JP3344997B2 - ムスカリン性アンタゴニスト - Google Patents
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Description
【０００１】（発明の背景） 本発明は、認知障害の処置において有用であるジ−Ｎ−
置換ピペラジンおよび１，４−ジ−置換ピペリジンのヘ
テロ芳香族誘導体、この化合物を含む薬学的組成物、こ
の化合物を用いる処置方法に関し、そして、上記化合物
とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合
わせの使用に関する。
置換ピペラジンおよび１，４−ジ−置換ピペリジンのヘ
テロ芳香族誘導体、この化合物を含む薬学的組成物、こ
の化合物を用いる処置方法に関し、そして、上記化合物
とアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの組み合
わせの使用に関する。
【０００２】アルツハイマー病および他の認知障害は、
最近多くの注目を集めてきたが、これらの疾患に対する
処置にはあまり成功していない。Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅ
ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３６，３７
３４−３７３７）によると、Ｍ２ムスカリン様レセプタ
ーを選択的にアンタゴナイズする化合物は、特にＭ１ム
スカリン様レセプターに関して、認知障害に対する活性
を有するはずである。Ｂａｕｍｇｏｌｄら（Ｅｕｒ．
Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５１、（１９９
４）３１５−３１７）は、高選択的ｍ２ムスカリン様ア
ンタゴニストとして、３−α−クロロインペリアリン
（３−α−ｃｈｌｏｒｏｉｍｐｅｒｉａｌｉｎｅ）を開
示する。
最近多くの注目を集めてきたが、これらの疾患に対する
処置にはあまり成功していない。Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅ
ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３６，３７
３４−３７３７）によると、Ｍ２ムスカリン様レセプタ
ーを選択的にアンタゴナイズする化合物は、特にＭ１ム
スカリン様レセプターに関して、認知障害に対する活性
を有するはずである。Ｂａｕｍｇｏｌｄら（Ｅｕｒ．
Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５１、（１９９
４）３１５−３１７）は、高選択的ｍ２ムスカリン様ア
ンタゴニストとして、３−α−クロロインペリアリン
（３−α−ｃｈｌｏｒｏｉｍｐｅｒｉａｌｉｎｅ）を開
示する。
【０００３】Ｌｏｇｅｍａｎｎら（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．（１９６１）、１７、２８６−２９
６）は、特定のジ−Ｎ−置換ピペラジンを記載するが、
これらは本発明の化合物と異なる。さらに、Ｌｏｇｅｍ
ａｎｎらの化合物は、認知障害に対する活性を有するこ
とを開示されていない。
ａｒｍａｃｏｌ．（１９６１）、１７、２８６−２９
６）は、特定のジ−Ｎ−置換ピペラジンを記載するが、
これらは本発明の化合物と異なる。さらに、Ｌｏｇｅｍ
ａｎｎらの化合物は、認知障害に対する活性を有するこ
とを開示されていない。
【０００４】ＷＯ ９６／２６１９６は、ムスカリン様
アンタゴニストとして有用であるベンジルピペリジンお
よびピペラジンを開示する。
アンタゴニストとして有用であるベンジルピペリジンお
よびピペラジンを開示する。
【０００５】（発明の要旨） 本発明は、以下の構造式Ｉに従う化合物に関する：
【０００６】
【化５】 上記構造式は、全ての立体異性体ならびにその薬学的に
受容可能な塩および溶媒和物を含む。
受容可能な塩および溶媒和物を含む。
【０００７】ここで、ＹおよびＺのうちの１つは、−Ｎ
−であり、そして他方は、−Ｎ−、または−ＣＨ−であ
り；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、ま
たは−ＣＨ2−であり；Ｑは、
−であり、そして他方は、−Ｎ−、または−ＣＨ−であ
り；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、ま
たは−ＣＨ2−であり；Ｑは、
【０００８】
【化６】 であり；Ｒは、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）
シクロアルキル、アリール，Ｒ8−アリールまたはヘテ
ロアリールであり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、
Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ20）アルキルからなる群から選択さ
れＲ4は、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シク
ロアルキルまたは
シクロアルキル、アリール，Ｒ8−アリールまたはヘテ
ロアリールであり；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、
Ｈおよび（Ｃ1−Ｃ20）アルキルからなる群から選択さ
れＲ4は、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シク
ロアルキルまたは
【０００９】
【化７】 であり；Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−Ｃ
（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、Ｒ9−アリールカルボニ
ル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、Ｒ9−アリールス
ルホニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、Ｒ9−ア
リールオキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ
20）アルキルまたはＲ9−アリールアミノカルボニルで
あり；Ｒ6は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ20）アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1
−Ｃ20）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1
−Ｃ20）アルキルであり；Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ20）アルコ
キシまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ20）アルキルからなる
群から独立して選択される、１〜３個の置換基である
か、あるいは、２つの隣接するＲ8基が結合して（Ｃ1−
Ｃ2）アルキレンジオキシ基を形成しても良く；そして
Ｒ9は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、ハロゲン、アミノ
または（Ｃ1−Ｃ20）アルキルアミノからなる群から独
立して選択される、１〜３個の置換基である。
（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、Ｒ9−アリールカルボニ
ル、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、Ｒ9−アリールス
ルホニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、Ｒ9−ア
リールオキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ
20）アルキルまたはＲ9−アリールアミノカルボニルで
あり；Ｒ6は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ20）アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1
−Ｃ20）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1
−Ｃ20）アルキルであり；Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ20）アルコ
キシまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ20）アルキルからなる
群から独立して選択される、１〜３個の置換基である
か、あるいは、２つの隣接するＲ8基が結合して（Ｃ1−
Ｃ2）アルキレンジオキシ基を形成しても良く；そして
Ｒ9は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、ハロゲン、アミノ
または（Ｃ1−Ｃ20）アルキルアミノからなる群から独
立して選択される、１〜３個の置換基である。
【００１０】化合物の好ましい群において、Ｚは、Ｎで
ある。
ある。
【００１１】化合物の別の好ましい群において、ＲはＲ
8−置換フェニル、特に、３，４−メチレンジオキシフ
ェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニルまた
は４−メトキシフェニルである。
8−置換フェニル、特に、３，４−メチレンジオキシフ
ェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニルまた
は４−メトキシフェニルである。
【００１２】Ｘは、好ましくは、−ＣＨ2−または−Ｓ
Ｏ2−である。
Ｏ2−である。
【００１３】Ｑは、好ましくは、
【００１４】
【化８】 である。
【００１５】Ｒ1およびＲ2は、各々、好ましくはＨであ
り；Ｒ3は、好ましくはＨまたはＣＨ3である。
り；Ｒ3は、好ましくはＨまたはＣＨ3である。
【００１６】好ましい化合物の別の群において、Ｒ
4は、以下の式を有し：
4は、以下の式を有し：
【００１７】
【化９】 ここで、Ｒ7はＨまたはＣＨ3であり；Ｒ6はＨであり；
そしてＲ5は、Ｒ9−アリールカルボニル、好ましくは、
Ｒ9−（１−ナフチル）−Ｃ（Ｏ）−（特に、ここで、
Ｒ9はフルオロである）、またはＲ9−フェニル−Ｃ
（Ｏ）−（とりわけ、ここでＲ9は２−メチル、２−ア
ミノ、２−ブロモまたは２−クロロである）である。
そしてＲ5は、Ｒ9−アリールカルボニル、好ましくは、
Ｒ9−（１−ナフチル）−Ｃ（Ｏ）−（特に、ここで、
Ｒ9はフルオロである）、またはＲ9−フェニル−Ｃ
（Ｏ）−（とりわけ、ここでＲ9は２−メチル、２−ア
ミノ、２−ブロモまたは２−クロロである）である。
【００１８】本発明の別の局面は、薬学的に受容可能な
キャリアと組み合わせた、上記で定義した構造式Ｉを有
する、有効量の化合物を含む薬学的組成物である。
キャリアと組み合わせた、上記で定義した構造式Ｉを有
する、有効量の化合物を含む薬学的組成物である。
【００１９】本発明の別の局面は、アルツハイマー病の
ような認知障害および神経変性疾患の処置に有用である
薬学的組成物の調製のための、式Ｉの化合物の使用であ
る。
ような認知障害および神経変性疾患の処置に有用である
薬学的組成物の調製のための、式Ｉの化合物の使用であ
る。
【００２０】本発明の別の局面は、認知疾患または神経
変性疾患を処置する方法であり、上記疾患に罹患した患
者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含す
る。
変性疾患を処置する方法であり、上記疾患に罹患した患
者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含す
る。
【００２１】（詳細な説明） 別に述べられる場合を除いて、本明細書および請求の範
囲の全体に以下の定義が適用される。これらの定義は、
用語がそれだけで使用されるか、または他の用語と組み
合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、
「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキ
シ」などの「アルキル」部分に適用される。
囲の全体に以下の定義が適用される。これらの定義は、
用語がそれだけで使用されるか、または他の用語と組み
合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、
「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキ
シ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２２】アルキルは、１個〜２０個の炭素原子、よ
り好ましくは１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖また
は分枝状の飽和炭化水素鎖を表す。
り好ましくは１個〜８個の炭素原子を有する、直鎖また
は分枝状の飽和炭化水素鎖を表す。
【００２３】シクロアルキルは、３個〜１２個の炭素原
子を有する、飽和炭素環式環を表す。
子を有する、飽和炭素環式環を表す。
【００２４】ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモま
たはヨードを表す。
たはヨードを表す。
【００２５】アリールは、フェニルまたはナフチルを表
す。
す。
【００２６】ヘテロアリールは、−Ｏ−、−Ｓ−および
−Ｎ＝からなる群から独立して選択される、１〜４個の
ヘテロ原子を含む、５員〜１０員の単環またはベンゾ融
合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）した芳香環を表す（ただ
し、これらの環には、隣接する酸素および／または硫黄
原子は含まない）。単環のヘテロアリール基の例は、ピ
リジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア
ゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピ
リダジニルおよびトリアゾリルである。ベンゾ融合した
ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、ベン
ゾチエニル（すなわち、チアナフテニル）、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルおよび
ベンゾフラザニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｚａｎｙｌ）で
ある。窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシドは、ま
た、２−，３−，５−および６−位での異性体が企図さ
れる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、５−ピリジルおよび６−ピリジル）。
−Ｎ＝からなる群から独立して選択される、１〜４個の
ヘテロ原子を含む、５員〜１０員の単環またはベンゾ融
合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）した芳香環を表す（ただ
し、これらの環には、隣接する酸素および／または硫黄
原子は含まない）。単環のヘテロアリール基の例は、ピ
リジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア
ゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピ
リダジニルおよびトリアゾリルである。ベンゾ融合した
ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、ベン
ゾチエニル（すなわち、チアナフテニル）、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルおよび
ベンゾフラザニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｚａｎｙｌ）で
ある。窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシドは、ま
た、２−，３−，５−および６−位での異性体が企図さ
れる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、５−ピリジルおよび６−ピリジル）。
【００２７】変数が構造式において１回以上現れる場合
（例えば、Ｒ8、１回以上現れる変数の各々が示すもの
（ｉｄｅｎｔｉｔｙ））は、独立して、その変数に対す
る定義から選択され得る。
（例えば、Ｒ8、１回以上現れる変数の各々が示すもの
（ｉｄｅｎｔｉｔｙ））は、独立して、その変数に対す
る定義から選択され得る。
【００２８】本発明の化合物は、Ｒ1が結合される非対
称炭素に基づいて、少なくとも２つの立体配置が存在し
得る（ただし、Ｒ1およびＲ2は同一ではない）。また、
式Ｉにおいて、立体異性の他の多くの可能性が存在す
る。式Ｉの全ての可能な立体異性体は、本発明の範囲内
である。
称炭素に基づいて、少なくとも２つの立体配置が存在し
得る（ただし、Ｒ1およびＲ2は同一ではない）。また、
式Ｉにおいて、立体異性の他の多くの可能性が存在す
る。式Ｉの全ての可能な立体異性体は、本発明の範囲内
である。
【００２９】式Ｉの化合物は、非溶媒和および溶媒和
（水和の形態を含む）の形態で存在し得る。一般的に
は、本発明の目的のためには、薬学的に受容可能な溶媒
（例えば、水、エタノールなど）による溶媒和の形態
は、非溶媒和の形態と等価である。
（水和の形態を含む）の形態で存在し得る。一般的に
は、本発明の目的のためには、薬学的に受容可能な溶媒
（例えば、水、エタノールなど）による溶媒和の形態
は、非溶媒和の形態と等価である。
【００３０】式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と共
に、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切
な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マ
ロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、なら
びに当業者に周知である他の無機酸およびカルボン酸で
ある。塩は、従来の様式で、遊離の塩基形態を、十分な
量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより調製
される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希塩基水溶液
（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニ
ア、または重炭酸ナトリウムの希水溶液）で処理するこ
とにより、再生し得る。遊離の塩基形態は、特定の物理
的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）において、その
それぞれの塩の形態とは幾分異なるが、それ以外では、
本発明の目的に対しては、塩はそのそれぞれの遊離の塩
基の形態と等価である。
に、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に適切
な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マ
ロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、なら
びに当業者に周知である他の無機酸およびカルボン酸で
ある。塩は、従来の様式で、遊離の塩基形態を、十分な
量の所望の酸と接触させて塩を生成することにより調製
される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希塩基水溶液
（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニ
ア、または重炭酸ナトリウムの希水溶液）で処理するこ
とにより、再生し得る。遊離の塩基形態は、特定の物理
的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）において、その
それぞれの塩の形態とは幾分異なるが、それ以外では、
本発明の目的に対しては、塩はそのそれぞれの遊離の塩
基の形態と等価である。
【００３１】式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに示
すような、当業者に公知のプロセスによって生成され得
る：
すような、当業者に公知のプロセスによって生成され得
る：
【００３２】
【化１０】 式ＩＡの化合物（ここで、ＹはＮであり、ＺはＮであ
り、Ｑはチエニリデンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は
置換ピペリジニルであり、そして、Ｒ1およびＲ2はそれ
ぞれＨである）は、水素化ホウ素トリアセトキシナトリ
ウムおよび酢酸の存在下で、チオフェンカルボキシアル
デヒドと４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジンとの反応、続い
て、ｎ−ブチルリチウムとＲ−スルホニルフルオライド
との反応によって調製され得る。ＢＯＣ基は、酸によっ
て除去され、そして得られたそのピペラジンを、ピペリ
ドンおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよ
び酢酸との反応させることにより、式ＩＡの化合物を得
る。
り、Ｑはチエニリデンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は
置換ピペリジニルであり、そして、Ｒ1およびＲ2はそれ
ぞれＨである）は、水素化ホウ素トリアセトキシナトリ
ウムおよび酢酸の存在下で、チオフェンカルボキシアル
デヒドと４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジンとの反応、続い
て、ｎ−ブチルリチウムとＲ−スルホニルフルオライド
との反応によって調製され得る。ＢＯＣ基は、酸によっ
て除去され、そして得られたそのピペラジンを、ピペリ
ドンおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよ
び酢酸との反応させることにより、式ＩＡの化合物を得
る。
【００３３】
【化１１】 式ＩＢの化合物（ここで、ＹはＮであり、Ｑはピリダジ
ニリデンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリジ
ジニルであり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれＨであ
る）は、アルキル６−クロロピリダジン−３−カルボキ
シレートと、式ＲＳＯ2Ｎａの化合物との反応、その得
られたカルボキシレートのアルデヒドへの還元、および
Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジル置換ピペリジンまたはピペラジ
ン化合物をそのアルデヒドにカップリングすることによ
って調製され得る。そのＢＯＣ保護基を酸で処理するこ
とで除去し、そしてその得られたピペリジニル化合物を
式Ｒ5ＣＯＣｌの化合物と反応させて、所望の式ＩＢの
化合物を得る。
ニリデンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリジ
ジニルであり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれＨであ
る）は、アルキル６−クロロピリダジン−３−カルボキ
シレートと、式ＲＳＯ2Ｎａの化合物との反応、その得
られたカルボキシレートのアルデヒドへの還元、および
Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジル置換ピペリジンまたはピペラジ
ン化合物をそのアルデヒドにカップリングすることによ
って調製され得る。そのＢＯＣ保護基を酸で処理するこ
とで除去し、そしてその得られたピペリジニル化合物を
式Ｒ5ＣＯＣｌの化合物と反応させて、所望の式ＩＢの
化合物を得る。
【００３４】
【化１２】 式ＩＣの化合物（ここで、ＹはＣＨであり、Ｑはピリダ
ジニリデンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリ
ジニルであり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれＨであ
る）は、強塩基（例えば、ジアザビシクロウンデカン
（ＤＢＵ））の存在下での、３，６−ジヨードピリダジ
ンと式ＲＳＨの化合物との反応、続いて、ｍ−クロロ過
安息香酸などの試薬で処理する、そのチオールのスルホ
ニルへの酸化によって調製され得る。４−［（４−メチ
レン）−ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−１−イル］
−ピペリジンを、９−ボラビシクロ（ｂｏｒａｂｉｃｙ
ｃｌｏ）［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）などの試
薬で処理し、次いで、その得られたトリアルキルボラン
を、ピペリダジンおよびパラジウム（０）触媒と反応さ
せる。そのＢＯＣ保護基を酸で処理することで除去し、
そしてその得られたピペリジニル化合物を式Ｒ5ＣＯＣ
ｌの化合物と反応させて、所望の式ＩＣの化合物を得
る。
ジニリデンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリ
ジニルであり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれＨであ
る）は、強塩基（例えば、ジアザビシクロウンデカン
（ＤＢＵ））の存在下での、３，６−ジヨードピリダジ
ンと式ＲＳＨの化合物との反応、続いて、ｍ−クロロ過
安息香酸などの試薬で処理する、そのチオールのスルホ
ニルへの酸化によって調製され得る。４−［（４−メチ
レン）−ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎ）−１−イル］
−ピペリジンを、９−ボラビシクロ（ｂｏｒａｂｉｃｙ
ｃｌｏ）［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）などの試
薬で処理し、次いで、その得られたトリアルキルボラン
を、ピペリダジンおよびパラジウム（０）触媒と反応さ
せる。そのＢＯＣ保護基を酸で処理することで除去し、
そしてその得られたピペリジニル化合物を式Ｒ5ＣＯＣ
ｌの化合物と反応させて、所望の式ＩＣの化合物を得
る。
【００３５】式ＩＤの化合物（ここで、ＹはＣＨであ
り、Ｑはピリダジニリデンであり、ＸはＳであり、Ｒ4
は置換ピペリジニルであり、そしてＲ1およびＲ2はそれ
ぞれＨである）を調製するために、Ｒ−Ｓ−ヨードピリ
ダジンを、上記のようにパラジウム（０）触媒の存在下
で４−メチレンピペリジンと反応させ、続いて、Ｎ−Ｂ
ＯＣ−４−ピペリドンと反応させる。そのＢＯＣ保護基
を除去し、そしてＲ5置換基を、式ＩＣの化合物を調製
するために上記に記載のように結合させる。
り、Ｑはピリダジニリデンであり、ＸはＳであり、Ｒ4
は置換ピペリジニルであり、そしてＲ1およびＲ2はそれ
ぞれＨである）を調製するために、Ｒ−Ｓ−ヨードピリ
ダジンを、上記のようにパラジウム（０）触媒の存在下
で４−メチレンピペリジンと反応させ、続いて、Ｎ−Ｂ
ＯＣ−４−ピペリドンと反応させる。そのＢＯＣ保護基
を除去し、そしてＲ5置換基を、式ＩＣの化合物を調製
するために上記に記載のように結合させる。
【００３６】
【化１３】 式ＩＥの化合物（ここで、ＹはＮであり、Ｑはピリジリ
デンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリジニル
であり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれＨである）は、
ハロ−置換ニコチン酸と式ＲＳＨの化合物との反応、次
いで、この酸から対応するアルコールへの還元、および
そのチオールから対応するスルホニルへの酸化により調
製され得る。次いで得られた化合物をスキーム２に記載
されるようにＮ−ＢＯＣ−ピペリジル置換ピペリジンと
カップリングし、そしてＲ5置換基をスキーム３に記載
されるように結合する。
デンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリジニル
であり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれＨである）は、
ハロ−置換ニコチン酸と式ＲＳＨの化合物との反応、次
いで、この酸から対応するアルコールへの還元、および
そのチオールから対応するスルホニルへの酸化により調
製され得る。次いで得られた化合物をスキーム２に記載
されるようにＮ−ＢＯＣ−ピペリジル置換ピペリジンと
カップリングし、そしてＲ5置換基をスキーム３に記載
されるように結合する。
【００３７】
【化１４】 式ＩＦの化合物（ここで、ＹはＮであり、Ｑはピリジリ
デンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリジニル
であり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれＨである）を、
２，５−ジブロモピリジンと、式ＲＳＯ2Ｎａの化合物
およびｎ−ブチルリチウムとの反応、続く、Ｎ−ＢＯＣ
−ピペリジル置換ピペリジンまたはピペラジンとのカッ
プリング、スキーム２に記載のようなＢＯＣ保護基の除
去、スキーム３に記載のＲ5ＣＯＣｌとの反応によって
調製することができ、所望の化合物を得る。
デンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリジニル
であり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれＨである）を、
２，５−ジブロモピリジンと、式ＲＳＯ2Ｎａの化合物
およびｎ−ブチルリチウムとの反応、続く、Ｎ−ＢＯＣ
−ピペリジル置換ピペリジンまたはピペラジンとのカッ
プリング、スキーム２に記載のようなＢＯＣ保護基の除
去、スキーム３に記載のＲ5ＣＯＣｌとの反応によって
調製することができ、所望の化合物を得る。
【００３８】
【化１５】 式ＩＧの化合物（ここで、ＹはＣＨであり、Ｑはピリジ
リデンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリジニ
ルであり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれＨである）
は、２，５−ジブロモピリジンと、式ＲＳＯ2Ｎａの化
合物との反応、次いで、得られた化合物を、式ＩＣの化
合物の調製についてスキーム３に記載される方法と同様
の方法で処理することで調製され得る。
リデンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリジニ
ルであり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれＨである）
は、２，５−ジブロモピリジンと、式ＲＳＯ2Ｎａの化
合物との反応、次いで、得られた化合物を、式ＩＣの化
合物の調製についてスキーム３に記載される方法と同様
の方法で処理することで調製され得る。
【００３９】
【化１６】 式ＩＨの化合物（ここで、ＹはＮであり、Ｑはピリジリ
デンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリジニル
であり、Ｒ1はメチルであり、そしてＲ2はＨである）
は、６−クロロニコチン酸を、Ｗｅｉｎｒｅｂアミンを
経由して対応するクロロ−ケトンに変換することによっ
て調製される。このクロロ−ケトンを、熱ＤＭＦ中でＲ
ＳＯ2Ｎａと反応させ、続いて（Ｓ）−２−メチルオキ
サボロリジン（ｏｘａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）触媒およ
びボラン−メチルスルフィドを使用する、エナンチオ選
択的還元により、Ｒ−エナンチオマーに偏ったキラルア
ルコールを得る。このアルコールから誘導されたメシレ
ートを、還流アセトにトリル中でピペラジノピペラジン
と反応させ、そしてＢＯＣ保護基の除去、続いて、標準
的な条件下での種々の芳香族の酸（Ｒ5ＣＯ2Ｈ）へのカ
ップリングによって、標的化合物ＩＨを得る。
デンであり、ＸはＳＯ2であり、Ｒ4は置換ピペリジニル
であり、Ｒ1はメチルであり、そしてＲ2はＨである）
は、６−クロロニコチン酸を、Ｗｅｉｎｒｅｂアミンを
経由して対応するクロロ−ケトンに変換することによっ
て調製される。このクロロ−ケトンを、熱ＤＭＦ中でＲ
ＳＯ2Ｎａと反応させ、続いて（Ｓ）−２−メチルオキ
サボロリジン（ｏｘａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）触媒およ
びボラン−メチルスルフィドを使用する、エナンチオ選
択的還元により、Ｒ−エナンチオマーに偏ったキラルア
ルコールを得る。このアルコールから誘導されたメシレ
ートを、還流アセトにトリル中でピペラジノピペラジン
と反応させ、そしてＢＯＣ保護基の除去、続いて、標準
的な条件下での種々の芳香族の酸（Ｒ5ＣＯ2Ｈ）へのカ
ップリングによって、標的化合物ＩＨを得る。
【００４０】必要または所望であれば、上記反応の後
に、以下の工程のうちの１つ以上が続き得る： （ａ）この生成した化合物から任意の保護基を除去する
工程； （ｂ）この生成した化合物を薬学的に受容可能な塩、エ
ステルおよび／または溶媒和物に変換する工程； （ｃ）生成した式Ｉに記載の化合物を、式Ｉに記載の別
の化合物に変換する工程；ならびに （ｄ）式Ｉの化合物を単離する工程（この工程は、式Ｉ
の立体異性体を分割する工程を含む）。
に、以下の工程のうちの１つ以上が続き得る： （ａ）この生成した化合物から任意の保護基を除去する
工程； （ｂ）この生成した化合物を薬学的に受容可能な塩、エ
ステルおよび／または溶媒和物に変換する工程； （ｃ）生成した式Ｉに記載の化合物を、式Ｉに記載の別
の化合物に変換する工程；ならびに （ｄ）式Ｉの化合物を単離する工程（この工程は、式Ｉ
の立体異性体を分割する工程を含む）。
【００４１】上記の反応の順序に基づいて、当業者は必
要とされる出発物質を選択して、式Ｉに記載の化合物の
いずれかを生成することが可能となる。
要とされる出発物質を選択して、式Ｉに記載の化合物の
いずれかを生成することが可能となる。
【００４２】式Ｉの化合物は、選択的なｍ２および／ま
たはｍ４ムスカリン様拮抗活性を示し、これはアルツハ
イマー病および老年痴呆などの認知障害疾患を処置する
ための薬学的な活性と相関している。
たはｍ４ムスカリン様拮抗活性を示し、これはアルツハ
イマー病および老年痴呆などの認知障害疾患を処置する
ための薬学的な活性と相関している。
【００４３】式Ｉの化合物は、ｍ１およびｍ２ムスカリ
ン様アンタゴニスト活性を示すことが明らかにされる試
験の手順において薬学的活性を示す。この化合物は、薬
学的治療用量において非毒性である。以下に試験手順を
記載する。
ン様アンタゴニスト活性を示すことが明らかにされる試
験の手順において薬学的活性を示す。この化合物は、薬
学的治療用量において非毒性である。以下に試験手順を
記載する。
【００４４】（ムスカリン様結合活性） 目的の化合物を、クローン化ヒトｍ１、ｍ２、ｍ３、お
よびｍ４ムスカリン様レセプターサブタイプへの結合を
阻害する能力について試験する。これらの研究における
レセプターの供給源は、レセプターサブタイプの各々を
発現した、安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株
由来の膜であった。増殖の後、細胞をペレット化し、そ
して続いて、１０ｍＭ Ｎａ／Ｋの冷リン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）（緩衝液Ｂ）５０体積中のＰｏｌｙｔｒｏｎ
を用いてホモジナイズした。ホモジネートを、４０，０
００×ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。得られた上
清を捨て、そしてペレットを２０ｍｇ湿潤組織／ｍｌの
最終濃度で、緩衝液Ｂに再懸濁した。これらの膜を、下
記の結合アッセイに使用するまで、−８０℃で保存し
た。
よびｍ４ムスカリン様レセプターサブタイプへの結合を
阻害する能力について試験する。これらの研究における
レセプターの供給源は、レセプターサブタイプの各々を
発現した、安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株
由来の膜であった。増殖の後、細胞をペレット化し、そ
して続いて、１０ｍＭ Ｎａ／Ｋの冷リン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）（緩衝液Ｂ）５０体積中のＰｏｌｙｔｒｏｎ
を用いてホモジナイズした。ホモジネートを、４０，０
００×ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。得られた上
清を捨て、そしてペレットを２０ｍｇ湿潤組織／ｍｌの
最終濃度で、緩衝液Ｂに再懸濁した。これらの膜を、下
記の結合アッセイに使用するまで、−８０℃で保存し
た。
【００４５】クローン化されたヒトムスカリン様レセプ
ターへの結合を、3Ｈ−キヌクリジニルベンジレート
（ＱＮＢ）（Ｗａｔｓｏｎら、１９８６）を用いて行っ
た。簡潔に述べると、膜（ｍ１、ｍ２、およびｍ４含有
膜についてのタンパク質アッセイの、それぞれ約８、２
０、および１４μｇ）を3Ｈ−ＱＮＢ（最終濃度１００
〜２００ｐＭ）でインキュベートし、そして２５℃にお
いて９０分間、２ｍｌの最終容量中の非標識化薬物の濃
度を増加させた。非特異的結合を、アトロピン１μＭの
存在下でアッセイした。Ｓｋａｔｒｏｎ濾過装置を使用
して、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上で吸引濾過を行
うことによってインキュベーションを終結させ、そして
フィルターを１０ｍＭ Ｎａ／Ｋの冷リン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）で洗浄した。シンチレーションカクテルをフ
ィルターに添加し、そしてバイアルを一晩インキュベー
トした。結合した放射性リガンドを、液体シンチレーシ
ョンカウンター（５０％の効率）で定量した。得られた
データを、ＥＢＤＡコンピュータプログラム（ＭｃＰｈ
ｅｒｓｏｎ、１９８５）を用いて、ＩＣ50値（すなわ
ち、結合を５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃
度）について分析した。次いで、親和性値（Ｋi）を、
以下の式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７
３）を用いて決定した；
ターへの結合を、3Ｈ−キヌクリジニルベンジレート
（ＱＮＢ）（Ｗａｔｓｏｎら、１９８６）を用いて行っ
た。簡潔に述べると、膜（ｍ１、ｍ２、およびｍ４含有
膜についてのタンパク質アッセイの、それぞれ約８、２
０、および１４μｇ）を3Ｈ−ＱＮＢ（最終濃度１００
〜２００ｐＭ）でインキュベートし、そして２５℃にお
いて９０分間、２ｍｌの最終容量中の非標識化薬物の濃
度を増加させた。非特異的結合を、アトロピン１μＭの
存在下でアッセイした。Ｓｋａｔｒｏｎ濾過装置を使用
して、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上で吸引濾過を行
うことによってインキュベーションを終結させ、そして
フィルターを１０ｍＭ Ｎａ／Ｋの冷リン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）で洗浄した。シンチレーションカクテルをフ
ィルターに添加し、そしてバイアルを一晩インキュベー
トした。結合した放射性リガンドを、液体シンチレーシ
ョンカウンター（５０％の効率）で定量した。得られた
データを、ＥＢＤＡコンピュータプログラム（ＭｃＰｈ
ｅｒｓｏｎ、１９８５）を用いて、ＩＣ50値（すなわ
ち、結合を５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃
度）について分析した。次いで、親和性値（Ｋi）を、
以下の式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７
３）を用いて決定した；
【００４６】
【数１】 従って、より低いＫiの値は、より高い結合親和性を示
す。
す。
【００４７】ｍ２レセプターの結合に対する化合物の選
択性の程度を決定するために、ｍ１レセプターに対する
Ｋi値を、ｍ２レセプターに対するＫi値で割った。より
高い比は、ｍ２ムスカリン様レセプターの結合に対する
より高い選択性を示す。
択性の程度を決定するために、ｍ１レセプターに対する
Ｋi値を、ｍ２レセプターに対するＫi値で割った。より
高い比は、ｍ２ムスカリン様レセプターの結合に対する
より高い選択性を示す。
【００４８】本発明の化合物について、ムスカリン様ア
ンタゴニスト結合活性の以下の範囲が観察された（全て
の化合物を、ｍ３およびｍ４結合活性に対して試験した
わけではない）： ｍ１：９６ｎＭ〜１８６０ｎＭ ｍ２：１．５ｎＭ〜約１４００ｎＭ（好ましくは、１．
５ｎＭ〜６００ｎＭ） ｍ３：５９ｎＭ〜２７９４ｎＭ ｍ４：２８ｎＭ〜６３８ｎＭ 本発明の好ましい化合物（実施例３９の化合物）は、９
１７の平均ｍ１アンタゴニスト結合活性、および１．５
の平均ｍ２アンタゴニスト結合活性を有する。
ンタゴニスト結合活性の以下の範囲が観察された（全て
の化合物を、ｍ３およびｍ４結合活性に対して試験した
わけではない）： ｍ１：９６ｎＭ〜１８６０ｎＭ ｍ２：１．５ｎＭ〜約１４００ｎＭ（好ましくは、１．
５ｎＭ〜６００ｎＭ） ｍ３：５９ｎＭ〜２７９４ｎＭ ｍ４：２８ｎＭ〜６３８ｎＭ 本発明の好ましい化合物（実施例３９の化合物）は、９
１７の平均ｍ１アンタゴニスト結合活性、および１．５
の平均ｍ２アンタゴニスト結合活性を有する。
【００４９】式Ｉの化合物から薬学的組成物を調製する
ために、薬学的に受容可能な不活性キャリアが活性化合
物と混合される。薬学的に受容可能なキャリアは固体ま
たは液体のいずれでもよい。固体形態調製物として、粉
剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェーおよ
び坐薬が挙げられる。固体キャリアは１つ以上の物質
（これらの物質はまた、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑
剤、懸濁剤、結合剤または錠剤分解剤として作用し得
る）であり得；それはまたカプセル化材料でもあり得
る。
ために、薬学的に受容可能な不活性キャリアが活性化合
物と混合される。薬学的に受容可能なキャリアは固体ま
たは液体のいずれでもよい。固体形態調製物として、粉
剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェーおよ
び坐薬が挙げられる。固体キャリアは１つ以上の物質
（これらの物質はまた、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑
剤、懸濁剤、結合剤または錠剤分解剤として作用し得
る）であり得；それはまたカプセル化材料でもあり得
る。
【００５０】液体形態調製物として、溶液、懸濁液およ
び乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射のため
の水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得
る。
び乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射のため
の水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得
る。
【００５１】経口または非経口投与のいずれかのために
使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図され
る固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態
として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これ
らの特別な固体形態調製物は、単位用量形態で最も簡便
に提供され、そして従って、１回分の液体投薬単位を提
供するために使用される。
使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図され
る固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態
として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これ
らの特別な固体形態調製物は、単位用量形態で最も簡便
に提供され、そして従って、１回分の液体投薬単位を提
供するために使用される。
【００５２】本発明はまた、別の送達システム（経皮送
達を含むが、必ずしもこれに限定されない）を意図す
る。経皮組成物はクリーム、ローションおよび／または
乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的についての当該
分野における従来技術のように、マトリックスタイプま
たはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
達を含むが、必ずしもこれに限定されない）を意図す
る。経皮組成物はクリーム、ローションおよび／または
乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的についての当該
分野における従来技術のように、マトリックスタイプま
たはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。
【００５３】好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態
である。このような形態では、調製物は適量の活性成分
を含有する単位用量に再分割（ｓｕｂｄｉｖｉｄｅ）さ
れる。単位投薬形態はパッケージされた調製物であり得
る。このパッケージは、個別量の調製物（例えば、バイ
アルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセ
ルおよび粉剤）を含有する。単位投薬形態はまた、カプ
セル、カシェーまたは錠剤自体であり得るか、または、
パッケージされた形態の、適切な数のこれらのうちの任
意のものであってもよい。
である。このような形態では、調製物は適量の活性成分
を含有する単位用量に再分割（ｓｕｂｄｉｖｉｄｅ）さ
れる。単位投薬形態はパッケージされた調製物であり得
る。このパッケージは、個別量の調製物（例えば、バイ
アルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプセ
ルおよび粉剤）を含有する。単位投薬形態はまた、カプ
セル、カシェーまたは錠剤自体であり得るか、または、
パッケージされた形態の、適切な数のこれらのうちの任
意のものであってもよい。
【００５４】単位用量調製物中の活性化合物の量は、特
定の施用および活性成分の効能および意図される処置に
従い、１ｍｇ〜１００ｍｇで変化し得るか、または調整
し得る。これは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／
ｋｇの用量に相当し、１日当たり１回から３回の投与に
分割され得る。所望であれば、この組成物はまた他の治
療剤を含んでもよい。
定の施用および活性成分の効能および意図される処置に
従い、１ｍｇ〜１００ｍｇで変化し得るか、または調整
し得る。これは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／
ｋｇの用量に相当し、１日当たり１回から３回の投与に
分割され得る。所望であれば、この組成物はまた他の治
療剤を含んでもよい。
【００５５】投薬量は、患者の必要度、処置される状態
の重篤度および使用される特定の化合物に依存して変化
し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医
療分野の技術の範囲内である。簡便のために、１日当た
りの総投薬量は分割され得、そして１日にわたって分割
量を投与され得るか、または連続的送達を提供する手段
によって投与され得る。
の重篤度および使用される特定の化合物に依存して変化
し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医
療分野の技術の範囲内である。簡便のために、１日当た
りの総投薬量は分割され得、そして１日にわたって分割
量を投与され得るか、または連続的送達を提供する手段
によって投与され得る。
【００５６】本明細書中に開示された発明は、以下の実
施例によって例示されるが、開示の範囲を制限すると解
釈されるべきでない。別の機構の経路および類似構造は
当業者に明白であり得る。本明細書中で使用されるよう
に、テトラヒドロフランは、ＴＨＦであり、ジメチルホ
ルムアミドはＤＭＦであり、酢酸エチルはＥｔＯＡｃで
あり、トリフルオロ酢酸はＴＦＡであり、ジメチルスル
ホキシドはＤＭＳＯであり、ｍ−クロロ−過安息香酸
は、ＭＣＰＢＡであり、トリエチルアミンはＥｔ3Ｎで
あり、ジイソプロピルエチルアミンはｉＰｒ2ＥｔＮで
あり、９−ボラビシクロ［３．３．１］−ノナンは９−
ＢＢＮであり、そして１，１’−ビス（ジフェニル−ホ
スフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）はＰｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ2である。この実施例において、構造式中
のＡｒは３−メチルフェニルであり；Ａｒ1は４−メト
キシフェニルである。
施例によって例示されるが、開示の範囲を制限すると解
釈されるべきでない。別の機構の経路および類似構造は
当業者に明白であり得る。本明細書中で使用されるよう
に、テトラヒドロフランは、ＴＨＦであり、ジメチルホ
ルムアミドはＤＭＦであり、酢酸エチルはＥｔＯＡｃで
あり、トリフルオロ酢酸はＴＦＡであり、ジメチルスル
ホキシドはＤＭＳＯであり、ｍ−クロロ−過安息香酸
は、ＭＣＰＢＡであり、トリエチルアミンはＥｔ3Ｎで
あり、ジイソプロピルエチルアミンはｉＰｒ2ＥｔＮで
あり、９−ボラビシクロ［３．３．１］−ノナンは９−
ＢＢＮであり、そして１，１’−ビス（ジフェニル−ホ
スフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）はＰｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ2である。この実施例において、構造式中
のＡｒは３−メチルフェニルであり；Ａｒ1は４−メト
キシフェニルである。
【００５７】（実施例１）
【００５８】
【化１７】 （工程１Ａ） ＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＮａＨ（１．００ｇ（オイル
中の６０％の懸濁液）の冷却（０℃）混合物に、ｍ−ト
ルエンチオール（３．１０ｇ）をゆっくりと滴下した。
この添加が完了した後、冷却浴を取り除き、得られた混
合物を、１時間室温（ＲＴ）で攪拌し、６−ブロモ−ニ
コチン酸（５．００ｇ）を１度に全て添加し、そして得
られた混合物を６時間還流温度で加熱した。ＲＴまで冷
却した後、混合物を、冷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、得ら
れた個体を採取し、水で洗浄し、乾燥し、所望の生成物
１（４．９１ｇ）を収率８０％で得た。
中の６０％の懸濁液）の冷却（０℃）混合物に、ｍ−ト
ルエンチオール（３．１０ｇ）をゆっくりと滴下した。
この添加が完了した後、冷却浴を取り除き、得られた混
合物を、１時間室温（ＲＴ）で攪拌し、６−ブロモ−ニ
コチン酸（５．００ｇ）を１度に全て添加し、そして得
られた混合物を６時間還流温度で加熱した。ＲＴまで冷
却した後、混合物を、冷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、得ら
れた個体を採取し、水で洗浄し、乾燥し、所望の生成物
１（４．９１ｇ）を収率８０％で得た。
【００５９】スルフィド１（０．５０ｇ）およびＴＨＦ
（２ｍＬ）の溶液に、ＢＨ3ＤＭＳ（０．６１ｍＬ）を
滴下した。得られた溶液を、ＲＴで１時間攪拌し、Ｅｔ
ＯＡｃおよび氷で希釈し、５分間攪拌した。ｐＨを２Ｎ
のＮａＯＨを用いて１１に調整し、得られた混合物を、
ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽
出液を、ブライン、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し、エバポレートし、淡い色の泡状物２（０．４４ｇ）
を得、これを、さらなる精製なしで使用した。
（２ｍＬ）の溶液に、ＢＨ3ＤＭＳ（０．６１ｍＬ）を
滴下した。得られた溶液を、ＲＴで１時間攪拌し、Ｅｔ
ＯＡｃおよび氷で希釈し、５分間攪拌した。ｐＨを２Ｎ
のＮａＯＨを用いて１１に調整し、得られた混合物を、
ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽
出液を、ブライン、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し、エバポレートし、淡い色の泡状物２（０．４４ｇ）
を得、これを、さらなる精製なしで使用した。
【００６０】（工程１Ｂ） ２およびＣＨ2Ｃｌ2の冷却（０℃）溶液に、ＭＣＰＢＡ
（６７１ｍｇの工業用グレード）を１０分間かけて３部
分に分けて添加した。ＲＴまで昇温させた後、１２時間
攪拌し、得られた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）で希
釈し、そしてＭＣＰＢＡ（３００ｍｇ）を添加した。Ｒ
Ｔで４時間放置した後、得られた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2
で希釈し、続いて１Ｎの冷ＮａＯＨ、水およびブライン
で連続して洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過
し、エバポレートした後、粗オイル状物を、分取用プレ
ートクロマトグラフィー（２０００μＭのプレート；シ
リカゲル吸着剤；２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出
液）によって精製し、生成物３を白色個体（０．２２
ｇ）として得た。
（６７１ｍｇの工業用グレード）を１０分間かけて３部
分に分けて添加した。ＲＴまで昇温させた後、１２時間
攪拌し、得られた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）で希
釈し、そしてＭＣＰＢＡ（３００ｍｇ）を添加した。Ｒ
Ｔで４時間放置した後、得られた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2
で希釈し、続いて１Ｎの冷ＮａＯＨ、水およびブライン
で連続して洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過
し、エバポレートした後、粗オイル状物を、分取用プレ
ートクロマトグラフィー（２０００μＭのプレート；シ
リカゲル吸着剤；２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出
液）によって精製し、生成物３を白色個体（０．２２
ｇ）として得た。
【００６１】（工程２） スルホン３（０．２２ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（７．５ｍＬ）
およびＥｔ3Ｎ（０．１３ｍＬ）の冷却（０℃）溶液
に、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（０．０６１ｍＬ）を添加した。得
られた溶液を、５分間０℃で攪拌し、３０分間ＲＴで攪
拌し、次いで水、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで連続
して洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、エ
バポレートした後、得られたオイル状物を、ＣＨ3ＣＮ
（０．６８ｍＬ）およびｉＰｒ2ＥｔＮ（０．１４ｍ
Ｌ）中に溶解し、ピペラジン（０．２９ｇ）を添加し
た。得られた溶液を、１２時間攪拌し、その時にＣＨ3
ＣＮ（０．５ｍＬ）を添加し、そして攪拌を２日間続け
た。ＣＨ3ＣＮを減圧下で除去し、得られた粗混合物を
ＣＨ2Ｃｌ2と水との間で分配した。ｐＨを２ＮのＮａＯ
Ｈで１１に調整し、このＣＨ2Ｃｌ2の層を除去し、水層
をＣＨ2Ｃｌ2（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出液を、ブラインおよびＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し、エバポレートし、粗ガム状物を得、これを分取用プ
レートクロマトグラフィー（２×２０００μＭのプレー
ト；シリカゲル吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3
Ｎの溶出液）によって精製し、生成物４ａを泡状物
（０．２９ｇ）として、収率８２％で得た。ＨＲＭＳ：
計算値Ｍ．Ｈ+：Ｃ28Ｈ41Ｎ4Ｏ4Ｓ：５２９．２８４
９；測定値：５２９．２８４０。
およびＥｔ3Ｎ（０．１３ｍＬ）の冷却（０℃）溶液
に、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ（０．０６１ｍＬ）を添加した。得
られた溶液を、５分間０℃で攪拌し、３０分間ＲＴで攪
拌し、次いで水、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで連続
して洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、エ
バポレートした後、得られたオイル状物を、ＣＨ3ＣＮ
（０．６８ｍＬ）およびｉＰｒ2ＥｔＮ（０．１４ｍ
Ｌ）中に溶解し、ピペラジン（０．２９ｇ）を添加し
た。得られた溶液を、１２時間攪拌し、その時にＣＨ3
ＣＮ（０．５ｍＬ）を添加し、そして攪拌を２日間続け
た。ＣＨ3ＣＮを減圧下で除去し、得られた粗混合物を
ＣＨ2Ｃｌ2と水との間で分配した。ｐＨを２ＮのＮａＯ
Ｈで１１に調整し、このＣＨ2Ｃｌ2の層を除去し、水層
をＣＨ2Ｃｌ2（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出液を、ブラインおよびＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し、エバポレートし、粗ガム状物を得、これを分取用プ
レートクロマトグラフィー（２×２０００μＭのプレー
ト；シリカゲル吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3
Ｎの溶出液）によって精製し、生成物４ａを泡状物
（０．２９ｇ）として、収率８２％で得た。ＨＲＭＳ：
計算値Ｍ．Ｈ+：Ｃ28Ｈ41Ｎ4Ｏ4Ｓ：５２９．２８４
９；測定値：５２９．２８４０。
【００６２】（工程３） ４ａ（０．２７ｇ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２．１ｍＬ）の
冷却（０℃）溶液に、ＴＦＡ（０．４２ｍＬ）および水
（９μＬ）を添加した。得られた溶液をＲＴで２時間攪
拌し；揮発性物質を減圧下で除去し；ＣＨ2Ｃｌ2を添加
し；ｐＨを１０％のＮａＯＨで１１に調整し、そして有
機層を除去した。乾燥（ブラインおよびＭｇＳＯ4を用
いる）し、エバポレートした後、生成物４を、白色の泡
状物（０．６１ｇ）として、収率７１％で採取した。
冷却（０℃）溶液に、ＴＦＡ（０．４２ｍＬ）および水
（９μＬ）を添加した。得られた溶液をＲＴで２時間攪
拌し；揮発性物質を減圧下で除去し；ＣＨ2Ｃｌ2を添加
し；ｐＨを１０％のＮａＯＨで１１に調整し、そして有
機層を除去した。乾燥（ブラインおよびＭｇＳＯ4を用
いる）し、エバポレートした後、生成物４を、白色の泡
状物（０．６１ｇ）として、収率７１％で採取した。
【００６３】（工程４） 工程３の生成物４（２９ｍｇ）を、ＣＨ3ＣＮ（０．４
ｍＬ）およびｉＰｒ2ＥｔＮ（０．１５ｍＬ）、および
無水Ｎ−メチルイサト酸（４８ｍｇ）と混ぜ合わせた。
２日間ＲＴで攪拌した後、得られた混合物を、ＥｔＯＡ
ｃ（１５ｍＬ）で希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、次いで、濾過し、エバポレートし、
粗固体を得、これを、さらに分取用プレートクロマトグ
ラフィー（５００μＭのプレート；シリカゲル吸着剤；
９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3Ｎの溶出液）によって精
製し、生成物を泡状物（２８ｇ）として、収率７５％で
得た。ＨＲＭＳ（ＨＣｌ）：計算値：Ｍ．Ｈ+：Ｃ31Ｈ
40Ｎ5Ｏ3Ｓ：５６２．２８５２；測定値：５６２．２８
５０；融点（ＨＣｌ）：１４４−１４８℃（分解）。
ｍＬ）およびｉＰｒ2ＥｔＮ（０．１５ｍＬ）、および
無水Ｎ−メチルイサト酸（４８ｍｇ）と混ぜ合わせた。
２日間ＲＴで攪拌した後、得られた混合物を、ＥｔＯＡ
ｃ（１５ｍＬ）で希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、次いで、濾過し、エバポレートし、
粗固体を得、これを、さらに分取用プレートクロマトグ
ラフィー（５００μＭのプレート；シリカゲル吸着剤；
９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3Ｎの溶出液）によって精
製し、生成物を泡状物（２８ｇ）として、収率７５％で
得た。ＨＲＭＳ（ＨＣｌ）：計算値：Ｍ．Ｈ+：Ｃ31Ｈ
40Ｎ5Ｏ3Ｓ：５６２．２８５２；測定値：５６２．２８
５０；融点（ＨＣｌ）：１４４−１４８℃（分解）。
【００６４】（実施例２）
【００６５】
【化１８】 実施例１の中間体４（２９ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．０
ｍＬ）に溶解し、そして２．０ＭのＮａ2ＣＯ3（０．２
ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、０℃まで冷却
し、そしてＣＨ3（ＣＨ2）2ＳＯ2Ｃｌ（７．６２μＬ）
を添加した。混合物を、５分間０℃で攪拌し、そして１
５分間ＲＴで攪拌し、次いでＭｇＳＯ4を添加した。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2層を除去し、固体をＣＨ2Ｃｌ2（３×３ｍＬ）
で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2抽出液を合わせて、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗泡状物を得、これ
を分取用プレートクロマトグラフィー（５００μＭのプ
レート；シリカゲル吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅ
ｔ3Ｎの溶出液）によって精製し、生成物を泡状物（３
３ｇ）として、収率９０％で得た。ＨＲＭＳ（ＨＣ
ｌ）：計算値：Ｍ．Ｈ+：Ｃ26Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ2：５３５．
２４１３；測定値：５３５．２４０５；融点（ＨＣ
ｌ）：１４６−１５０℃（分解）。
ｍＬ）に溶解し、そして２．０ＭのＮａ2ＣＯ3（０．２
ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、０℃まで冷却
し、そしてＣＨ3（ＣＨ2）2ＳＯ2Ｃｌ（７．６２μＬ）
を添加した。混合物を、５分間０℃で攪拌し、そして１
５分間ＲＴで攪拌し、次いでＭｇＳＯ4を添加した。Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2層を除去し、固体をＣＨ2Ｃｌ2（３×３ｍＬ）
で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2抽出液を合わせて、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗泡状物を得、これ
を分取用プレートクロマトグラフィー（５００μＭのプ
レート；シリカゲル吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅ
ｔ3Ｎの溶出液）によって精製し、生成物を泡状物（３
３ｇ）として、収率９０％で得た。ＨＲＭＳ（ＨＣ
ｌ）：計算値：Ｍ．Ｈ+：Ｃ26Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ2：５３５．
２４１３；測定値：５３５．２４０５；融点（ＨＣ
ｌ）：１４６−１５０℃（分解）。
【００６６】（実施例３）
【００６７】
【化１９】 （工程１） ２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ）およびＴＨＦ（２
６４ｍＬ）の冷却（−９０℃）溶液に、ｎＢｕＬｉ（１
６．９ｍＬ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液））を滴下し、
得られた溶液を、５分間攪拌した。ＤＭＦ（３．２７ｍ
Ｌ）を滴下し、得られた溶液を−５０℃まで昇温し、そ
の温度で１５分間攪拌した。反応溶液を、氷に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯ
Ａｃ抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレー
トし、７．８ｇの粗物質を得、これをシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液として４：１のヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ）で精製した。所望の分画を合わせ、溶媒をエバポ
レートした後、所望のアルデヒド５を固体（０．８９
ｇ）として、収率１１％で単離した。
６４ｍＬ）の冷却（−９０℃）溶液に、ｎＢｕＬｉ（１
６．９ｍＬ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液））を滴下し、
得られた溶液を、５分間攪拌した。ＤＭＦ（３．２７ｍ
Ｌ）を滴下し、得られた溶液を−５０℃まで昇温し、そ
の温度で１５分間攪拌した。反応溶液を、氷に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯ
Ａｃ抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレー
トし、７．８ｇの粗物質を得、これをシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液として４：１のヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ）で精製した。所望の分画を合わせ、溶媒をエバポ
レートした後、所望のアルデヒド５を固体（０．８９
ｇ）として、収率１１％で単離した。
【００６８】（工程２） ５（０．２０ｇ）、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）、および
３，４−メチレンジオキシベンゼンスルフィネート（ｓ
ｕｌｆｉｎａｔｅ）、ナトリウム塩（０．１９ｇ）の混
合物を、４０℃で２１時間加熱し、次いで冷却し、水
（１０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を、２ＮのＮａＯ
Ｈで塩基性（ｐＨ＝１１）にし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を、ブラインおよびＭ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗オイル
状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液として２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し
た。所望の分画を合わせ、エバポレートし、生成物６
（０．１０ｇ）を、収率３３％で得た。
３，４−メチレンジオキシベンゼンスルフィネート（ｓ
ｕｌｆｉｎａｔｅ）、ナトリウム塩（０．１９ｇ）の混
合物を、４０℃で２１時間加熱し、次いで冷却し、水
（１０ｍＬ）に注いだ。得られた溶液を、２ＮのＮａＯ
Ｈで塩基性（ｐＨ＝１１）にし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を、ブラインおよびＭ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗オイル
状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液として２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し
た。所望の分画を合わせ、エバポレートし、生成物６
（０．１０ｇ）を、収率３３％で得た。
【００６９】（工程３） ６（０．１０ｇ）、ピペラジン７（０．２３ｇ）および
ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）
3Ｈ（０．１１ｇ）を添加し、得られた溶液を１．５時
間攪拌した。反応物を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２ＮのＮ
ａＯＨで塩基性にした。ＣＨ2Ｃｌ2層を除去し、水層を
ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合
わせて、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾
燥し、次いで、濾過し、そしてエバポレートし、粗オイ
ル状物を得、これを分取用プレートクロマトグラフィー
（２０００μＭプレート；シリカ吸着剤；１：１のＣＨ
2Ｃｌ2：アセトン溶出液）により精製し、生成物を泡状
物（９５ｍｇ）として、収率４７％で得た。ｍｐ（ＨＣ
ｌ）：２２５℃以上で分解。
ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）
3Ｈ（０．１１ｇ）を添加し、得られた溶液を１．５時
間攪拌した。反応物を、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２ＮのＮ
ａＯＨで塩基性にした。ＣＨ2Ｃｌ2層を除去し、水層を
ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合
わせて、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾
燥し、次いで、濾過し、そしてエバポレートし、粗オイ
ル状物を得、これを分取用プレートクロマトグラフィー
（２０００μＭプレート；シリカ吸着剤；１：１のＣＨ
2Ｃｌ2：アセトン溶出液）により精製し、生成物を泡状
物（９５ｍｇ）として、収率４７％で得た。ｍｐ（ＨＣ
ｌ）：２２５℃以上で分解。
【００７０】（実施例４）
【００７１】
【化２０】 （工程１） カルビノール中間体８を、実施例１の工程１Ａの概略に
沿った方法（ｍ−トルエンチオールをｉｓｏ−プロピル
チオールに置き換えた）により調製した。
沿った方法（ｍ−トルエンチオールをｉｓｏ−プロピル
チオールに置き換えた）により調製した。
【００７２】（工程２） カルビノール中間体８（５０ｍｇ）を、ＣＨＣｌ
3（１．０ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ2（１６５ｍ
ｇ）を添加した。得られた混合物を、２日間還流温度で
加熱し、次いで固体の反応混合物を、冷却し、ＣＨＣｌ
3（１０ｍＬ）に取り出し、セライトを介して濾過し
た。この固体を、ＣＨＣｌ3（３×１０ｍＬ）で洗浄
し、有機抽出液を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し、エバポレートし、所望のアルデヒド９（４２ｍｇ）
を、収率８６％で得た。
3（１．０ｍＬ）に溶解し、そしてＭｎＯ2（１６５ｍ
ｇ）を添加した。得られた混合物を、２日間還流温度で
加熱し、次いで固体の反応混合物を、冷却し、ＣＨＣｌ
3（１０ｍＬ）に取り出し、セライトを介して濾過し
た。この固体を、ＣＨＣｌ3（３×１０ｍＬ）で洗浄
し、有機抽出液を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過
し、エバポレートし、所望のアルデヒド９（４２ｍｇ）
を、収率８６％で得た。
【００７３】（工程３） ９を、実施例３の工程３の概略に沿う同じ反応条件（ピ
ペリジン中間体７を使用する）にかけ、表題化合物
（０．１２ｇ）を、収率５０％で得た。ｍｐ（ＨＣ
ｌ）：１９７℃以上で分解。
ペリジン中間体７を使用する）にかけ、表題化合物
（０．１２ｇ）を、収率５０％で得た。ｍｐ（ＨＣ
ｌ）：１９７℃以上で分解。
【００７４】
【化２１】 （工程１） ２，５−ジブロモピリジン（３．７ｇ）、パラ−メトキ
シベンゼンスルフィネート、ナトリウム塩（３．０
ｇ）、およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）の混合物を、４８時
間、還流温度で加熱し、冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間
で分配した。水層が、塩基性（ｐＨ＞８）であることを
確認し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機
抽出液を、合わせて、水およびブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥した。濾過し、エバポレートした後、粗固
体（３．５ｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー
（勾配：８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１のヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ；１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に
かけ、適切なフラクションをエバポレートした後、１０
（０．２７ｇ）を収率５．３％で得た。ｍｐ：１０４−
１０７℃。
シベンゼンスルフィネート、ナトリウム塩（３．０
ｇ）、およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）の混合物を、４８時
間、還流温度で加熱し、冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間
で分配した。水層が、塩基性（ｐＨ＞８）であることを
確認し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機
抽出液を、合わせて、水およびブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥した。濾過し、エバポレートした後、粗固
体（３．５ｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー
（勾配：８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１のヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ；１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に
かけ、適切なフラクションをエバポレートした後、１０
（０．２７ｇ）を収率５．３％で得た。ｍｐ：１０４−
１０７℃。
【００７５】（工程２） １１（１．７ｇ）の脱気した、冷却（０℃）サンプル
に、９−ＢＢＮ（１７．５ｍＬ、０．５Ｍ（ＴＨＦ
中））を添加した。冷却浴を取り除き、溶液を１．５時
間ＲＴで攪拌した。得られた溶液を、ＲＴで、スルホン
１０（０．２７ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０ｍ
ｇ）、トリフェニルアルシン（２５ｍｇ）、ＤＭＦ
（２．０ｍＬ）、水（０．１８ｍＬ）、およびＣｓ2Ｃ
Ｏ3（０．３３ｇ）の混合物に添加した。得られた混合
物を、６０℃で、３時間４５分の間加熱した。ＲＴまで
冷却し、水に注いだ後、ｐＨを１０％のＮａＯＨを用い
て１１に調整し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインおよ
びＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生
成物を得、これをさらに、分取用プレートクロマトグラ
フィー（２０００μＭプレート；シリカ吸着剤；１：１
のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液）により精製し、生成物
１２を白色泡状物（０．２８ｇ）として、収率７７％で
得た。
に、９−ＢＢＮ（１７．５ｍＬ、０．５Ｍ（ＴＨＦ
中））を添加した。冷却浴を取り除き、溶液を１．５時
間ＲＴで攪拌した。得られた溶液を、ＲＴで、スルホン
１０（０．２７ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２０ｍ
ｇ）、トリフェニルアルシン（２５ｍｇ）、ＤＭＦ
（２．０ｍＬ）、水（０．１８ｍＬ）、およびＣｓ2Ｃ
Ｏ3（０．３３ｇ）の混合物に添加した。得られた混合
物を、６０℃で、３時間４５分の間加熱した。ＲＴまで
冷却し、水に注いだ後、ｐＨを１０％のＮａＯＨを用い
て１１に調整し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインおよ
びＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生
成物を得、これをさらに、分取用プレートクロマトグラ
フィー（２０００μＭプレート；シリカ吸着剤；１：１
のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液）により精製し、生成物
１２を白色泡状物（０．２８ｇ）として、収率７７％で
得た。
【００７６】（工程３） １２を、実施例１の工程３に記載したように処理した。
生成物１３を、泡状物（０．１１ｇ）として収率８２％
で単離した。
生成物１３を、泡状物（０．１１ｇ）として収率８２％
で単離した。
【００７７】（工程４） １３を、実施例３の工程３（１当量の酢酸を添加し、Ｎ
−ＢＯＣ−ピペリドンをカルボニル成分として使用した
ことを除く）に記載したように処理した。ワークアップ
後、粗生成物をさらに、分取用プレートクロマトグラフ
ィー（２０００μＭプレート；シリカ吸着剤；９５：５
のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3Ｎ溶出液）により精製し、１４を
油状物（０．２１ｇ）として得た。
−ＢＯＣ−ピペリドンをカルボニル成分として使用した
ことを除く）に記載したように処理した。ワークアップ
後、粗生成物をさらに、分取用プレートクロマトグラフ
ィー（２０００μＭプレート；シリカ吸着剤；９５：５
のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3Ｎ溶出液）により精製し、１４を
油状物（０．２１ｇ）として得た。
【００７８】（工程５） １４を実施例１の工程３に記載したように処理し、１５
を白色の泡状物（１５ｍｇ）として２工程で４１％得
た。ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ+：Ｃ23Ｈ22Ｎ3Ｏ3Ｓ：４
３０．２１６４；測定値：４３０．２１６０。
を白色の泡状物（１５ｍｇ）として２工程で４１％得
た。ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ+：Ｃ23Ｈ22Ｎ3Ｏ3Ｓ：４
３０．２１６４；測定値：４３０．２１６０。
【００７９】（工程６） １５を実施例１の工程４に記載したように処理し、そし
て分取用プレートクロマトグラフィー（５００μＭプレ
ート；シリカ吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3Ｎ
溶出液）により精製し、表題化合物を油状物（０．２８
ｇ）として、収率９６％で得た。ｍｐ（ＨＣｌ）：１０
８〜１１０℃（分解）。
て分取用プレートクロマトグラフィー（５００μＭプレ
ート；シリカ吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ3Ｎ
溶出液）により精製し、表題化合物を油状物（０．２８
ｇ）として、収率９６％で得た。ｍｐ（ＨＣｌ）：１０
８〜１１０℃（分解）。
【００８０】（実施例６）
【００８１】
【化２２】 実施例５の工程６の中間物１５を、実施例２に記載（ス
ルホニルクロリドを、４−フルオロ−ナフトイルクロリ
ドに置き換えたことを除く）したように処理し、粗生成
物を、分取用プレートクロマトグラフィー（５００μＭ
プレート；シリカ吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ
3Ｎ溶出液）により精製し、表題化合物を油状物（３３
ｍｇ）として、収率９６％で得た。ｍｐ（ＨＣｌ）：１
８４℃以上（分解）。
ルホニルクロリドを、４−フルオロ−ナフトイルクロリ
ドに置き換えたことを除く）したように処理し、粗生成
物を、分取用プレートクロマトグラフィー（５００μＭ
プレート；シリカ吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ
3Ｎ溶出液）により精製し、表題化合物を油状物（３３
ｍｇ）として、収率９６％で得た。ｍｐ（ＨＣｌ）：１
８４℃以上（分解）。
【００８２】（実施例７）
【００８３】
【化２３】 （工程１） ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に、４−Ｎ−ＢＯＣ−２−
（Ｒ）−メチルピペラジン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、
チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（０．４６ｍ
Ｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．５ｇ、７．５ｍｍｏ
ｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ）を添加し、ＲＴで一晩
攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を添加し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
粗生成物１６をＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムで精
製した。
（Ｒ）−メチルピペラジン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、
チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（０．４６ｍ
Ｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１．５ｇ、７．５ｍｍｏ
ｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ）を添加し、ＲＴで一晩
攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を添加し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
粗生成物１６をＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムで精
製した。
【００８４】（工程２） １６をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでドライアイ
ス／アセトン浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６４ｍ
Ｌ、２．５Ｍ）を滴下した。１５分後に、温度を０℃ま
で上昇させ、３０分攪拌し、次いで−７８℃まで再冷却
し、４−メトキシベンゼンスルホニルフルオライド
（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、
温度を１５分間０℃に上昇させ、次いで１５分間ＲＴに
した。飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ
を添加し、有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。粗生成物１７を、２：１のヘキサン：
ＥｔＯＡｃを使用するシリカカラムで精製した。
ス／アセトン浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６４ｍ
Ｌ、２．５Ｍ）を滴下した。１５分後に、温度を０℃ま
で上昇させ、３０分攪拌し、次いで−７８℃まで再冷却
し、４−メトキシベンゼンスルホニルフルオライド
（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、
温度を１５分間０℃に上昇させ、次いで１５分間ＲＴに
した。飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ
を添加し、有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。粗生成物１７を、２：１のヘキサン：
ＥｔＯＡｃを使用するシリカカラムで精製した。
【００８５】（工程３） １７（０．２２ｇ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶解し、
そして６ＮのＨＣｌ（０．８ｍＬ）を、激しく攪拌した
状態で添加した。２時間後、この反応を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液を用いて中和した。ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）を
添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3で乾燥した。ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した後、粗生成物１８を
精製なしで使用した。
そして６ＮのＨＣｌ（０．８ｍＬ）を、激しく攪拌した
状態で添加した。２時間後、この反応を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3溶液を用いて中和した。ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）を
添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3で乾燥した。ロ
ータリーエバポレーターで濃縮した後、粗生成物１８を
精製なしで使用した。
【００８６】（工程４） Ｎ−ＢＯＣ−ピペリドン（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）、１８（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＢ
Ｈ（ＯＡｃ）3（０．１４ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およ
び酢酸（０．０２５ｍＬ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に
添加し、この混合物をＲＴで一晩攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2
（１０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブライ
ンで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。粗生成物１９を溶出液と
してＥｔＯＡｃを使用するシリカカラムで精製した。
ｌ）、１８（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＢ
Ｈ（ＯＡｃ）3（０．１４ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およ
び酢酸（０．０２５ｍＬ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に
添加し、この混合物をＲＴで一晩攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2
（１０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3およびブライ
ンで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。粗生成物１９を溶出液と
してＥｔＯＡｃを使用するシリカカラムで精製した。
【００８７】（工程５） １９（０．２ｇ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、６
ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を、激しく攪拌した状態で添
加した。２時間後、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液
で中和した。ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）を添加し、有機層
を分離し、ＮａＨＣＯ3で乾燥した。ロータリーエバポ
レーターで濃縮した後、粗生成物２０を精製なしで使用
した。
ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を、激しく攪拌した状態で添
加した。２時間後、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液
で中和した。ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）を添加し、有機層
を分離し、ＮａＨＣＯ3で乾燥した。ロータリーエバポ
レーターで濃縮した後、粗生成物２０を精製なしで使用
した。
【００８８】工程６：２０（０．０３ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2
（１ｍＬ）に溶解し、続いてＥｔ3Ｎ（０．０１１ｍ
Ｌ）およびｏ−トルオイルクロリド（０．００７ｍＬ）
を添加した。１時間後、室温で、この溶液を直接分取用
ＴＬＣプレートに移し、そしてＥｔＯＡｃで溶離した。
主要なＵＶバンド（Ｒｆ＝０．１）を回収し、そして１
０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。濾過し、エバ
ポレートして、純粋な物質を得た。この生成物を最小量
のＥｔＯＡｃに溶解し、続いて乾燥ＨＣｌ／エーテルを
添加することによってＨＣｌ塩を調製した。この沈澱物
を、遠心分離器で回収し、エーテルで洗浄し、そして真
空下で乾燥して、表題化合物を得た。ｍｐ １９０〜１
９２℃（分解）。
（１ｍＬ）に溶解し、続いてＥｔ3Ｎ（０．０１１ｍ
Ｌ）およびｏ−トルオイルクロリド（０．００７ｍＬ）
を添加した。１時間後、室温で、この溶液を直接分取用
ＴＬＣプレートに移し、そしてＥｔＯＡｃで溶離した。
主要なＵＶバンド（Ｒｆ＝０．１）を回収し、そして１
０％ＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。濾過し、エバ
ポレートして、純粋な物質を得た。この生成物を最小量
のＥｔＯＡｃに溶解し、続いて乾燥ＨＣｌ／エーテルを
添加することによってＨＣｌ塩を調製した。この沈澱物
を、遠心分離器で回収し、エーテルで洗浄し、そして真
空下で乾燥して、表題化合物を得た。ｍｐ １９０〜１
９２℃（分解）。
【００８９】（実施例８）
【００９０】
【化２４】 工程１：６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル
２１（１．８ｇ）、（３，４−メチレンジオキシ）−ベ
ンゼンスルホン酸ナトリウム（２Ｇ）およびＤＭＳＯ
（２０ｍＬ）の混合物を、１２０〜１２５℃で８時間加
熱した。冷却し、水（１００ｍＬ）に添加し、１０分間
撹拌し、回収し、水で十分に洗浄し、そして高真空下、
室温で乾燥して、化合物２２を白色固体として得た
（２．０ｇ）。ｍｐ １５３〜１５５℃。
２１（１．８ｇ）、（３，４−メチレンジオキシ）−ベ
ンゼンスルホン酸ナトリウム（２Ｇ）およびＤＭＳＯ
（２０ｍＬ）の混合物を、１２０〜１２５℃で８時間加
熱した。冷却し、水（１００ｍＬ）に添加し、１０分間
撹拌し、回収し、水で十分に洗浄し、そして高真空下、
室温で乾燥して、化合物２２を白色固体として得た
（２．０ｇ）。ｍｐ １５３〜１５５℃。
【００９１】工程２：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合
物２２（０．６ｇ）の氷冷溶液に、トルエン中１Ｍのジ
イソブチルアルミニウムヒドリド（３．６ｍＬ）を添加
し、５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を添加
し、次いで過剰の氷水を添加した。撹拌し、そして２Ｎ
のＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加して、この固体を溶解し
た。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして
シリカゲルの小さなパッドで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2中２０
％のＥｔＯＡｃで洗浄した。エバポレートして次の工程
に適切なアルデヒド２３（０．４２ｇ）を、黄色の泡状
物として得た。
物２２（０．６ｇ）の氷冷溶液に、トルエン中１Ｍのジ
イソブチルアルミニウムヒドリド（３．６ｍＬ）を添加
し、５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を添加
し、次いで過剰の氷水を添加した。撹拌し、そして２Ｎ
のＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加して、この固体を溶解し
た。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして
シリカゲルの小さなパッドで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2中２０
％のＥｔＯＡｃで洗浄した。エバポレートして次の工程
に適切なアルデヒド２３（０．４２ｇ）を、黄色の泡状
物として得た。
【００９２】工程３：ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の、化
合物２３（０．４２ｇ）、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン
（０．４２ｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．４２
ｇ）の混合物を室温で６時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ
水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレ
ートした。ＣＨ2Ｃｌ2中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーによって生成物を単離し、
そして純粋な画分をエバポレートして化合物２４を白色
の泡状物として得た（０．５８ｇ）。
合物２３（０．４２ｇ）、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン
（０．４２ｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．４２
ｇ）の混合物を室温で６時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ
水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてエバポレ
ートした。ＣＨ2Ｃｌ2中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーによって生成物を単離し、
そして純粋な画分をエバポレートして化合物２４を白色
の泡状物として得た（０．５８ｇ）。
【００９３】工程４：ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および濃
ＨＣｌ（５ｍＬ）中の工程３の生成物を、室温で２時間
撹拌した。氷冷しながら、過剰の２Ｎ ＮａＯＨで塩基
性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、
そしてエバポレートしてアミン２５を淡黄色の泡状物と
して得た（０．３５ｇ）。
ＨＣｌ（５ｍＬ）中の工程３の生成物を、室温で２時間
撹拌した。氷冷しながら、過剰の２Ｎ ＮａＯＨで塩基
性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、
そしてエバポレートしてアミン２５を淡黄色の泡状物と
して得た（０．３５ｇ）。
【００９４】工程５：化合物２５（０．０４ｇ）、ｏ−
トルオイルクロリド（０．０４ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１０
ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）の混合
物を、室温で２０時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥
し、そしてエバポレートした。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ；０．
２５ｍＬ）を含むエーテル（１５ｍＬ）に添加した。懸
濁液−遠心分離器で遠心分離し、そしてエーテルで３回
洗浄し、次いで窒素流下で乾燥し、最後に高真空／室温
で乾燥して、表題化合物の塩酸塩をクリーム色の粉末と
して得た（０．０３５ｇ）。ｍｐ １９５〜１９８℃
（分解）。
トルオイルクロリド（０．０４ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１０
ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）の混合
物を、室温で２０時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥
し、そしてエバポレートした。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ；０．
２５ｍＬ）を含むエーテル（１５ｍＬ）に添加した。懸
濁液−遠心分離器で遠心分離し、そしてエーテルで３回
洗浄し、次いで窒素流下で乾燥し、最後に高真空／室温
で乾燥して、表題化合物の塩酸塩をクリーム色の粉末と
して得た（０．０３５ｇ）。ｍｐ １９５〜１９８℃
（分解）。
【００９５】（実施例９）
【００９６】
【化２５】 実施例８の手順を使用し、トルオイルクロリドを１−ナ
フトイルクロリド（０．０５ｇ）に代えて、最終的な表
題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た（０．０４２
ｇ）。１７５〜１８０℃（分解）。
フトイルクロリド（０．０５ｇ）に代えて、最終的な表
題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た（０．０４２
ｇ）。１７５〜１８０℃（分解）。
【００９７】（実施例１０）
【００９８】
【化２６】 実施例８からの化合物２５（０．０５８ｇ）、ＤＭＦ
（２ｍＬ）、ｉＰｒ2ＥｔＮ（０．１ｍＬ）、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０３８ｇ）、
３−メチルピコリン酸ヒドロクロリド（０．０３６ｇ）
およびＮ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）（０．０
５５ｇ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯ
Ａｃ−ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出し、５％のＮａＣｌ水
溶液で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、エバポレート
し、高真空でポンピングして残りのＤＭＦを除去した。
実施例８に記載のように、ＨＣｌ塩を沈殿させて、表題
化合物を、幅広い融解範囲を有する吸湿性の粉末として
得た（０．０３５ｇ）。
（２ｍＬ）、ｉＰｒ2ＥｔＮ（０．１ｍＬ）、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０３８ｇ）、
３−メチルピコリン酸ヒドロクロリド（０．０３６ｇ）
およびＮ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）（０．０
５５ｇ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯ
Ａｃ−ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出し、５％のＮａＣｌ水
溶液で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、エバポレート
し、高真空でポンピングして残りのＤＭＦを除去した。
実施例８に記載のように、ＨＣｌ塩を沈殿させて、表題
化合物を、幅広い融解範囲を有する吸湿性の粉末として
得た（０．０３５ｇ）。
【００９９】（実施例１１）
【０１００】
【化２７】 実施例８の手順を使用するが、トルオイルクロリドを２
−ブロモベンゾイルクロリド（０．０５ｇ）に代えて、
表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た（０．０４
０ｇ）。ｍｐ １９８〜２０３℃（分解）。
−ブロモベンゾイルクロリド（０．０５ｇ）に代えて、
表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た（０．０４
０ｇ）。ｍｐ １９８〜２０３℃（分解）。
【０１０１】（実施例１２）
【０１０２】
【化２８】 工程１：ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の、ジヨードピリダ
ジン（３．４ｇ）およびｐ−メトキシベンゼンチオール
（１．４ｇ）を撹拌し、ジアザビシクロウンデセン（Ｄ
ＢＵ；２ｍＬ）を滴下した。１．５時間撹拌し、ヘキサ
ン（５０ｍＬ）で希釈し、そしてヘキサン中のＣＨ2Ｃ
ｌ2の勾配で溶離するシリカゲルのクロマトグラフにか
けた。生成物の画分をエバポレートし、エーテル−ヘキ
サンから再結晶して純粋な２６を得た（１．６５ｇ）。
ｍｐ １１３〜１１４℃。
ジン（３．４ｇ）およびｐ−メトキシベンゼンチオール
（１．４ｇ）を撹拌し、ジアザビシクロウンデセン（Ｄ
ＢＵ；２ｍＬ）を滴下した。１．５時間撹拌し、ヘキサ
ン（５０ｍＬ）で希釈し、そしてヘキサン中のＣＨ2Ｃ
ｌ2の勾配で溶離するシリカゲルのクロマトグラフにか
けた。生成物の画分をエバポレートし、エーテル−ヘキ
サンから再結晶して純粋な２６を得た（１．６５ｇ）。
ｍｐ １１３〜１１４℃。
【０１０３】工程２：０．５Ｍ ９−ＢＢＮ／ＴＨＦ
（９ｍＬ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−
メチレンピペリジン（０．８６ｇ）を、Ｎ2下、室温で
１時間撹拌した。２６（１．３３ｇ）、ＤＭＦ（９ｍ
Ｌ）、水（１ｍＬ）、トリフェニルアルシン（０．１０
ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（０．１０ｇ）およ
びＣｓ2ＣＯ3（２．０ｇ）を、９０℃で２．５時間加熱
した。水−ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
そしてエバポレートし、次いでポンピングしてＤＭＦを
除去した。ＣＨ2Ｃｌ2中のエーテルの勾配で溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフにかけた。純粋な生成物の画
分を合わせてエバポレートし、２７を得た（１．１３
ｇ）。ｍｐ ９０〜９２℃。
（９ｍＬ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−
メチレンピペリジン（０．８６ｇ）を、Ｎ2下、室温で
１時間撹拌した。２６（１．３３ｇ）、ＤＭＦ（９ｍ
Ｌ）、水（１ｍＬ）、トリフェニルアルシン（０．１０
ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（０．１０ｇ）およ
びＣｓ2ＣＯ3（２．０ｇ）を、９０℃で２．５時間加熱
した。水−ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
そしてエバポレートし、次いでポンピングしてＤＭＦを
除去した。ＣＨ2Ｃｌ2中のエーテルの勾配で溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフにかけた。純粋な生成物の画
分を合わせてエバポレートし、２７を得た（１．１３
ｇ）。ｍｐ ９０〜９２℃。
【０１０４】工程３：ＴＦＡ（４ｍＬ）、水（０．２５
ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の化合物２７
（０．５ｇ）を室温で１時間撹拌し、エバポレートし、
１Ｎ ＮａＯＨを添加し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出
した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、エバポレートし、そして残
渣にＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジ
ノン（０．３３）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．
４ｇ）を添加した。２４時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨで
洗浄し、乾燥し、エバポレートし、そしてＣＨ2Ｃｌ2中
のＣＨ3ＯＨの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フにかけた。純粋な画分をエバポレートして２８を泡状
物として得た（０．４４ｇ）。
ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の化合物２７
（０．５ｇ）を室温で１時間撹拌し、エバポレートし、
１Ｎ ＮａＯＨを添加し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出
した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、エバポレートし、そして残
渣にＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジ
ノン（０．３３）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．
４ｇ）を添加した。２４時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨで
洗浄し、乾燥し、エバポレートし、そしてＣＨ2Ｃｌ2中
のＣＨ3ＯＨの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フにかけた。純粋な画分をエバポレートして２８を泡状
物として得た（０．４４ｇ）。
【０１０５】工程４：ＴＦＡ（４ｍＬ）中の２８を２時
間撹拌し、エバポレートし、そしてＣＨ2Ｃｌ2抽出を伴
って、１ＮのＮａＯＨで後処理した。乾燥し、そしてエ
バポレートして生成物２９を淡黄色の固体として得た
（０．３３ｇ）。ＨＲＭＳ 実測値：３９９．２２２
０；理論値 ＭＨ+＝３９９．２２１９。
間撹拌し、エバポレートし、そしてＣＨ2Ｃｌ2抽出を伴
って、１ＮのＮａＯＨで後処理した。乾燥し、そしてエ
バポレートして生成物２９を淡黄色の固体として得た
（０．３３ｇ）。ＨＲＭＳ 実測値：３９９．２２２
０；理論値 ＭＨ+＝３９９．２２１９。
【０１０６】工程５：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の２９
（０．０４ｇ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）および６
−クロロナフトイルクロリド（０．０５ｇ）と共に０．
５時間撹拌した。有機層を分離し、ＣＨ3ＯＨ（２０ｍ
Ｌ）を添加し、そしてエバポレートした。ＥｔＯＡｃで
溶離する分取用ｔ．ｌ．ｃ．によって生成物を単離し、
そして実施例８に記載されるようにしてＨＣｌ塩に変換
した。表題化合物を淡黄色の粉末として得た（０．０２
５ｇ）。ｍｐ １８０〜１９０℃（分解）。
（０．０４ｇ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）および６
−クロロナフトイルクロリド（０．０５ｇ）と共に０．
５時間撹拌した。有機層を分離し、ＣＨ3ＯＨ（２０ｍ
Ｌ）を添加し、そしてエバポレートした。ＥｔＯＡｃで
溶離する分取用ｔ．ｌ．ｃ．によって生成物を単離し、
そして実施例８に記載されるようにしてＨＣｌ塩に変換
した。表題化合物を淡黄色の粉末として得た（０．０２
５ｇ）。ｍｐ １８０〜１９０℃（分解）。
【０１０７】（実施例１３）
【０１０８】
【化２９】 工程１：ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のスルフィド２６
（０．２４ｇ）を撹拌し、そしてｍＣＰＢＡ（８５％；
０．４ｇ）を添加した。室温で３時間撹拌し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2で希釈し、そしてＮａ2ＳＯ3水溶液、次いでＮａＨ
ＣＯ3水溶液で洗浄した。乾燥し、エバポレートし、そ
してＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサンから再結晶して、生成物３０
を白色の結晶（０．２３ｇ）として得た。ｍｐ １９３
〜１９６℃。
（０．２４ｇ）を撹拌し、そしてｍＣＰＢＡ（８５％；
０．４ｇ）を添加した。室温で３時間撹拌し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2で希釈し、そしてＮａ2ＳＯ3水溶液、次いでＮａＨ
ＣＯ3水溶液で洗浄した。乾燥し、エバポレートし、そ
してＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサンから再結晶して、生成物３０
を白色の結晶（０．２３ｇ）として得た。ｍｐ １９３
〜１９６℃。
【０１０９】工程２：０．５Ｍ ９−ＢＢＮ−ＴＨＦ
（１．６ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−［（４−メチレン）−ピペリジン−１−イ
ル］−ピペリジン（０．２０ｇ）の溶液を、窒素下、６
０〜７０℃で２時間加熱し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）
および水（０．４ｍＬ）で希釈した。３０（０．２０
ｇ）、トリフェニルアルシン（０．０３ｇ）、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（０．０２２ｇ）およびＣｓ2ＣＯ3
（０．３６ｇ）を添加し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄し、
そして６０〜７０℃で１時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出
を伴って、水で後処理し、水で洗浄し、乾燥し、エバポ
レートし、そして室温で４時間、高真空でポンピングし
た。１：１ ヘキサン−アセトンで溶離するシリカゲル
の分取用ｔｌｃによって単離して、３１を淡黄褐色の泡
状物として得た（０．１６ｇ）。ＨＲＭＳ：実測値：５
３１．２６５５；ＭＨ+計算値 ５３１．２６４１。
（１．６ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−［（４−メチレン）−ピペリジン−１−イ
ル］−ピペリジン（０．２０ｇ）の溶液を、窒素下、６
０〜７０℃で２時間加熱し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）
および水（０．４ｍＬ）で希釈した。３０（０．２０
ｇ）、トリフェニルアルシン（０．０３ｇ）、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ2錯体（０．０２２ｇ）およびＣｓ2ＣＯ3
（０．３６ｇ）を添加し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄し、
そして６０〜７０℃で１時間加熱した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出
を伴って、水で後処理し、水で洗浄し、乾燥し、エバポ
レートし、そして室温で４時間、高真空でポンピングし
た。１：１ ヘキサン−アセトンで溶離するシリカゲル
の分取用ｔｌｃによって単離して、３１を淡黄褐色の泡
状物として得た（０．１６ｇ）。ＨＲＭＳ：実測値：５
３１．２６５５；ＭＨ+計算値 ５３１．２６４１。
【０１１０】工程３：３１（０．１５ｇ）をＥｔＯＡｃ
（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）中、室温で２
時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ相を捨て、
水層を過剰の２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＣＨ
2Ｃｌ2で数回抽出した。Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そしてエバ
ポレートして生成物３２を、次の反応に適切な淡褐色の
泡状物として得た。
（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）中、室温で２
時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ相を捨て、
水層を過剰の２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＣＨ
2Ｃｌ2で数回抽出した。Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、そしてエバ
ポレートして生成物３２を、次の反応に適切な淡褐色の
泡状物として得た。
【０１１１】工程４：化合物３２（０．０３５ｇ）、４
−フルオロ−ナフトエ酸（０．０２ｇ）、ＤＭＦ（１．
２５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．０２ｇ）、ジイソプロピル
−エチルアミン（０．０５ｇ）およびＥＤＣｌ（０．０
４ｇ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ
3水溶液で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、そしてエバポレートし、次いで高真空でポンピン
グし、残りのＤＭＦを除去した。主生成物を、アセトン
を用いるシリカの分取用ｔ．ｌ．ｃ．によって単離し、
この生成物を、上記調製に記載されるようにして、ＨＣ
ｌ塩に変換して表題化合物を白色の粉末として得た
（０．０３２ｇ）。
−フルオロ−ナフトエ酸（０．０２ｇ）、ＤＭＦ（１．
２５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．０２ｇ）、ジイソプロピル
−エチルアミン（０．０５ｇ）およびＥＤＣｌ（０．０
４ｇ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ
3水溶液で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、そしてエバポレートし、次いで高真空でポンピン
グし、残りのＤＭＦを除去した。主生成物を、アセトン
を用いるシリカの分取用ｔ．ｌ．ｃ．によって単離し、
この生成物を、上記調製に記載されるようにして、ＨＣ
ｌ塩に変換して表題化合物を白色の粉末として得た
（０．０３２ｇ）。
【０１１２】実施例１〜１３の手順に従い、適切な出発
物質および当業者に公知の改変を使用して、以下の構造
のさらなる化合物を調製した。
物質および当業者に公知の改変を使用して、以下の構造
のさらなる化合物を調製した。
【０１１３】
【化３０】 ここで、Ｒ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｒ3およびＲ5は、以下の表に
定義されるとおりである。
定義されるとおりである。
【０１１４】
【表１】
【表１】つづき
【表１】つづき
【表１】つづき 化合物１４〜５２の物理的データを以下の表に示す：
【０１１５】
【化３１】
【化３１】つづき （実施例５４）
【０１１６】
【化３２】 工程１：ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（４０
ｍＬ）中の６−クロロニコチン酸（５．０ｇ、３１．８
５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＣｌＣＯＣＯＣｌ（３．３ｍ
Ｌ、３８．２２ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で２時間加
温した。得られた透明な赤色の溶液を室温まで冷却し、
そして溶媒を真空下で除去した。残渣をトルエンに溶解
し、そして再び濃縮して、未反応のＣｌＣＯＣＯＣｌお
よび微量のＨＣｌをいずれも除去した。残った赤色のゴ
ム状物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液
に、固体のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロ
クロリド（４．６６ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）およびｉＰ
ｒ2ＥｔＮ（１１ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応フラスコに蓋をして室温で一晩撹拌した。
抽出後処理し、シリカゲルのショートカラムに通した
後、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを琥珀色のシロップ状物とし
て得た（５．７ｇ、収率：８９％）。ＴＬＣ Ｒf＝
０．５（２５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）。
ｍＬ）中の６−クロロニコチン酸（５．０ｇ、３１．８
５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＣｌＣＯＣＯＣｌ（３．３ｍ
Ｌ、３８．２２ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で２時間加
温した。得られた透明な赤色の溶液を室温まで冷却し、
そして溶媒を真空下で除去した。残渣をトルエンに溶解
し、そして再び濃縮して、未反応のＣｌＣＯＣＯＣｌお
よび微量のＨＣｌをいずれも除去した。残った赤色のゴ
ム状物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液
に、固体のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロ
クロリド（４．６６ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）およびｉＰ
ｒ2ＥｔＮ（１１ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応フラスコに蓋をして室温で一晩撹拌した。
抽出後処理し、シリカゲルのショートカラムに通した
後、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを琥珀色のシロップ状物とし
て得た（５．７ｇ、収率：８９％）。ＴＬＣ Ｒf＝
０．５（２５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１１７】工程２：乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の工程
１の生成物（５．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）溶液にＣＨ3Ｍ
ｇＢｒ（１０ｍＬの３Ｍ溶液）を、０℃で滴下し、黄色
の沈澱物を生成した。室温で１時間撹拌した後、この反
応系を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＣＨ2Ｃ
ｌ2で抽出することによって生成物を単離した。この生
成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、白色の固体として単離した（３．７ｇ、８４
％）。ＴＬＣ：Ｒf＝０．６（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2
Ｃｌ2）。
１の生成物（５．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）溶液にＣＨ3Ｍ
ｇＢｒ（１０ｍＬの３Ｍ溶液）を、０℃で滴下し、黄色
の沈澱物を生成した。室温で１時間撹拌した後、この反
応系を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＣＨ2Ｃ
ｌ2で抽出することによって生成物を単離した。この生
成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精
製し、白色の固体として単離した（３．７ｇ、８４
％）。ＴＬＣ：Ｒf＝０．６（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2
Ｃｌ2）。
【０１１８】工程３：乾燥ＤＭＦ中の、工程２の生成物
（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）および３，４−メチレンジ
オキシフェニルスルフィン酸ナトリウム塩（４ｇ、２０
ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間、還流近くで加熱した。
透明な黄色の溶液が濁った褐色に変わり、出発物質が完
全に消費された。反応混合物を室温まで冷却し、そして
水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出して、５ｇの暗黄
色の固体を得た。生成物をフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体とし
て単離した（３．１ｇ；収率：５０％）。ＴＬＣ Ｒf
＝０．４（２５％アセトン−ヘキサン）。
（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）および３，４−メチレンジ
オキシフェニルスルフィン酸ナトリウム塩（４ｇ、２０
ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間、還流近くで加熱した。
透明な黄色の溶液が濁った褐色に変わり、出発物質が完
全に消費された。反応混合物を室温まで冷却し、そして
水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出して、５ｇの暗黄
色の固体を得た。生成物をフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体とし
て単離した（３．１ｇ；収率：５０％）。ＴＬＣ Ｒf
＝０．４（２５％アセトン−ヘキサン）。
【０１１９】工程４：ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）およびＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）中の工程３の生成物（０．７５ｇ、２．４
６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチルオキサボロ
リジン（ｏｘａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）（トルエン中１
Ｍ、０．５ｍＬ）を室温で添加した。ＴＨＦ（２Ｍ、
０．７４ｍＬ）中の（ＣＨ3）2Ｓ・ＢＨ3の溶液を、４
分間かけて滴下した。室温で１時間撹拌した後、この反
応系をＣＨ3ＯＨでクエンチし、そして揮発物を真空下
で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、
水溶液抽出の後処理を行い、黄色の固体を得た。生成物
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製して、純粋なキラルなアルコールを白色の泡状固体と
して得た（０．６６ｇ、８８％）。ＴＬＣ：Ｒf＝０．
３（２５％アセトン−ヘキサン）。
Ｆ（２ｍＬ）中の工程３の生成物（０．７５ｇ、２．４
６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチルオキサボロ
リジン（ｏｘａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）（トルエン中１
Ｍ、０．５ｍＬ）を室温で添加した。ＴＨＦ（２Ｍ、
０．７４ｍＬ）中の（ＣＨ3）2Ｓ・ＢＨ3の溶液を、４
分間かけて滴下した。室温で１時間撹拌した後、この反
応系をＣＨ3ＯＨでクエンチし、そして揮発物を真空下
で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、
水溶液抽出の後処理を行い、黄色の固体を得た。生成物
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製して、純粋なキラルなアルコールを白色の泡状固体と
して得た（０．６６ｇ、８８％）。ＴＬＣ：Ｒf＝０．
３（２５％アセトン−ヘキサン）。
【０１２０】工程５：ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の工程４
の生成物（０．６ｇ；１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅ
ｔ3Ｎ（４ｍｍｏｌ、０．５５ｍＬ）およびＣＨ3ＳＯ2
Ｃｌ（２．６ｍｍｏｌ；０．２ｍＬ）を、０℃で順に添
加した。撹拌し、１．５時間かけて室温まで徐々に加温
した後、この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希
釈し、水溶液で後処理し、ほとんどの副生成物を除去し
た。真空下で濃縮してメシレートを暗黄色のゴム状物と
して得た（０．７２ｇ、９６％）。これを乾燥ＣＨ3Ｃ
Ｎ（８ｍＬ）に溶解し、そして１−（１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３（Ｒ）
−メチルピペラジン（０．５６６ｇ、２ｍｍｏｌ）およ
び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．３３
ｍＬ）で処理し、そして８時間還流した。この反応混合
物を室温まで冷却し、そして水でクエンチした。ＣＨ2
Ｃｌ2での抽出後処理によって、１ｇの粗生成物を得、
これをＣＨ2Ｃｌ2中２５％のアセトンを使用するフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、
中間体（Ｓ，Ｒ−ジアステレオマー）を、白色の泡状固
体（０．７ｇ、収率７０％）、およびそのＲ，Ｒ，−ジ
アステレオマー（０．１ｇ、収率１０％）として得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．５５（Ｓ，Ｒ−異性体）、０．４
（Ｒ，Ｒ，−異性体）（２５％アセトン−ＣＨ2Ｃ
ｌ2）。
の生成物（０．６ｇ；１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅ
ｔ3Ｎ（４ｍｍｏｌ、０．５５ｍＬ）およびＣＨ3ＳＯ2
Ｃｌ（２．６ｍｍｏｌ；０．２ｍＬ）を、０℃で順に添
加した。撹拌し、１．５時間かけて室温まで徐々に加温
した後、この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希
釈し、水溶液で後処理し、ほとんどの副生成物を除去し
た。真空下で濃縮してメシレートを暗黄色のゴム状物と
して得た（０．７２ｇ、９６％）。これを乾燥ＣＨ3Ｃ
Ｎ（８ｍＬ）に溶解し、そして１−（１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３（Ｒ）
−メチルピペラジン（０．５６６ｇ、２ｍｍｏｌ）およ
び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．３３
ｍＬ）で処理し、そして８時間還流した。この反応混合
物を室温まで冷却し、そして水でクエンチした。ＣＨ2
Ｃｌ2での抽出後処理によって、１ｇの粗生成物を得、
これをＣＨ2Ｃｌ2中２５％のアセトンを使用するフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、
中間体（Ｓ，Ｒ−ジアステレオマー）を、白色の泡状固
体（０．７ｇ、収率７０％）、およびそのＲ，Ｒ，−ジ
アステレオマー（０．１ｇ、収率１０％）として得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．５５（Ｓ，Ｒ−異性体）、０．４
（Ｒ，Ｒ，−異性体）（２５％アセトン−ＣＨ2Ｃ
ｌ2）。
【０１２１】工程６：工程６の生成物（Ｓ，Ｒ）を、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することによってそのフリー
の塩基形態に変換し、続いて、塩基性の抽出後処理を行
って、フリーのピペラジノ−ピペリジンを白色の泡状固
体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の遊離ピペラジ
ノ−ピペリジン（０．０４８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＥＤＣｌ（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢＴ（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ア
ミノ−３−メチル−安息香酸（０．０３１ｇ、０．２ｍ
ｍｏｌ）およびｉＰｒ2Ｅｔ2Ｎ（０．０３５ｍＬ、０．
２ｍｍｏｌ）を順に添加した。室温で１０〜１６時間撹
拌した後、この反応混合物を過剰のＣＨ2Ｃｌ2で希釈
し、そして水、１０％クエン酸、１０％ＮａＯＨ溶液お
よびブラインで洗浄した。得られた粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製してフリーの塩基形態であ
る表題化合物を無色のフィルムとして得た（０．０５５
ｇ、収率９１％）。これをＥｔ2Ｏ中１ＭのＨＣｌで処
理してＨＣｌ塩に変換した。ｍｐ １８０〜１８２℃。
Ｈ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することによってそのフリー
の塩基形態に変換し、続いて、塩基性の抽出後処理を行
って、フリーのピペラジノ−ピペリジンを白色の泡状固
体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の遊離ピペラジ
ノ−ピペリジン（０．０４８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＥＤＣｌ（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、
ＨＯＢＴ（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ア
ミノ−３−メチル−安息香酸（０．０３１ｇ、０．２ｍ
ｍｏｌ）およびｉＰｒ2Ｅｔ2Ｎ（０．０３５ｍＬ、０．
２ｍｍｏｌ）を順に添加した。室温で１０〜１６時間撹
拌した後、この反応混合物を過剰のＣＨ2Ｃｌ2で希釈
し、そして水、１０％クエン酸、１０％ＮａＯＨ溶液お
よびブラインで洗浄した。得られた粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製してフリーの塩基形態であ
る表題化合物を無色のフィルムとして得た（０．０５５
ｇ、収率９１％）。これをＥｔ2Ｏ中１ＭのＨＣｌで処
理してＨＣｌ塩に変換した。ｍｐ １８０〜１８２℃。
【０１２２】同様の手順および適切な酸を使用して、以
下の化合物を調製した：
下の化合物を調製した：
【０１２３】
【化３３】 ここでＲ5は以下の表で定義されるとおりである。
【０１２４】
【化３４】 （実施例６０および６０Ａ）
【０１２５】
【化３５】 工程１：中間体１１（７．９３ｍｌ）、９−ＢＢＮ（９
２ｍｌ）、２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ）、ＤＭ
Ｆ（９５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（９．１ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ
3（７．６２ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．０
３ｇ）を使用し、実施例５、工程２の手順を使用して、
３３を調製した。精製後、３３を固体として単離した
（１４．３ｇ、収率９６％）。ｍｐ ６６℃。
２ｍｌ）、２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ）、ＤＭ
Ｆ（９５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（９．１ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ
3（７．６２ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．０
３ｇ）を使用し、実施例５、工程２の手順を使用して、
３３を調製した。精製後、３３を固体として単離した
（１４．３ｇ、収率９６％）。ｍｐ ６６℃。
【０１２６】工程２：ＮａＨ（オイル中６０％分散、
１．０１ｇ）ヘキサン（６．０ｍｌ）で洗浄し、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（８．４ｍｌ）を添加し、得ら
れた混合物を、氷浴中で冷却し、そして３−クロロチオ
フェノール（２．９４ｍｌ）を滴下した。室温で１５分
間撹拌した後、３３（３．００ｇ）およびＣｕｌ（４．
８２ｇ）を一度に添加し、得られた混合物を１２０℃で
１２時間加熱し、次いで１４０℃で４時間加熱した。室
温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加
し、この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃでリンスし
た。合わせたＥｔＯＡｃ部分を水およびブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート
して粗製の油状物を得（４．７７ｇ）、これをカラムク
ロマトグラフィー（シリカ吸着剤；２２５ｇ；溶離液と
して、１：８ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：４ ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン；１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）でさ
らに精製した。適切な画分をエバポレートした後、３４
を鑞状の固体として単離した（１．８７ｇ、収率５３
％）。
１．０１ｇ）ヘキサン（６．０ｍｌ）で洗浄し、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（８．４ｍｌ）を添加し、得ら
れた混合物を、氷浴中で冷却し、そして３−クロロチオ
フェノール（２．９４ｍｌ）を滴下した。室温で１５分
間撹拌した後、３３（３．００ｇ）およびＣｕｌ（４．
８２ｇ）を一度に添加し、得られた混合物を１２０℃で
１２時間加熱し、次いで１４０℃で４時間加熱した。室
温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を添加
し、この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃでリンスし
た。合わせたＥｔＯＡｃ部分を水およびブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレート
して粗製の油状物を得（４．７７ｇ）、これをカラムク
ロマトグラフィー（シリカ吸着剤；２２５ｇ；溶離液と
して、１：８ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：４ ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン；１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）でさ
らに精製した。適切な画分をエバポレートした後、３４
を鑞状の固体として単離した（１．８７ｇ、収率５３
％）。
【０１２７】工程３：３４（１．００ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2
（２４ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却
し、次いで、ｍＣＰＢＡ（１．２１ｇ）を１０分間かけ
て添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し
た。２つの新しい成分が、ＴＬＣ分析（２：１ ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ）により示された。この反応混合物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で希釈し、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ
＝１１）、そしてＣＨ2Ｃｌ2層を除いた。有機層を水お
よびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、
そしてエバポレートして油状物を得（７００ｍｇ）、こ
れをカラムクロマトグラフィー（シリカ吸着剤；溶離液
として、１：８ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：４ Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン；１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で
さらに精製した。適切な画分をエバポレートした後、極
性の低い方の成分３５Ａを泡状物として単離した（１９
６ｍｇ、収率１８％）。極性の高い方の成分３５Ｂを白
色の泡状物として単離した（３３９ｍｇ、収率３５
％）。
（２４ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却
し、次いで、ｍＣＰＢＡ（１．２１ｇ）を１０分間かけ
て添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し
た。２つの新しい成分が、ＴＬＣ分析（２：１ ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ）により示された。この反応混合物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で希釈し、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ
＝１１）、そしてＣＨ2Ｃｌ2層を除いた。有機層を水お
よびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、
そしてエバポレートして油状物を得（７００ｍｇ）、こ
れをカラムクロマトグラフィー（シリカ吸着剤；溶離液
として、１：８ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：４ Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン；１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で
さらに精製した。適切な画分をエバポレートした後、極
性の低い方の成分３５Ａを泡状物として単離した（１９
６ｍｇ、収率１８％）。極性の高い方の成分３５Ｂを白
色の泡状物として単離した（３３９ｍｇ、収率３５
％）。
【０１２８】工程４：中間体３５Ａを実施例５、工程３
および４のように処理し、実施例６０の化合物を得た。
および４のように処理し、実施例６０の化合物を得た。
【０１２９】工程５：実施例６０の化合物を、実施例
５、工程５のように処理し、続いて４−フルオロナフト
エ酸の代わりに２−アミノ−３−メチル安息香酸を使用
して、実施例１３、工程４の手順によって、実施例６０
Ａの化合物を得た。後処理および精製の後、６０Ａを、
そのフリーの塩基形態で、泡状物として単離した（１５
ｍｇ、収率５４％）。ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ+：Ｃ35
Ｈ35Ｎ4Ｏ3ＳＣｌ：５６７．２１９７；測定値：５６
７．２１８９。
５、工程５のように処理し、続いて４−フルオロナフト
エ酸の代わりに２−アミノ−３−メチル安息香酸を使用
して、実施例１３、工程４の手順によって、実施例６０
Ａの化合物を得た。後処理および精製の後、６０Ａを、
そのフリーの塩基形態で、泡状物として単離した（１５
ｍｇ、収率５４％）。ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ+：Ｃ35
Ｈ35Ｎ4Ｏ3ＳＣｌ：５６７．２１９７；測定値：５６
７．２１８９。
【０１３０】（実施例６１および６１Ａ）
【０１３１】
【化３６】 中間体３５Ｂを３５Ａと同様の様式で処理し、最初に実
施例６１の化合物を得（３５Ｂから２工程後４８％）、
次いで実施例６１Ａの化合物を塩酸塩の形態で白色の固
体として得た（３工程後２０％）。ｍｐ：１５１℃以上
で分解。
施例６１の化合物を得（３５Ｂから２工程後４８％）、
次いで実施例６１Ａの化合物を塩酸塩の形態で白色の固
体として得た（３工程後２０％）。ｍｐ：１５１℃以上
で分解。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/12 409/12 (72)発明者 コズロウスキー， ジョセフ エイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08543， プリンストン， ピー．オー. ボックス 7391 (72)発明者 マッコンビー， スチュアート ダブリ ュー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， カルドウェル， ハンフォー ド プレイス 28 (72)発明者 タガット， ジャヤラン アール. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090， ウエストフィールド， ボイ ントン コート 133 (72)発明者 バイス， スーザン エフ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07092， マウンテンサイド， ソウミ ル ロード 1144 (56)参考文献 国際公開96／26196（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 以下の構造式を有する化合物であって： 【化１】 該化合物は、全ての立体異性体ならびにその薬学的に受
容可能な塩および溶媒和物を含み、 ここで、ＹおよびＺのうちの一方は、−Ｎ−であり、そ
して他方は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−
ＯＨ2−であり； Ｑは、 【化２】 であり； Ｒは、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、（Ｃ3−Ｃ12）シクロア
ルキル、アリール、Ｒ8−アリールまたはヘテロアリー
ルであり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈおよび（Ｃ1−
Ｃ20）アルキルからなる群から選択され、 Ｒ4は、（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキルまたは 【化３】 であり； Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1
−Ｃ20）アルキル、Ｒ9−アリールカルボニル、−ＳＯ2
（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、Ｒ9−アリールスルホニル−Ｃ
（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、Ｒ9−アリールオキシ
カルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ20）アルキル
またはＲ9−アリールアミノカルボニルであり； Ｒ6は、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ20）アルキルであり； Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1
−Ｃ20）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ20）アルコキシ（Ｃ1
−Ｃ20）アルキルであり； Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、（Ｃ1−Ｃ20）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ1
−Ｃ20）アルキルからなる群から独立して選択される、
１〜３個の置換基であるか、あるいは２個の隣接するＲ
8基が結合して（Ｃ1−Ｃ2）アルキレンジオキシ基を形
成し得；そして Ｒ9は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ20）アルキル、ハロゲン、アミノ
または（Ｃ1−Ｃ20）アルキルアミノからなる群から独
立して選択される、１〜３個の置換基である、化合物。 - 【請求項２】 以下： 【化４】 からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 有効量の請求項１に記載の化合物を、薬
学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬
学的組成物。
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