JP3298641B2

JP3298641B2 - イミダゾール誘導体およびそのサイトカイン阻害剤としての使用

Info

Publication number: JP3298641B2
Application number: JP51274193A
Authority: JP
Inventors: アダムス，ジェリー・リロイ; ギャラガー，ティモシー・フランシス; リー，ジョン・シイ; ホワイト，ジョン・リチャード
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-01-13
Filing date: 1993-01-13
Publication date: 2002-07-02
Anticipated expiration: 2017-07-02
Also published as: DE69333805D1; CA2368862A1; FI943319A0; BG98902A; CZ168894A3; EP0623126B1; NO942618D0; ATE294795T1; US5686455A; FI943319A7; AU3592393A; MX9300141A; CA2351694A1; FI943319L; EP0943616A1; JP2002097189A; EP0943616B1; WO1993014081A1; NZ249301A; AU671271B2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規群のイミダゾール化合物、その製造
法、サイトカイン介在疾病の治療におけるその使用およ
びそのような治療に使用する医薬組成物に関する。

発明の背景過去数年間、サイトカインの過剰または未調節生産に
伴う疾病の治療において使用されるサイトカイン阻害剤
となる化合物に多大の興味が持たれている。一般式
（Ａ）：［式中、R_aはピリジル、R_bは所望により置換されたフェ
ニルおよびＷは、ピロリル、ピリジル、ジヒドロピロリ
ル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリルまたはテ
トラヒドロトリアジニルのような部分または完全飽和縮
合５−または６−員複素環を意味する］で示される化合物はサイトカインIL−１およびTNFの抑
制剤である（WO88/01169、WO90/15534、WO91/00092、WO
92/10190、WO92/10498および本願出願後に発行されたWO
92/12154参照）。また、これらの化合物は酵素５−リポ
キシゲナーゼの阻害剤でもある。この度、我々は、驚く
べきことに、該環Ｗを２−位である種の置換基と置換し
ても、サイトカイン抑制剤活性が維持されることを見い
だした。そのような化合物は一般に、２−置換−４−ア
リール−５−ヘテロアリール−イミダゾール類である。
この群の化合物は、例えば、米国特許3,707,405号およ
び3,929,807号に記載されるごとく、既に、主としてシ
クロ−オキシゲナーゼ阻害剤として作用する抗炎症剤と
して種々検討されている。後者は、一般式（Ｂ）：［式中、R_aおよびR_bは一方が所望により置換されたフェ
ニル、他方が１または２個の窒素原子を有する６−員の
複素環基およびR_cは低級アルキル、シクロアルキルまた
は、所望により、ハロゲンまたは低級アルコキシで置換
されたフェニルを意味する］で示される化合物、特に、２−（４−クロロフェニル）
−４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）イミダゾールを開示している。これらの化合物は、
抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤活性を有すると言われて
いる。しかし、これらの化合物がサイトカイン阻害剤で
ありうるとの言及は全くない。

発明の詳細な記載したがって、本発明は、式（Ｉ）：［式中、R₁は、所望により、C_1-4アルキル、ハロゲン、
C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、NH₂、モノ−もし
くはジ−C_1-6アルキルアミノまたは５〜７員の、所望に
より、その環が酸素、硫黄もしくはNR₂₂から選ばれるさ
らなるヘテロ原子を含有するＮ−ヘテロサイクリルから
選ばれる、各々独立した、１または２個の置換基で置換
されている４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イ
ソキノリル、１−イミダゾリルまたは１−ベンズイミダ
ゾリル； R₂はR₈または−OR₁₂; R₃は−X_aP（Ｚ）（X_bR₁₃）_２またはＱ−（Y₁）_t; Ｑはアリールまたはヘテロアリール基；ｔは１〜３の整数； X_aは−NR₈−、−Ｏ−、−Ｓ−または、所望により、C
_1-4アルキルで置換され、また、所望により−NR₈−、−
Ｏ−もしくは−Ｓ−で中断されているC_1-10アルキレン
鎖； X_bは−（CR₁₀R₂₀）_ｎ、−NR₈−、−Ｏ−または−Ｓ
−；Ｚは酸素または硫黄；ｎは０または１〜10の整数； Y₁は独立して、水素、C_1-5アルキル、ハロ置換C_1-5ア
ルキル、ハロゲン、−X_a−Ｐ（Ｚ）（X_bR₁₃）_２または
−（CR₁₀R₂₀）_nY₂から選ばれる； Y₂は−OR₈、−NO₂、−Ｓ（Ｏ）_m'R₁₁、−SR₈、−Ｓ
（Ｏ）_m'OR₈、−Ｓ（Ｏ）_mNR₈R₉、−NR₈R₉、−Ｏ（CH₁₀
R₂₀）_nNR₈R₉、−Ｃ−（Ｏ）R₈、−CO₂R₈、−CO₂（CR₁₀R
₂₀）_n'CONR₈R₉、−Ｚ−Ｃ（Ｏ）R₈、−CN、−Ｃ（Ｚ）N
R₈R₉、−NR₁₀C（Ｚ）R₈、−Ｃ−（Ｚ）NR₈OR₉、−NR₁₀C
（Ｚ）NR₈R₉、−NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、−Ｎ（OR₂₁）Ｃ
（Ｚ）NR₈R₉、−Ｎ（OR₂₁）Ｃ（Ｚ）R₈、−Ｃ−（＝NOR
₂₁）R₈、−NR₁₀C（＝NR₁₅）SR₁₁、−NR₁₀C−（＝NR₁₅）
NR₈R₉、−NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）SR₁₁、−NR₁₀C−（＝CR₁₄
R₂₄）NR₈R₉、−NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₈R₉、−NR₁₀C
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR₁₀、−Ｃ（＝NR₁₃）NR₈R₉、−Ｃ−
（＝NOR₁₃）NR₈R₉、−Ｃ（＝NR₁₃）ZR₁₁、−OC（Ｚ）NR
₈R₉、−NR₁₀S（Ｏ）_mCF₃、−NR₁₀C（Ｚ）OR₁₀、５−（R
₁₈）−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルまたは４−
（R₁₂）−５−（R₁₈R₁₉）−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル； m'は１または2; n'は１〜10の整数； R₄はフェニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−
イルであって、所望により、４−フェニル、４−ナフト
−１−イルまたは５−ナフト−２−イル置換基について
は、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）_nR₇R₁₇、−Ｃ（Ｚ）
OR₂₃、−（CR₁₀R₂₀）_mCOR₃₆、−SR₅、−SOR₅、−OR₃₆、
ハロ置換C_1-4アルキル、C_1-4アルキル、−ZC（Ｚ）
R₃₆、−NR₁₀C（Ｚ）R₂₃または−（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₀R₂₀、
その他の位置の置換基についてはハロゲン、シアノ、−
Ｃ（Ｚ）NR₁₆R₂₆、−Ｃ（Ｚ）OR₈、−（CR₁₀R₂₀）_mCO
R₈、−Ｓ（Ｏ）_mR₈、−OR₈、ハロ置換C_1-4アルキル、C
_1-4アルキル、−（Ｃ−R₁₀R₂₀）_mNR₁₀C（Ｚ）R₈、−NR
₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、−NR₁₀S（Ｏ）_ｍ−NR₇R₁₇（ｍは１また
は２）、−ZC（Ｚ）R₈または−（CR₁₀R₂₀）_ｍ−NR₁₆R₂₆
から独立して選ばれる１または２個の置換基により置換
される；ｍは０または１もしくは２の整数； R₅は水素、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、C_2-4アル
キニルまたはＮ−R₇R₁₇、ただし、−SR₅が−SNR₇R₁₇、
−SOR₅が−SOHである場合を除く； R₆はC_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキル、C_2-4アル
ケニル、C_2-4アルキニルまたはC_3-5シクロアルキル； R₇およびR₁₇は、各々独立して、水素またはC_1-4アル
キルから選ばれるか、それらが結合している窒素原子と
一緒になって、５〜７員の、所望により、その環が酸
素、硫黄もしくはNR₂₂から選ばれるさらなるヘテロ原子
を含有する複素環を形成する； R₈は水素、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアル
キルまたはR₁₁; R₉は水素、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10
アルキニル、C_3-7シクロアルキル、C_5-7シクロアルケニ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキルであるか、R₈とR₉はそれらが結合
している窒素と一緒になって５〜７員の、所望により、
その環が酸素、硫黄またはNR₁₂から選ばれるさらなるヘ
テロ原子を含有している複素環基を形成する； R₁₀およびR₂₀は、各々独立して、水素またはC_1-4アル
キルから選ばれる； R₁₁はC_1-10アルキル、ハロ置換C_1-10アルキル、C_2-10
アルケニル、C_2-10アルキニル、C_3-7シクロアルキル、C
_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル； R₁₂は水素、−Ｃ（Ｚ）R₁₃または所望により置換され
たC_1-4アルキル、所望により置換されたアリールまたは
所望により置換されたアリールC_1-4アルキル； R₁₃は水素、C_1-10アルキル、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキル； R₁₄およびR₂₄は、各々独立して、水素、アルキル、ニ
トロまたはシアノ； R₁₅は水素、シアノ、C_1-4アルキル、C_3-7シクロアル
キルまたはアリール； R₁₆およびR₂₆は、各々独立して、所望により置換され
たアリールまたは所望により置換されたアリールC_1-4ア
ルキル、またはそれらが結合している５〜７員の、その
環が所望により酸素、硫黄またはNR₁₂から選ばれるさら
なるヘテロ原子を含有する複素環を形成する； R₁₈およびR₁₉は、各々独立して、水素、C_1-4アルキ
ル、置換アルキル、所望により置換されたアリール、所
望により置換されたアリールアルキルまたは一緒になっ
て酸素または硫黄を表す； R₂₁は水素、医薬上許容されるカチオン、C_1-10アルキ
ル、C_3-7シクロアルキル、アリール、アリールC_1-4アル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロサイクリル、アロイルまたはC_1-10アルコイル； R₂₂はR₁₀C（Ｚ）−C_1-4アルキル； R₂₃はC_1-4アルキル、ハロ置換C_1-4アルキルまたはC
_3-5シクロアルキル； R₃₆は水素またはR₂₃; を意味する］で示される化合物またはその塩を提供するものであり、
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェ
ニル）−５−（ピリジル）イミダゾールを除く。

適当なR₁基には、４−ピリジル、４−ピリミジニル、
４−キノリル、６−イソキノリル、１−イミダゾリルお
よび１−ベンズイミダゾリルが包含され、とりわけ、４
−ピリジル、４−ピリミジニルおよび４−キノリル、特
に、４−ピリジルが好ましい。全てのR₁基についての好
ましい置換基は、C_1-4アルキル、特に、メチルである。
置換R₁基としてさらに好ましいものは２−位がC_1-4アル
キルで置換された４−ピリジル誘導体、特に、２−メチ
ル−４−ピリジルである。また、２−位がC_1-4アルキル
またはNR₁₀R₂₀で置換された４−ピリミジニル誘導体も
好ましい。

好ましくは、R₂は水素またはC_1-10アルキル、さらに
好ましくは、水素またはメチルである。

好ましくは、R₃基は（非）置換アリールまたはヘテロ
アリール基Ｑであり、Ｑ−（Y₁）_ｔでもある。好ましく
は、Ｑがアリールの場合、特に、フェニルであり、Ｑが
ヘテロアリールの場合、好ましい基にはピロール、ピリ
ジンまたはピリミジンが包含される。さらに好ましく
は、フェニルとしてのＱである。全ての好ましい基は、
独立して、（Y₁）_ｔ（ｔは１〜３の整数）でさらに置換
されている。好ましくは、ｔは１または２である。さら
に好ましくは、R₃はモノ置換フェニルで、置換基が４−
位に位置している。

好適には、Ｑのアリールまたはヘテロアリール基は３
個までのY₁で置換されており、Y₁は、各々、独立してC
_1-5アルキル、ハロ置換C_1-5アルキル、ハロゲン、−Xa
−Ｐ（Ｚ）−（X_bR₁₃）_２または−（CR₁₀R₂₀）_nY₂から
選択され、Y₂は−OR₈、−NO₂、−Ｓ（Ｏ）_m'R₁₁、−S
R₈、−Ｓ（Ｏ）_m'OR₈、 −Ｓ（Ｏ）_mNR₈R₉、−NR₈R₉、−Ｏ（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉、
−Ｃ（Ｏ）R₈、−CO₂R₈、−CO₂（CR₁₀R₂₀）_n'CONR₈R₉、
−ZC（Ｏ）R₈、−CN、−Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、−NR₁₀C（Ｚ）
R₈、−Ｃ（Ｚ）NR₈OR₉、−NR₁₀C（Ｚ）NR₈R₉、−NR₁₀S
（Ｏ）_mR₁₁、−Ｎ（OR₂₁）Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、−Ｎ（C
R₂₁）Ｃ（Ｚ）R₈、−Ｃ（＝NOR₂₁）R₈、−NR₁₀C（＝NR
₁₅）SR₁₁、−NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉、−NR₁₀C（＝CR₁₄R
₂₄）SR₁₁、−NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）NR₈R₉、−NR₁₀C（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）NR₈R₉、−NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR₁₀、−Ｃ（＝
NR₁₃）NR₈R₉、−Ｃ（＝NOR₁₃）NR₈R₉、−Ｃ（＝NR₁₃）Z
R₁₁、−OC（Ｚ）NR₈R₉、−NR₁₀S（Ｏ）_mCF₃、−NR₁₀C
（Ｚ）OR₁₀、５−（R₁₈）−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イルまたは４−（R₁₂）−５−（R₁₈R₁₉）−4,5−ジ
ヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであり、
m'は１または２であり、R₉は水素、C_1-10アルキル、C
_2-10アルケニル、C_2-10アルキニル、C_3-7シクロアルキ
ル、C_5-7シクロアルケニル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルまた
はR₈とR₉は、それらが結合する窒素と共に５〜７員の、
所望によりその環が酸素、硫黄またはNR₁₂から選ばれる
さらなるヘテロ原子を含有する複素環を形成し、R₁₄お
よびR₂₄は、各々、独立して、水素、アルキル、ニトロ
またはシアノから選らばれ、R₁₅は水素、シアノ、C_1-4
アルキル、C_3-7シクロアルキルまたはアリール、R₁₈お
よびR₁₉は、各々、独立して、水素、C_1-4アルキル、置
換アルキル、所望により置換したアリール、アリールア
ルキルまたはそれらが結合する炭素と共に二重結合酸素
または硫黄、すなわち、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表し、R
₂₁は水素、医薬上許容されるカチオン、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、複素環、ヘテロアリールアルキル、アロイルまた
はアルコイルである。R₃中で用いる好ましい置換基Y₁に
は、ハロゲン、C_1-5アルキルおよび−（CR₁₀R₂₀）_nY₂が
包含され、Y₂は、−OR₈、−NO₂、−Ｓ（Ｏ）_m'R₁₁、−S
R₈、−Ｓ（Ｏ）_mNR₈R₉、−NR₈R₉、−Ｏ（CR₁₀R₂₀）_nNR₈
R₉、−Ｃ（Ｏ）R₈、−CO₂R₈、−CO₂（CR₁₀R₂₀）_n'CONR₈
R₉、−CN、−Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、−NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、−NR
₁₀C（Ｚ）R₈、−NR₁₀C（Ｚ）NR₈R₉、−Ｃ（Ｚ）NR₈O
R₉、−Ｎ（OR₂₁）Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、−NR₁₀C（＝NR₁₅）NR
₈R₉、−Ｃ（＝NOR₁₃）NR₈R₉、５−（R₁₈）−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イルまたは４−（R₁₂）−５−（R
₁₈R₁₉）−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イルである。

アリールまたはヘテロアリール基Ｑがモノ置換の場
合、R₃中で用いる好ましい置換基には−（CR₁₀R₂₀）_nY₂
が包含され、ここに、ｎは０、１、２または３、好まし
くは、０または１であり、Y₂は−OR₈、特に、R₈が水素
またはC_1-10アルキル；−NO₂;−Ｓ（Ｏ）_m'R₁₁、特に、
R₁₁がC_1-10アルキル；−SR₈、特に、R₈がC_1-10アルキ
ル；−Ｓ（Ｏ）_mNR₈R₉、特に、R₈およびR₉は、各々、水
素またはC_1-10アルキルまたはR₈およびR₉はそれらが結
合する窒素と共に、所望により、酸素、硫黄またはNR₁₂
から選ばれるさらなるヘテロ原子を包含する５〜７員の
複素環を形成し、ｍは2;n'は１〜10;−NR₈R₉、特に、R₈
およびR₉は、各々、水素、メチルまたはベンジルまたは
R₈およびR₉は、それらが結合する窒素と共に、所望によ
り、酸素、硫黄またはNR₁₂から選ばれるさらなるヘテロ
原子を包含する５〜７員の複素環を形成する；−Ｏ（CR
₁₀R₂₀）_nNR₈R₉、特に、R₈およびR₉は、各々、C_1-10アル
キル；−Ｃ（Ｏ）R₈、特に、R₈は水素またはC_1-10アル
キル；−CO₂R₈、特に、R₈は水素またはC_1-10アルキル；
−CO₂（CR₁₀R₂₀）_n'CO_nR₈R₉、特に、R₈およびR₉は、水
素またはC_1-10アルキル；−CN;−Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、特
に、R₈およびR₉は水素またはC_1-10アルキル；−NR₁₀S
（Ｏ）_mR₁₁、特に、R₁₀は水素またはC_1-10アルキルおよ
びR₁₁はC_1-10アルキルまたはハロ置換；−NR₁₀C（Ｚ）R
₈、特に、R₈はC_1-10アルキルおよびR₁₀は水素およびＺ
は酸素；−NR₁₀C（Ｚ）NR₈R₉、特に、R₈およびR₉は、各
々、水素またはC_1-10アルキルおよびＺは酸素；−Ｎ（O
R₂₁）Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、特に、R₈、R₉およびR₂₁は、各
々、水素またはC_1-10アルキルおよびＺは酸素；−Ｃ
（＝NOR₁₃）NR₈R₉、特に、R₈、R₉およびR₁₃は、各々、
水素；−NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉、特に、R₈およびR₉は水
素、C_1-10アルキルまたはアリールアルキルおよびR₁₅は
シアノー；および５−（R₁₈）−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルおよび４−（R₁₂）−５−（R₁₈R₁₉）−4,5
−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル、特
に、R₁₂は水素およびR₁₈およびR₁₉はC_1-10アルキルまた
は一緒になってオキソである。

アリールまたはヘテロアリール基Ｑがジ置換の場合、
R3に用いられる好ましい置換基は、上記、Ｑがモノ置換
の場合に用いる基として挙げたものと、さらなる置換基
として、ハロゲンおよびC_1-10アルキルが包含される。R
₃が２または３個の置換基で置換されたフェニルの場
合、そのアルキル基は、好ましくは、１〜３個、さらに
好ましくは、１個の炭素を有する。２個の置換基につい
ての好ましい環位置は３−および４−位であり、３個の
置換基については、３−、４−および５−位である。３
−および５−位の置換基は、好ましくは、メチルのよう
なC_1-2アルキルまたはブロモ、フルオロまたはクロロの
ようなハロゲンであり、４−位の置換基は、好ましく
は、ヒドロキシルである。

さらに好ましくは、R₃置換基について、Y₁が（CR₁₀R
₂₀）_nY₂で、ｎが０または１、Y₂が−OH、−Ｓ（Ｏ）_m'R
₁₁、特に、R₁₁がC_1-10アルキル；−SR₈、特に、R₈がC
_1-10アルキル；−NR₈R₉、特に、R₈およびR₉が水素、ア
ルキル、アリールアルキルまたはアリールまたは_８およ
びR₉はそれらが結合する窒素と一緒になってピロリジニ
ル、ピペリジニルまたはモルホリニル環、さらに好まし
くは、NR₈R₉におけるR₈およびR₉が水素、メチルまたは
ベンジル；−CO₂R₈、特に、R₈は水素またはC_1-10アルキ
ル；−Ｓ（Ｏ）_m'NR₈R₉、特に、R₈およびR₉は、各々、
水素またはC_1-10アルキル；−NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、特に、
R₁₀が水素およびR₁₁がC_1-10アルキルまたは５−（R₁₈）
−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルおよび４−
（R₁₂）−５−（R₁₈R₁₉）−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル、特に、R₁₂が水素およびR₁₈
およびR₁₉がC_1-10アルキルまたは一緒になってオキソで
ある。

最も好ましくは、Y₁はメチルチオ、エチルチオ、メチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニ
ル、N,N−ジメチルアミノメチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノメチル、Ｎ−モルホリノメチル、メタンス
ルホンアミド、スルホンアミドメチル、５−メチル−4,
5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルまた
は5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジア
ゾール−３−イルである。

例えば、R₅、R₈、R₉またはR₁₁におけるような置換基
として、アルケニルまたはアルキニル部分が存在するす
べての場合に、不飽和結合、すなわち、ビニレンまたは
アセチレン結合は、好ましくは、直接的に、例えば、Ｃ
（Ｚ）NR₈OR₉、NR₁₀C（Ｚ）NR₈R₉、またはOR₈としてY₂
における窒素、酸素または硫黄部分に結合していない。
ここで用いるように、「必要に応じて置換されている」
とは、特に断らない限り、すなわち、必要に応じて置換
されているアリールまたは必要に応じて置換されている
アリールアルキルにおけるように、ハロゲン、ヒドロキ
シル、アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル、アミノ、モノ
およびジ置換アミノ、例えば、NR₇R₁₇基、アルキルまた
はシクロアルキルなどの基を意味する。

R₃が、イミダゾール環に直接的に結合しているか、あ
るいはアリールまたはヘテロアリール基を介して間接的
に結合しているX_a−Ｐ（Ｚ）（X_bR₁₃）_２基を含むと
き、X_aは、適当には、酸素、あるいは必要に応じて酸素
によって中断されているC_1-4アルキレン、例えば、−CH
₂OCH₂−であり、ＺおよびX_bは各々酸素であり、それゆ
え、好ましい基は、−OP（Ｏ）（OR₁₃）_２および−CH₂O
CH₂−Ｐ（Ｏ）（OR₁₃）_２を含む。

R₄の好ましい置換基は、これが４−フェニル、４−ナ
フト−１−イルまたは５−ナフト−２−イル部分である
とき、ハロゲン、−SR₅、−OSR₅、−OR₃₆、または−（C
R₁₀R₂₀）_mNR₁₀R₂₀から各々独立して選択される１または
２個の置換基であり、これらの環上における他の位置で
の置換の場合、好ましい置換は、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）
_mR₈、−OR₈、−（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₆R₂₆、−NR₁₀C（Ｚ）R₈
および−NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁である。フェニルおよびナフ
ト−１−イルの４位およびナフト−２−イルの５位にお
けるより好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロお
よびクロロ、ならびに−SR₅および−SOR₅（ここで、R₅
は、好ましくはC_1-2アルキル、より好ましくはメチル）
を含み、そのうちフルオロが特に好ましい。フェニルお
よびナフト−１−イルの３位における好ましい置換基
は、ハロゲン、特にクロロ；−OR₈、特にC_1-4アルコキ
シ；アミノ；−NR₁₀C（Ｚ）R₈、特に−NHCO（C_1-10アル
キル）；および−NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、特に−NHSO₂（C
_1-10アルキル）を含む。好ましくは、R₄部分は、非置換
または置換のフェニル部分である。より好ましくは、R₄
はフェニル、あるいは４位がフルオロで置換されている
か、および／または３位がフルオロ、クロロ、C_1-4アル
コキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトアミドで置
換されているフェニルである。

式（Ｉ）で示される化合物の好ましい亜属では、R₁は
４−ピリジル、２−アルキル−４−ピリジルまたは４−
キノリル;R₂はハロゲンまたはメチル;R₃はフェニル、あ
るいは、好ましくは４位が、−（CR₁₀R₂₀）_nY₂（ここ
で、Y₂は（ここで、ｎは０、１、２または３）、Y₂は−
OR₈、−NO₂、−Ｓ（Ｏ）_m'R₁₁、−SR₈、−Ｓ（Ｏ）_mNR₈
R₉、−NR₈R₉、−Ｏ（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉、−Ｃ（Ｏ）R₈、
−CO₂R₈、−CO₂（CR₁₀R₂₀）_nCONR₈R₉、−CN、−Ｃ
（Ｚ）NR₈R₉、−Ｃ（Ｚ）NR₈OR₉、−NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、
−NR₁₀C（Ｚ）R₈、−NR₁₀C（Ｚ）NR₈R₉、−Ｃ（＝NO
R₁₃）NR₈R₉、−NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）NR₈R₉、５−（R₁₈）
−1,2,4−オキサジザオール（oxadizaol）−３−イル、
４−（R₁₂）−５−（R₁₈R₁₉）−4,5−ジヒドロ−1,2,4
−オキサジアゾール−３−イル、3,5−ジメチルまたは
ジブロモ−４−ヒドロキシル基）から選択される置換基
で置換されているフェニル；およびR₄はフェニル、ある
いは４位がフルオロで置換されているか、および／また
は３位がフルオロ、クロロ、C_1-4アルコキシ、メタンス
ルホンアミドまたはアセトアミドで置換されているフェ
ニルである。

より好ましい亜属では、R₁は４−ピリジル、２−メチ
ル−４−ピリジルまたは４−キノリル;R₂は水素または
メチル;R₃は４位がC_1-10アルキルチオ、C_1-10アルキル
スルフィニル、C_1-10アルキルスルホニル、N,N−ジ（C
_1-10アルキル）アミノC_1-2アルキル、Ｎ−アラルキル−
Ｎ−C_1-10アルキルアミノC_1-2アルキル、Ｎ−モルホリ
ノC_1-2アルキル、C_1-10アルキルスルホンアミド、スル
ホンアミドC_1-2アルキル、５−C_1-10アルキル−4,5−ジ
ヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルまたは5,5
−ジ（C_1-10アルキル）−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキ
サジアゾール−３−イルで置換されているフェニル；お
よびR₄はフェニル、あるいは４位がフルオロで置換され
ているか、および／または３位がフルオロ、クロロ、C
_1-4アルコキシ、メタンスルホンアミドまたはアセトア
ミドで置換されているフェニルである。

適当な医薬上許容される塩は、当業者に公知であり、
無機酸および有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル
酸、フェニル酢酸およびマンデル酸の塩基性塩を含む。
さらに、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される
塩は、例えば、R₃中の置換基Y₁がカルボキシル基を含む
場合には、医薬上許容されるカチオンを用いて形成して
もよい。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者に
公知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムお
よび第４アンモニウムカチオンを含む。

以下の用語は、ここで用いるように、次のものを意味
する：・「ハロ」−すべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フ
ルオロ、ブロモおよびヨード；・「C_1-10アルキル」または「アルキル」−鎖長を特に
断らない限り、炭素数１〜10の直鎖および分岐鎖の基で
あって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピ
ル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブ
チルなど（これらに限定されない）を含む；・「アリール」−フェニルおよびナフチル；・「ヘテロアリール」（それ自体で、あるいは組み合わ
せて、例えば、「ヘテロアリールオキシ」）−芳香族５
〜10員環系であって、１個またはそれ以上の環が、例え
ば、ピロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピ
リミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾー
ル、トリアゾール、イミダゾール、またはベンズイミダ
ゾールなど（これらに限定されない）のように、Ｎ、Ｏ
またはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上
のヘテロ原子を含む；・「ヘテロ環式」（それ自体で、あるいは組み合わせ
て、例えば、「ヘテロシクリル（heterocyclyl）アルキ
ル」）−飽和あるいは全体または部分的に不飽和の４〜
10員環系であって、１個またはそれ以上の環が、例え
ば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、イミダゾリンまたはピラゾリジンなど（これらに限
定されない）のように、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群か
ら選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む：・「アロイル」−Ｃ（Ｏ）Ar（ここで、Arはフェニル、
ナフチル、またはアリールアルキル誘導体、例えば、ベ
ンジルなど）；・「アルコイル」−Ｃ（Ｏ）C_1-10アルキル（ここで、
アルキルは、前記と同意義）；・「スルフィニル」−対応するスルフィドのオキシド
（SO）であり、用語「チオ」はスルフィドを意味する。

本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原
子を含有する場合があり、ラセミ体および光学活性体と
して存在しうる。これら化合物のすべては、本発明の範
囲内に含まれる。

命名の目的上、式（Ｉ）の化合物は、以下のものに対
応する位置によって名付けられる：式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は：４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチ
オフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−エチルチ
オフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルス
ルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾー
ル；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルス
ルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ
ール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−エチルス
ルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ
ール；４−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルスル
フィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾー
ル；２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチ
ルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−メ
チルピリジル）］−２−（４−メチルチオフェニル）イ
ミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−メ
チルピリジル）］−２−（４−メチルスルフィニルフェ
ニル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルス
ルフィニルフェニル）−５−（４−キノリル）イミダゾ
ール；２−［４−（Ｎ−モルホリノ）メチルフェニル］−４
−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イ
ミダゾール；およびそれらの医薬上許容される塩を含む。

式（Ｉ）で示される他の好ましい化合物は：２−［（４−N,N−ジメチル）アミノメチルフェニ
ル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）イミダゾール；２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミ
ダゾール；４−（４−フルオロフェニル−２−（４−メチルチオ
フェニル）−５−（４−キノリル）イミダゾール；４−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルチオ
フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルチ
オフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；４−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルス
ルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾ
ール；４−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−２−
（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イ
ミダゾール；４−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−２−
（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）イミダゾール；３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ
リジル）イミダゾール−２−イル］フェニル−5,5−ジ
メチル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール；ま
たは３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ
リジル）イミダゾール−２−イル］フェニル−５−メチ
ル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール；およびそれらの医薬上許容される塩を含む。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知であり、例えば、
コンプリヘンシブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）［カトリツ
キー（Katritzky）およびリース（Rees）編，パーガモ
ン・プレス（Pergamon Press）,1984年,5巻,457−497
頁］に記載の方法を用いて、市販品を利用する出発物質
か、あるいは公知の方法の類推によって市販品から調製
することができる出発物質から、容易に調製しうるイミ
ダゾール誘導体である。多くのこのような合成における
重要な工程は、式（Ｉ）の化合物を与えるために、中央
のイミダゾール核を形成することである。適当な方法
は、特に、米国特許第3,707,475号および第3,940,486号
（ここに出典を示すことによって、その全体を明細書の
一部とする）に記載されている。これらの特許は、α−
ジケトンおよびα−ヒドロキシケトン（ベンゾイン）を
合成すること、ならびに引き続いてイミダゾールおよび
Ｎ−ヒドロキシルイミダゾールを調製するのにそれらを
用いることを記載している。その後、式（Ｉ）のさらな
る化合物は、従来の官能基相互変換法を用いて、基R₁、
R₂、R₃およびR₄のいずれかにおける置換基を操作するこ
とによって得られる。

特に、最初の工程では、式（Ｉ）の化合物は、イミダ
ゾール環形成条件下で、式（II）： R₁COCOR₄ （II）［式中、R₁およびR₄は前記と同意義］で示されるα−ジ
ケトンまたはその同等物を、式（III）： R₃CHO （III）［式中、R₃は前記と同意義］で示されるアルデヒドまた
はその同等物と、また必要なら、アンモニアまたはその
源と縮合させることによって調製すればよい。

α−ジケトンの適当な同等物は、当業者に公知であ
り、対応するα−ケトオキシムおよびα−ジオキシムを
含む。式（III）のアルデヒドの適当な同等物は、当業
者に公知であり、対応するオキシムおよびアセタールを
含む。

アンモニア、またはその源は、好ましくは過剰量で用
いられ、α−ジケトンの場合には、少なくとも２モル量
が用いられ、α−ケトオキシムの場合には、少なくとも
等モル量が用いられる。

アンモニアの適当な源は、有機カルボン酸のアンモニ
ウム塩、例えば、C_1-6アルカン酸アンモニウム、例え
ば、酢酸アンモニウムおよびギ酸アンモニウム、好まし
くは酢酸アンモニウム、ならびにカルボン酸アミド、特
にギ酸アミド、例えばホルムアミドを含む。アンモニウ
ム塩は、一般的には、酸、例えば、C_1-6カルボン酸の存
在下、大過剰量で用いられるが、酸は反応の溶媒として
用いてもよい。ホルムアミドを用いるなら、これは反応
溶媒として過剰量で用いられる。エタノールまたはジメ
チルスルホキシドなどの別の溶媒（ラントス（Lantos）
ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミスト
リー（J Het Chem）,19巻,1375頁,1982年）を用いても
よい。付加的な溶媒を採用してもよく、例えば、ジメチ
ルホルムアミドをホルムアミドと共に用いてもよい。反
応は、一般的には、高温、例えば、還流条件下で、望ま
しければ、気密容器内で、必要に応じて加圧下および／
または不活性ガス雰囲気下、例えば、窒素雰囲気下で実
施される。

アンモニアのさらに適当な源は、ヒドロキシルアミン
である。この場合、最初に形成されるイミダゾールは、
Ｎ−ヒドロキシル−Ｎ−オキシドイミダゾールである。
次いで、これは、アカンジ（Akange）およびアラン（Al
lan）の方法［ケミストリー・アンド・インダストリー
（Chem and Ind）,1975年１月５日,38頁］に従って、メ
タノールなどの適当な溶媒中、ホウ水素化ナトリウムな
どの適当な還元剤で処理することによって、対応するＮ
−ヒドロキシイミダゾールで還元すればよい。Ｎ−ヒド
ロキシイミダゾールは、今度は、三塩化リンまたは亜リ
ン酸トリアルキル、例えば、亜リン酸トリメチルまたは
トリエチルなどの脱酸素剤を用いた処理によって、式
（Ｉ）［式中、R₂は水素］で示されるイミダゾールに変
換すればよい。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−オキシドイミダゾ
ールは、プロトン触媒下、式（II）のα−ジケトンを、
式（II）のアルデヒドと共に、約２当量のヒドロキシル
アミンまたは対応するアルドオキシムおよび約１当量の
ヒドロキシルアミンで処理することによって容易に得ら
れる。あるいは、Ｎ−オキシドは、式（III）のアルデ
ヒドのアルドオキシムによる対応するα−ジオキシムま
たはα−ケトオキシムの酸触媒縮合によって得ればよ
い。

式（II）の化合物がα−ケトオキシム誘導体であると
き、最初に得られる生成物は、前記のように、式（Ｉ）
［式中、R₂は水素］で示される化合物に変換しうる式
（Ｉ）［式中、R₂はヒドロキシル］で示される化合物で
あると認識されている。

ある場合には、α−ジケトンまたはアルデヒド同等物
がすでにアンモニア源を含有しているので、アンモニア
の別個の源を提供する必要がないことは、当業者によっ
て認識されている。この例は、α−ジオキシムまたはα
−ケトオキシムおよびアルドオキシムを含む。

式（II）の化合物は、公知の合成法（そのうちのいく
つかをスキームＩおよびIIに示す）を適用することによ
って得ればよい。これらはR₄が４−ピリジルまたは４−
キノリニルのいずれかである合成を図示しているが、出
発物質の適当な選択によって、R₄の定義における他方の
ヘテロ環のいずれにも等しく適用しうる。

スキームＩでは、リチウムジイソプロピルアミドなど
の強塩基を用いた処理によって、１から調製されたアニ
オンは、置換ベンズアルデヒドと縮合させて、保護基の
除去後に、ジオール２を得る。次いで、これは、その潜
在的に有用な変法が数多く知られていて、それらを用い
うるスウェルン（Swern）酸化によって、α−ジケトン
３に変換すればよい。次いで、α−ジケトン３は、アン
モニア源としての酢酸アンモニアと、適当な溶媒、例え
ば、酢酸またはDMSOとの混合物中で、３を置換ベンズア
ルデヒドと加熱することによって、イミダゾール４、す
なわち、式（Ｉ）の化合物に環化させる。次いで、イミ
ダゾール４は、適当な官能基相互変換法によって、他の
イミダゾール５に変換すればよい。スキームＩは、１の
アニオンを、置換ベンズアミドの適当に活性化したカル
ボニル誘導体、例えば、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミ
ドと縮合させて、保護化α−ヒドロキシケトンを得るこ
とによる保護化α−ヒドロキシケトン2aの調製をも示
す。次いで、この付加物2aは、酸化剤としての銅（II）
塩、例えば、酢酸銅（II）と、アンモニア源としての酢
酸アンモニウムとの組合せを用いて、直接、イミダゾー
ル５に変換すればよい。α−ヒドロキシケトン2aは、脱
保護化し、次いで、スウェルン（Swern）酸化を用いて
酸化し、α−ジケトン３を得てもよい。

スキームIIは、式（Ｉ）の化合物を調製するためのα
−ケトオキシムの使用を示す。ヘテロ環式ケトン７は、
４−メチルキノリンの（アルキルリチウム、例えば、ｎ
−ブチルリチウムを用いたその処理によって調製され
た）アニオンをＮ−アルキル−Ｏ−アルコキシベンズア
ミドに添加することによって調製される。あるいは、前
記アニオンは、ベンズアルデヒドと縮合させて、アルコ
ールを得てもよく、このアルコールは、次いでケトン７
に酸化される。α−ケトオキシム８は、次いで標準的な
条件、例えば、亜硝酸ナトリウムとの反応を用いて、７
から調製され、次いで、これはベンズアルデヒドと反応
させて、Ｎ−ヒドロキシイミダゾール９、すなわち、式
（Ｉ）［式中、R₂はヒドロキシ］で示される化合物を得
ればよい。これは、それを三塩化リンまたは亜リン酸ト
リアルキル、例えば、亜リン酸トリメチルまたはトリエ
チルなどの脱酸素剤で処理することによって、10、すな
わち、式（Ｉ）［式中、R₂は水素］で示されるさらなる
化合物に変換すればよい。式（Ｉ）［式中、R₃は−（CR
₁₀R₂₀）_ｎ−Ｐ（Ｚ）−（X_bR₁₃）_２］で示される化合物
の場合には、試薬OHC−（CR₁₀R₂₀）_ｎ−Ｐ（Ｚ）−（X_b
R₁₃）_２を、OHC−C₆H₄−Ｘの代わりに用いて、適当に置
換された化合物９を製造すればよい。

さらなる方法において、式（II A）： R'CHOHCOR'' （II A）［式中、R'またはR''の一方はR₁、他方はR₄を意味す
る］で示されるα−ヒドロキシケトン、その適当に保護され
た誘導体、あるいはそのα−ヒドロキシ−オキシムもし
くはα−ハロケトン誘導体を、式（III）のアルデヒド
またはその同等物およびアンモニア源の存在下で、該化
合物を対応するα−ジケトンに変換することのできる酸
化剤で処理することにより、式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる。適当な酸化剤の例としては、酸化性重金属
塩、好ましくは、酢酸銅（II）またはクエン酸銅（II）
のごとき有機銅（II）塩が挙げられる。還流条件下、酢
酸のごとき溶媒中で反応を行ってもよい。別法として、
好ましくは30ないし100℃の温度範囲においてメタノー
ルまたはエタノールのごとき低級アルカノール溶媒を使
用してもよい（ザ・ケミストリー・オブ・ヘテロサイク
リック・コンパウンズ，イミダゾール・アンド・イッツ
・デリバティブズ，パートＩ（The Chemistry of Heter
ocyclic Compounds,Imidazole and its derivatives,pa
rt I），ワイスベルガー（Weissberger）編，インター
サイエンス・パブリッシャーズ，インク（Interscience
Publishers,Inc.），ニューヨーク,1953年,38頁参
照）。このアプローチもスキームＩに示す。

さらなる方法において、式（IV）： R₃C（＝NH）NHR₂ （IV）［式中、R₂およびR₃は前記定義に同じ］で示されるアミジンまたはその塩を、ハロゲン化炭化水
素溶媒（例えばクロロホルム）のごとき不活性溶媒中、
適当に昇温して、所望ならば塩基のごとき適当な縮合剤
の存在下で、式（II A）のα−ヒドロキシケトンあるい
は対応するα−ハロケトンの反応性エステルにて処理す
ることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。
適当な反応性エステルとしては、低級アルカンスルホン
酸またはアリールスルホン酸（例えばメタンまたはｐ−
トルエンスルホン酸）のごとき有機塩基のエステルが挙
げられる。式（IV）のアミジンを、好ましくは塩の形で
用いる。適当には、塩酸塩の形で用い、ついで、これを
２層系を用いることにより、インシチュ（in situ）で
遊離アミジンに変換してもよい。該２相系においては、
反応性エステルはクロロホルムのごとき不活性溶媒中
に、塩基は水相に存在しており、該水相に水性塩基（２
倍モル量）がゆっくりと添加（撹拌しながら）される。
適当な式（IV）のアミジンを、標準的な方法により得て
もよい（例えば、ガリギパチ，アール（Garigipati,
R），テトラヒドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s），第31巻,190頁（1989年）参照）。

さらなる方法において、式（Ｖ）： R₃C＝NOR （Ｖ）［式中、R₃は前記定義に同じであって、ＲはＣ_１〜10ア
ルキル、アリールまたはアリールＣ_１〜４アルキルを意
味する］で示されるイミノエーテルを、適当な溶媒中で、式（V
I）： R'CHNH₂COR'' （VI）［式中、R'およびR''の一方はR₁、他方はR₄を意味す
る］で示されるα−アミノケトンで処理することにより、式
（Ｉ）の化合物を得てもよい。

さらなる方法において、式（VII）： R₁CH₂NR₂COR₃ （VII）［式中、R₁およびR₃は前記定義に同じで、R₂は水素以外
であって前記定義に同じ］で示されるアミノのアニオン
を、（ａ）式（VIII）： R₄CN （VIII）［式中、R₄は前記定義に同じ］で示されるニトリルで、あるいは（ｂ）式（IX）： R₄COHal （IX）［式中、R₄は前記定義に同じ、Halはハロゲンを意味す
る］で示される過剰のハロゲン化アシル（例えば塩化アシ
ル）または対応する無水物で処理してビス−アシル化中
間体を形成し、ついで、酢酸アンモニウムのごときアン
モニア源で処理することにより、Ｎ−置換された式
（Ｉ）の化合物を合成することもできる。このアプロー
チにより、スキームIIIに示す１−位で置換された式
（Ｉ）の化合物の位置特異的合成をすることができる。
１級アミンRNH₂を４−クロロメチルピリジンで処理して
11を得、ついで、これを標準的方法によりアミド12に変
換する。リチウムジ−イソ−プロピルアミドまたはナト
リウムビス−（トリメチルシリル）アミドのごとき強力
なアミド塩基で12を脱プロトン化し、ついで、過剰の塩
化アロイルを添加してビス−アシル化された化合物13を
得、ついで、酢酸アンモニウムを含有する酢酸中で加熱
することにより、これを閉環して式（Ｉ）のイミダゾー
ル化合物14にする。別法として、12のアニオンを、置換
アリールニトリルと反応させてイミダゾール14を直接生
成させてもよい。

さらなる方法において、式（Ｘ）： R'COCHR''X_cCOR₃ （Ｘ）［式中、R'、R''およびR₃は前記定義に同じ、X_cはＯま
たはNHを意味する］で示される化合物を、イミダゾール環形成条件下で、前
記アンモニア源で処理するか、または対応するシフ塩基
（例えば、熱的に、あるいはオキシ塩化リンもしくは五
酸化リンのごとき環化剤の助けをかりて、X_cがNHである
式（Ｘ）の化合物をアミンR₂NH₂で処理することにより
生成される）を環化することにより、式（Ｉ）の化合物
を合成することもできる（エンゲル（Engel）およびシ
ュテークリッヒ（Steglich），リービッヒス・アナーレ
ン・デア・ヘミー（Liebig's Ann Chem）,1978年,1916
頁およびストルジブニー（Strzybny）ら，ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,19
63年，第28巻,3381頁参照）。標準的なアシル化条件下
で、例えば、式R₃COHal（R₃は前記定義に同じ）で示さ
れるハロゲン化アシルまたは対応する無水物にて対応す
るα−ケトオキシム（X_cはNH）あるいはα−ヒドロキシ
ケトン（X_cはＯ）をアシル化することにより、式（Ｘ）
の化合物を得ることもできる。

さらなる方法において、式（XI）：［式中、T₂は窒素保護基または水素以外のR₂;T₁が水素
の場合、T₃はＱ、T₄はR₄;T₁がR₁の場合、T₃は水素、T₄
はR₄;またはT₁がR₁の場合、T₃はＱ、T₄は水素を意味
し、R₁、R₂、R₃、R₄およびＱは前記定義に同じ］で示される化合物の適当な誘導体を、（ｉ）T₁が水素で
ある場合には、環のカップリング条件下で複素環R₁Hの
適当な誘導体とカップリングさせて、ヘテロアリール環
R₁をイミダゾール核の５位にカップリングさせるか、
（ii）T₃が水素である場合には、環のカップリング条件
下でアリールまたはヘテロアリール環QHの適当な誘導体
とカップリングさせて、環Ｑをイミダゾール核の２位の
カップリングさせるか、または（iii）T₄が水素である
場合には、と環のカップリング条件下でアリール環R₄H
の適当な誘導体カップリングさせて、アリール環R₄をイ
ミダゾール核の４位にカップリングさせることにより、
式（Ｉ）の化合物を合成してもよい。

かかるアリール／ヘテロアリールカップリング反応
は、当業者によく知られている。一般的には、１つの成
分のアニオンの有機金属合成等価物が、もう１つの成分
の反応性誘導体とカップリングする。アニオン等価物
を、式（XI）のイミダゾール（この場合アリール／ヘテ
ロアリール化合物は反応性誘導体を提供する）あるいは
アリール／ヘテロアリール化合物（この場合イミダゾー
ルが反応性誘導体を提供する）のいずれから形成しても
よい。したがって、式（XI）の化合物の誘導体またはア
リール／ヘテロアリール環としては、有機マグネシウ
ム、有機亜鉛、有機すずおよびホウ酸誘導体のごとき有
機金属誘導体が挙げられ、適当な反応性誘導体として
は、臭素、ヨウ素、フルオロスルホネートおよびトリフ
ルオロメタンスルホネート誘導体が挙げられる。適当な
方法がWO91/19497に記載されており、その開示を出典明
示により本明細書に一体化させる。

クマダ（Kumada）ら，テトラヒドロン・レターズ（Te
trahedron Letters），第22巻,5319頁（1981年）の方法
により、式（XI）の化合物の適当な有機マグネシウムお
よび有機亜鉛誘導体を、パラジウム（０）またはパラジ
ウム（II）触媒のごとき環カップリング触媒の存在下、
ヘテロアリールまたはアリール環のハロゲン、フルオロ
スルホネートまたはトリフレート誘導体と反応させるこ
とができる。かかる適当な触媒としては、テトラキス−
（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびPdCl
₂［1,4−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン］
（所望により塩化リチウムおよびトリエチルアミンのご
とき塩基の存在下であってもよい）が挙げられる。さら
に、プリジェン（Pridgen），ジャーナル・オーガニッ
ク・ケミストリー（1982年），第47巻,4319頁の方法に
従い、Ni（II）Cl₂（1,2−ビフェニルホスフィノ）エタ
ンのごときニッケル（II）触媒を、アリール環のカップ
リングに用いてもよい。適当な反応溶媒としては、ヘキ
サメチルホスホルアミドが挙げられる。ヘテロアリール
環が４−ピリジルである場合、適当な誘導体としては４
−ブロモ−および４−ヨード−ピリジンおよび４−ヒド
ロキシピリジンのフルオロスルホネートならびにトリフ
レートエステルが挙げられる。同様に、アリール環がフ
ェニルである場合には、適当な誘導体としては、臭素、
フルオロスルホネート、トリフレート、そして好ましく
はヨウ素誘導体が挙げられる。式（XI）の化合物または
その臭素誘導体をアルキルリチウム化合物で処理するこ
とにより適当な有機マグネシウムおよび有機亜鉛誘導体
を得て、それぞれ脱プロトン化または金属交換により対
応するリチウム試薬を得てもよい。ついで、このリチウ
ム中間体を過剰のハロゲン化マグネシウムまたはハロゲ
ン化亜鉛で処理して対応する有機金属試薬を得てもよ
い。

スティル（Stille），ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティー（J.Amer.Chem Soc）第109
巻,5478頁（1987年）、米国特許第4,719,218号および第
5,002,942号に記載された方法に従って、テトラヒドロ
フラン（好ましくは10％ヘキサメチルホスホルアミドを
含有）のごとき不活性溶媒中、パラジウム（０）触媒
（例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム）のごとき適当なカップリング触媒の存在下、あ
るいはジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中、ト
リエチルアミンのごとき塩基が所望により添加されてい
てもよい塩化リチウムの存在下、パラジウム（II）触媒
を用いて、式（XI）の化合物のトリアルキルすず誘導体
を、ブロミド、フルオロスルホネート、トリフレートま
たは好ましくはアリールあるいはヘテロアリール環化合
物のヨウ素誘導体にて処理してもよい。テトラヒドロフ
ランのごときエーテル性溶媒中で、対応する式（XI）の
化合物をｓ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウム
のごときリチオ化試薬で金属化するか、または式（XI）
の対応する化合物の臭素誘導体をアルキルリチウムで処
理し、ついで、いずれの場合も、ハロゲン化トリアルキ
ルすずで処理することにより、トリアルキルすず誘導体
を都合よく得ることができる。別法として、上記と同様
の条件下で、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）
−パラジウムのごとき触媒の存在下にて、式（XI）の臭
素誘導体を適当なヘテロアリールまたはアリールトリア
ルキルすず化合物で処理してもよい。

ホウ酸誘導体もまた有用である。それゆえ、臭素、ヨ
ウ素、トリフレートまたはフルオロスルホネート誘導体
のごとき式（XI）の化合物の適当な誘導体を、テトラキ
ス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびPdCl
₂［1,4−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン］の
ごときパラジウム触媒および重炭酸ナトリウムのごとき
塩基の存在下、還流条件において、ジメトキシエタンの
ごとき溶媒中で、ヘテロアリール−またはアリールホウ
酸で処理してもよい（フィッシャー（Fischer）および
ハビニガ（Haviniga），レク・トラブ・キミ・パイス・
バス（Rec.Trav.Chim.Pays Bas），第84巻,439頁（1965
年）、スニエクス，ブイ（Snieckus,V），テトラヒドロ
ン・レターズ，第29巻,2135頁（1988年）およびテラシ
マ，エム（Terasima,M），ケミ・ファーマ・ビュレ（Ch
em.Pharm.Bull.），第11巻,4755頁（1985年）参照）。
例えば、Pd（II）触媒の存在下、約100℃の温度におけ
るDMFのごとき非水条件を用いることもできる。適当な
ホウ酸誘導体を、標準的方法により、マグネシウムまた
はリチウム誘導体をトリアルキルボレートエステル（ト
リエチル、トリ−イソ−プロピルまたはトリブチルボレ
ートのごとき）で処理することにより合成してもよい。

かかるカップリング反応において、式（XI）の化合物
に存在する置換基に注意を払わなければならないことが
容易に理解できよう。よって、一般的には、アミノおよ
びイオウ置換基は酸化されるべきでなく、保護されるべ
きである。そして、NH化合物が最終的に必要ならば、式
（XI）の化合物のＮ−１窒素を保護する。T₁が水素であ
る式（XI）の化合物においては、ニトロ、ブロモ、ヨー
ドおよびヒドロキシル基を避けるのが好ましい。

式（XI）の化合物はイミダゾールであって、式（Ｉ）
の化合物を合成するための本明細書の前記方法のいずれ
によっても得ることができる。特に、ハロゲン化炭化水
素溶媒（例えばクロロホルム）のごとき不活性溶媒中、
適当に昇温して、そして必要ならば塩基のごとき適当な
縮合剤の存在下で、α−ハロ−ケトンR₄COCH₂Hal（T₁が
水素である式（XI）の化合物について）またはR₁COCH₂H
Al（T₄が水素である式（XI）の化合物について）を、式
（IV）のアミジンまたはその塩と反応させることができ
る。適当なα−ハロ−ケトンの合成は、WO91/19497に記
載されている。T₃が水素である式（XI）の化合物につい
ては、アンモニア源の存在下で、式（II）のα−ジケト
ンをホルムアルデヒドまたはその等価物と縮合させるこ
とができる。式（XI）の化合物の適当な臭素誘導体を、
標準的な臭素化条件下（例えばジクロロメタンまたはTH
Fのごとき溶媒中の臭素）で対応する式（XI）の化合物
を臭素化することにより得ることができる。

式（Ｉ）の化合物を、式（XI）の化合物（T₁は水素）
をＮ−アシルヘテロアリール塩と反応させて、ヘテロア
リール環がイミダゾール核に結合しており、その1,4−
ジヒドロ誘導体として存在している中間体を得、該中間
体を酸化的脱アシル化条件に付すことにより合成するこ
ともできる。ヘテロアリール化合物R₁Hまたはヘテロア
リール化合物が添加された不活性溶媒（塩化メチレンの
ごとき）中の式（XI）の化合物の溶液に、置換ハロゲン
化カルボニル（ハロゲン化アシル、ハロゲン化アロイ
ル、アリールアルキルハロホルメートエステル、あるい
は、好ましくは臭化アセチルのごときアルキルハロホル
メートエステル、塩化ベンジル、クロロギ酸ベンジル、
または好ましくはクロロギ酸エチルのごとき）を添加す
ることにより、例えばピリジニウム塩のごときヘテロア
リール塩を、前以て合成、あるいはより好ましくはイン
シチュで合成することもできる。適当な脱アシル化およ
び酸化条件は、米国特許第4,803,279号、第4,719,218号
および第5,002,942号に記載されており、出典明示によ
りこれら全部を本明細書の一部とする。適当な酸化系と
しては、還流条件下のデカリンおよびジグリム、ｐ−シ
メン、キシレンまたはメシチレン、あるいは好ましくは
乾燥空気もしくは酸素を伴ったｔ−ブタノール中のカリ
ウムｔ−ブトキシドデカリンのごとき不活性溶媒または
溶媒混合物中のイオウが挙げられる。

イミダゾール核が形成されたならば、さらなる式
（Ｉ）の化合物を、官能基の相互変換に関する標準的方
法を適用することにより合成することができる。官能基
の相互変換は、例えばNaCNおよびCH₃OH中のHNR₈R₉とと
もに、あるいは伴わずに加熱することによる−CO₂CH₃か
ら−Ｃ（Ｏ）NR₈R₉への変換；例えばピリジン中のClC
（Ｏ）R₈での−OHから−OC（Ｏ）R₈への変換；例えばア
ルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸での−NH
R₁₀から−NR₁₀−Ｃ（Ｓ）NR₈R₉への変換；クロロギ酸ア
ルキルでの−NHR₆からNR₆C（Ｏ）OR₆への変換；例えばH
N＝Ｃ＝ＯまたはR₁₀N＝Ｃ＝Ｏのごときイソシアネート
での処理による−NHR₁₀から−NR₁₀C（Ｏ）NR₈R₉への変
換；ピリジン中のCl−Ｃ（Ｏ）R₈での処理による−NHR
₁₀から−NR₁₀−Ｃ（Ｏ）R₈への変換；アルコール中で加
熱することによるH₃NR₈ ⁺OAc^-での−Ｃ（NR₈R₉）SR₈から
−Ｃ（＝NR₁₀）NR₈R₉への変換；例えばアセトンのごと
き不活性溶媒中のR₆−Ｉでの−Ｃ（Ｓ）NR₈R₉から−Ｃ
（NR₈R₉）SR₈への変換;HNR₈R₉での−Ｃ（Ｓ）NH₂から−
Ｃ（Ｓ）NR₈R₉への変換（ここにR₈またはR₉は水素でな
い）；無水アルコール中での加熱によるNH₂CNでの−Ｃ
（＝NR₈R₉）−SR₈から−Ｃ（＝NCN）−NR₈R₉への変換、
別法としてEtOH中のBrCNおよびNaOEtでの処理による−
（＝NH）−NR₈R₉から−Ｃ（＝NCN）−NR₈R₉への変換；
（R₈S）₂C＝NCNでの処理による−NHR₁₀から−NR₁₀−Ｃ
（＝NCN）SR₈への変換；ピリジン中で加熱することによ
るClSO₂R₈での処理によるNHR₁₀から−NH₁₀SO₂R₈への変
換；ローソン試薬（Lawesson's reagent）［2,4−ビス
（４−メトキシフェニル）−1,3,2,4−ジチアジホスフ
ェタン−2,4−ジスルフィド］での処理による−NR₁₀C
（Ｏ）R₈から−NR₁₀C（Ｓ）R₈への変換；無水トリフレ
ートおよび塩基での−NHR₆から−NR₁₀SO₂CF₃への変換：
例えば塩化メチルオキサリルおよびトリエチルアミンの
ごとき塩基での−NHR₁₀から−NR₁₀C（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−
OR₈への変換;HNR₈R₉での−NR₁₀C（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−OR₈
から−NR₁₀C（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−NR₈R₉への変換；および
クロロホルム中の２−クロロアセチルアルデヒドととも
に加熱することによる−Ｃ（＝NH）NHR₁₀から１−（NR
₁₀）−２−イミダゾリルへの変換のごときものである
（R₆、R₈、R₉およびR₁₀は前記定義に同じ）。

アルキル化またはアシル化、ついで、還元のごとき慣
用的方法により、R₂が水素である式（Ｉ）の化合物を、
R₂が水素以外のさらなる式（Ｉ）の化合物（例えばR₂が
アルキル）に、容易に変換することができる。かかる方
法は、位置特異性を欠くため、通常は相対的に不十分で
あり、所望のＮ−１生成物をＮ−１およびＮ−３生成物
から分離（例えばクロマトグラフィーまたは分別沈澱に
より）しなければならない。

ヒドロキシル基およびイミダゾール窒素に関して用い
る適当な保護基は、当該分野でよく知られており、多く
の文献に記載されている（例えば、プロテクティング・
グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protec
ting Groups in Organic Synthesis），グリーン，ティ
ー・ダブリュー（Greene,T.W），ウィリー−インターサ
イエンス（Wiley−Interscience），ニューヨーク，（1
981年））。ヒドロキシル基の保護基の適当な例として
は、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニルの
ごときシリルエステル、および可変結合のアルキル鎖
（CR₁₀R₂₀）_ｎにより結合されているメチルのごときア
ルキルエステルが挙げられる。イミダゾ窒素の保護基の
適当な例としては、テトラヒドロピラニルが挙げられ
る。

式（Ｉ）の化合物の医薬的な酸付加塩を、例えば、適
当な溶媒の存在下で適当量の酸と反応させるごとき、知
られた方法で得ることができる。

治療方法式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、
哺乳動物の細胞（例えば単球および／またはマクロファ
ージであるがこれらに限定されない）による過剰のまた
は非調整のサイトカイン生産により増悪または発生した
ヒトまたは他の哺乳動物におけるいずれの病態の予防的
または治療的処理のための医薬の製造に使用することが
できる。

式（Ｉ）の化合物は前炎症性（proinflammatory）サ
イトカイン、例えばIL−１、IL−６、IL−８およびTNF
を抑制する能力を有し、したがって治療に有用である。
IL−１、IL−８およびTNFはさまざまな細胞および組織
に影響を及ぼし、これらのサイトカインおよび他の白血
球由来サイトカインはさまざまな病態および症状の重要
かつ決定的な炎症メディエーターである。これらの前炎
症性サイトカインの抑制は、これらの病態の多くを抑制
し軽減し緩和するのに有益である。

したがって、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物ま
たはその医薬上許容される塩の有効なサイトカイン干渉
量の化合物を投与することによりなるサイトカイン媒介
性疾患の治療方法を提供する。

特に、式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許
容される塩は、哺乳動物の細胞（例えば単球および／ま
たはマクロファージであるがこれに限定されない）によ
る過剰なまたは非調整のIL−１、IL−８またはTNF生産
により増悪または発生したヒトまたは他の哺乳動物にお
けるいずれかの病態の予防または治療に有用である。

したがって、もう１つの態様においては、本発明は、
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される
塩の有効量を、IL−１の生産を抑制することを要する哺
乳動物に投与することよりなる該哺乳動物におけるIL−
１の生産を抑制する方法に関する。

疾患の増悪および／または発生において過剰のまたは
非調整のIL−１生産が関連した多数の病態がある。これ
らは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、内毒素血症お
よび／または毒性ショック症候群、他の急性または慢性
炎症性病態、例えば内毒素または炎症性腸疾患により誘
導された炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、
筋肉変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節
炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性
関節炎、風疹関節炎および滑膜炎を包含する。また、最
近の証拠によれば、IL−１活性は糖尿病、膵臓β細胞お
よびアルツハイマー病と関連づけられる。

さらに別の態様においては、本発明は、式（Ｉ）で表
される化合物または医薬上許容される塩の有効量を、TN
F生産を抑制することを要する哺乳動物に投与すること
よりなる、該哺乳動物においてTNF生産を抑制する方法
に関する。

過剰のまたは非調整のTNF生産は、慢性関節リウマ
チ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎お
よび他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素
ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成
人呼吸障害症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、
珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、例えば骨粗
鬆症、再灌流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、
インフルエンザなどの感染による発熱および筋肉痛、感
染または悪性に二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群
（エイズ（AIDS））、エイズ、ARC（エイズ関連症候
群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍
性大腸炎およびピレシス（pyresis）を含むいくつかの
疾患を媒介または増悪することに関連している。

また、式（Ｉ）で表される化合物は、ウイルスがTNF
によるアップレギュレーション（up−regulation）に感
受性であるかまたはインビボでTNF生産を誘導するウイ
ルス感染の治療に有用である。本発明の治療で与えられ
るウイルスは、感染の結果TNFを生産するもの、または
例えば直接的または間接的な複製の減少による、または
式（Ｉ）で表されるTNF抑制性化合物による抑制に感受
性であるものである。かかるウイルスには、HIV−１、H
IV−２およびHIV−３、サイトメガロウイルス（CMV）、
インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス群ウイ
ルス（例えば帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスであるが
これらに限定されない）が含まれるがこれらに限定され
るものではない。したがって、さらに別の態様におい
て、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に苦しむ
哺乳動物に有効なTNF抑制量の式（Ｉ）で表される化合
物またはその医薬上許容される塩を投与することよりな
るかかる哺乳動物の治療方法に関する。

また、式（Ｉ）で表される化合物は、TNF生産の抑制
を必要とする、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療と組
み合わせて使用してもよい。動物における治療的または
予防的な治療に関するTNF媒介性疾患には、例えば上記
のような病態、特にウイルス感染が含まれる。かかるウ
イルスとしては、例えば、レンチウイルス（lentiviru
s）感染、例えばウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎
ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルス、または
レトロウイルス、例えばネコ免疫不全ウイルス（FI
V）、ウシ免疫不全ウイルス、イヌ免疫不全ウイルスな
どが挙げられる。

また、式（Ｉ）で表される化合物は、例えばそれぞれ
IL−１またはTNFによる過剰のサイトカイン生産により
媒介または増悪された局所的病態、例えば炎症の起こっ
た関節、湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚症状（例、日
焼け）；結膜炎を含む炎症性眼症状；ピレシス（pyresi
s）、疼痛および炎症に関連した他の症状の治療または
予防に局所的に使用してもよい。

また、式（Ｉ）で表される化合物は、IL−８（インタ
ーロイキン−８、NAP）の生産を抑制することが示され
ている。したがって、さらに別の態様においては、本発
明は、IL−８の生産を抑制することを要する哺乳動物に
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される
塩の有効量を投与することよりなる該哺乳動物における
IL−８の生産を抑制する方法に関する。

疾患の増悪および／または発生に過剰のまたは非調整
のIL−８生産が関連している多数の病態がある。これら
の疾患は、好中球浸潤、例えば、乾癬、炎症性腸疾患、
喘息、心臓または腎臓再灌流傷害、成人呼吸傷害症候
群、血栓症および糸球体腎炎により特徴づけられる。こ
れらの疾患はすべて、炎症部への好中球の化学走性を起
こすIL−８生産上昇と関連している。他の炎症性サイト
カイン（IL−１、TNFおよびIL−６）と対照的に、IL−
８は好中球の化学走性および活性化を促進するという独
特の性質を有する。したがって、IL−８生産の抑制は好
中球湿潤の直接の軽減につながるであろう。

サイトカイン、特にIL−１、IL−８またはTNFの生産
を抑制するのに十分な量の式（Ｉ）で表される化合物を
投与して、それを正常値まで、または場合によっては亜
正常値まで低く調整し、病態を改善または予防する。本
発明の文脈においては、例えば、IL−１、IL−８または
TNFの異常値は、（ｉ）１ピコグラム/mlと同じまたはこ
れを越える遊離の（細胞結合性でない）IL−１、IL−８
またはTNFの値；（ii）いずれかの細胞結合性IL−１、I
L−８またはTNF;または（iii）それぞれIL−１、IL−８
またはTNFが生産される細胞または組織内の、基準値を
越えるIL−１、IL−８またはTNFmRNAの存在を構成す
る。

式（Ｉ）で表される化合物がサイトカイン、特にIL−
１、IL−８およびTNFの抑制剤であるという知見は、本
明細書に記載のインビトロ検定における、IL−１、IL−
８およびTNFの生産に対する式（Ｉ）表される化合物の
作用に基づく。

本明細書で使用する「IL−１（IL−８またはTNF）の
生産の抑制する」なる語は、ａ）すべての細胞（単球またはマクロファージを含むが
これらに限定されない）によるサイトカインのインビボ
遊離の抑制による、ヒトにおけるサイトカイン（IL−
１、IL−８またはTNF）の過剰なインビボ値の正常値ま
たは亜正常値への減少；ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（IL−１、IL−８または
TNF）の過剰なインビボ値の正常値または亜正常値へ
の、ゲノムレベルでのダウンレギュレーション；ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（IL−１、IL−８
またはTNF）の直接合成の抑制によるダウンレギュレー
ション；またはｄ）ヒトにおけるサイトカイン（IL−１、IL−８または
TNF）の過剰なインビボ値の正常値または亜正常値へ
の、翻訳レベルでのダウンレギュレーションをさす。

本明細書で使用する「TNF媒介性疾患または病態」な
る語は、TNFそのものの生産により、またはもう１つの
モノカイン（例えばIL−１、IL−６またはIL−８である
がこれらに限定されない）を遊離させるTNFのいずれか
により、TNFがある役割を果たしているいずれかのまた
はすべての病態をさす。したがって、例えばIL−１が主
な構成要素であり、その生産または作用がTNFに応答し
て増悪または分泌される病態は、TNFにより媒介される
病態と考えられる。

本明細書で使用する「サイトカイン」なる語は、細胞
の機能に影響を及ぼし、免疫、炎症または造血応答にお
いて細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれか
の分泌されたポリペプチドをさす。どの細胞によって生
産されるかにかかわらず、サイトカインにはモノカイン
およびリンホカインが含まれるがこれらに限定されな
い。例えば、モノカインは一般に、単核細胞、例えばマ
クロファージおよび／または単球により生産および分泌
されると言われている。しかしながら、他の多くの細胞
もまた、モノカイン、例えばナチュラルキラー細胞、繊
維芽細胞、好塩基性細胞、好中球、内皮細胞、脳星状細
胞、骨髄基質細胞、表皮（epideral）ケラチノサイトお
よびＢ−リンパ球を生産する。リンホカインは一般に、
リンパ球細胞により生産されると言われている。サイト
カインには、例えば、インターロイキン−１（IL−
１）、インターロイキン−６（IL−６）、インターロイ
キン−８（IL−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（TNF−
α）および腫瘍壊死因子ベータ（TNF−β）が含まれる
が、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される「サイトカイン干渉」または
「サイトカイン抑制量」は、過剰のまたは非調整のサイ
トカイン生産により増悪または発生した病態の予防また
は治療のために患者に投与した場合、サイトカインのイ
ンビボ値を正常値または亜正常値に減少させる式（Ｉ）
で表される化合物の有効量をさす。

「HIVに感染したヒトの治療に使用するための、サイ
トカインの抑制」なる句で言及されるサイトカインは、
（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介性
HIV遺伝子発現および／または複製の開始および／また
は維持および／または（ｂ）いずれかのサイトカイン媒
介性疾患関連問題、例えば悪液質または筋肉変性に関連
したサイトカインである。

TNF−β（リンホトキシンとしても知られている）はT
NF−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造
的類似性を有するため、また、それぞれは同様の生物学
的応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するため、TNF
−αおよびTNF−βは共に本発明の化合物で抑制され
る。したがって、本明細書では特に記さない限り、両者
をまとめて「TNF」と称する。

式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容され
る塩を治療に使用するためには、通常、標準的な医薬的
プラクティスに従いこれを医薬組成物中に配合する。し
たがって、本発明はまた、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）
で表される化合物および医薬上許容される担体または希
釈剤よりなる医薬組成物に関する。

式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩
およびそれを含む医薬組成物は、経口、局所、非経口ま
たは吸入のような薬物投与に通常用いられるいずれかの
経路により便宜に投与してもよい。式（Ｉ）で表される
化合物は、通常の方法に従い式（Ｉ）で表される化合物
を標準的な医薬担体と組み合わせることにより調製され
る通常の剤形で投与してもよい。また、式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、公知の第２の治療的に有効な化合物と組
み合わせて通常の用量で投与してもよい。これらの方法
には、所望の製剤に適切な成分の混合、顆粒化および圧
縮または溶解が含まれる。医薬上許容される担体または
希釈剤の形態および特徴は、それと組み合わせられる有
効成分の量、投与経路および他のよく知られた可変条件
により決定されると理解される。担体は、該処方の他の
成分と適合しその受容者に害を及ぼさないという意味に
おいて「許容される」ものでなければならない。

使用する医薬担体は、例えば、固体または液体のいず
れであってもよい。固体担体としては、例えば、乳糖、
白土、白糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラ
ビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸な
どが挙げられる。液体担体としては、例えば、シロッ
プ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などが挙げられる。
同様に、担体または希釈剤には、当該分野でよく知られ
た時間遅延物質、例えば単独でまたはろうと共に用いる
グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステア
ラートが包含されてもよい。

さまざまな医薬形態を用いることができる。したがっ
て、固体担体を用いるのであれば、該製剤は錠剤化する
ことができ、あるいは粉末またはペレットの形態で硬ゼ
ラチンカプセル中に入れることができ、あるいはトロー
チまたはロゼンジの形態とすることができる。固体担体
の量は一様でないが、約25mg〜約1gが好ましい。液体担
体を使用する場合、該製剤はシロップ、乳剤、軟ゼラチ
ン剤、無菌注射用液、例えばアンプルまたは非水性液体
懸濁液の形態である。

式（Ｉ）で表される化合物は、局所的に、すなわち非
全身的投与により投与してもよい。これには、式（Ｉ）
で表される化合物が血流へ有意に入らない、該化合物の
表皮または頬腔への外的適用、および該化合物の耳、目
および鼻への点滴注入が含まれる。対照的に、全身投与
は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与をさす。

局所投与に適した製剤には、皮膚を通して炎症部位へ
浸透するのに適した液体または半液体製剤、例えばリニ
メント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはパ
スタ剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤が
含まれる。該有効成分は、局所投与には0.001％〜10％w
/w、例えば該製剤の１重量％〜２重量％含まれていても
よいい。しかしながら、該製剤の10％w/w程度含有して
いてもよいが、好ましくは５％w/w未満、より好ましく
は0.1％〜１％w/wである。

本発明によるローション剤には、皮膚または目への適
用に適したものが含まれる。眼ローション剤は、所望に
より殺菌剤を含有する無菌の水溶液よりなるものであっ
てもよく、滴剤の製造と同様の方法により製造してもよ
い。また、皮膚への適用のためのローション剤またはリ
ニメント剤には、乾燥を早め、皮膚を冷やすための薬
剤、例えばアルコールまたはアセトン、および／または
湿潤剤、例えばグリセロールまたは油（例、ひまし油、
ラッカセイ油）を含んでいてもよい。

本発明によるクリーム剤、軟膏剤またはパスタ剤は、
外的適用のための有効成分の半固体製剤である。それら
は、細分化されたまたは粉末の形態の有効成分を単独
で、または水性または非水性の流体中の溶液または懸濁
液中で、適当な機械の助けをかりて、油脂性または非油
脂性基剤と混合することにより製造してもよい。該基剤
は、炭化水素、例えば硬、軟または液体パラフィン、グ
リセロール、蜜ろう、金属セッケン；粘質物；天然由来
の油、例えばアーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセ
イ油、ひまし油またはオリーブ油；ラノリンまたはその
誘導体または脂肪酸、例えばステアリン酸またはオレイ
ン酸をプロピレングリコールまたはマクロゴールのよう
なアルコールと共に含んでいてもよい。該製剤には、ア
ニオン性、カチオン性または非イオン性の界面活性剤、
例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレ
ン誘導体のいずれかの適当な界面活性剤を含ませてもよ
い。また、天然ゴム、セルロース誘導体のような懸濁化
剤またはシリカ質シリカのような無機物質、およびラノ
リンのような他の成分を含ませてもよい。

本発明による滴剤は、無菌の水性または油性溶液また
は懸濁液よりなるものであってもよく、有効成分を殺細
菌剤および／または殺真菌剤および／またはいずれかの
他の適当な保存剤の適当な水性溶液（これは好ましくは
界面活性剤を含む）に溶解することにより製造してもよ
い。ついで得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な
容器に移し、ついでこれを封管しオートクレーブまたは
98〜100℃で半時間維持することにより滅菌してもよ
い。あるいは、該溶液を濾過滅菌し、無菌技術により容
器に移してもよい。滴剤に含有させるのに滴した殺細菌
剤および殺真菌剤としては、例えば、硝酸フェニル水銀
または酢酸フェニル水銀（0.002％）、塩化ベンザルコ
ニウム（0.01％）およびクロルヘキシジン酢酸（0.01
％）などが挙げられる。油性溶液の調製に適当な溶媒に
は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレング
リコールが含まれる。

式（Ｉ）で表される化合物は、非経口的、すなわち静
脈内、筋肉内、皮下鼻内、直腸内、膣内または腹腔内に
投与してもよい。非経口投与の皮下および筋肉内形態が
一般に好ましい。かかる投与に適当な投与形態は通常の
技術により製造してもよい。また、式（Ｉ）で表される
化合物は吸入により、すなわち鼻内および経口吸入によ
り投与してもよい。かかる投与に適当な投与形態、例え
ばエアロゾル製剤またはメータード・ドウズ・インハラ
ー（metered dose inhaler）は通常の技術により製造し
てもよい。

式（Ｉ）で表される化合物について本明細書に開示す
るすべての使用方法に関しては、１日経口投与計画は、
好ましくは約0.1〜約80mg/kg全体重、好ましくは約0.2
〜30mg/kg、より好ましくは約0.5mg〜15mgである。１日
非経口投与計画は、好ましくは約0.1〜約80mg/kg全体
重、好ましくは約0.2〜約30mg/kg、より好ましくは約0.
5mg〜15mg/kgである。１日局所投与計画は好ましくは0.
1mg〜150mgであり、これを１日１〜４回、好ましくは２
〜３回投与する。１日吸入投与計画は、好ましくは１日
約0.01mg/kg〜約1mg/kgである。また、式（Ｉ）で表さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩の個々の投与
の最適量および間隔は、治療される症状の性質および程
度、投与の形態、経路および部位、および治療される個
々の患者により決定され、かかる最適化は通常の技術に
より決定されると、当業者により認識される。また、最
適な治療方法、すなわち決められた日数の間に１日当た
り投与する式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上
許容される塩の投与数は当業者により通常の治療決定試
験法により確認できると、当業者により理解される。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、これらは
例示にすぎず本発明の範囲を限定するものではない。

合成の実施例実施例１２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダ
ゾール N,N−ジメチルホルムアミド（50ml）中の２−（４−
シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ
−１−ヒドロキシ−５−（４−ピリジル）イミダゾール
（4.5g,13.2mmol）［下記の実施例10参照］の溶液に、
亜りん酸トリエチル（3.4mL,20mmol）を添加し、得られ
た混合物を100℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を
水中に注ぎ込み、生成した固体を濾過で集め、水で洗
い、減圧下で乾燥して標題の化合物を得た（4.0g,89
％）。CH₂Cl₂/MeOHからの再結晶により融点268〜269℃
の白色固体を得た。

実施例２１−メチル−２−（４−メトキシフェニル）
−４−フェニル−５−（４−ピリジル）−イミダゾール（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピコリル）アミン塩酸４−ピコリルクロライド（10g,0.06mol）にメ
チルアミン（40％水溶液50ml、0.58mol）を添加し、得
られた紫色溶液を室温で30分間撹拌し、次いで水に注ぎ
込んだ。混合物をCH₂Cl₂（６×）で抽出し、合した有機
抽出物の水分を蒸発させた。残渣を減圧下シリカゲルカ
ラムを通して濾過し、０〜10％メタノール/CHCl₃の溶媒
のグラジエントで流出し、標題の化合物を淡黄色の油と
して得た（4.8g,66％）:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.50（dd,
2H）;7.20（dd,2H）;3.70（s,2H）;2.40（s,3H）;1.70
（br,1H）。

（ｂ）４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピコリ
ル）ベンズアミド CH₂Cl₂（15ml）中のＮ−メチル−Ｎ−（４−ピコリ
ル）アミン（0.40g,3.3mmol）の溶液に、４−メトキシ
ベンゾイルクロライド（1.2g,7.3mmol）を添加する。得
られた混合物を室温（rt）で15分間撹拌し、次いで2.5N
水酸化ナトリウムとEt₂Oに分配した。有機抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。
溶媒を減圧下除去し、残渣を２〜４％のメタノール/CHC
l₃のグラジエントの溶媒で流出するフラッシュクロマト
グラフィーで精製した。単離した物質をジエチルエーテ
ルでトリチュレートし、標題の化合物を淡黄色の固体と
して得た（0.18g,21％）:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.60（d,
2H）;7.43（br d,2H）;6.90（br d,2H）;4.66（br
s,2H）;3.80（s,3H）;3.00（s,3H）。

（ｃ）１−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−４
−フェニル−５−（４−ピリジル）イミダゾール −78℃においてテトラヒドロフラン中、ジイソプロピ
ルアミン（0.16mL,1.1mmol）溶液にｎ−ブチルリチウム
（2.5M溶液0.38mL,0.95mmol）を添加した。得られた混
合物にテトラヒドロフラン中の４−メトキシ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−ピコリル）ベンズアミド（0.16g,0.62mm
ol）溶液を添加した。得られた暗赤色の溶液を−40℃に
まで加温し、15分間撹拌し、このときベンゾニトリル
（0.13mL,1.2mmol）を添加した。混合物を室温（rt）ま
で加温し、10時間撹拌した。水性塩化アンモニウム（0.
5ml）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を２
〜４％のメタノール/CHCl₃グラジエントで流出するフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製した。単離した物質を
ジエチルエーテルでトリチュレートし、酢酸エチルから
再結晶して標題の化合物をオフホワイトの固体（35mg,1
7％）として得た：融点193〜194℃。

実施例３２−（４−シアノフェニル）−１−メチル−
４−フェニル−５（４−ピリジル）イミダゾール（ａ）４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピコリル）
ベンズアミド塩化４−シアノベンゾイルを用いる以外は実施例２
の工程（ｂ）で述べたのと同じ方法を用い標題の化合物
を得た:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.49（dd,2H）;7.86〜7.04
（m,6H）;4.70および4.43（２つのbr s,2H）;3.08およ
び2.89（２つのbr s,3H）。

（ｂ）４−シアノ−Ｎ−［N"−α−ジベンゾイル−1,4
−ジヒドロピリジルメチレニル］−Ｎ−メチルベンズア
ミド −78℃においてテトラヒドロフラン中のジイソプロピ
ルアミン（2.8mL,20mmol）にｎ−ブチルリチウム（2.5M
溶液6.7mL,17mmol）を添加した。得られた混合物にテト
ラヒドロフラン中の４−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−ピコリル）ベンズアミド（3.5g,14mmol）を添加し
た。得られた暗紫色溶液を−78℃において10分間撹拌
し、終了後塩化ベンゾイル（4.1mL,35mmol）を添加し
た。混合物を室温（rt）まで30分間にわたり加温し、次
いで水性塩化アンモニウム中に注ぎ込んだ。混合物をジ
エチルエーテルで抽出し、有機抽出物を減圧下水分を蒸
発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレート
し、オレンジ色固体を得、これを控えめにアセトンで洗
浄し、ついでジエチルエーテルを豊富に用いて洗浄し
た。標題の化合物を明るい黄色の固体として得た（1.6
g,25％）:¹H NMR（CDCl₃）：δ7.81〜7.09（m,16H）;6.
49（m,2H）;3.32（s,3H）。

（ｃ）２−（４−シアノフェニル）−１−メチル−４−
フェニル−５−（４−ピリジル）イミダゾール酢酸（50ml）中の４−シアノ−Ｎ−［N"−α−ジベン
ゾイル−1,4−ジヒドロピリジルメチレニル］−Ｎ−メ
チルベンズアミド（1.5g,3.3mmol）に、酢酸アンモニウ
ム（1.5g,19.5mmol）を添加した。得られた混合物を還
流下18時間加熱し、ついで冷却させ濃縮した。残渣をCH
₂Cl₂中に懸濁し濾過した。濾過液の水分を蒸発させ、残
渣をメタノールでトリチュレートして標題の化合物を白
色固体（0.72g,64％）として得た：融点176〜177℃。

実施例４２−（４−アミノメチルフェニル）−１−メ
チル−４−フェニル−５−（４−ピリジル）−イミダゾ
ールテトラヒドロフラン（10ml）中の２−（４−シアノフ
ェニル）−１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピリ
ジル）−イミダゾール（0.20g,0.6mmol）［上記の実施
例３を参照］にLiAlH₄（テトラヒドロフラン中1.0M溶液
0.60mL,0.6mmol）を添加し、得られた混合物を室温で
（rt）一時間撹拌した。混合物を次いで2.2N水酸化ナト
リウム中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。有
機抽出物の水分を蒸発させ、残渣を０〜10％メタノール
/CHCl₃グラジエントの溶媒でまず溶出し、次いで1:10:9
0 NH₄OH/メタノール/CHCl₃で次いで流出するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製した。エーテルによるトリ
チュレーションで、標題の化合物を白色固体として得た
（66mg,32％）：化学イオン化法質量スペクトル（NH₃,m
/z）:341（M⁺＋Ｈ）。

実施例５４−［１−メチル−４−フェニル−５（４−
ピリジル）−イミダゾール−２−イル］安息香酸，ナト
リウム塩 6N塩酸（3ml）中の２−（４−シアノフェニル）−１
−メチル−４−フェニル−５（４−ピリジル）イミダゾ
ール（0.10g,0.3mmol）［上記の実施例３参照］の混合
物を還流下24時間加熱し、次いで冷却した。pHを７に調
整し、得られた固体を濾過により集め、水、アセトン、
およびジエチルエーテルの順で洗浄して標題の化合物を
白色固体として得た（25mg,23％）：化学イオン化法質
量スペクトル（NH₃,m/z）:356（M⁺＋Ｈ）。

実施例６２−（４−アセトアミドメチルフェニル）−
１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピリジル）イミ
ダゾールピリジン（3mL）中の２−（４−アミノメチルフェニ
ル）−１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピリジ
ル）イミダゾール（30mg,0.09mmol）［上記の実施例４
参照］溶液に無水酢酸（0.30mL,3.18mmol）を添加し
た。得られた溶液を室温（rt）で30分間撹拌し、次いで
減圧下で濃縮した。残渣を０〜２％メタノール/CHCl₃溶
媒のグラジエントで溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製した。単離した物質をジエチルエーテルでト
リチュレートし、オフホワイト固体を得（10mg,28
％）、これを酢酸エチルから再結晶して標題の化合物を
得た：融点210〜211℃。

実施例７４−［１−メチル−４−フェニル−５−（４
−ピリジル）−イミダゾール−２−イル］安息香酸メチ
ル CH₂Cl₂（2mL）中の４−［１−メチル−４−フェニル
−５−（４−ピリジル）−イミダゾール−２−イル］安
息香酸，ナトリウム塩（20mg,0.06mmol）［上記の実施
例５参照］にトリエチルアミン（24mL,0.17mmol）を添
加し、次いで塩化チオニル（01mL,0.14mmol）を添加し
た。反応混合物を室温（rt）で30分間撹拌し、終了時に
メタノール（0.5mL）を添加した。混合物を室温（rt）
でさらに２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣を、０〜
１％メタノール/CHCl₃グラジエントの溶媒で流出するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチ
ルから再結晶して標題の化合物をオフホワイトの結晶固
体として得た（1.6mg,8％）：融点208〜209℃。

実施例8a ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４
−ピリジル）イミダゾール４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いる以外は実施
例10の工程（ｄ）に述べられている方法に従い、標題の
化合物を調製した。

実施例8b ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イ
ミダゾール４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）イミダゾール（実施例８参照）を用いる以外は実施
例１に述べられたのと同じ方法を用い、標題の化合物を
調製した：融点214〜215℃。

実施例９４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］安息
香酸濃塩酸（100ml）中の２−（４−シアノフェニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）
−イミダゾール（9.6g,28mmol）［上記の実施例１参
照］を含む溶液を還流下18時間加熱した。冷却後、50％
水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりpHを中性
に調整した。得られた固体を濾過により集め、水、アセ
トン、およびジエチルエーテルの順で続いて洗浄した。
固体の一部（5g）をメタノールに溶解し、減圧下シリカ
ゲルのパッドを通して濾過し、４〜10％メタノール/CHC
l₃のグラジエント溶媒で流出後、2:20:80 水／メタノ
ール/CHCl₃によって流出させた。標題の化合物を黄色固
体として単離し、これをメタノール/CH₂Cl₂から再結晶
した（1.2g,30％に調製した収率）：融点289〜290℃。

実施例10 ２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−ピ
リジル）イミダゾール（ａ）４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズ
アミド CH₂Cl₂（500mL）中メトキシメチルアミン塩酸塩（44
g,0.45mol）とトリエチルアミン（138mL,0.99mmol）を
含む混合物に、０℃において30分間にわたり塩化４−
フルオロベンゾイル（50ml,0.41mol）を添加した。得ら
れた混合物を室温（rt）まで加温し、撹拌を30分間続
け、終了後混合物を水中に注ぎ込みジエチルエーテルで
抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、標題
の化合物を得（80g,100％），これをさらに精製するこ
となしに用いた:¹H NMR（CDCl₃）：δ7.72（dd,2H）;7.
06（はっきりしたt,2H）;3.52（s.3H）;3.43（s,3H）。

（ｂ）４−フルオロ−２−（４−ピリジル）アセトフェ
ノンリチウムジイソプロピルアミドの溶液を−78℃にお
いてジイソプロピルアミン（21ml,0.15mol）とｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン2.5M溶液54mL,0.135mol）から調
製し、これに対し−78℃において４−ピコリン（10g,0.
108mol）を添加した（10g,0.108mol）。さらに−78℃に
おいて15分間撹拌後、４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチルベンズアミド（20g,0.109mol）を添加し、混合
物をゆっくり室温（rt）にまで加温した。反応混合物を
飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ込み、4:1のテトラヒ
ドロフラン/CH₂Cl₂で抽出し、有機抽出物をMgSO₄上で乾
燥した。溶媒を減圧下除去し、油状の茶色残渣にジエチ
ルエーテルを添加した。標題の化合物を茶色固体として
得（16.8g,72％）、これをジエチルエーテル／ヘキサン
から再結晶した:¹H NMR（CDCl₃）:d 8.55（d,2H）;8.0
3（dd,2H）;7.16（m,4H）;4.24（s,2H）。

（ｃ）４−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４
−ピリジル）アセトフェノン４−フルオロ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン
を用いること以外は２−ヒドロキシイミノ−２−（４−
ピリジル）アセトフェノンを調製するために用いられた
のと同じ方法（米国特許第3,940,486号）を用いて、標
題の化合物を調製した。

（ｄ）２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（４−ピリジ
ル）イミダゾール４−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４−ピ
リジル）アセトフェノンおよび４−シアノベンズアルデ
ヒドを用いること以外は、２−（ｔ−ブチル）−４−
（フェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（４−ピリジ
ル）イミダゾールを調製するために用いられたのと同じ
方法（米国特許第3,940,486号）を用いて、標題の化合
物を調製した:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.27（d,2H）;7.94
（d,2H）;7.72（d,2H）;7.35（d,2H）;7.30（dd,2H）;
6.96（t,2H）。

実施例11 ２−（４−アミノメチルフェニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H
−イミダゾールテトラヒドロフラン（50mL）中の２−（４−シアノフ
ェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−
ピリジル）−1H−イミダゾール（2.5g,7.3mmol）［上記
の実施例１参照］溶液にLiAlH₄（テトラヒドロフラン中
1M溶液,7.3mL）を添加し、得られた混合物を還流下２時
間加熱し、終了後分析により反応が不完全であることが
示された。さらにLiAlH₄（4.0mL,4.0mmol）を添加し、
加熱を30分間続けた。混合物を冷却させ、次いで2.5NNa
OHに注ぎ込みテトラヒドロフランで抽出した。有機抽出
物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮し
た。残渣を9:1 CHCl₃/メタノールで流出後、90:10:1
CHCl₃/メタノール/NH₃でついで流出するフラッシュクロ
マトグラフィーで精製した。単離された物質をジエチル
エーテルでトリチュレートし、標題の化合物を得た（1.
5g,60％）：融点214〜215℃。

実施例12a ２−（４−シアノフェニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（４−
キノリル）イミダゾール（ａ）４−フルオロ−２−（４−キノリル）アセトフェ
ノン４−メチルキノリンを用いる以外は実施例10,ステッ
プ（ｂ）に述べられているのと同じ方法を用い、標題の
化合物を調製した:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.87（d,1H）;
8.13（m,3H）;7.86（d,1H）;7.73（はっきりしたbr t,
1H）;7.56（はっきりしたbr t,1H）;7.28（d,1H）;7.2
0（t,2H）;4.71（s,2H）。

（ｂ）４−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４
−キノリル）アセトフェノン４−フルオロ−２−（４−キノリル）アセトフェノン
を用いる以外は実施例10、ステップ（ｃ）に述べられて
いる方法に従い、標題の化合物を調製した:¹H NMR（DMS
O−d₆）：δ9.00（d,1H）;8.15（m,3H）;7.78（m,1H）;
7.61（m,2H）;7.50（d,1H）;7.42（t,2H）。

（ｃ）２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（４−キノリ
ル）イミダゾール４−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４−キ
ノリル）アセトフェノンと４−シアノベンズアルデヒド
を用いる以外は実施例10、ステップ（ｄ）に述べられて
いるのと同じ方法を用い、標題の化合物を調製した:¹H
NMR（CDCl₃）：δ8.30（d,2H）;7.80（d,1H）;7.70（２
つの重なったd,3H）;7.46（m,2H）;7.36（m,1H）;7.11
（m,2H）;7.01（m,1H）;6.75（t,2H）。

実施例12b ２−（４−シアノフェニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−５−（４−キノリル）−1H−イミ
ダゾール２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（４−キノリル）
イミダゾールを用いる以外は実施例１に述べられている
のと同じ方法を用い、標題の化合物を調製した［実施例
12a参照］：融点294〜295℃。

実施例13 ２−（3,5−ジブロモ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ
リジル）−1H−イミダゾール（ａ）１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリ
ジル）エタンジオール 8mlテトラヒドロフラン中の2.0g（11.2mmol）４−
（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）メチルピリジンの
撹拌溶液に、−20℃においてテトラヒドロフラン中の1
4.7mmolのリチウムジ−イソ−プロピルアミドを添加
した。30分間後、４−フルオロベンズアルデヒド（1.66
g,13.4mmol）を添加し、この時点で溶液をゆっくり室温
まで加温した。反応物を塩化アンモニウムで冷却しエー
テルで抽出し保護された粗ジオールを得、これを濃縮し
たものをテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフ
ランに溶解した１モーラーのフッ化テトラブチルアンモ
ニウム溶液17mlで一晩処理した。標準水性仕上げ処理に
より粗ジオールを得、これをさらにカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、1.6g（62
％）の標題の物質を得た。

（ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリ
ジル）エタンジオンスワーン（Swern）による［ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），第44巻，第4
148頁,1979年］、オキサリルクロライドの方法により
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）
エタンジオールの酸化を行い、これに続く抽出処理およ
びヘキサンからの再結晶により標題のジオンを得た。融
点85〜86.5℃ （ｃ）２−（3,5−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）−1H−イミダゾール氷酢酸（5ml）中の１−（４−フルオロフェニル）−
２−（４−ピリジル）エタンジオン（0.25g,1.1mmol）
および3,5−ジブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド（0.37g,1.3mmol）の溶液に酢酸アンモニウム（0.50
g,6.5mmol）を添加し、得られた混合物を還流下18時間
加熱した。冷却後、混合物を水中に注ぎ込み、2.5Nの水
酸化ナトリウムの添加によりpHを中性に調整した。得ら
れた固体を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥
し２〜４％メタノール/CHCl₃溶媒のグラジエントにより
溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。標題の化合物を黄褐色固体として得た（15mg,3
％）:ESMS（m/z）:488（M⁺＋Ｈ）。

実施例14 ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）］−1H−イミダゾール−２−イル］−
安息香酸エチル 20％塩酸エタノール（5ml）中の４−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）］−1H−イミ
ダゾール−２−イル］−安息香酸（30mg,0.08mmol）上
記の実施例９参照］を還流下24時間加熱し、室温まで冷
却し50％水酸化ナトリウムで中性とした。残渣を集め、
４〜10％メタノール/CHCl₃の溶媒グラジエントにより溶
出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ジエ
チルエーテルでトリチュレートし、標題の化合物を白色
固体（3.2g,66％）として得た。¹H NMR（CDCl₃/メタノ
ール−d₄）：δ8.45（d,2H）;8.12（m,4H）;7.52（m,4
H）;7.15（t,2H）;4.42（q,2H）;1.43（t,3H）。

実施例15 ２−［3,5−ジメチル−４−ヒドロキシ（フ
ェニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４
−ピリジル）−1H−イミダゾール 3,5−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを
用いる以外は実施例13に述べたのと同じ方法を用い標題
の化合物を調整した:ESMS（m/z）:360（M⁺＋Ｈ）。

実施例16 ４−（４−フルオロフェニル−２−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミ
ダゾールサリチルアルデヒドを用いる以外は実施例13に述べた
のと同じ方法を用い標題の化合物を調製した:ESMS（m/
z）:332（M⁺＋Ｈ）。

実施例17 ４−（４−フルオロフェニル−２−（４−メ
チルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミ
ダゾール４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを用いる以外は
実施例13に述べたのと同じ方法を用い標題の化合物を調
製した:ESMS（m/z）:362（M⁺＋Ｈ）。

実施例18 ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］安息
香酸メチルメタノール（5ml）中の４−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−
２−イル］安息香酸，ナトリウム塩（0.20g,0.5mmol）
［上記の実施例９参照］および濃塩酸（10滴）を還流下
８時間加熱した。冷却後、2.5N水酸化ナトリウムを添加
することによりpHを中性に調整し、得られた固体を濾過
により集め、水で洗浄し減圧下乾燥した。標題の化合物
を黄色固体（0.14g,76％）として得、酢酸エチル/CH₂Cl
₂から再結晶した:¹H NMR（CDCl₃/メタノール−d₄）：δ
8.36（d,2H）;8.03（m,4H）;7.60〜7.30（m,4H）;7.07
（t,2H）;3.84（s,3H）。

実施例19 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
メチルスルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−
1H−イミダゾール 1:10 3N塩酸／水（88mL）中の４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−
５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール（3.7g,9.8mm
ol）［下記の実施例20参照］を水（15mL）中過マンガン
酸カリウム（1.5g,9.8mmol）の溶液に添加した。室温で
１時間撹拌後、追加の過マンガン酸カリウム（0.15g,0.
9mmol）を添加し、撹拌を15分間続けた。混合物を次い
で飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（200mL）に注ぎ込み、3
N塩酸の添加によりpHをわずかに酸性にし、次いで2.5N
水酸化ナトリウムの添加により中性とした。精製した固
体を濾過により集め、水とメタノールで連続して洗浄
し、メタノールから３回再結晶して標題の化合物を得た
（0.63g,16％）：融点148〜149℃。

実施例20 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）
−1H−イミダゾール氷酢酸（15mL）中の４−（４−フルオロフェニル）−
２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−1H−イミダゾール（0.80g,2.2mmol）［実施例17
参照］の溶液に、水（20mL）中のK₂S₂O₈（0.72g,2.6mmo
l）の溶液を添加した。均一性を確実にするため追加の
氷酢酸（15mL）を添加し、得られた溶液を室温で18時間
撹拌した。混合物をついで水中に注ぎ込み、濃NH₄OHの
添加により中性に合わせた。生成した固体を濾過により
集め標題の化合物（0.65g,78％）を黄褐色固体として
得、これをメタノールから再結晶した：融点250〜252
℃。

実施例21 N,N−ジメチル−４−［４−（４−フルオロ
フェニル−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−
２−イル］ベンズアミド塩化ジメチルアミノ（メチル）アルミニウム（トル
エン中の0.67M溶液0.60mL,0.40mmol）を、1,2−ジクロ
ロエタン（5mL）中の４−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−
イル］−安息香酸メチル（50mg,0.13mmol）［上記の実
施例18参照］に添加した。得られた混合物を還流下４時
間加熱し、次いで冷却し2.5N水酸化ナトリウムに注ぎ込
んだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。
溶媒を減圧下除去し、残渣を２〜４％メタノール/CHCl₃
溶媒のグラジエントによる溶出でフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し標題の化合物（25mg,50％）を白
色固体として得た：化学イオン化法質量スペクトル（NH
₃,m/z）:387（M⁺＋Ｈ）。

実施例22 ２−［（４−N,N−ジメチル）アミノメチル
フェニル］−４−（４−フルオロフェニル−５−（４−
ピリジル）−1H−イミダゾール N,N−ジメチル−４−［４−（４−フルオロフェニル
−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イ
ル］ベンズアミドを用いる以外は実施例11に述べたのと
同じ方法を用い標題の化合物を調製した：化学イオン化
法質量スペクトル（NH₃,m/z）:373（M⁺＋Ｈ）。

実施例23 ２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）
−1H−イミダゾール− ４−（N,N−ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドを用
いる以外は実施例13に述べたのと同じ方法を用い標題の
化合物を調製した:ESMS（m/z）:359（M⁺＋Ｈ）。

実施例24 ４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニ
ル−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾールベンズアルデヒドを用いる以外は実施例13に述べたの
と同じ方法を用い標題の化合物を調製した:ESMS（m/
z）:316（M⁺＋Ｈ）。

実施例25 ２−［４−（３−ジメチルアミノプロポキ
シ）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）ベンズアル
デヒドを用いること以外は実施例13に述べたのと同じ方
法を用い標題の化合物を調製した:ESMS（m/z）:417（M⁺
＋Ｈ）。

実施例26 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
ニトロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダ
ゾール４−ニトロベンズアルデヒドを用いる以外は実施例13
記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製した:ESMS
（m/z）:359（M⁺＋Ｈ）実施例27 N,N−ジメチル−４−［２−（４−フルオロ
フェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール
−２−イル］ベンゾイル−オキシアセトアミド（ａ）メチルベンジルグリコレート CH₂Cl₂（10mL）中にメチルグリコレート（2.5mL,32mm
ol）およびトリフルオロメチル−スルホン酸（150mL）
を含有する溶液に、ベンジル2,2,2−トリクロロ−アセ
トイミデート（7.0mL,37mmol）を添加した。数分撹拌し
た後にその混合物をNaHCO₃水溶液に注ぎ、Et₂Oで抽出し
た。その有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）して減圧下に濃縮した。その残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して勾配９−17％のEtOAC/He
x溶媒で溶出することによって精製し標題の化合物を得
た:¹H NMR（CDCl₃）：δ7.34（m,5H）;4.62（s,2H）;4.
11（s,2H）;3.78（s,3H）（ｂ）ベンジル−N,N−ジメチルグリコールアミド［ジメチルアミン塩酸（3.4g、42mmoL）およびトリメ
チルアルミナム（2M溶液21mL、42mmol）から調製した］
トルエン（40mL）中のジメチルアミノ（メチル）塩化ア
ルミナムに、メチルベンジルグリコレート（3.0g、17mm
ol）を添加した。室温にて1.5時間撹拌した後に、その
混合物を3N HClに注ぎ、Et₂Oで抽出した。その有機抽出
物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO₄）して減圧
下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、勾配９−50％のEtOAc/Hex溶媒で溶出するこ
とによって精製した。標題の化合物を無色油性物質（1.
2g、37％）として得た:¹H NMR（CDCl₃）：δ7.4−7.1
（m,5H）;4.61（s,2H）;4.18（s,2H）;2.98（s,3H）;2.
95（s,3H）（ｃ）N,N−ジメチルグリコールアミド MeOH（5mL）中のベンジル−N,N−ジメチルグリコール
アミド（0.28g、1.5mmol）に、10％の活性炭パラジウム
（0.15g）を添加し、得られ混合物をH₂雰囲気下で撹拌
した。１時間後、その混合物をセライトパッドを通して
濾過し、この濾液を減圧下に濃縮して標題の化合物を
得、これをさらには精製しないで用いた:¹H NMR（CDC
l₃）：δ4.13（s,2H）;3.01（s,3H）;2.89（s,3H）（ｄ）N,N−ジメチル−４−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２
−イル］−ベンゾイル−オキシアセトアミド DMF（10m）中の４−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−
イル］安息香酸（0.15g、0.42mmol）［前記の実施例９
参照］にカルボニルジイミダゾール（0.34g、2.1mmol）
を添加した。室温にて18時間撹拌した後に、N,N−ジメ
チルグリコールアミド（0.43g、4.2mmol）を添加し、さ
らに室温にて３時間撹拌を続けた。その反応混合物をH₂
Oに注ぎ、EtOAcで抽出して蒸発させた。その残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、勾配２％のMeOH/CHC
l₃溶媒で溶出することにより精製して標題の化合物を得
た:CIMS（NH₃,m/z）:445（M⁺＋Ｈ）実施例28 ２−（４−アミノフェニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダ
ゾール４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフ
ェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール
（2.0g、5.6mmol）［前記の実施例26参照］および10％
の活性炭パラジウム（0.4g）を含有する混合物をH₂雰囲
気下にて４時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通し
て濾過した。その濾液を減圧下に濃縮し、その残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し勾配１−10％のMeOH
/CH₃Cl₃溶媒で溶出することによって精製した。標題の
化合物を明黄橙色の固形物として得た（0.50g、27％）:
¹H NMR（DMSO−d₆）：δ8.40（d,2H）;7.73（d,2H）;7.
57（m,2H）;7.35（m,4H）;6.62（t,2H）実施例29 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
メタンスルホンアミドフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−1H−イミダゾール CH₂Cl₂（5mL）中の２−（４−アミノフェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−
1H−イミダゾール（80mg、0.24mmol）［前記の実施例28
参照］およびトリエチルアミン（0.12mL、0.86mmol）の
懸濁液に、塩化メタンスルホニル（55mL、0.72mmol）を
添加した。室温にて１時間撹拌した後に、その混合物を
NaHCO₃水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。その有機抽出
物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO₄）して減圧
下に濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、勾配２−10％のMeOH/CHCl₃溶媒で溶出するこ
とによって標題の化合物を褐色の固形物として得た（35
mg、36％）:ESMS（m/z）:409（M⁺＋Ｈ）実施例30 ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］フェ
ニル−スルホンアミド（ａ）エチル４−スルホンアミドベンゾエート 20％のメタノール性HCl（20mL）中の４−カルボキシ
ベンゼンスルホンアミド溶液（5.0g、0.025mmol）を18
時間還流加熱し、次いで、放置して冷却し減圧下に濃縮
して標題の化合物を得た:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.20（明
らかにd,2H）;8.00（明らかにd,2H）;4.88（br s,2H）;
4.43（q,2H）;1.43（t,3H）（ｂ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−スルホンアミド
ベンズアミド［メトキシメチルアミン塩酸（4.8g,50mmol）および
トリメチルアルミニウム（2M溶液25mL、50mmol）から調
製した］０℃のトルエン（50mL）中の塩化メトキシメチ
ルアミノ（メチル）アルミナム（4.8g、50mmoL）および
トリメチルアンモニウム（2M溶液25mL、50mmol）の溶液
に、エチル４−スルホンアミドベンゾエート（3.8g、
17mmol）を添加した。その混合物を放置して室温に温め
３時間撹拌し、次いでCHCl₃（200mL）のシリカゲル（50
g）スラリーに注いだ。その混合物を濾過し、その濾液
を減圧下に濃縮した。該残渣をH₂Oに注ぎ、形成された
固形物を濾過により収集し、H₂Oで洗浄して、イン・バ
キュオ（in vacuo）で乾燥して標題の化合物（1.7g、42
％）を得た:¹H NMR（CDCl₃/MeOH−d₄）：δ7.86（d,2
H）;7.66（d,2H）;3.43（s,2H）;3.29（s,3H）（ｃ）４−ホルミルベンゼンスルホンアミド −78℃のTHF（25mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル
−４−スルホンアミドベンズアミド（1.0g、4.1mmol）
溶液に、LiALH₄（THF中の1M溶液6.1mL、6.1mmol）に添
加した。−78℃にて30分間撹拌した後に、その混合物を
CHCl₃（200mL）中のシリカゲル（50g）のスラリーに注
ぐ。その混合物を濾過し、その濾液を減圧下に濃縮す
る。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、
勾配２−10％のMeOH/CHCl₃溶媒で溶出することによって
精製した。標題の化合物を白色の固形物として得た（0.
12g、16％）:¹H NMR（CDCl₃/MeOH−d₄）：δ10.3（s,1
H）;8.02（d,2H）;7.95（d,2H）（ｄ）４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４
−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］スルホン
アミド４−ホルミルベンゼンスルホンアミドを用いる以外は
実施例13記載と同じ方法を用いて、標題の化合物を調製
した:ESMS（m/z）:395（M⁺＋Ｈ）実施例31 N'−シアノ−Ｎ−４−［４−（フルオロフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２
−イル］ベンジルグアニジン CH₃CN中の２−（４−アミノメチルフェニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H
−イミダゾール（0.10g、0.29mmol）［前記の実施例11
参照］の懸濁液に、ジフェニルシアノカルボンイミデー
ト（83mg、0.35mmol）を添加した。室温にて18時間撹拌
した後に、生成した固形物を濾過によって収集し、これ
をCH₃CNで洗浄した。この固形物をNH₃で飽和したMeOH中
に溶解し、72時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮
し、この残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、
勾配４−10％のMeOH/CHCl₃溶媒で溶出することにより精
製した。標題の化合物を淡黄色の固形物として単離した
（22mg、18％）：融点280−281℃ 実施例32 ２−［４−（メタンスルホンアミド）メチル
フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４
−ピリジル）−1H−イミダゾール２−（４−アミノメチルフェニル）−４−（４−フル
オロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾ
ール［前記の実施例11参照］を用いる以外は実施例29記
載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製した:ESMS（m
/z）:423（M⁺＋Ｈ）実施例33 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミ
ダゾール（ａ）１−シアノ−１−（４−ピリジル）メチル４−
メトキシベンゾエート４−塩化メトキシベンゾイルを用いる以外は、ラント
ス，アイ（Lantos,I）ら（ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、1984年、第27
巻、72−75頁）と同じ方法を用いて１−シアノ−１（４
−ピリジル）−メチルベンゾエートを調製し、標題の化
合物を調製した:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.81（d,2H）;8.1
0（d,2H）;7.57（d,2H）;7.01（d,2H）;6.74（s,1H）;
3.93（s,3H）（ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリ
ジル）−２−オキソエチル４−メトキシベンゾエート
および２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリ
ジル）−２−オキソエチル４−メトキシベンゾエート１−シアノ−１−（４−ピリジル）メチル４−メト
キシベンゾエートを用いる以外は、ラントス，アイ（La
ntos,I）ら（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.）、1984年、第27巻、72−75頁）
と同じ方法を用いて１−（４−フルオロフェニル）−２
−（４−ピリジル）−２−オキソエチルベンゾエートお
よび２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジ
ル）−２−オキソエチルベンゾエートを調製して、標題
の化合物を調製した:¹H NMR（早く溶出する異性体、CDC
l₃）：δ8.78（d,2H）;8.03（br d,2H）;7.73（d,2H）;
7.53（dd,2H）;7.10（明らかなt,2H）;6.93（重なって
いるｓおよびd,3H）;3.85（s,3H）:¹H NMR（遅く溶出す
る異性体、CDCl₃）：δ8.66（d,2H）;8.04（m,4H）;7.4
6（d,2H）;7.15（明らかなt,2H）;6.95（重なっている
ｓおよびd,3H）;3.87（s,3H）（ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メト
キシフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾ
ール氷酢酸（7.5mL）中に１−（４−フルオロフェニル）
−２−（４−ピリジル）−２−オキソエチル４−メト
キシベンゾエートおよび２−（４−フルオロフェニル）
−１−（４−ピリジル）−２−オキソエチル４−メト
キシ−ベンゾエート（0.35g、0.96mmol）の混合物を含
有する溶液に、酢酸アンモニウム（0.35g、4.5mmol）を
添加した。得られた混合物を18時間還流加熱し、次い
で、放置して冷却した。この混合物を減圧下に濃縮し、
その残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して勾配
33−60％のEtOAc/Hex溶媒で溶出することによって精製
した。単離した物質を、MeOH/CH₂Cl₂から再結晶化して
標題の化合物（65mg、20％）を灰白色の固形物として得
た：融点264−265℃ 実施例34 ２−（４−アミノ−３−インドフェニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）
−1H−イミダゾール氷酢酸（5mL）中の２−（４−アミノフェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−
1H−イミダゾール（50mg、0.15mmol）［前記の実施例28
参照］の溶液に、氷酢酸（1.5mL）中のICI（24mg、0.15
mmol）の溶液を添加した。得られた混合物を室温にて１
時間撹拌し、次いで、飽和Na₂S₂O₅水溶液に注いだ。2.5
N NaOHを添加してpHを中性に調整し、EtOAcで抽出し
た。その有機抽出物を減圧下に濃縮し、その残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して勾配２−10％のMeOH
/CHCl₃溶媒で溶出することにより精製した。単離した物
質をEt₂O/Hexから再結晶化して標題の化合物を得た:¹H
NMR（CDCl₃）：δ8.42（d,2H）;8.18（d,1H）;7.68（d
d,2H）;7.42（m,4H）;7.09（t,2H）;6.77（d,1H）実施例35 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−［４−（４
−フルオロフェニル−５−（４−ピリジル）−1H−イミ
ダゾール−２−イル］ベンズアミドベンジルメチル−アミノジメチルアルミニウムおよび
メチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４
−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］−ベンゾ
エート［前記の実施例18参照］を用いる以外は、実施例
21記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製した：融
点233−234℃ 実施例36 ２−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）ア
ミノメチルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−ピリジル）−1H−イミゾールＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾー
ル−２−イル］ベンズアミド［前記の実施例35参照］を
用いる以外は、実施例11記載と同じ方法を用いて標題の
化合物を調製したESMS（m/z）:449（M⁺＋Ｈ）実施例37a ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−
ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェニル）−５−
（４−キノリル）イミダゾール（ａ）４−フルオロ−２−（４−キノリル）アセトフェ
ノン４−メチルキノリンを用いる以外は実施例10工程
（ｂ）記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製し
た:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.87（d,1H）;8.10（m,3H）;7.
78（d,1H）;7.74（br t,1H）;7.57（br t,1H）;7.20
（m,3H）;4.73（s,2H）（ｂ）４−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４
−キノリル）アセトフェノン４−フルオロ−２−（４−キノリル）アセトフェノン
を用いる以外は実施例10工程（ｃ）記載と同じ方法を用
いて標題の化合物を調製した。

（ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロ
キシ−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−キ
ノリル）イミダゾール４−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４−キ
ノリル）アセトフェノンおよび４−（メチルチオ）ベン
ズアルデヒドを用いる以外は実施例10工程（ｄ）記載と
同じ方法を用いて標題の化合物を調製した:¹H NMR（CDC
l₃）：δ8.03（m,1H）;7.80（br d,2H）;7.52（d,1H）;
7.40−7.10（m,5H）;6.81（br m,3H）;6.61（明らかな
t,2H）、2.48（s,3H）実施例37b ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４
−メチルチオフェニル）−５−（４−キノリル）−1H−
イミダゾール４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ
−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−キノリ
ル）イミダゾール:ESMS（m/z）:412（M⁺＋Ｈ）実施例38 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−キノリル）
−1H−イミダゾール４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチ
オフェニル）−５−（４−キノリル）−1H−イミダゾー
ルを用いる以外は実施例20記載と同じ方法を用いて標題
の化合物を調製した:ESMS（m/z）:428（M⁺＋Ｈ）実施例39 ４−（３−クロロフェニル）−２−（４−メ
チルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）−
1H−イミダゾール４−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルチオ
フェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール
［後記の実施例40参照］を用いる以外は実施例20記載と
同じ方法を用いて標題の化合物を調製した:ESMS（m/
z）:394（M⁺＋Ｈ）実施例40a ４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−１−ヒ
ドロキシ−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４
−ピリジル）−1H−イミダゾール（ａ）３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズア
ミド３−塩化クロロベンゾイルを用いる以外は実施例10
（ａ）記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製し
た:¹H NMR（CDCl₃）：δ7.69（br s,1H）;7.58（br d,1
H）;7.42（br d,1H）;7.31（dd,1H）;3.55（s,3H）;3.3
4（s,3H）（ｂ）３−クロロ−２−（４−ピリジル）アセトフェノ
ン４−ピコリンおよび３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチルベンズアミドを用いる以外は実施例10工程（ｂ）
記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製した:¹H NM
R（CDCl₃）：δ8.60（d,2H）;8.00（br s,1H）;7.89（b
r d,1H）;7.60（br d,1H）;7.45（t,1H）;7.21（d,2
H）;4.27（s,2H）（ｃ）３−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４−
ピリジル）アセトフェノン３−クロロ−２−（４−ピリジル）アセトフェノンを
用いる以外は実施例10工程（ｃ）記載と同じ方法を用い
て標題の化合物を調製した。

（ｄ）４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキ
シ−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）−1H−イミダゾール３−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４−ピリ
ジル）アセトフェノンおよび４−メチルチオベンズアル
デヒドを用いる以外は実施例10工程（ｄ）記載と同じ方
法を用いて標題の化合物を調製した:¹H NMR（CDCl₃）：
δ8.04（d,2H）;7.70（d,2H）;7.21−6.91（m,8H）;2.4
7（s,3H）実施例40b ４−（３−クロロフェニル）−２−（４−
メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イ
ミダゾール４−（３−クロロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−
２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）イミダゾールを用いる以外は実施例１記載と同じ方
法を用いて標題の化合物を調製した:ESMS（m/z）:378
（M⁺＋Ｈ）実施例41 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
ホルムアミドメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）
−1H−イミダゾール蟻酸（10m）を無水酢酸（20mL）に添加し、その混
合物を50℃にて15分間加熱した。２−（４−アミノメチ
ルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−４
−ピリジル）イミダゾール（0.25g、0.73mmol）［実施
例11参照］を添加してそのハン王混合物を50℃にて２時
間加熱した。その溶媒を蒸発させて残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、勾配４−10％のMeOH/CHCl₃溶
媒で溶出することにより精製した。標題の化合物を褐色
固形物として単離した（0.15g、55％）:ESMS（m/z）:37
3（M⁺＋Ｈ）実施例42 ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］−ベ
ンゾヒドロキサム酸エタノール（10mL）中のＯ−ベンジル−４−［４−
（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H
−イミダゾール−２−イル］ベンゾヒドロキサム酸（0.
10g、0.22mmol）［後記の実施例43参照］の溶液に、10
％の炭素パラジウムを添加した。H₂雰囲気下にて18時間
撹拌した後、その反応混合物をセライトを通して濾過
し、固形物をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸
発させてその残渣を２−プロパノールから再結晶化して
標題の化合物を得た（0.040g、50％）:ESMS（m/z）:375
（M⁺＋Ｈ）実施例43 Ｏ−ベンジル−４−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−
２−イル］−ベンゾヒドロキサム酸０℃のトルエン（20mL）中のＯ−ベンジル−ヒドロキ
シルアミン塩酸（1.2g、7.8mmol）の溶液に、トリメチ
ルアルミナム（トルエン中の2.0M、3.9mL、7.8mmol）を
添加した。その反応混合物を室温に温め、この温度にて
１時間撹拌を続けた。エチル４−［４−（４−フルオロ
フェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール
−２−イル］ベンゾエート（1.0g、2.6mmol）［前記の
実施例14参照］を添加し、その反応混合物を３時間還流
加熱した。冷却した後に、その反応物をシリカゲルを含
有する10％のMeOH/CHCl₃に注いだ。濾過によって固形物
を除去し、10％のMeOH/CHCl₃で洗浄した。合わせた洗浄
物を蒸発させて、その残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して勾配１−10％のMeOH/CHCl₃溶媒で溶出する
ことにより精製した。エーテルでトリチュレートして標
題の化合物を白色の固形物として得た（0.25g、21％）:
¹H NMR（CDCl₃/MeOH−d₄）：δ8.16（d,2H）;7.77（d,2
H）;7.53（d,2H）;7.23（m,5H）;7.10（m,4H）;6.88
（t,2H）実施例44 ４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］ベン
ズアミドオキシム EtOH（120mL）およびH₂O（6mL）中の２−（４−シア
ノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール（3.0g、8.7mmo
l）［前記の実施例１参照］およびK₂CO₃（2.4g、17mmo
l）の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（1.2g、17mmo
l）を添加した。24時間還流加熱した後に、その反応混
合物をH₂Oに注いだ。沈澱物を収集し、H₂Oで洗浄して風
乾した。その粗生成物をアセトンに溶解し、シリカゲル
を添加して溶媒を蒸発した。含浸したシリカゲルをフラ
ッシュカラムの頂上に添加し、そのカラムを勾配２−10
％のMeOH/CHCl₃溶媒で溶出して標題の化合物を白色の固
形物として得た（3.0g、91％）:ESMS（m/z）:374（M⁺＋
Ｈ）実施例45 N''−メチル−N'−シアノ−Ｎ−［４−（４
−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］ベンジルグアニジン CH₃CN（250mL）中の２−（４−アミノメチルフェニ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）−1H−イミダゾール（2.5g、7.3mmol）［前記の
実施例11参照］の懸濁液にジフェニルシアノカルボンイ
ミデート（8.8g、7.3mmol）を添加した。室温にて18時
間撹拌した後に、生成した固形物を濾過によって収集
し、CH₃CN（2.1g、59％）で洗浄した。さらに精製せず
に、この物質をメチルアミンで飽和したメタノール（10
0mL）に添加した。そのフラスコを固定して、反応物を
室温にて18時間撹拌した。溶媒および過剰なメチルアミ
ンを蒸発させて、その残渣をエーテルでトリチュレート
し茶色の固形物を得、これをさらにフラッシュクロマト
グラフィーに付して勾配４−10％のMeOH/CHCl₃溶媒で溶
出することによって精製し、標題の化合物を褐色の固形
物として得た（0.33g、78％）:CIMS（NH3、m/z）:426
（M⁺＋Ｈ）実施例46a Ｎ−１−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ
フェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール（ａ）３−メトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズ
アミドｍ−塩化アニゾイルを用いる以外は、実施例10工程
（ａ）記載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製し
た:¹H NMR（CDCl₃）：δ7.27（m,3H）;7.01（m,1H）;3.
82（s,3H）;3.57（s,3H）;3.36（s,3H）（ｂ）３−メトキシ−２−（４−ピリジル）アセトフェ
ノン３−メトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミ
ドを用いる以外は実施例10工程（ｂ）記載と同じ方法を
用いて標題の化合物を調製した:ESMS（m/z）:228.2（M⁺
＋Ｈ）（ｃ）２−ヒドロキシイミノ−３−メトキシ−２−（４
−ピリジル）アセトフェノン３−メトキシ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン
を用いる以外は、実施例10工程（ｃ）記載と同じ方法を
用いて標題の化合物を調製した。

（ｄ）Ｎ−１−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピ
リジル）−1H−イミダゾール２−ヒドロキシイミノ−３−メトキシ−２−（４−ピ
リジル）アセトフェノンおよび４−（メチルチオ）−ベ
ンズアルデヒドを用いる以外は、実施例10工程（ｄ）記
載と同じ方法を用いて標題の化合物を調製した:ESMS（m
/z）:390（M⁺＋Ｈ）実施例46b−４−（３−メトキシフェニル）−２−
（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イ
ミダゾールＮ−１−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）
−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）イミダゾールを使用する以外は、実施例１の記載と
同様の方法を使用して、標記化合物を製造した：融点21
5.0〜216.0℃。

実施例47−４−（３−メトキシフェニル）−２−（４−
メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル−
1H−イミダゾール４−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルチ
オフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾー
ル［前記実施例46を参照］を使用する以外は、実施例38
の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造し
た：融点167〜168.5℃。

実施例48−モルホリノ−４−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２
−イル］ベンズアミドジメチルアミノ（モルホリノ）−アルミニウムクロリ
ドおよび４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］安息
香酸エチル［前記実施例14を参照］を使用する以外は、
実施例21の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を
製造した:ESMS（m/z）:429（M⁺＋Ｈ）。

実施例49−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−
（２−メチルピリジル）］−２−（４−メチルチオフェ
ニル）−1H−イミダゾール４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−５
−［４−（２−メチルピリジル）］−２−（４−メチル
チオフェニル）−イミダゾール［下記実施例66を参照］
を使用する以外は、実施例13の記載と同様の方法を使用
して、標記化合物を製造した:ESMS（m/z）:376.2（M⁺＋
Ｈ）。

実施例50−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−
（２−メチルピリジル）］−２−（４−メチルスルフィ
ニルフェニル）−1H−イミダゾール４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−メ
チルピリジル）］−２−（４−メチルチオフェニル）−
1H−イミダゾール［前記実施例49を参照］を使用する以
外は、実施例20の記載と同様の方法を使用して、標記化
合物を製造した:ESMS（m/z）:392.2（M⁺＋Ｈ）。

実施例51a−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−
ヒドロキシ−５−（４−ピリミジニル）イミダゾール− （ａ）４−フルオロ−２−（４−ピリミジニル）アセト
フェノン４−メチルピリミジンを使用する以外は、実施例10の
工程（ｂ）の記載と同様の方法を使用して、標記化合物
を製造した。

（ｂ）４−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−２−（４
−ピリミジニル）アセトフェノン４−フルオロ−２−（４−ピリミジニル）アセトフェ
ノンを使用する以外は、実施例10の工程（ｃ）の記載と
同様の方法を使用して、標記化合物を製造した。

（ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロ
キシ−５−（４−ピリミジニル）イミダゾール４−フルオロフェニル−２−ヒドロキシイミノ−２−
（４−ピリミジニル）アセトフェノンを使用する以外
は、実施例10の工程（ｄ）の記載と同様の方法を使用し
て、標記化合物を製造した。

実施例51b−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４
−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリミジニル）−
1H−イミダゾール４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−ヒドロキシ
−５−（４−ピリミジニル）イミダゾールを使用する以
外は、実施例１の記載と同様の方法を使用して、標記化
合物を製造した:CIMS（NH₃、m/z）:363（M⁺＋Ｈ）。

実施例52−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリミジニ
ル）−1H−イミダゾール４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチ
オ）フェニル）−５−（４−ピリミジニル）−1H−イミ
ダゾールを使用する以外は、実施例20の記載と同様の方
法を使用して、標記化合物を製造した;CIMS（NH₃、m/
z）:379（M⁺＋Ｈ）。

実施例53−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
メチルスルホニルフェニル）−５−（４−ピリミジニ
ル）−1H−イミダゾール４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチ
オフェニル）−５−（４−ピリミジニル）−1H−イミダ
ゾール［前記実施例51を参照］（0.10g、0.28mmol）の
溶液に３−クロロ−過安息香酸（50％、0.15g、0.42mmo
l）を添加した。室温で72時間撹拌後、溶媒を蒸発さ
せ、残留物をEtOAcおよび2.5N NaOHに分配させた。有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、次いで、蒸
発させた。残留物をEtOAcと一緒に粉砕して、白色固体
として標記化合物を得た（0.50g、46％）。CIMS（NH₃、
m/z）:395（M⁺＋Ｈ）。

実施例54−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
モルホリノメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）−
1H−イミダゾールモルホリノ−４−［４−（４−フルオロフェニル）−
５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］
ベンズアミドを使用する以外は、実施例11の記載と同様
の方法を使用して、標記化合物を製造した：融点242〜2
43℃。

実施例55−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
ヒドロキシメチル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミ
ダゾール４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ
リジル）−1H−イミダゾール−２−イル］安息香酸エチ
ル［前記実施例14を参照］（1.0g、2.6mmol）のTHF（25
mL）中懸濁液にLiAlH₄（THF中1M、7.8mL、7.8mmol）を
添加した。室温で0.5時間撹拌した後、反応混合物を2.5
N NaOH中に注ぎ、EtOAc/CH₂Cl₂（2:1）で３回抽出し
た。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO
₄）、次いで、蒸発させて、白色固体として標記化合物
を得た（0.50g、54％）。

実施例56−４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］−ベ
ンズアルデヒド室温で、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
ヒドロキシメチル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミ
ダゾール［前記実施例55を参照］（0.40g、1.2mmol）の
CH₂Cl₂（40mL）中懸濁液にクロロクロム酸ピリジニウム
（0.30g、1.4mmol）を添加した。反応混合物をこの温度
で２時間撹拌し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、
２％MeOH/CHCl₃で溶離し、濾液を蒸発させた。残留物を
フラッシュクロマトグラフィーに付し、４％MeOH/CHCl₃
で溶離することによって精製し、次いで、CH₂Cl₂/MeOH
から再結晶して、白色固体として標記化合物（0.30g、
7.3％）を得た。

実施例57−４−（２−メトキシフェニル）−２−（４−
メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）
−1H−イミダゾール４−（２−メトキシフェニル）−２−（４−メチルチ
オフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾー
ル［下記実施例58を参照］を使用する以外は、実施例20
の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造し
た:CIMS（NH₃、m/z）:390（M⁺＋Ｈ）。

実施例58a−Ｎ−１−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ
フェニル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−
（４−ピリジル）イミダゾール（ａ）２−メトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズ
アミド塩化ｏ−アニソイルを使用する以外は、実施例10の工
程（ａ）の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を
製造した:¹H NMR（CDCl₃）：δ7.36（m,3H）;6.98（dd,
1H）;3.84（s,3H）;3.56（br s,3H）;3.32（br s,3
H）。

（ｂ）２−メトキシ−２−（４−ピリジル）アセトフェ
ノン２−メトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミ
ドを使用する以外は、実施例10の工程（ｂ）の記載と同
様の方法を使用して、標記化合物を製造した。

（ｃ）２−ヒドロキシイミノ−２−メトキシ−２−（４
−ピリジル）アセトフェノン２−メトキシ−２−（４−ピリジル）アセトフェノン
を使用する以外は、実施例10の記載と同様の方法を使用
して、標記化合物を製造した。

（ｄ）Ｎ−１−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピ
リジル）イミダゾール２−ヒドロキシイミノ−２−メトキシ−２−（４−ピ
リジル）アセトフェノンおよび４−（メチルチオ）ベン
ズアルデヒドを使用する以外は、実施例10の工程（ｄ）
の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造し
た:ESMS（m/z）:390.0（M⁺＋Ｈ）。

実施例58b−４−（２−メトキシフェニル）−２−（４
−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−
イミダゾールＮ−１−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）
−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）イミダゾールを使用する以外は、実施例１の記載と
同様の方法を使用して、標記化合物を製造した:CIMS（N
H₃、m/z）:374.2（M⁺＋Ｈ）。

実施例59−３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］フェ
ニル−５−メチル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジア
ゾール４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ
リジル）−1H−イミダゾール−２−イル］ベンズアミド
オキシム［前記実施例44を参照］（0.50g、1.3mmol）お
よびアセトアルデヒド（25mL）のエタノール（100mL）
およびH₂O（100mL）中溶液を室温で７日間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
に付し、２〜４％CHCl₃/MeOHの溶媒勾配液で溶離するこ
とによって精製した。EtOAcから再結晶して、黄色固体
として標記化合物（0.11g、21％）を得た:CIMS（NH₃、m
/z）:400（M⁺＋Ｈ）。

実施例60−３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］フェ
ニル−５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール室温で、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］ベン
ズアミドオキシム［前記実施例44を参照］（0.10g、0.2
7mmol）のピリジン（10mL）中溶液に無水酢酸（1.0mL）
を添加した。この温度で18時間撹拌した後、反応混合物
をH₂O中に注ぎ、沈殿物を回収し、H₂Oで洗浄し、次い
で、真空乾燥させた。さらなる精製をせずに、粗製ｏ−
アシルアミドオキシムを酢酸（5mL）に溶かし、次い
で、還流させながら３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、
H₂Oを添加し、混合物をNaHCO₃水溶液で中和した。沈殿
物を回収し、H₂Oで洗浄し、風乾させ、フラッシュクロ
マトグラフィーに付し、４％MeOH/CHCl₃で溶離すること
によって精製した。エーテルと一緒に粉砕して、白色固
体として標記化合物（0.030g、28％）を得た:CIMS（N
H₃、m/z）:398（M⁺＋Ｈ）。

実施例61−４−（３−アミノフェニル）−２−（４−メ
チルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミ
ダゾール２−（４−メチルチオフェニル）−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール
［下記実施例62を参照］0.161g（0.41mmol）のHOAc−H₂
O（1:1）3.4mL中溶液を20％塩化チタン（III）水溶液1.
81mL（2.87mmol）で一度に処理した。混合物を室温で20
分間撹拌し、次いで、10％NaOHで塩基性にした。水性混
合物をCH₂Cl₂/MeOH（95:5）で抽出した。有機抽出物をH
₂Oおよび飽和NaClで洗浄した。溶媒を真空蒸発させて、
黄色固体を得、これをシリカゲルのプラグを介して濾過
し、CHCl₃/MeOH（90:10）で溶離した。標記化合物を薄
黄色固体として単離した（0.129g、78％）:CIMS（NH₃、
m/z）:359.1（M⁺＋Ｈ）。

実施例62a−Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチルチ
オフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（４
−ピリジル）イミダゾール（ａ）１−（３−ニトロフェニル）−２−（４−ピリジ
ル）エタノール３−ニトロベンズアルデヒドを使用する以外は、実施
例10の工程（ｂ）の記載と同様の方法を使用して、標記
化合物を製造した:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.41（d,2H）;
8.23（s,1H）;8.15（d,1H）;7.67（d,1H）;7.54（t,1
H）;7.19（d,2H）;5.05（t,1H）;4.41（s,2H）。

（ｂ）１−（３−ニトロフェニル）−２−（４−ピリジ
ル）アセトフェノン −78℃で、DMSO 1.0mL（14.3mmol）の乾燥CH₂Cl₂ 55m
L中溶液に無水トリフルオロ酢酸1.82mL（12.9mmol）を
添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで、１−（３−
ニトロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノール
（1.09g、4.46mmol）のDMSO/CH₂Cl₂（3/11mL）中溶液を
滴下した。混合物を−78℃で２時間撹拌し、次いで、ト
リエチルアミン4.1mL（29.4mmol）を滴下した。氷浴を
取り外し、混合物を室温に加温した。混合物を飽和NH₄C
l中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出した。有機抽出物を飽和NH₄Cl
および飽和NaClで洗浄し、次いで、MgSO₄で乾燥させ
た。溶媒を真空除去して、赤色の油を得、これをフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、０〜３％MeOH/CHCl₃の
勾配液で溶離することによって精製した。標記化合物を
橙色の油として単離した（0.65g、60％）:¹H NMR（CDCl
₃）：δ8.83（s,1H）;8.60（d,2H）;8.46（d,1H）;8.32
（d,1H）;7.72（t,1H）;7.23（d,2H）;4.38（s,2H）。

（ｃ）２−ヒドロキシイミノ−１−（３−ニトロフェニ
ル）−２−（４−ピリジル）アセトフェノン１−（３−ニトロフェニル）−２−（４−ピリジル）
アセトフェノンを使用する以外は、実施例10の工程
（ｃ）の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製
造した。

（ｄ）Ｎ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェ
ニル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）イミダゾール２−ヒドロキシイミノ−１−（３−ニトロフェニル）
−２−（４−ピリジル）アセトフェノンおよび４−（メ
チルチオ）ベンズアルデヒドを使用する以外は、実施例
10の工程（ｄ）の記載と同様の方法を使用して、標記化
合物を製造した:¹H NMR（CDCl₃/MeOH−d₄）：δ8.55
（d,2H）;8.43（m,1H）;8.15（dd,1H）;8.06（d,2H）;
7.78（d,1H）;7.51（m,1H）;7.45（d,2H）;7.32（m,2
H）;2.57（s,3H）。

実施例62b−２−（４−メチルチオフェニル）−４−
（３−ニトロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−
イミダゾールＮ−１−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェニ
ル）−４−（３−ニトロフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）イミダゾールを使用する以外は、実施例１の記載と
同様の方法を使用して、標記化合物を製造した:CIMS（N
H₃、m/z）:389.1（M⁺＋Ｈ）。

実施例63−４−（３−メタンスルホンアミドフェニル）
−２−（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−1H−イミダゾール４−（３−アミノフェニル）−２−（４−メチルチオ
フェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール
［前記実施例61を参照］を使用する以外は、実施例29の
記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した:E
SMS（m/z）:437.0（M⁺＋Ｈ）。

実施例64−３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］フェ
ニル−1,2,4−オキサジアゾール−５（4H）−オン室温で、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］ベン
ズアミドオキシム［前記実施例44を参照］（0.25g、0.6
7mmol）のCH₂Cl₂（5.0mL）およびEt₃N（0.19mL、1.3mmo
l）中混合物にクロロギ酸エチル（0.076mL、0.80mmol）
を添加した。この温度で0.5時間後、反応混合物をH₂O中
に注ぎ、CH₂Cl₂で４回、次いで、10％MeOH/CH₂Cl₂で１
回抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、蒸発させ
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、２
〜４％MeOH/CHCl₃の溶媒勾配液で溶離することによって
精製した。エーテルと一緒に粉砕して、白色固体（0.22
g、73％）を得た。この化合物（10g、0.22mmol）を一度
にHOAc（2.5mL）に溶かし、次いで、18時間加熱還流し
た。反応混合物をH₂O中に注ぎ、濃NH₄OHで中和し、EtOA
cで抽出し、次いで、蒸発させた。残留物を冷たいEtOAc
と一緒にほんの少し粉砕して、黄色固体として標記化合
物（0.020g、23％）を得たCIMS（NH₃、m/z）:400（M⁺＋
Ｈ）。

実施例65−４−（３−アセトアミドフェニル）−２−
（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−
1H−イミダゾール４−（３−アミノフェニル）−２−（４−メチルチオ
フェニル）−５−（４−ピジル）−1H−イミダゾール
［前記実施例61を参照］を使用する以外は、実施例６の
記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した:E
SMS（m/z）:401（M⁺＋Ｈ）。

実施例66−４−（４−フルオロフェニル）−１−Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−［４−（２−メチルピリジル）］−２−
（４−メチルチオフェニル）イミダゾール（ａ）２−メチルイソニコチン酸リービクス・アナーレン・デル・ヒェミエ（Liebigs
Ann.Chem.）、1958、613、153の記載と同様の方法を使
用して、標記化合物を製造した:ESMS（m/z）:138.0（M⁺
＋Ｈ）。

（ｂ）２−メチルイソニコチン酸メチル２−メチルイソニコチン酸1.32g（9.62mmol）のMeOH
20mL中氷冷懸濁液に塩化チオニル1.47mL（20.2mmol）を
添加した。氷浴を取り外し、反応を室温で撹拌した。22
時間後、MeOHを蒸発させ、残留物をH₂O中に取った。水
性混合物を飽和NaHCO₃で中和し、次いで、Et₂Oで抽出し
た。有機抽出物を飽和NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥さ
せ、次いで、セライトのベッドを介して濾過した。溶媒
を真空蒸発させて、黄色液体として標記化合物（0.89
g、61％）を得た:¹H NMR（CDCl₃）:d 8.66（d,1H）;7.7
2（s,1H）;7.64（d,1H）;3.98（s,3H）;2.64（s,3H）。

（ｃ）４−フルオロフェニル酢酸メチル４−フルオロフェニル酢酸を使用する以外は、実施例
66の工程（ｂ）の記載と同様の方法を使用して、標記化
合物を製造した:¹H NMR（CDCl₃）：δ7.25（dd,2H）;7.
02（t,2H）;3.71（s,3H）;3.61（s,2H）。

（ｄ）２−（４−フルオロフェニル）１−［２−メチル
−（４−ピリジル）］エタノン新しく製造したNaOMeの溶液（MeOH中3M）に２−メチ
ルイソニコチン酸メチル（6.81g、45.1mmol）のMeOH（1
0mL）中溶液を添加した。この後、４−フルオロフェニ
ル酢酸メチル（8.34g、49.6mmol）のMeOH（10mL）中溶
液を滴下した。反応混合物を95℃で加熱しつつ、MeOHを
留去した。17.5時間後、固体残留物を冷却した。濃HCl
（15mL）を添加し、混合物を還流させながら加熱した。
４時間後、混合物を冷却し、次いで、H₂Oで希釈した。
水性混合物をEt₂Oで洗浄し、1N NaOHでpH5に調節し、次
いで、飽和NaHCO₃でpH8に調節した。アルカリ水溶液をE
tOAcで抽出した。EtOAc抽出物を飽和NaClで洗浄し、次
いで、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を真空蒸発させて、赤
色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーに付
し、０〜３％MeOH/CHCl₃の勾配液で溶離することによっ
て精製した。標記化合物を赤色の油として単離した（1.
5g、15％）。

（ｅ）２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
イミノ−１−［２−メチル−（４−ピリジル）］エタノ
ン２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−メチル−
（４−ピリジル）］エタノンを使用する以外は、実施例
10の工程（ｃ）の記載と同様の方法を使用して、標記化
合物を製造した:ESMS（m/z）:259（M⁺＋Ｈ）。

（ｆ）４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ
−５−［４−（２−メチルピリジル）］−２−（４−メ
チルチオフェニル）イミダゾール２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミ
ノ−１−［２−メチル−（４−ピリジル）］エタノンお
よび４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを使用する以
外は、実施例10の工程（ｄ）の記載と同様の方法を使用
して、標記化合物を製造した:ESMS（m/z）:392（M⁺＋
Ｈ）。

実施例67−３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−イル］−フ
ェニル−5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキ
サジアゾール４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピ
リジル）−1H−イミダゾール−２−イル］ベンズアミド
オキシム［前記実施例44を参照］（0.25g、0.67mmol）
のアセトン（10mL）中溶液にトリフルオロ酢酸ピリジニ
ウム（0.39g、2.0mmol）を添加した。還流させながら18
時間加熱した後、反応混合物をNaHCO₃飽和水溶液中に注
ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を蒸発させた。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、２〜10％MeOH/CHC
l₃の溶媒勾配液で溶離することによって精製し、白色固
体として標記化合物（0.12g、43％）を得た:CIMS（N
H₃、m/z）:414（M⁺＋Ｈ）。

実施例68−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−１−［４−［４−（４
−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］フェニル］エチル］尿素（ａ）ａ−メチル−４−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール−２−
イル］ベンジルアルコール室温で、２−（４−シアノフェニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダ
ゾール［前記実施例１を参照］（1.0g、2.9mmol）の混
合物にMeMgBr（Et₂O中3M、4.0mL、12mmol）を添加し
た。反応混合物を還流させながら１時間加熱し、NH₄Cl
飽和水溶液中に注ぎ、THFで抽出し、有機相を蒸発させ
た。残留物をMeOH（20mL）に溶かし、次いで、NaBH
₄（1.0g、26mmol）を添加した。室温で0.5時間後、溶媒
を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
付し、１〜10％MeOH/CHCl₃の溶媒勾配液で溶離すること
によって精製して、白色固体物として標記化合物（0.26
g、25％）を得た:¹H NMR（CDCl₃/MeOH−d₄）：δ8.37
（d,2H）;7.79（d,2H）;7.4−7.2（m,6H）;6.99（t,3
H）;4.76（q,1H）;1.35（d,3H）。

（ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４−［４−（４−
フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミ
ダゾール−２−イル］フェニル］エチル］尿素室温で、ａ−メチル−４−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール−２−イ
ル］ベンジルアルコール（0.25g、0.70mmol）、Ｐ（P
h₃）（0.46g、1.75mmol）およびN,O−ビス（ベンジルオ
キシカルボニル）ヒドロキシルアミン（0.48g、1.75mmo
l）のTHF（15mL）中混合物にDEAD（0.28mL、1.75mmol）
を添加した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、溶
媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、１％MeOH/CHCl₃で溶離することによって部分
的に精製した。この物質にメタノール（25mL）を添加
し、混合物を−78℃に冷却した。この温度で15分間、ア
ンモニアを吹き込んだ。反応混合物をゆっくりと室温に
加温し、栓をし、室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、１
〜10％MeOH/CHCl₃の溶媒勾配液で溶離することによって
精製した。標記化合物をオフホワイト色固体として得た
（0.43g、14％）:FABMS（m/z）:418（M⁺＋Ｈ）。

実施例69−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダ
ゾール−２−イル］フェニル］メチル尿素４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキ
シメチル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール
を使用する以外は、実施例68の記載と同様の方法を使用
して、標記化合物を製造した:FABMS（m/z）:418（M⁺＋
Ｈ）。

実施例70−４−（３−メチルチオフェニル）−２−（４
−モルホリノメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）
−1H−イミダゾール（ａ）３−メチルチオベンズアルデヒドジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.
Org.Chem.）、1962、27、2207においてキャンベル，ジ
ェイ・アール（Campbell,J.R.）によって記載されたと
同様の方法を使用して、標記化合物を製造した:¹H NMR
（CDCl₃）：δ9.95（s,1H）;7.72（s,1H）;7.61（d,1
H）;7.45（m,2H）;2.53（s,3H）。

（ｂ）１−（３−メチルチオフェニル）−２−（４−ピ
リジル）エタノール３−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを使用する以外
は、実施例10の工程（ｂ）の記載と同様の方法を使用し
て、標記化合物を製造した:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.33
（d,2H）;7.0−7.5（m,6H）;4.87（m,1H）;2.96（m,2
H）;2.45（s,3H）。

（ｃ）１−（３−メチルチオフェニル）−２−（４−ピ
リジル）エタンジオン１−（３−メチルチオフェニル）−２−（４−ピリジ
ル）エタノール（2.5g、10.2mmol）のCH₂Cl₂（150mL）
中溶液にセライト（4.4g）およびジクロム酸ピリジニウ
ム（4.4g、20.4mmol）の混合物を添加した。12時間撹拌
した後、混合物をセライトを介して濾過した。溶媒を真
空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付
し、40〜50％EtOAc/Hexの溶媒勾配液で溶離することに
よって精製して、標記化合物（144mg、5.5％）を得た:¹
H NMR（CDCl₃）：δ8.88（br d,2H）;7.85（s,1H）;7.7
8（d,2H）;7.67（d,1H）;7.56（d,1H）;7.44（t,1H）;
2.55（s,3H）。

（ｄ）４−モルホリノメチルベンズアルデヒドジエチル
アセタールジエチルアセタールを使用する以外は、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J.Am.Che
m.Soc.）、1971、93、2897においてボーチ，アール・エ
フ（Borch,R.F.）、バーンスタイン，エム・ディ（Bern
stein,M.D.）およびダースト，エイチ・ディ（Durst,H.
D.）によって記載されたと同様の方法を使用して、標記
化合物を製造した:¹H NMR（CDCl₃）：δ7.41（d,2H）;
7.32（d,2H）;5.48（s,1H）;3.3−3.8（m,10H）;2.43
（br s,4H）;1.25（t,6H）。

（ｅ）４−（３−メチルチオフェニル）２−（４−モル
ホリノメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−
イミダゾール１−（３−メチルチオフェニル）−２−（４−ピリジ
ル）−エタンジオンおよび４−モルホリノメチルベンズ
アルデヒドジエチルアセタールを使用する以外は、実施
例13の記載と同様の方法を使用して、標記化合物を製造
した:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.47（d,2H）;8.02（d,2H）;
7.3−7.9（m,8H）;3.72（t,4H）;3.54（s,2H）;2.44（b
r s,4H）;2.38（s,3H）。

実施例71 ４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−
２−（４−モルホリノメチルフェニル）−５−（４−ピ
リジル）−1H−イミダゾール４−（３−メチルチオフェニル）−２−（４−モルホ
リノメチルフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イ
ミダゾール［前記の実施例70参照］を用いる以外、実施
例20に記載の操作と同一の操作に従って標記化合物を製
造した:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.38（d,2H）、7.92（d,2
H）、7.1−7.6（m,8H）、3.76（t,4H）、3.59（t,4
H）、2.73（s,3H）、2.52（br.s,4H）。

実施例72 ４−（３−メタンスルホンアミドフェニル）
−２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４
−ピリジル）−1H−イミダゾール４−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−２−
（４−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−
1H−イミダゾール［前記の実施例63参照］を用いる以
外、実施例20に記載の操作と同一の操作に従って標記化
合物を製造した:CIMS（NH₃,m/z）:453.3（M⁺＋Ｈ）。

実施例73 ２−（４−エチルチオフェニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イ
ミダゾール４−エチルチオベンズアルデヒドを用いる以外、実施
例13に記載の操作と同一の操作に従って、標記化合物を
製造した：融点203−205℃。

実施例74 ２−（４−エチルスルフィニルフェニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）
−1H−イミダゾール２−（４−エチルチオフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾー
ル［前記の実施例73参照］を用いる以外、実施例20に記
載の操作と同一の操作に従って、標記化合物を製造し
た：融点240℃。

実施例75 ４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４
−（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニルフェニ
ル］−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール（ａ）エチル［４−（４−メチルピペラジニル）スルホ
ンアミド］ベンゾエート４−クロロスルホニル安息香酸（5.0g、22.67mmo
l）、Ｎ−メチルピペラジン（25ml）およびMeOH（5ml）
の混合物を18時間撹拌し、エーテル（200ml）を該混合
物に加えた。結晶固体沈殿物を濾過し、エーテル（200m
l）で洗浄した。固体を20％エタノール性HClに懸濁さ
せ、混合物を均一溶液が得られるまで（約２時間）還流
温度で加熱した。該溶液を室温に冷却し、濃縮し、残渣
を飽和NaHCO₃とEtOAcの間に分配した。有機抽出液を乾
燥し、濃縮して標記化合物を得た（5.8g、80％）。

（ｂ）４−（４−メチルピペラジニル）スルホンアミド
ベンジルアルコールエチル［４−（４−メチルピペラジニル）スルホンア
ミド］ベンゾエートを用いる以外、実施例78、工程
（ｂ）に記載の操作と同一の操作に従って標記化合物を
製造した。

（ｃ）４−（４−メチルピペラジニル）スルホンアミド
ベンズアルデヒド CH₂Cl₂（20ml）中塩化オキサリル（1.06ml、12.1mmo
l）の溶液に、−60℃でDMSO（1.8ml、25.4mmol）を加
え、25分間激しく撹拌した。CH₂Cl₂（25ml）およびDMSO
（5ml）中４−（４−メチルピペラジニル）スルホンア
ミドベンジルアルコール（3.0g、10.5mmolの溶液を加え
た。トリエチルアミン（7.4ml）を加え、混合物を塩水
とEtOAcの間に分配した。有機抽出液を濃縮し、ついで
フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化
合物を得た（1.0g、33％）。

（ｄ）４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（４
−メチルピペラジニル）スルホンアミドフェニル］−５
−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール４−（４−メチルピペラジニル）スルホンアミドベン
ズアルデヒドを用いる以外、実施例13に記載の操作と同
一の操作に従って、標記化合物を製造した：融点74−76
℃。

実施例76 ４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−
（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチルフェニル］
−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール（ａ）メチル４−［（メタンスルホンアミド）メチ
ル］ベンゾエート０℃、MeOH（100ml）中４−（アミノメチル）−安息
香酸（10g、66mmol）の懸濁液に、SOCl₂（5.3ml、73mmo
l）を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を室温で一夜
撹拌した。該反応物を還流温度で４時間加熱した後、溶
媒を蒸発させた。残渣を０℃でCH₂Cl₂（100ml）に懸濁
させ、トリエチルアミン（25ml）を加え、つづいて塩化
メタンスルホニル（7.75ml、100mmol）を滴下した。反
応物を室温で１時間撹拌し、氷水中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽
出し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過して蒸発させた。残り
の生成物を１％MeOH/CHCl₃で溶出するシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーに付した。標記化合物を白
色固体として単離した（11.8g、74％）。¹H NMR（CDC
l₃）：δ8.03（d,2H）、7.42（d,2H）、4.9（br.t,1
H）、4.38（d,2H）、3.92（s,3H）、2.89（s,3H）。

（ｂ）メチル４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミ
ド）メチル］ベンゾエート室温で、MeOH（100ml）中メチル４−［（メタンス
ルホンアミド）メチル］ベンゾエート（5g、20.6mmol）
の混合物に、K₂CO₃（2.9g、21mmol）を加えた。ヨウ化
メチル（7ml、16g、112mmol）を加え、混合物を一夜撹
拌した。反応物を濾過し、固体をCHCl₃/MeOHで洗浄し
た。合した濾液を蒸発させ、残渣を０−５％MeOH/CHCl₃
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
した。標記化合物を白色固体として単離した（4.9g、94
％）:¹H NMR（CDCl₃）：δ8.08（d,2H）、7.48（d,2
H）、4.41（s,1H）、3.97（s,3H）、3.91（s,3H）、2.8
3（s,3H）。

（ｃ）４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチ
ル］ベンジルアルコールメチル４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）
メチル］ベンゾエートを用いる以外、実施例78、工程
（ｂ）に記載の操作と同一の操作に従って、標記化合物
を製造した:¹H NMR（CDCl₃）:d 7.34（m,4H）、4.68
（s,2H）、4.29（s,2H）、2.83（s,3H）、2.74（s,3
H）。

（ｄ）４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチ
ル］ベンズアルデヒド４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチル］
ベンジルアルコールを用いる以外、実施例78、工程
（ｃ）に記載の操作と同一の操作に従って、標記化合物
を製造した:¹H NMR（CDCl₃）：δ10.02（s,1H）、7.9
（d,2H）、7.54（d,2H）、4.4（s,2H）、2.9（s,3H）、
2.81（s,3H）。

（ｅ）４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（Ｎ
−メチルメタンスルホンアミド）メチルフェニル］−５
−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール４−［（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）メチル］
ベンズアルデヒドを用いる以外、実施例13に記載の操作
と同一の操作に従って、標記化合物を製造した：融点22
2−224℃。

実施例77 ジエチル［１−メチル−４−フェニル−５−
（４−ピリジル）−イミダゾール−２−イル］メトキ
シ］メチルホスホネート（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ピコリル］ホルムアミド THF（300ml）中塩化４−ピコリル・HCl（15g、91.4mm
ol）およびＮ−メチルホルムアミド（53.4ml、914mmo
l）の溶液に、鉱油中80％NaH（5.48g、183mmol）を加え
た。室温で18時間撹拌した後、混合物を氷水でクエンチ
し、CH₂Cl₂とH₂Oの間の分配した。有機抽出液を水性NaC
lで洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残渣をCH₂Cl₂/MeOH（50:1）で溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を淡黄
色油として得た（10.5g、76％）:ESMS（m/z）:151（M⁺
＋Ｈ）。

（ｂ）１−メチル−４−フェニル−５−［４−ピリジ
ル］イミダゾール −78℃で、THF150ml中ジ−iso−プロピルアミン（11.
2ml、79.9mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（2.5M
溶液31.9ml、79.9mmol）を加えた。得られた混合物を、
THF中Ｎ−メチル−Ｎ−［４−ピコリル］ホルムアミド
（10g、66.5mmol）の溶液に加えた。得られた橙褐色溶
液を−78℃で20分間撹拌し、その時点でベンゾニトリル
（13.6ml、133mmol）を加えた。得られた暗褐色混合物
を放置して室温まで加温し、CH₂Cl₂およびH₂Oの間に分
配した。有機抽出液を水性NaClで洗浄し、乾燥（MgS
O₄）した。溶媒を真空下で除去し、残渣をCH₂Cl₂/MeOH
（50:1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。標記化合物を明黄褐色固体として得た（5.
83g、37％）：融点158−159℃。

（ｃ）２−ホルミル−１−メチル−４−フェニル−５−
［４−ピリジル］イミダゾール −78℃で、THF中１−メチル−４−フェニル−５−
［４−ピリジニル］イミダゾール（0.275g、1.17mmol）
の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（2.5M溶液0.56ml、1.40
mmol）を加えた。得られた赤橙色溶液を−78℃で0.5時
間撹拌し、DMF（0.18ml、2.34mmol）を加えた。混合物
を放置して室温まで加温し、４時間撹拌し、ついで氷水
でクエンチし、CH₂Cl₂とH₂Oの間に分配した。有機抽出
液を水性NaClで洗浄し、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を真
空下で除去し、残渣をCH₂Cl₂/MeOH（50:1）で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。標記
化合物を白色固体として得た（0.187g、61％）：融点16
7−168℃。

（ｄ）２−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フェニ
ル−５−（４−ピリジル）イミダゾール０℃で、MeOH中２−ホルミル−１−メチル−４−フェ
ニル−５−［４−ピリジル］イミダゾール（0.830g、3.
15mmol）の溶液に、NaBH₄（0.143g、3.78mmol）を加え
た。混合物を室温で0.5時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸
発させ、残渣をCH₂Cl₂とH₂Oの間に分配した。有機抽出
物を水性NaClで洗浄し、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を真
空下で除去し、残渣をCH₂Cl₂/MeOH（25:1）で溶出する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化
合物を白色固体として得た（0.608g、73％）：融点236
−238℃。

（ｅ）ジエチル［１−メチル−４−フェニル−５−（４
−ピリジル）−イミダゾール−２−イル］メトキシ］メ
チルホスホネート０℃で、DMF中80％NaH/鉱油（0.013g、0.452mmol）の
懸濁液に、DMF中１−メチル−２−ヒドロキシメチル−
４−フェニル−５−［４−ピリジニル］イミダゾール
（0.100g、0.377mmol）を加えた。得られた明黄色溶液
を０℃で0.5時間撹拌し、HMPA（0.079ml）に溶解したク
ロロメチルホスホン酸ジエチル（0.070ml、0.452mmol）
を加えた。得られた混合物を０℃で15分間撹拌し、つい
で室温に加温した。５時間後、該溶液をCH₂Cl₂とH₂Oの
間に分配した。有機抽出液を水性NaClで洗浄し、乾燥
（MgSO₄）した。溶媒を真空下で除去し、CH₂Cl₂/MeOH
（50:1）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによ
り残渣を精製した。標記化合物を明アンバー色油として
得た（0.088g、56％）:ESMS（m/z）:416（M⁺＋Ｈ）。

実施例78 ４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−
（メタンスルホンアミド）メチルフェニル］−５−（４
−ピリジル）−1H−イミダゾール（ａ）メチル４−［（メタンスルホンアミド）メチ
ル］ベンゾエート実施例76、工程（ａ）に記載の操作と同一の操作に従
って、標記化合物を製造した。

（ｂ）４−［（メタンスルホンアミド）メチル］ベンジ
ルアルコール THF（150ml）中メチル４−［（メタンスルホンアミ
ド）メチル］ベンゾエート（3.6g、15mmol）の混合物
に、LiAlH₄（THF中1M、30ml、30mmol）を加えた。反応
混合物を室温で１時間撹拌し、シリカゲル含有の10％Me
OH/CHCl₃中に注いだ。固体を濾過により除去し、10％Me
OH/CHCl₃で洗浄し、合した洗浄液を蒸発させて白色固体
として標記化合物を得た（2.6g、80％）。

（ｃ）４−［（メタンスルホンアミド）メチル］ベンズ
アルデヒド CH₂Cl₂（25ml）中４−［（メタンスルホンアミド）メ
チル］ベンジルアルコール（1.0g、4.6mmol）の溶液
に、クロロクロム酸ピリジニウム（1.5g、7.0mmol）を
加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２％MeOH/C
HCl₃で溶出するシリカゲル床を通して注いだ。標記化合
物を黄褐色固体として単離した（1.0g、100％）:¹H NMR
（CDCl₃）：δ10.03（s,1H）、7.88（d,2H）、7.57（d,
2H）、4.79（br s,1H）、4.43（d,2H）、2.93（s,3
H）。

（ｄ）４−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メ
タンスルホンアミド）メチルフェニル）−５−（４−ピ
リジル）−1H−イミダゾール４−［（メタンスルホンアミド）メチル］ベンズアル
デヒドを用いる以外、実施例13に記載の操作と同一の操
作に従って、標記化合物［実施例32でも製造した］を製
造した。

実施例79 ４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−
メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イ
ミダゾール（ａ）１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−
（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピリジル）エタ
ノンジイソプロピルアミン（64.4ml、0.46mol）およびTHF
（120ml）の−20℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（207.8
ml）（0.52mol、ヘキサン中2.5M溶液）を15分間にわた
って滴下した。温度を−15℃に下げ、混合物を0.5時間
撹拌した。溶液を−20℃に冷却し、４−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）メチルピリジン（98.14g、0.44mo
l）を20分間にわたって滴下した。−20℃で45分間撹拌
した後、THF（90ml）中４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチルベンズアミド（84.5g、0.46mol）［実施例1
0、工程（ａ）参照］の溶液を0.5時間にわたって滴下し
た。添加終了後、氷浴を取り外し、反応混合物を０℃で
１時間加温し、ついで室温で1.5時間撹拌した。混合物
をNH₄Cl（98g）とH₂O（500ml）の溶液中に注ぎ、ついで
EtOAc（3x250ml）で抽出した。該EtOAc抽出液をH₂Oおよ
び飽和NaClで洗浄し、ついでMgSO₄で乾燥した。溶媒を
真空下で蒸発させ、アンバー色油として標記化合物を得
た（114.2g、75％）を得た。

（ｂ）４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチ
ルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダ
ゾール氷酢酸（125ml）中１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−
ピリジル）エタノン（6.3g、18.3mmol）の溶液に、無水
酢酸銅（II）（6.6g、36.5mmol）、酢酸アンモニウム
（14g、183mmol）および４−（メチルチオ）ベンズアル
デヒド（3.5g、22.9mmol）を加え、該混合物を還流温度
で加熱した。１時間後、反応物を冷却し、ついで濃NH₄O
H（175ml）、氷（100ml）およびEtOAc（100ml）の混合
液中に注いだ。得られた混合物を15分間撹拌し、ついで
層を分離した。水層をEtOAc（２×50ml）で抽出した。
合したEtOAc抽出液を飽和NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥し
た。真空下で溶媒を蒸発させて油を得、それをアセトン
に溶かした。3N HClを滴下し、pHを２〜３に調整し、得
られた固体を濾過した。標記化合物［実施例17において
もまた遊離塩基として製造］を黄色塩酸塩として単離し
た（3.7g、51％）。

実施例80 ２−［４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）
アミノメチル］フェニル］−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール（ａ）４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチ
ル］ベンズアルデヒド・ジエチルアセタールテレフタルアルデヒド・モノジエチル・アセタール
（62.4g、0.30モル）に、ベンジルアミン（32.1g、0.30
mol）およびトルエン（500ml）を加えた。得られた溶液
をディーン・スターク・トラップを用いて還流温度で加
熱した。１時間後、該溶液を冷却して濃縮し、明黄色油
を得た（89.1g）。該油をEtOAc（900ml）に溶かし、５
％パラジウム／チャコール（2.0g）を加えた。混合物
を、37psiの水素圧下、パール水添装置を用いて水素添
加した。該混合物を室温で１時間振盪した。そのボトル
をベントし、37.5％ホルムアルデヒド溶液（水性）（3
4.4ml）を加えた。該ボトルを33psiの水素で再び加圧
し、該混合物を室温で17時間振盪した。該ボトルをベン
トし、反応混合物を濾過し、濾液をほとんど無色油にま
で濃縮した（93.9g）。真空蒸留に付し、４−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルベンズアルデヒド・
ジエチルアセタール（71.4g、76％）を得た：沸点（30t
orr）212〜234℃。

（ｂ）２−［４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミ
ノメチル］フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−ピリジル）−1H−イミダゾール４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル］
ベンズアルデヒド・ジエチルアセタールを用いる以外、
実施例13に記載の操作と同一の操作に従って標記化合物
［実施例36においても製造］を製造した。

生物学的実施例本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下に示す
in vitro検定により測定した： 1. IL−１ヒト末梢血管の単球を、供血者の新鮮な血
液調製物より、または血液銀行の軟膜より、コロッタ
（Colotta）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J.I
mmunol.）132,936（1984）の操作に従って単離し、精製
した。これらの単球（１×10⁶）を、１ウェルに付き１
〜２百万個/mlの濃度で24−ウェルにて平板培養した。
該細胞を２時間付着させ、その後、非付着細胞を緩やか
に洗浄することで除去した。ついで、リポ多糖類（50ng
/ml）を加える１時間前に試験化合物を該細胞に加え、
培養体を37℃でさらに24時間インキュベートした。この
期間の終わりに、培養上清を取り出し、細胞およびすべ
ての残骸を浄化した。ついで、細胞上清を、直ちに、シ
モン（Simon）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジカル
・メソッド（J.Immunol.Methods）84,85,（1985）（IL
−１の、A23187イオノフォールと協調して、インターロ
イキン２産生細胞株（EL−４）を刺激し、IL−２を分泌
する能力に基づく）に記載の方法により、またはリー
（Lee）ら、ジャーナル・オブ・イムノセラピー（J.Imm
unoTherapy）,6（１）,1〜12（1990）（ELISAアッセ
イ）の方法により、IL−１生物学的活性について検定し
た。式（Ｉ）の化合物は、ヒト単球により産生されるin
vitroにおけるIL−１の阻害剤であることがわかった。

2. TNF ヒト末梢血管の単球を、血液銀行の軟膜または
血小板フェレーシス残渣より、コロッタ・アール（Colo
tta,R.）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J.Immu
nol.）132（２）,936（1984）の操作に従って単離し、
精製した。該単球を、24−ウェルのマルチ皿において、
１×10⁶細胞/ml培地／ウェルの密度でプレートした。該
細胞を１時間付着させ、その後、上清を吸引し、１％ウ
シ胎児血清とペニシリンおよびストレプトマイシン（10
単位/ml）含有の新鮮な培地（1ml、RPMI−1640、カリフ
ォルニア州、ホイッティカー、ホイッティカー・バイオ
メディカル・プロダクツ（Whitaker Biomedical Produc
ts）を加えた。1nM〜10μＭの用量範囲（培養培地中の
最終溶媒濃度が0.5％ジメチルスルホキシド/0.5％エタ
ノールであるように、化合物をジメチルスルホキシド／
エタノールに溶解させた）で、試験化合物の存在下また
は不在下で細胞を45分間インキュベートした。ついで、
細菌リポ多糖類（シグマ・ケミカル・コーポレーション
（Sigma Chemical Co.）からのイー・コリ（E.coli）05
5:B5［LPS］）を加え（10mlのリン酸緩衝セイライン
中、100ng/ml）、培養体を５％CO₂インキュベーター
中、37℃で16〜18時間インキュベートした。インキュー
ベーションの終わりに、培養上清を該細胞から取り出
し、3000rpmで遠心分離に付し、細胞残骸を除去した。
ついで、該上清を、WO92/10190およびベーカー（Becke
r）ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J.Immuno
l.）,1991,147,4307に記載されているような、ラジオイ
ムノアッセイまたはELISAアッセイを用いて、TNF活性に
ついて検定した。式（Ｉ）の化合物は、in vitroにおけ
るTNF産生の阻害剤であることがわかった。

IL−１およびTNF阻害活性はアラキドン酸代謝阻害を
介在することにおける式（Ｉ）の化合物の特性と相関し
ているとは考えられず、さらには強力なシクロオキシゲ
ナーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ阻害活性を有す
る非ステロイド系抗炎症剤による、プロスタグランジン
および／またはロイコトリエン合成の産生阻害能は、該
化合物が、必然的に、非毒性用量でTNFまたはIL−１産
生を阻害することを意味するものではない。

3. IL−８初代ヒト臍帯内皮細胞（HUVEC）（ワシント
ン州、キールランド、セル・システムズ（Cell System
s））を15％ウシ胎児血清および１％CS−HBGF（aFGFお
よびヘパリンからなる）を補足した培養培地中に維持し
た。ついで、ゼラチンコートの96−ウェル・プレートで
平板培養する（250μｌ）前に、該細胞を20倍に希釈し
た。使用前に、培養培地を新鮮な培地（200μｌ）で置
き換えた。ついで、緩衝液または試験化合物（１〜10μ
Ｍの濃度、25μｌ）を四重反復ウェルの各ウェルに加
え、そのプレートを、５％CO₂の雰囲気下、37℃で加湿
インキュベーター中、６時間インキュベートした。イン
キュベーションの終わりに、上清を取り出し、Ｒ＆Ｄシ
ステムズ（ミネソタ州、ミネアポリス）から入手したIL
−8ELISAキットを用いてIL−８濃度について検定した。
データはすべて、標準曲線に基づき、複数の試料の平均
値（ng/ml）として表した。IC₅₀は、適宜、非線状回帰
分析により得られた。式（Ｉ）の化合物、実施例５、8b
および９の化合物は、IL−８の産生において、用量依存
性減少（IL−８の50〜65％阻害）を示した。。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 409/14 409/14 (72)発明者リー，ジョン・シイアメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、ラドナー、ガルフ・ヒルズ・ロード245 番 (72)発明者ホワイト，ジョン・リチャードアメリカ合衆国ペンシルベニア州19320、コーテスビル、ジェニファー・ドライブ 332番 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 403/04 C07D 409/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：［式中、 R₁は置換されていないか、または置換されたピリミジニ
ル環であるか、あるいはR₁は置換された４−ピリジル環
であり、それらの環は１または２個の置換基で置換され
ており、その置換基は、各々独立して、C_1-4アルキル、
ハロゲン、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、NH₂、
モノ−もしくはジ−C_1-6アルキルアミノまたは５〜７員
で酸素、硫黄またはNR₂₂から選ばれるさらなるヘテロ原
子を含有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環より選
択され； R₂はR₈またはOR₁₂であり； R₃はＱ−（Y₁）_ｔであり；Ｑはフェニルまたはナフチル環であり；ｔは１ないし３の整数であり； Y₁は、独立して、水素、C_1-5アルキル、ハロ置換のC_1-5
アルキル、ハロゲンまたは（CR₁₀R₂₀）_nY₂から選択さ
れ； Y₂はOR₈、NO₂、Ｓ（Ｏ）_m'R₁₁、SR₈、Ｓ（Ｏ）_m'OR₈、
Ｓ（Ｏ）_mNR₈R₉、NR₈R₉、Ｏ（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉、Ｃ
（Ｏ）R₈、CO₂R₈、CO₂（CR₁₀R₂₀）_n'CONR₈R₉、ZC（Ｏ）
R₈、CN、Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、NR₁₀C（Ｚ）R₈、Ｃ（Ｚ）NR₈O
R₉、NR₁₀C（Ｚ）NR₈R₉、NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、Ｎ（OR₂₁）
Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、Ｎ（OR₂₁）Ｃ（Ｚ）R₈、Ｃ（＝NOR₂₁）
R₈、NR₁₀C（＝NR₁₅）SR₁₁、NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉、NR
₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）SR₁₁、NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）NR₈R₉、NR
₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₈R₉、NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR₁₀、
Ｃ（＝NR₁₃）NR₈R₉、Ｃ（＝NOR₁₃）NR₈R₉、Ｃ（＝N
R₁₃）ZR₁₁、OC（Ｚ）NR₈R₉、NR₁₀S（Ｏ）_mCF₃、NR₁₀C
（Ｚ）OR₁₀、５−（R₁₈）−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イルまたは４−（R₁₂）−５−（R₁₈R₁₉）−4,5−ジ
ヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであり；Ｚは酸素または硫黄であり；ｎは０または１ないし10の整数であり； n'は１ないし10の整数であり；ｍは０、１または２であり； m'は１または２であり； R₄は１または２個の置換基で置換されていてもよいフェ
ニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルであ
り、その置換基は、各々独立して選択され、それは、４
−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−
２−イル置換基の場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｚ）NR
₇R₁₇、Ｃ（Ｚ）OR₂₃、（CR₁₀R₂₀）_mCOR₃₆、SR₅、SOR₅、
OR₃₆、ハロ置換−C_1-4アルキル、C_1-4アルキル、ZC
（Ｚ）R₃₆、NR₁₀C（Ｚ）R₂₃または（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₀R₂₀
であり、それは、他の位置が置換されている場合、ハ
ロ、シアノ、Ｃ（Ｚ）NR₁₆R₂₆、Ｃ（Ｚ）OR₈、（CR₁₀R
₂₀）_mCOR₈、Ｓ（Ｏ）_mR₈、OR₈、ハロ置換−C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルキル、（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₀C（Ｚ）R₈、NR₁₀S
（Ｏ）_mR₁₁、NR₁₀S（Ｏ）_mNR₇R₁₇、ZC（Ｚ）R₈または
（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₆R₂₆であり； R₅は水素、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキ
ニルまたはNR₇R₁₇である；ただし、SR₅がSNR₇R₁₇である
場合を、SOR₅がSOHである場合を除く； R₇およびR₁₇は、各々独立して、水素またはC_1-4アルキ
ルから選らばれるか、それらが結合する窒素原子と一緒
になって、酸素、硫黄もしくはNR₂₂から選ばれるさらな
るヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の複素
環式環を形成し； R₈はピロリジン、ピペリジイン、ピペラジン、モルホリ
ン、イミダゾリジンまたはピラゾリジン、ピロリジンC
_1-10アルキル、ピペリジンC_1-10アルキル、ピペラジンC
_1-10アルキル、モルホリンC_1-10アルキル、イミダゾリ
ジンC_1-10アルキル、パラゾリジンC_1-10アルキルまたは
R₁₁であり； R₉は水素、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10ア
ルキニル、C_3-7シクロアルキル、C_5-7シクロアルケニ
ル、フェニル、ナフチル、フェニルC_1-10アルキル、ナ
フチルC_1-10アルキル、ピロール、キノリン、イソキノ
リン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾー
ル、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベ
ンズイミダゾール、ピロールC_1-10アルキル、キノリンC
_1-10アルキル、イソキノリンC_1-10アルキル、ピリジンC
_1-10アルキル、ピリミジンC_1-10アルキル、オキサゾー
ルC_1-10アルキル、チアゾールC_1-10アルキル、チアジア
ゾールC_1-10アルキル、トリアゾールC_1-10アルキル、イ
ミダゾールC_1-10アルキル、ベンズイミダゾールC_1-10ア
ルキルであるか、またはR₈およびR₉はそれらが結合する
窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはNR₁₂より選択さ
れる別のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の
複素環式環を形成し； R₁₀およびR₂₀は、各々独立して、水素またはC_1-4アルキ
ルから選ばれ； R₁₁はC_1-10アルキル、ハロ置換のC_1-10アルキル、C_2-10
アルケニル、C_2-10アルキニル、C_3-7シクロアルキル、C
_5-7シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フェニルC
_1-10アルキル、ナフチルC_1-10アルキル、ピロール、キ
ノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサ
ゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、
イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピロールC_1-10ア
ルキル、キノリンC_1-10アルキル、イソキノリンC_1-10ア
ルキル、ピリジンC_1-10アルキル、ピリミジンC_1-10アル
キル、オキサゾールC_1-10アルキル、チアゾールC_1-10ア
ルキル、チアジアゾールC_1-10アルキル、トリアゾールC
_1-10アルキル、イミダゾールC_1-10アルキル、ベンズイ
ミダゾールC_1-10アルキルであり； R₁₂は水素、Ｃ（Ｚ）R₁₃または置換されていてもよいC
_1-4アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはナ
フチル、置換されていてもよいフェニルC_1-4アルキルま
たはナフチルC_1-4アルキルであり； R₁₃は水素、C_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキル、ピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダ
ゾリジンまたはピラゾリジンヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルアルキル、ピロリジンC_1-10アルキル、ピペ
リジンC_1-10アルキル、ピペラジンC_1-10アルキル、モル
ホリンC_1-10アルキル、イミダゾリジンC_1-10アルキル、
ピラゾリジンC_1-10アルキル、フェニル、ナフチル、フ
ェニルC_1-10アルキルまたはナフチルC_1-10アルキル、ピ
ロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジ
ン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリ
アゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピロー
ルC_1-10アルキル、キノリンC_1-10アルキル、イソキノリ
ンC_1-10アルキル、ピリジンC_1-10アルキル、ピリミジン
C_1-10アルキル、オキサゾールC_1-10アルキル、チアゾー
ルC_1-10アルキル、チアジアゾールC_1-10アルキル、トリ
アゾールC_1-10アルキル、イミダゾールC_1-10アルキル、
ベンズイミダゾールC_1-10アルキルであり； R₁₄およびR₂₄は、各々独立して、水素、アルキル、ニト
ロまたはシアノから選択され； R₁₅は水素、シアノ、C_1-4アルキル、C_3-7シクロアルキ
ル、フェニルまたはナフチルであり； R₁₆およびR₂₆は、各々独立して、水素あるいは置換され
ていてもよいC_1-4アルキル、置換されていてもよいフェ
ニルまたはナフチル、置換されていてもよいフェニルC
_1-4アルキルまたはナフチルC_1-4アルキルから選択され
るか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸
素、硫黄またはNR₁₂より選択される別のヘテロ原子を含
んでいてもよい５ないし７員の複素環式環を形成し； R₁₈およびR₁₉は、各々独立して、水素、C_1-4アルキル、
置換アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはナ
フチル、置換されていてもよいフェニルC_1-10アルキル
またはナフチルC_1-10アルキルから選択されるか、また
は一緒になって酸素または硫黄を示し； R₂₁は水素、医薬上許容されるカチオン、C_1-10アルキ
ル、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェニ
ルC_1-4アルキル、ナフチルC_1-4アルキル、ピロール、キ
ノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサ
ゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、
イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピロールC_1-10ア
ルキル、キノリンC_1-10アルキル、イソキノリンC_1-10ア
ルキル、ピリジンC_1-10アルキル、ピリミジンC_1-10アル
キル、オキサゾールC_1-10アルキル、チアゾールC_1-10ア
ルキル、チアジアゾールC_1-10アルキル、トリアゾールC
_1-10アルキル、イミダゾールC_1-10アルキル、ベンズイ
ミダゾールC_1-10アルキル、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジンまたはピラゾ
リジン、アロイルまたはC_1-10アルカノイルであり； R₂₂はR₁₀またはＣ（Ｚ）−C_1-4アルキルであり； R₂₃はC_1-4アルキル、ハロ置換−C_1-4アルキルまたはC
_3-5シクロアルキルであり； R₃₆は水素またはR₂₃を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】R₁が置換された４−ピリジルまたは置換さ
れていてもよい４−ピリミジニルである、請求項１記載
の化合物。
【請求項３】R₂が水素またはC_1-10アルキルである、請
求項１または２記載の化合物。
【請求項４】R₃における基Ｑが置換されていてもよいフ
ェニルを含む、請求項１ないし３のいずれか１項に記載
の化合物。
【請求項５】置換基Y₁がハロゲン、C_1-5アルキルおよび
（CR₁₀R₂₀）_nY₂より選択され、ここでY₂がOR₈、NO₂、Ｓ
（Ｏ）_m'R₁₁、SR₈、Ｓ（Ｏ）_mNR₈R₉、NR₈R₉、Ｏ（CR₁₀R
₂₀）_nNR₈R₉、Ｃ（Ｏ）R₈、CO₂R₈、CO₂（CR₁₀R₂₀）_n'CON
R₈R₉、CN、Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、NR₁₀C
（Ｚ）R₈、NR₁₀C（Ｚ）NR₈R₉、Ｎ（OR₂₁）Ｃ（Ｚ）NR₈R
₉、Ｃ（Ｚ）NR₈OR₉、NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉、Ｃ（＝NOR
₁₃）NR₈R₉、５−（R₁₈）−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イルまたは４−（R₁₂）−５−（R₁₈R₁₉）−4,5−ジ
ヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルより選択
される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】基Ｑが（CR₁₀R₂₀）_nY₂より選択される１個
の置換基Y₁を有し、ここでｎが０、１、２または３であ
り、Y₂がOR₈、NO₂、Ｓ（Ｏ）_m'R₁₁、SR₈、Ｓ（Ｏ）_mNR₈
R₉、NR₈R₉、Ｏ（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉、Ｃ（Ｏ）R₈、CO
₂R₈、CO₂（CR₁₀R₂₀）_n'CONR₈R₉、CN、Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、N
R₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、NR₁₀C（Ｚ）R₈、Ｃ（Ｚ）NR₈OR₉、NR
₁₀C（Ｚ）NR₈R₉、Ｎ（OR₂₁）Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、Ｃ（＝NOR
₁₃）NR₈R₉、NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉、５−（R₁₈）−1,2,
4−オキサジアゾール−３−イルまたは４−（R₁₂）−５
−（R₁₈R₁₉）−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】Y₁におけるｎが０または１であり、Y₂がO
H、Ｓ（Ｏ）_m'R₁₁、SR₈、NR₈R₉、CO₂R₈、Ｓ（Ｏ）_m'NR₈
R₉、NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、５−（R₁₈）−1,2,4−オキサジ
アゾール−３−イルまたは４−（R₁₂）−５−（R
₁₈R₁₉）−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】R₄が４−フェニル、４−ナフト−１−イル
または５−ナフト−２−イル環である場合、置換基はハ
ロゲン、SR₂、SOR₅、OR₃₆、（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₀R₂₀、NR₁₀
C（Ｚ）R₂₃から選択され、フェニルまたはナフチル環上
の他の位置を置換する置換基はハロゲン、Ｓ（Ｏ）
_mR₈、OR₈、（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₆R₂₆、NR₁₀C（Ｚ）R₈または
NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁である、請求項１ないし７のいずれか
１項に記載の化合物。
【請求項９】R₁が２−アルキル−４−ピリジルであり;R
₂が水素またはメチルであり;R₃がフェニルまたは（CR₁₀
R₂₀）_nY₂置換されたフェニルであり、ここでｎは０、
１、２または３であり、Y₂はOR₈、NO₂、Ｓ（Ｏ）
_m'R₁₁、SR₈、Ｓ（Ｏ）_mNR₈R₉、NR₈R₉、Ｏ（CR₁₀R₂₀）_nN
R₈R₉、Ｃ（Ｏ）R₈、CO₂R₈、CO₂（CR₁₀R₂₀）_n'CONR₈R₉、
CN、Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、Ｃ（Ｚ）NR₈OR₉、NR₁₀S（Ｏ）
_mR₁₁、NR₁₀C（Ｚ）R₈、NR₁₀C（Ｚ）NR₈R₉、Ｃ（＝NO
R₁₃）NR₈R₉、NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）NR₈R₉、５−（R₁₈）−
1,2,4−オキサジアゾール−３−イル、４−（R₁₂）−５
−（R₁₈R₁₉）−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾー
ル−３−イル、3,5−ジメチルまたはジブロモ−４−ヒ
ドロキシル基であり;R₄がフェニルまたはその４−位が
フルオロで置換されたフェニルおよび／またはその３−
位がフルオロ、クロロ、C_1-4アルコキシ、メタン−スル
ホンアミドまたはアセトアミドで置換されたフェニルで
ある、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合
物。
【請求項１０】４−（４−フルオロフェニル）−５−
［４−（２−メチルピリジル）］−２−（４−メチルチ
オフェニル）イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−メチ
ルピリジル）］−２−（４−メチルスルフィニルフェニ
ル）−イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−５−
［４−（２−メチルピリジル）］−２−（４−メチルチ
オフェニル）−イミダゾール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルチオ
フェニル）−５−（４−ピリミジニル）−1H−イミダゾ
ール；４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスル
フィニルフェニル）−５−（４−ピリミジニル）−1H−
イミダゾール；またはその医薬上許容される塩から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化
合物。
【請求項１１】請求項１ないし10のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II）： R₁COCOR₄ （II）［式中、 R₁は置換されていないか、または置換されたピリミジニ
ル環であるか、あるいはR₁は置換された４−ピリジル環
であり、それらの環は１または２個の置換基で置換され
ており、その置換基は、各々独立して、C_1-4アルキル、
ハロ、C_1-4アルコキシ、C_1-4アルキルチオ、NH₂、モノ
−またはジ−C_1-6アルキルアミノあるいは５ないし７員
で酸素、硫黄またはNR₂₂から選択される別のヘテロ原子
を含有していてもよいＮ−ヘテロサイクリル環より選択
され； R₄は１または２個の置換基で置換されていてもよいフェ
ニル、ナフト−１−イルまたはナフト−２−イルであ
り、その置換基は、各々独立して選択され、それは、４
−フェニル、４−ナフト−１−イルまたは５−ナフト−
２−イル置換基の場合、ハロ、シアノ、Ｃ（Ｚ）NR
₇R₁₇、Ｃ（Ｚ）OR₂₃、（C₁₀R₂₀）_mCOR₃₆、SR₅、SOR₅、O
R₃₆、ハロ置換−C_1-4アルキル、C_1-4アルキル、ZC
（Ｚ）R₃₆、NR₁₀C（Ｚ）R₂₃または（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₀R₂₀
であり、それは、他の位置が置換されている場合、ハ
ロ、シアノ、Ｃ（Ｚ）NR₁₆R₂₆、Ｃ（Ｚ）OR₈、（CR₁₀R
₂₀）_mCOR₈、Ｓ（Ｏ）_mR₈、OR₈、ハロ置換−C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルキル、（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₀C（Ｚ）R₈、NR₁₀S
（Ｏ）_mR₁₁、NR₁₀S（Ｏ）_mNR₇R₁₇、ZC（Ｚ）R₈または
（CR₁₀R₂₀）_mNR₁₆R₂₆であり；Ｚは酸素または硫黄であり； R₅は水素、C_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキ
ニルまたはNR₇R₁₇である；ただし、SR₅がSNR₇R₁₇である
場合を、SOR₅がSOHである場合を除く； R₇およびR₁₇は、各々独立して、水素またはC_1-4アルキ
ルから選択されるか、あるいはR₇およびR₁₇はそれらが
結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはNR₂₂か
ら選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい５な
いし７員の複素環式環を形成し； R₈は水素、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリン、イミダゾリジンまたはピラゾリジン、ピロリジ
ンC_1-10アルキル、ピペリジンC_1-10アルキル、ピペラジ
ンC_1-10アルキル、モルホリンC_1-10アルキル、イミダゾ
リジンC_1-10アルキル、ピラゾリジンC_1-10アルキルまた
はR₁₁であり； R₁₀およびR₂₀は、各々独立して、水素またはC_1-4アルキ
ルから選択され； R₁₁はC_1-10アルキル、ハロ置換のC_1-10アルキル、C_2-10
アルケニル、C_2-10アルキニル、C_3-7シクロアルキル、C
_5-7シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フェニルC
_1-10アルキル、ナフチルC_1-10アルキル、ピロール、キ
ノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサ
ゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、
イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピロールC_1-10ア
ルキル、キノリンC_1-10アルキル、イソキノリンC_1-10ア
ルキル、ピリジンC_1-10アルキル、ピリミジンC_1-10アル
キル、オキサゾールC_1-10アルキル、チアゾールC_1-10ア
ルキル、チアジアゾールC_1-10アルキル、トリアゾールC
_1-10アルキル、イミダゾールC_1-10アルキル、ベンズイ
ミダアゾールC_1-10アルキルであり；ｍは０、１または２であり； R₁₂は水素、Ｃ（Ｚ）R₁₃または置換されていてもよいC
_1-4アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはナ
フチル、置換されていてもよいフェニルC_1-4アルキルま
たはナフチルC_1-4アルキルであり； R₁₃は水素、C_1-10アルキル、C_3-7シクロアルキル、ピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダ
ゾリジンまたはピラゾリジンヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクリルアルキル、ピロリジンC_1-10アルキル、ピペ
リジンC_1-10アルキル、ピペラジンC_1-10アルキル、モル
ホリンC_1-10アルキル、イミダゾリジンC_1-10アルキル、
ピラゾリジンC_1-10アルキル、フェニル、ナフチル、フ
ェニルC_1-10アルキルまたはナフチルC_1-10アルキル、ピ
ロール、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジ
ン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリ
アゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピロー
ルC_1-10アルキル、キノリンC_1-10アルキル、イソキノリ
ンC_1-10アルキル、ピリジンC_1-10アルキル、ピリミジン
C_1-10アルキル、オキサゾールC_1-10アルキル、チアゾー
ルC_1-10アルキル、チアジアゾールC_1-10アルキル、トリ
アゾールC_1-10アルキル、イミダゾールC_1-10アルキル、
ベンズイミダゾールC_1-10アルキルであり； R₁₆およびR₂₆は、各々独立して、水素あるいは置換され
ていてもよいC_1-4アルキル、置換されていてもよいフェ
ニルまたはナフチル、置換されていてもよいフェニルC
_1-4アルキルまたはナフチルC_1-4アルキルから選択され
るか、またはそれらが結合する窒素と一緒になって、酸
素、硫黄またはNR₁₂より選択される別のヘテロ原子を含
んでいてもよい５ないし７員の複素環式環を形成し； R₂₂はR₁₀またはＣ（Ｚ）−C_1-4アルキルであり； R₂₃はC_1-4アルキル、ハロ置換−C_1-4アルキルまたはC
_3-5シクロアルキルであり； R₃₆は水素またはR₂₃を意味する］で示されるα−ジケトンを、式（III）： R₃CHO （III）［式中、 R₃はＱ−（Y₁）_ｔであり；Ｑはフェニルまたはナフチルであり；ｔは１ないし３の整数であり； Y₁は、独立して、水素、C1−５アルキル、ハロ置換のC1
−５アルキル、ハロゲンまたは（CR₁₀R₂₀）_nY₂から選択
され； Y₂はOR₈、NO₂、Ｓ（Ｏ）_m'R₁₁、SR₈、Ｓ（Ｏ）_m'OR₈、
Ｓ（Ｏ）_mNR₈R₉、NR₈R₉、Ｏ（CR₁₀R₂₀）_nNR₈R₉、Ｃ
（Ｏ）R₈、CO₂R₈、CO₂（CH₁₀R₂₀）_n'CONR₈R₉、ZC（Ｏ）
R₈、CN、Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、NR₁₀C（Ｚ）R₈、Ｃ（Ｚ）NR₈O
R₉、NR₁₀C（Ｚ）NR₈R₉、NR₁₀S（Ｏ）_mR₁₁、Ｎ（OR₂₁）
Ｃ（Ｚ）NR₈R₉、Ｎ（OR₂₁）Ｃ（Ｚ）R₈、Ｃ（＝NOR₂₁）
R₈、NR₁₀C（＝NR₁₅）SR₁₁、NR₁₀C（＝NR₁₅）NR₈R₉、NR
₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）SR₁₁、NR₁₀C（＝CR₁₄R₂₄）NR₈R₉、NR
₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR₈R₉、NR₁₀C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR₁₀、
Ｃ（＝NR₁₃）NR₈R₉、Ｃ（＝NOR₁₃）NR₈R₉、Ｃ（＝N
R₁₃）ZR₁₁、OC（Ｚ）NR₈R₉、NR₁₀S（Ｏ）_mCF₃、NR₁₀C
（Ｚ）OR₁₀、５−（R₁₈）−1,2,4−オキサジアゾール−
３−イルまたは４−（R₁₂）−５−（R₁₈R₁₉）−4,5−ジ
ヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−３−イルであり；ｎは０または１ないし10の整数であり； n'は１ないし10の整数であり、 m'は１または２であり； R₉は水素、C_1-10アルキル、C_2-10アルケニル、C_2-10ア
ルキニル、C_3-7シクロアルキル、C_5-7シクロアルケニ
ル、フェニル、ナフチル、フェニルC_1-10アルキル、ナ
フチルC_1-10アルキル、ピロール、キノリン、イソキノ
リン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾー
ル、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ベ
ンズイミダゾール、ピロールC_1-10アルキル、キノリンC
_1-10アルキル、イソキノリンC_1-10アルキル、ピリジンC
_1-10アルキル、ピリミジンC_1-10アルキル、オキサゾー
ルC_1-10アルキル、チアゾールC_1-10アルキル、チアジア
ゾールC_1-10アルキル、トリアゾールC_1-10アルキル、イ
ミダゾールC_1-10アルキル、ベンズイミダゾールC_1-10ア
ルキルであるか、またはR₈およびR₉はそれらが結合する
窒素と一緒になって酸素、硫黄またはNR₁₂より選択され
る別のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の複
素環式環を形成し； R₁₄およびR₂₄は、各々独立して、水素、アルキル、ニト
ロまたはシアノから選択され； R₁₅は水素、シアノ、C_1-4アルキル、C_3-7シクロアルキ
ル、フェニルまたはナフチルであり； R₁₈およびR₁₉は、各々独立して、水素、C_1-4アルキル、
置換アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはナ
フチル、置換されていてもよいフェニルC_1-10アルキル
またはナフチルC_1-10アルキルから選択されるか、また
は一緒になって酸素または硫黄を表し； R₂₁は水素、医薬上許容されるカチオン、C_1-10アルキ
ル、C_3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェニ
ルC_1-4アルキル、ナフチルC_1-4アルキル、ピロール、キ
ノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサ
ゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、
イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピロールC_1-10ア
ルキル、キノリンC_1-10アルキル、イソキノリンC_1-10ア
ルキル、ピリジンC_1-10アルキル、ピリミジンC_1-10アル
キル、オキサゾールC_1-10アルキル、チアゾールC_1-10ア
ルキル、チアジアゾールC_1-10アルキル、トリアゾールC
_1-10アルキル、イミダゾールC_1-10アルキル、ベンズイ
ミダゾールC_1-10アルキル、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジンまたはピラゾ
リジン、アロイルまたはC_1-10アルカノイルを意味す
る］で示されるアルデヒドまたはその等価物と、要すれば、
アンモニアまたはその供給源と、イミダゾール環形成条
件下で縮合させて式（Ｉ）を化合物を得、その後、要すれば、付加的に、保護基を除去する工程、
最初に得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合
物に変換する工程または医薬上許容される塩を形成する
工程のいずれかを行うことを特徴とする方法。
【請求項１２】請求項１ないし10のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（II A）： R'CHOHCOR″ （II A）［R'およびＲ″の一方はR₁であり、他方はR₄であって、
ここでR₁およびR₄は上記したとおりである］で示されるα−ヒドロキシケトン化合物あるいはその適
宜保護された誘導体またはそのα−ヒドロキシオキシム
またはα−ハロケトン誘導体を、式（III）のアルデヒ
ドまたはその等価物、およびアンモニア供給源の存在下
で、該化合物を対応するα−ジケトンに変換する能力を
有する酸化剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、その後、要すれば、付加的に、保護基を除去する工程、
最初に得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合
物に変換する工程または医薬上許容される塩を形成する
工程のいずれかを行うことを特徴とする方法。
【請求項１３】請求項１ないし10のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（IV）： R₃C（＝NH）NHR₂ （IV）［式中、R₃は上記と同じであり、R₂はR₈またはOR₁₂であ
り、ここでR₈およびR₁₂も上記と同意義である］で示されるアミジンまたはその塩を、不活性溶媒中、中
程度に高い温度で、要すれば適当な縮合剤の存在下、式
（II A）のα−ヒドロキシケトンまたは対応するα−ハ
ロケトンの反応性エステルと反応させて式（Ｉ）の化合
物を得、その後、要すれば、付加的に、保護基を除去する工程、
最初に得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合
物に変換する工程または医薬上許容される塩を形成する
工程のいずれかを行うことを特徴とする方法。
【請求項１４】請求項１ないし10のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（Ｖ）： R₃C＝NOR （Ｖ）［式中、R₃は上記と同じ、ＲはC_1-10アルキル、アリー
ルまたはアリールC_1-4アルキルを意味する］で示されるイミノエーテルを、式（VI）： R'CHNH₂COR'' （VI）［式中、R'およびＲ″の一方はR₁であり、他方はR₄であ
って、ここでR₁およびR₄は上記と同意義である］で示されるα−アミノケトンと、適当な溶媒中で反応さ
せて式（Ｉ）の化合物を得、その後、要すれば、付加的に、保護基を除去する工程、
最初に得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合
物に変換する工程または医薬上許容される塩を形成する
工程のいずれかを行うことを特徴とする方法。
【請求項１５】請求項１ないし10のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（VII）： R₁CH₂NR₂COR₃ （VII）［式中、R₁およびR₃は上記と同じ、R₂は水素の場合を除
いて上記と同じ］で示されるアミドのアニオンを、（ａ）式（VIII）： R₄CN （VIII）［式中、R₄は上記と同意義である］で示されるニトリルと、あるいは（ｂ）式（IX）： R₄COHal （IX）［式中、R₄は上記と同意義であり、Halはハロゲンを意
味する］で示される過剰量のアシルハライドまたは対応する無水
物と反応させてビス−アシル中間体を得、ついでその中
間体をアンモニア供給源と反応させて式（Ｉ）の化合物
を得、その後、要すれば、付加的に、保護基を除去する工程、
最初に得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合
物に変換する工程または医薬上許容される塩を形成する
工程のいずれかを行うことを特徴とする方法。
【請求項１６】請求項１ないし10のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（Ｘ）： R'COCHR″X_cCOR₃ （Ｘ）［式中、R'、Ｒ″およびR₃は上記と同意義であり、X_cは
ＯまたはNHを意味する］で示される化合物を、アンモニア供給源と反応させる
か、または式（Ｘ）の化合物をR₂NH₂のアミンと反応さ
せることで生成された対応するシッフ塩基を環化して式
（Ｉ）の化合物を得、その後、要すれば、付加的に、保護基を除去する工程、
最初に得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合
物に変換する工程または医薬上許容される塩を形成する
工程のいずれかを行うことを特徴とする方法。
【請求項１７】請求項１ないし10のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（XI）：［式中、T₂は窒素保護基または水素を除くR₂であり;T₁
は水素であり、T₃はＱであって、T₄はR₄であるか;T₁はR
₁であり、T₃は水素であって、T₄はR₄であるか；またはT
₁はR₁であり、T₃はＱであって、T₄は水素であり、ここ
でR₁、R₂、R₃、R₄およびＱは上記と同意義である］で示される化合物の適当な誘導体を、（ｉ）T₁が水素で
ある場合、R₁Hのヘテロアリール環の適当な誘導体と、
環カップリング条件下、ヘテロアリール環R₁をイミダゾ
ール核に５位でカップリングさせ；（ii）T₃が水素であ
る場合、QHのアリールまたはヘテロアリール環の適当な
誘導体と、環カップリング条件下、環Ｑをイミダゾール
核に２位でカップリングさせ；または（iii）T₄が水素
である場合、R₄Hのアリール環の適当な誘導体と、環カ
ップリング条件下、アリール環R₄をイミダゾール核に４
位でカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を得、その後、要すれば、付加的に、保護基を除去する工程、
最初に得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合
物に変換する工程または医薬上許容される塩を形成する
工程のいずれかを行うことを特徴とする方法。
【請求項１８】請求項１ないし10のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）の化合物の製法であって、T₁が水素である式
（XI）の化合物を、Ｎ−アシルヘテロアリール塩と反応
させて、ヘテロアリール環がイミダゾール核に結合し、
その1,4−ジヒドロ誘導体として存在する中間体を得、
ついでその中間体を酸化的脱アシル化条件に付して式
（Ｉ）の化合物を得、その後、要すれば、付加的に、保護基を除去する工程、
最初に得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合
物に変換する工程または医薬上許容される塩を形成する
工程のいずれかを行うことを特徴とする方法。
【請求項１９】治療に用いるための請求項１ないし10の
いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬
上許容される塩。
【請求項２０】請求項１ないし10のいずれか１項に記載
の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩およ
び医薬上許容される担体または希釈体を含むことを特徴
とする炎症性サイトカイン介在疾患の治療用医薬組成
物。
【請求項２１】炎症性サイトカイン介在疾患の治療用医
薬の製造における、請求項１ないし10のいずれか１項に
記載の式（Ｉ）の化合物を使用する方法。