JP3238175B2

JP3238175B2 - Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法

Info

Publication number: JP3238175B2
Application number: JP32417691A
Authority: JP
Inventors: 長二郎樋口; 幾美北田; 正伸味岡; 彰宏山口
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1991-12-09
Filing date: 1991-12-09
Publication date: 2001-12-10
Anticipated expiration: 2016-12-10
Also published as: JPH05155897A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アスパラギン酸無水物から高選択率でＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−α−Ｌアスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステルの製造法に関する。

【０００２】α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル（以下、α−ＡＰＭと略記する。）
は、ジペプチド系甘味料として広く知られ良質な甘味特
性ならびに蔗糖の２００倍近い高甘味度を有し、ダイエ
ット甘味剤としてその需要が大きく伸長しているもので
ある。

【０００３】

【従来の技術】α−ＡＰＭは、Ｎ−保護−Ｌ−アスパギ
ン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステル（以
下、Ｌ−ＰＭと略記する。）とを有機溶媒中で縮合反応
させ、Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保護−α−ＡＰＭ
と略記する。）とし、ついで、この反応生成物からＮ−
保護基を脱離して目的のα−ＡＰＭを得る方法が最も一
般的である（ＵＳＰ３．７８６．０３９）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従来知られている製造
例においては、目的とするＮ−保護−α−ＡＰＭ以外
に、その異性体であるＮ−保護−β−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保
護−β−ＡＰＭと略記する。）の副生は避けられない。

【０００５】Ｎ−保護−β−ＡＰＭから得られるβ−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（以下、β−ＡＰＭと略記する。）は甘味を持たないた
めにＺ−β−ＡＰＭの副生は、最終目的物であるα−Ａ
ＰＭの収率を低下させる。

【０００６】さらに、目的のα−ＡＰＭと副生したβ−
ＡＰＭの混合物からα−ＡＰＭを分離する方法として
は、α−ＡＰＭとβ−ＡＰＭを水性媒体中、β−レゾル
シル酸と接触させ、α−ＡＰＭを難溶性の付加物とし
て、不純物のβ−ＡＰＭと分離する方法が知られている
（特開昭４９−６３０５）。

【０００７】また、α−ＡＰＭを水性媒体中でハロゲン
化水素酸と接触させることによって、難溶性のα−ＡＰ
Ｍのハロゲン化水素酸塩を生成させ、不純物として共存
するβ−ＡＰＭを分離する方法も知られている（特開昭
４９−４１４２５）。

【０００８】このように酸の付加物として一担単離した
α−ＡＰＭの塩からα−ＡＰＭを得るために中和工程が
必要である。通常、中和操作はα−ＡＰＭの塩を水に溶
解して、これに塩基を加えて中和することにより、結晶
として生成したα−ＡＰＭを分離する方法がとられる。

【０００９】しかし、これらの方法では、水溶液中にか
なりの量のα−ＡＰＭを失うために、収率が低くなる。
また、この方法で単離したα−ＡＰＭは、塩類を多く含
んでおり、最終製品にするために、再結晶や脱塩等の操
作が必要であり、さらに収率が低下する。

【００１０】我々は、先に、３０重量％以下のベンジル
オキシカルボニル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルを含むベンジルオキシカルボ
ニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの水懸濁液を白金族触媒の存在下水素で還
元した後、生成したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルを完全に溶解する温度で触媒
を分離し、その瀘洗液をβ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルが析出しない温度まで冷
却し、析出したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルを分離して、続いて水溶媒で再結
晶精製を行うとともに、この再結晶瀘洗液を上記懸濁液
に循環使用するα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルの製造方法を見出し出願した。

【００１１】しかしこの方法においても、水からα−Ａ
ＰＭを分離する工程でβ−ＡＰＭと同量のα−ＡＰＭを
ロスする欠点が有り、縮合工程におけるβ体の生成を減
らすことは、α体の生成率の増加に加えて、精製ロスの
低下をもたらすため二重の効果が期待できる。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる欠
点を克服すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、有
機カルボン酸溶媒中で、Ｌ−ＰＭとＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物（以下、Ｚ−Ａ
ｓｐ無水物と略記する。）とを反応させＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−α−Ｌアスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル（以下、Ｚ−α−ＡＰＭ略記す
る。）を製造する方法において、反応液中のＬ−ＰＭ濃
度が１％以下になるような条件下で反応させ、系内のＺ
−Ａｓｐ無水物がＬ−ＰＭに対して過剰になるように添
加速度をコントロールしながら少量ずつ添加し、反応さ
せることにより、目的とするα選択率が飛躍的に向上す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１３】本発明の方法において溶媒として用いられ
る有機カルボン酸は、Ｚ−ＺＳＰ，Ｚ−Ａｓｐ無水物、
Ｌ−ＰＭなどの原料及び反応生成物であるＺ−α−ＡＰ
Ｍ、Ｚ−β−ＡＰＭにたいする溶解力が高く、高濃度で
反応を行うことができ、反応液の攪拌、移液等の操作性
に優れ、工業的に好ましいものである。有機カルボン酸
としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等が代表的なもの
であり、特に酢酸が好ましい。

【００１４】本発明の方法において用いられるＬ−ＰＭ
はＬ−フェニルアラニンを酸触媒の存在下にメチルエス
テル化することにより得られるので、通常、酸との付加
塩の形で得られ、酸を中和した後、有機溶媒で抽出、濃
縮後に酢酸溶媒に置換すればよい。Ｌ−ＰＭの濃度とし
ては特に制限はない。

【００１５】本発明の方法において用いられるＺ−Ａｓ
ｐ無水物は、例えば、Ｎ−ベンジルオキシカボニル−Ｌ
−アスパラギン酸を、有機溶媒に溶解、もしくは懸濁
し、脱水剤を作用せしめることにより得られることは公
知である。

【００１６】反応形式は、バッチ法でも良いし、連続法
でもかまわない。バッチ法の場合、Ｚ−Ａｓｐ無水物を
含んだ溶液にＬ−ＰＭを滴下しても良いし、両者を同時
に滴下する方法でも良いが、後の方法が好ましい。

【００１７】Ｌ−ＰＭの添加速度は、縮合反応の速度を
考慮してコントロールする必要があり、系内のＬ−ＰＭ
濃度が１％以下となるような速度にしなければならな
い。溶液中のＬ−ＰＭ濃度は、反応液をＨＬＣ等の分析
装置で分析しても良い。また、市販のガラス複合電極を
備えたｐＨメーターにより、その指示値を指標として、
添加速度をコントロールすることもできる。ｐＨメータ
の指示値が、２．０以下であるようにＬ−ＰＭ溶液を添
加することが好ましい。

【００１８】添加時間は、系内のＬ−ＰＭ消費速度に合
わせて調整するが、通常、１〜３時間で行う。３０分以
下で添加を行うと反応液中の未反応Ｌ−ＰＭが増加し、
α選択率の低下きたし好ましくない。

【００１９】添加温度および反応温度は、生成物のラセ
ミ化を極力抑制する観点より１００℃以下、好ましくは
８０℃以下であり、温度は低いほどα選択率が高くな
る。

【００２０】Ｚ−Ａｓｐ無水物とＬ−ＰＭの添加が終了
した後の反応時間には特に制限はないが、反応を完結さ
せるために、数時間保持するのが普通である。反応温度
にもよるが通常は６時間以内で充分である。

【００２１】Ｚ−Ａｓｐ無水物とＬ−ＰＭのモル比は、
０．８〜１．２の範囲が好ましい。反応は、ほぼ定量的
に進行し、一方を過剰に用いた場合は、その分が無駄に
なり経済的ではない。

【００２２】

【実施例】以下、実施例により本発明の方法を詳しく説
明する。

【００２３】実施例１１０００ｍｌの攪拌装置付の反応容器にＮ−ベンジルカ
ルボキシ−Ｌ−アスパラギン酸１３３．６１ｇ（０．５
０モル），無水酢酸５６．１５ｇ（０．５５モル）及び
トルエン４００ｇを混合し、攪拌下に５５℃で３時間反
応させた。得られた反応液を３０℃まで冷却した後、濾
過し、トルエン洗浄後、乾燥し、Ｚ−Ａｓｐ無水物の結
晶１０９．７ｇ（０．４４モル）を得た。３００ｍｌの
攪拌装置付の反応容器に酢酸３８．３ｇを入れ１５℃に
冷却した後に、Ｚ−Ａｓｐ無水物の結晶１２．８４ｇ
（０．０５１５モル）を６４ｇの酢酸に加えて溶解させ
た溶液の滴下を先行させながら、並行してＬ−フェニル
アラニンメチルエステル８．９６ｇ（０．０５モル）含
む酢酸３０．０ｇとを同時に滴下し、経時的にサンプリ
ングしてＬ−ＰＭの濃度が１％以下であることを確認
し、さらに、池田製作所製のガラス電極ｐＨメ−タ（型
式ＰＴ−３Ｓ）の指示値を１．０以下にコントロールし
ながら２時間で滴下し、終了後、同温度にて２時間反応
させた。この反応液中のＺ−α−ＡＰＭとＺ−β−ＡＰ
Ｍを定量し、Ｚ−α−ＡＰＭの収率を求めたところ、８
５．０％であった。さらに、この縮合液の酢酸を減圧下
に留去し、水３１０ｇを加えて懸濁状態とし６０℃に加
温後、５％パラジウム−炭素０．５ｇを加えて、常圧で
３時間接触還元を行った後、同温度で触媒を濾別し、ト
ルエン層を分液して水層を冷却して５℃で１時間攪拌
後、同温度にて析出している結晶を濾過して５℃の冷水
３０ｍｌで洗浄後、乾燥してα−ＡＰＭ１０．０ｇ
（０．０３４モル）得られた（収率６８．０％）。

【００２４】比較例１３００ｍｌの攪拌装置付の反応容器にＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステル８．９６ｇ（０．０５モル）含む酢
酸３０．０ｇを入れ１５℃に冷却した後に、実施例１で
得られたＺ−Ａｓｐ無水物の結晶１２．８４ｇ（０．０
５１５モル）を１０２．３ｇの酢酸に加えて溶解させた
溶液を滴下を２時間で行い同温度にて２時間反応させ
た。その時のｐＨメーターの指示値は２．５以上であ
り、経時的にサンプリングしてＬ−ＰＭの濃度を分析し
た結果１％以上であった。この反応液中のＺ−α−ＡＰ
ＭとＺ−β−ＡＰＭを定量し、そのＺ−α−ＡＰＭの収
率を求めたところ、７９．５％であった。

【００２５】比較例２滴下および反応温度が４０℃であること以外は比較例１
の方法に従って反応を行った。この反応液中のＺ−α−
ＡＰＭとＺ−β−ＡＰＭを定量し、そのＺ−α−ＡＰＭ
の収率を求めたところ、７７．３％であった。

【００２６】実施例２滴下時のｐＨが１．８であること以外は実施例１の方法
に従って反応を行った。この反応液中のＺ−α−ＡＰＭ
とＺ−β−ＡＰＭを定量し、そのＺ−α−ＡＰＭの収率
を求めたところ、８３．８％であった。

【００２７】

【発明の効果】通常の一括挿入法に比べ、高いα選択率
で、且つ、コンパクトにＺ−α−ＡＰＭを製造すること
ができ、以後のα−ＡＰＭ単離工程の大きな収率改善が
できる点で、工業的にきわめて有利なものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 5/075 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】有機カルボン酸溶媒中で、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルとＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とを反応させＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルを製造する方法において、
反応液中のＬ−フェニルアラニンメチルエステルの濃度
が１％以下、かつ反応液のｐＨ=１．８以下になるよう
な条件下で反応させることを特徴とするＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルの製造法。
【請求項２】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物を先行させながら、Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルと並行して同時に添加する特許請
求の範囲第１項記載の方法。
【請求項３】有機カルボン酸が酢酸である特許請求の
範囲第１項記載の方法。