバリーす
る。

錠剤／成分 １錠剤当たり 1.有効成分 40 mg （式Ｉの化合物） 2.コーンスターチ 20 mg 3.アルギン酸 20 mg 4.アルギン酸ナトリウム 20 mg 5.ステアリン酸マグネシウム 1.3mg 2.3mg 錠剤化操作： 工程１ No.1、No.2、No.3およびNo.4の成分を適当な
ミキサー／ブレンダーにて混合する。

工程２ 各成分を添加した後、十分量の水を工程１か
らの混合物に注意して攪拌しながら少しずつ加える。塊
が湿顆粒に変えることができる軟度になるまで、水を添
加し、混合する。

工程３ 該湿塊を、No.8メッシュ（2.38mm）スクリー
ンを用いる振動式顆粒器を通すことにより顆粒状に変え
る。

工程４ ついで、該湿顆粒を乾燥するまで140゜F（60
℃）のオーブンにて乾燥させる。

工程５ 該乾顆粒をNo.5の成分で滑沢させる。

工程６ 該滑沢顆粒を適当な錠剤プレス上にて打錠す
る。

非経口処方 非経口投与用医薬組成物を、適量の式Ｉの化合物を加
熱しながらポリエチレングリコール中に溶かすことによ
り調製する。ついで、この溶液をPh.Eurの注射用水で
（100mlに）希釈する。ついでこの溶液を0.22ミクロン
の膜フィルターを通す濾過により滅菌処理し、滅菌容器
に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/10 １０１ 9/10 １０１ １０３ １０３ 9/12 9/12 13/02 13/02 Ｃ０７Ｄ 317/60 Ｃ０７Ｄ 317/60 405/08 405/08 (72)発明者 エリオット，ジョン・ダンカン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ウェイン、オールド・イーグル・スクー ル・ロード723番 (72)発明者 ラゴ，マリア・アンパロ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403、 オーデュボン、ポンドビュー・ドライブ 701番 (72)発明者 リバー，ジャック・デイル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403、 オーデュボン、パイン・ラン・ロード 403番 (72)発明者 ペイショフ，キャサリン・エリザベス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19380、 ウエスト・チェスター、リチャード・ド ライブ1525番 (56)参考文献 特表 平７−501322（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/165 A61K 31/19 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R₁は−Ｘ（CH₂）_nArまたは−Ｘ（CH₂）_nR₈または式
   （ｃ）： で示される基であり； R₂は水素、Ar、C_1-4アルキルまたは式（ｃ）で示される
   基であり； P₁は−Ｘ（CH₂）_nR₈であり； P₂は−Ｘ（CH₂）_nR₈または−XR₉−Ｙであり； R₃およびR₅は独立して、水素、R₁₁、OH、C_1-8アルコキ
   シ、Ｓ（Ｏ）_qR₁₁、Ｎ（R₆）_２、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、C
   F₃、NHCOR₆、R₁₁CO₂R₇、−XR₉−Ｙまたは−Ｘ（CH₂）_nR
   ₈であり、ここに、−Ｘ（CH₂）_nR₈のメチレン基は置換
   されていないか、または１または２個の−（CH₂）_nAr基
   で置換されている； R₄は水素、R₁₁、OH、C_1-5アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｑ−
   R₁₁、Ｎ（R₆）_２、−Ｘ（R₁₁）、Br、Ｆ、Ｉ、Clまたは
   NHCOR₆であり、ここにC_1-5アルコキシは置換されていな
   いか、またはOH、メトキシまたはハロゲンで置換されて
   いる； R₆は独立して、水素またはC_1-4アルキルであり； R₇は独立して、水素、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル
   またはC_2-8アルキニルであり、そのすべては置換されて
   いないか、または１もしくはそれ以上のOH、Ｎ
   （R₆）_２、CO₂R₁₂、ハロゲンまたはXC_1-5アルキルで置
   換されているか、またはR₇は（CH₂）_nArであり； R₈は水素、R₁₁、CO₂R₇、CO₂C（R₁₁）₂O（CO）XR₇、PO₃
   （R₇）_２、SO₂NR₇R₁₁、CONR₇SO₂R₁₁、SO₃R₇、SO₂R₇、Ｐ
   （Ｏ）（OR₇）R₇、CN、Ｃ（Ｏ）Ｎ（R₆）_２、−CO₂（CH
   ₂）_mC（Ｏ）Ｎ（R₆）_２、Ｃ（R₁₁）₂N（R₇）_２、テトラ
   ゾールまたはOR₆であり； R₉は（CH₂）_ｎ、二価C_1-10アルキル、二価C_2-10アルケ
   ニルまたはフェニルであり、そのいずれも置換されてい
   ないか、または１もしくはそれ以上のOH、Ｎ（R₆）_２、
   COOH、ハロゲンで置換されているか、またはＣ＝Ｏもし
   くはXC_1-5アルキルであり； R₁₀はR₃またはR₄であり； R₁₁は水素、Ar、C_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8
   アルキニルであり、そのいずれも置換されていないか、
   または１もしくはそれ以上のOH、CH₂OH、Ｎ（R₆）_２ま
   たはハロゲンで置換されている； R₁₂は水素、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニルまたはC_2-7
   アルキニルであり； Ｘは（CH₂）_ｎ、Ｏ、NR₆またはＳ（Ｏ）_ｑであり； ＹはCH₃または−Ｘ（CH₂）_nArであり； Arは、式： で示される基、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエ
   ニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
   イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
   リル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニ
   ル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
   ル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロ
   リルまたはピリミジルであり、そのいずれも置換されて
   いないか、または１もしくはそれ以上のR₃またはR₄基で
   置換されている； ＡはＣ＝Ｏまたは［Ｃ（R₆）_２］_ｍであり； Ｂは−CH₂−または−Ｏ−であり； Z₁およびZ₂は独立して、水素、C_1-8アルキル、C_2-8アル
   ケニル、C_2-8アルキニル、OH、C_1-8アルコキシ、Ｓ
   （Ｏ）_qC_1-8アルキル、Ｎ（R₆）_２、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、N
   HCOR₆、−Ｘ−R₉−Ｙ、−Ｘ（CH₂）_nR₈、フェニル、ベ
   ンジルまたはC_3-6シクロアルキルであり、ここにC_1-8ア
   ルキル、C_2-8アルケニルまたはC_2-8アルキニルは、所望
   により、COOH、OH、CO（CH₂）_nCH₃、CO（CH₂）_nCH₂N（R
   ₆）_２またはハロゲンで置換されていてもよく、あるい
   は、Z₁およびZ₂は一緒になって隣接する炭素上の−Ｏ−
   Ａ−Ｏ−であってもよい； Z₃はZ₁または−Ｘ−R₉−Ｙであり； ｑは０、１または２であり； ｎは０〜６の整数であり； ｍは１、２または３であり； 点線は、任意の二重結合の存在を意味する； ただし、 ＸがＳ（Ｏ）_ｑのとき、R₂は水素以外の基であり； Ｓ（Ｏ）_qR₁₁またはＳ（Ｏ）_qR₇のｑが１または２であ
   るとき、R₁₁およびR₇は水素以外の基であり； 任意の二重結合が存在するとき、R₁₀は１つしかなく、P
   ₁は存在せず、P₂はNR₆R₉Y以外の基であり； 任意の二重結合が式（Ｉ）にて存在し、Ｘ−R₂が二重結
   合のところに結合しているとき、ＸはNR₆以外の基であ
   り； 任意の二重結合が存在し、R₁が二重結合のところに直接
   結合しているとき、R₁はNR₆Ar以外の基であり； R₃、R₅、Z₁、Z₂またはZ₃がＸ（CH₂）_nR₈で、ｎが０以外
   の数であるとき、Ｘは酸素であるか、またはR₈がOR₆ま
   たはCO₂Hである場合、NR₆であり； R₈がCO₂C（R₁₁）₂O（CO）XR₇であるとき、ＸはＳ（Ｏ）
   _ｑ以外の基であり； 式（Ｉ）の化合物は（1RS）−1,3−ジフェニルインデン
   −２−カルボン酸；（シス，シス）−（1RS,3SR）−1,3
   −ジフェニルインダン−２−カルボン酸；（1RS）−３
   −［３−メチル−１−フェニル−（1H）−インド−２−
   エン−１−イル］プロピオン酸；（1RS）−２−［1,3−
   ジフェニル−（1H）−インド−２−エン−２−イル］エ
   タン酸;1,3−ジフェニル−１−エトキシインデン−２−
   カルボン酸;1,2,3−トリフェニルインデン;1,3−ジフェ
   ニルインデン;1−（2,3−ジメチル−２−ブテニル）−
   1,3−ジフェニルインデン;1,3−ジフェニル−２−メチ
   ルインデン;1,3−ジフェニル−２−メチルインダン;1,3
   −ジフェニルインダン;5,6−ジメトキシ−1,3−ジメト
   キシインデン;1,3−ビス（4,5−ジメトキシ−２−ヒド
   ロキシフェニル）−5,6−ジメトキシインダン;1,3−ビ
   ス（3,4−ジメトキシフェニル）−5,6−ジメトキシイン
   ダン;1,3−ジフェニル−２−メトキシインデン;1,3−ジ
   フェニル−２−エトキシインデン;5−フルオロ−２−メ
   チルインデン−３−酢酸；または1,3−ジフェニルイン
   デン−２−カルボン酸メチル以外の化合物であり、 さらには、 R₁が−Ｘ（CH₂）_nArまたは−Ｘ（CH₂）_nR₈または式
   （ｃ）： で示される基であり； R₂が水素、Arまたは式（ｃ）で示される基であり； P₁が−Ｘ（CH₂）_nR₈であり； P₂が−Ｘ（CH₂）_nR₈または−XR₉Yであり； R₃およびR₅が独立して、水素、R₁₁、OH、C_1-8アルコキ
   シ、Ｓ（Ｏ）_qR₁₁、Ｎ（R₆）_２、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、C
   F₃、NHCOR₆、−XR₉−Ｙまたは−Ｘ（CH₂）_nR₈であり、
   ここに−Ｘ（CH₂）_nR₈のメチレン基は置換されていない
   か、または１もしくはそれ以上の−（CH₂）_nAr基で置換
   されている； R₄が水素、R₁₁、OH、C_1-5アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_qR₁₁、
   Ｎ（R₆）_２、−Ｘ（R₁₁）、Br、Ｆ、Ｉ、ClまたはNHCOR
   ₆であり、ここにC_1-5アルコキシは置換されていない
   か、またはOH、メトキシまたはハロゲンで置換されてい
   る； R₆が独立して、水素またはC_1-4アルキルであり； R₇が独立して、水素、C_1-6アルキルまたは（CH₂）_nArで
   あり； R₈が水素、R₁₁、CO₂H、PO₃H₂、Ｐ（Ｏ）（OH）R₇または
   テトラゾールであり； R₉がC_1-10アルキル、C_2-10アルケニルまたはフェニルで
   あり、そのいずれも置換されていないか、または１もし
   くはそれ以上のOH、Ｎ（R₆）_２、COOH、ハロゲンまたは
   XC_1-5アルキルで置換されている； R₁₀がR₃またはR₄であり； R₁₁がC_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル
   であり、そのいずれも置換されていないか、または１も
   しくはそれ以上のOH、CH₂OH、Ｎ（R₆）_２またはハロゲ
   ンで置換されている； Ｘが（CH₂）_ｎ、Ｏ、NR₆またはＳ（Ｏ）_ｑであり； ＹがCH₃または−CH₂X（CH₂）_nArであり； Arが、式： で示される基、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエ
   ニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
   イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
   リル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニ
   ル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
   ル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロ
   リルまたはピリミジルであり、そのいずれも置換されて
   いないか、または１もしくはそれ以上のR₃またはR₄基で
   置換されている； ＡがＣ＝Ｏまたは［Ｃ（R₆）_２］_ｍであり； Ｂが−CH₂−または−Ｏ−であり； Z₁およびZ₂が独立して、水素、C_1-8アルキル、C_2-8アル
   ケニル、C_2-8アルキニル、OH、C_1-8アルコキシ、Ｓ
   （Ｏ）_qC_1-8アルキル、Ｎ（R₆）_２、Br、Ｆ、Ｉ、Cl、N
   HCOR₆、−Ｘ（CH₂）_nR₈、フェニル、ベンジルまたはC
   _3-6シクロアルキルであり、ここにC_1-8アルキル、C_2-8
   アルケニルまたはC_2-8アルキニルは、所望により、COO
   H、OH、CO（CH₂）_nCH₃、CO（CH₂）_nCH₂N（R₆）_２または
   ハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Z₁および
   Z₂は一緒になって隣接する炭素上の−Ｏ−Ａ−Ｏ−であ
   ってもよい； Z₃がZ₁またはXR₉Yであり； ｑが０、１または２であり； ｎが０〜６の整数であり； ｍが１、２または３である化合物以外の化合物である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】R₁がＸ（CH₂）_nAr、ジヒドロベンゾフラニ
   ル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシルまたはC_1-4ア
   ルキルであり;R₂が式（ａ）または（ｂ）で示される
   基、C_1-4アルキル、インドリルまたは水素であり;R₃お
   よびR₅が独立して、水素、OH、C_1-5アルコキシ、ハロゲ
   ン、−OC_1-4アルキルフェニル、R₁₁CO₂R₇、C_1-4アルキ
   ル、Ｎ（R₆）_２、NH（CO）CH₃、−Ｘ（CH₂）_nR₈、−XR₉
   −Ｙ、ピリジル、フェニルまたはＳ（Ｏ）_qC_1-5アルキ
   ルであり;R₄が水素、OH、C_1-5アルコキシ、ハロゲン、C
   _1-4アルキル、Ｎ（R₆）_２、NH（CO）CH₃またはＳ（Ｏ）
   _qC_1-5アルキルであり;Z₁、Z₂およびZ₃が独立して、Ｘ−
   R₉−Ｙ、ベンジル、水素、OH、C_1-5アルコキシ、−Ｎ
   （R₆）_２、Ｓ（Ｏ）_qC_1-8アルキル、NHCOR₆、Ｘ（CH₂）
   _nR₈またはハロゲンであるか、あるいはZ₁およびZ₂が一
   緒になって、隣接する炭素上の−Ｏ−Ａ−Ｏ−であり;P
   ₁およびP₂が独立して、水素、CO₂Hまたはテトラゾール
   であり;Arが式（ａ）または（ｂ）で示される基、フェ
   ニルまたはピリジルであり;Xが（CH₂）_ｎまたは酸素で
   ある請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】R₃が水素、−Ｘ（CH₂）_nR₈またはR₁₁CO₂R₇
   であり;R₄およびR₅が独立して、水素、OH、C_1-5アルコ
   キシ、SC_1-5アルキル、置換フェニル、Ｆ、Br、C_1-3ア
   ルキルまたはNH₂であり;Z₁およびZ₃が水素であり、Z₂が
   水素、OH、C_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｘ（CH₂）_nR₈、
   NH₂、ベンジルまたはNH（CO）CH₃であるか、あるいはZ₁
   およびZ₂が一緒になって隣接する炭素上のＯ−Ａ−Ｏで
   ある請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】R₁が式（ｂ）で示される基であり、R₂が式
   （ａ）または（ｂ）で示される基であり;AがCH₂で;Bが
   −Ｏ−であり；任意の二重結合が存在せず;R₁およびXR₂
   がP₁に対してトランス位にあり;Z₂がOH、C_1-5アルコキ
   シ、−OCH₂CHCH₂または水素であり;Z₁が水素であり;R₃
   が水素、XAr、Ｘ（CH₂）_qCO₂H、Ｘ（CH₂）_qCONR₇SO₂R₁₁
   またはCH＝CHCO₂Hであり、R₄が水素、置換フェニルまた
   はC_1-2アルコキシであって;R₅、R₁₀およびP₂が水素であ
   る請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】（＋）（1RS,2SR,3SR）−３−（２−カル
   ボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（3,4
   −メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イ
   ルオキシ）インダン−２−カルボン酸； （＋）（1RS,2RS,3SR）−３−［２−（２−ヒドロキシ
   エト−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１
   −（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ
   −１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸； （1RS,2SR,3RS）−３−［２−［（４−カルボキシピリ
   ジン−３−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル］−
   １−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ
   プ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸・二ナ
   トリウムからなる群より選択される化合物。
6. 【請求項６】請求項１または請求項５記載の化合物と、
   医薬上許容される担体とからなる、エンドセリン受容体
   を拮抗するための医薬組成物。
7. 【請求項７】式（II）： ［式中、Z₁、Z₂、Z₃およびR₁は式（Ｉ）における記載と
   同意義であるか、またはそれらに変換できる基であり、
   X'はアルキルを意味する］ で示される化合物を、適当な溶媒中、式（III）： R₂（CH₂）_nMgBr （III） ［式中、R₂は式（Ｉ）における記載と同意義であるか、
   またはそれに変換できる基を意味する］ で示される有機マグネシウム化合物で処理し、式（I
   V）： で示される化合物を得、それを還元し、その後、所望に
   よりまたは要すれば、 ａ）共役付加を介してR₁₀を挿入し（水素以外である場
   合） ｂ）アルキル化またはアシル化に付し、P₁およびP₂がCO
   ₂H以外の基である化合物を得、および／または ｃ）R₁、R₂、Z₁、Z₂およびZ₃を変換し、式（Ｉ）の化合
   物を得ることからなる、請求項１または請求項５記載の
   式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製
   法。
8. 【請求項８】（＋）（1S,2R,3S）−３−［２−（２−ヒ
   ドロキシエト−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニ
   ル］−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−
   （プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸
   ・ジシクロヘキシルアミン塩である化合物。
9. 【請求項９】請求項８に記載の化合物またはその医薬上
   許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる、エ
   ンドセリン受容体を拮抗するための、あるいは高血圧、
   腎不全または脳血管疾患を治療するための医薬組成物。
10. 【請求項１０】エンドセリン受容体を拮抗する必要のあ
    る症状の治療薬の製造における、請求項８に記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩の使用方法。
11. 【請求項１１】高血圧、腎不全または脳血管疾患の治療
    薬の製造における、請求項８に記載の化合物またはその
    医薬上許容される塩の使用方法。