JP3282811B2 - 化学的化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しいビタミンＤ誘導体、特に、17位に修飾
側鎖を有し細胞変性活性を有する１α−ヒドロキシビタ
ミンD₃類縁体に関する。

下記式： を有するビタミンD₃は、カルシウムおよびリンの腸吸収
を促進し、カルシウムとリンの充分な血清中濃度を維持
し、そして、副甲状腺ホルモンの存在下で骨液区画（bo
ne fluid compartment）からのカルシウムの移動を刺激
することにより、カルシウムの代謝において重要な役割
りを果たすことが知られている。

約20年前、ビタミンＤはin vivoのヒドロキシル化、
即ち、肝臓では25−位のヒドロキシル化、そして腎臓で
は１α−位のヒドロキシル化を起こし、生成する１α,2
5−ヒドロキシ代謝産物が生物学的に活性な物質である
ということが解った。この発見は多くのビタミンＤ類縁
体の合成につながり、それらを評価することにより、１
α−位および24R−または25−位の何れかのヒドロキシ
ル基は、化合物またはその代謝産物がカルシウム代謝に
対する実質的な作用を示すためには必須であることが示
された。上記したとおり、このようなヒドロキシル基は
通常は最終的にin vivoで取り込まれ、24R−または25−
位のヒドロキシル化は１α−位よりも容易に起こるが、
既にこのようにヒドロキシル化されているビタミンＤ類
縁体の使用は活性がより高く、作用およびその後の体外
への排出が迅速であるため、実質的な利点を有すること
が解った。１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ誘導体は腎
不全に罹患する患者において特に有用である。

現在の使用におけるヒドロキシル化ビタミンＤ類縁体
の例は、天然の代謝産物１α,25−ジヒドロキシビタミ
ンD₃および１α−ヒドロキシビタミンD₃（in vivoで容
易に25−ジヒドロキシル化される）を包含する。作用が
報告されているその他の化合物は１α,24R−ジヒドロキ
シビタミンD₃、上記化合物のD₂類縁体および24−、26−
および／または27−位にフッ素原子を担持する１α,25
−ジヒドロキシ類縁体を包含する（De LucaおよびSchno
es,Ann.Rev.Biochem.（1983）,52,pp411−439およびDe
Luca等.,Top.Curr.Chem.（1979）,83,pp1−65参照）。

より最近になって、天然の代謝産物１α,25−ジヒド
ロキシビタミンD₃は細胞代謝に対して更に別の作用を有
することが解った。これらの細胞変性作用には、細胞の
成熟および分化の促進（Tanaka等.,Biochem.J.（198
2）,204,pp713−719;Amento等.,J.Clin.Invest.（198
4）,73,pp731−739;Colston等.,Endocri−nology（198
1）,108,pp1083−1086;Abe等.,Proc.Nat.Acad.Sci.（19
81）,78,pp4990−4994）および免疫抑制作用（例えばイ
ンターロイキンII生産の抑制）（Rigby,Immunology Tod
ay（1988）,9,pp54−58）が包含される。更に最近にな
って、１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃の免疫強化作
用が認められ、その化合物は殺菌性酸素代謝産物の生産
および白血球の走化性応答を刺激することがわかった
（例えばCohen等.,J.Immunol.（1986）,136,pp1049−10
53参照）。白血球が、例えば侵入生物に付着して取り囲
むこと（走化性応答）、および／または、スーパーオキ
シドおよび／またはその他の毒性酸素代謝産物を生成す
ることにより、種々の感染に対する生体の防御において
主要な役割りを果たすことはよく知られている（例えば
Roitt,BrostoffおよびMale,Immunology,2nd Ed.（198
9）,C.V.Mosby,St.Louis,sec.16.10−16.13および17.4
−17.5参照）。この応答はまた、コカルシノーゲンのホ
ルバールエステルのようなミトゲンおよびγ−インター
フェロンにより刺激されるが、これらの物質はビタミン
Ｄ類縁体とは構造的には全く異る。

細胞代謝に対するこれらの作用のため、１α,25−ジ
ヒドロキシビタミンD₃は原則として、乾癬、炎症性疾患
および自己免疫疾患、新生物形成および過形成の治療、
感染症の化学療法の併用治療（特に細菌、ウイルスおよ
びカビ感染症）、および単核の食細胞が関与する他の治
療方式のような広範囲の分野において治療上の有用性を
有する。１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃および１α
−ヒドロキシビタミンD₃はまた、高血圧（Lind等.,Acta
Med.Scand.（1987）,222,pp423−427）および真性糖尿
病（Inomata等.,Bone Mineral（1986）,1,pp187−192）
の治療における使用も提案されており、そして１α,25
−ジヒドロキシビタミンD₃は、毛髪生育を促進（Lance
t,1989年３月４日,p478）し、ざ瘡の治療（Malloy等.,
調査皮膚学３大陸ミーティング（Tricontinental Meeti
ng for Investigative Dermatology），ワシントン,198
9）において有用であることが示唆されている。しかし
ながら、１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃および１α
−ヒドロキシビタミンD₃のカルシウム代謝に対する強力
な作用は、所望の細胞変性、免疫抑制または免疫強化作
用を発揮するために充分な量の投与量が、許容できない
高カルシウム血症をもたらす傾向があるため、通常は上
記した使用を不可能にする。このため、カルシウム代謝
に対して低い作用を有するが、細胞代謝に対してはなお
所望の作用を示すような新しい類縁体の合成が試みられ
ている。

この所望の活性の分離を少なくとも中等度示すような
新しい類縁体が報告されている。即ち、その化合物MC−
903は、コレスタン側鎖の通常のC₂₅−C₂₇構造の代わり
に24位にシクロプロピル基を有する22,23−不飽和１α,
24R−ジヒドロキシビタミンD₃類縁体であり、そして、
現在、乾癬の治療の臨床試験が行なわれているが、これ
は、１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃と同等の細胞成
熟に対する作用を示し、一方、高カルシウム血作用はよ
り少ないと報告されている（Calverley,Tetrahedron（1
987）,43,pp4609−4619;およびHolick,Arch.Dermatol.
（1989）,125,pp1892−1696）。同様の報告が１α,25−
ジヒドロキシビタミンD₃の類縁体、例えば22−オキサ
（Abe等.,Endocrinology（1989）,124,pp2645−264
7）、24−および26−ホモ（Ostrem等.,J.Biol.Chem.（1
987）,262,pp14164−14171）、16−デヒドロ−23,24−
エテニル（Zhou等.,Blood（1989）,74,pp82−93）およ
び19−ノル−10−ジヒドロ（Perlman等,Tetrahedron Le
tt.（1990）,pp1823−1824）についても行なわれてい
る。

これらの文献から、どの化合物が細胞変性作用（また
はある水準の何等かのそのような活性）を示すか推測し
たり、あるいは、細胞変性およびカルシウム代謝の活性
を分離するための要因を決定することは不可能である。
即ち、結果の大部分は、コレスタン型側鎖またはその同
族体の末端に向けてヒドロキシル基が存在することが、
化合物が意味のある細胞変性作用を示すために必要であ
ることを示唆しているが、Ostrem等（前出）の所見は、
短い未置換の17位側鎖（例えば、ホモ−またはビスホモ
プレグナンの場合のようにイソプロピルまたはｓ−ブチ
ル）のみを有するような類縁体は全く実質的な分化誘発
活性を示し、側鎖ヒドロキシル基を有する相当する短側
鎖化合物よりも強力であることを示している。これらの
化合物の多くが１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃と同
等の細胞変性作用を有すると考えられるが、これらはま
た、カルシウム代謝に対しても好ましい作用を示すと考
えられ、このような活性は、１α,25−ジヒドロキシビ
タミンD₃の活性と比較して最大でも２オーダー減衰して
いる。従って、このような化合物が長期の治療、特に全
身投与が必要である場合、例えば炎症性疾患および自己
免疫疾患、新生物形成および過形成の治療に用いられた
場合、または乾癬の治療のために経口投与された場合に
は、累積毒性の問題が生じる。

本発明は、17位の側鎖が場合によりＮ−置換またはN,
N−ジ置換されているカルバモイル基で終了しているよ
うな多くの１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体およびそ
の20−エピ類縁体について、これらの誘導体は、カルシ
ウム代謝に対しては最小の作用を示すが強力な細胞変性
作用を有しており、これは例えば、細胞の分化および成
熟の誘導、増殖の抑制、および／または単球の活性化に
より示されるという意外な発見に基づいている（例えば
Styrt等,Blood（1986,67,pp334−342の方法により推定
される）。即ち本発明の化合物は、１α,25−ジヒドロ
キシビタミンD₃の従来の用量の100倍で投与した場合で
も、ラットの血清中のカルシウムおよびリンの濃度に対
して、殆ど作用を示さないことが解った。従って本発明
の化合物は細胞変性作用とカルシウム血活性の好都合な
治療比率を示す。

本発明の別の利点は、これらが腸１α,25−ジヒドロ
キシコレカルシフェロール受容体に対する極めて低い親
和性を有する点である。

本発明は下記式（Ｉ）および（II）： 〔式中Ｙは炭素原子４個までを含むアルキレンまたはア
ルケニレン基を示し;R¹およびR²は同じかまたは異って
いて各々、水素原子または低級アルキルまたはシクロア
ルキル基を示すか、または、それらが結合している窒素
原子と一緒になってヘテロ環基を形成し；そして、R³お
よびR⁴は同じかまたは異っていて各々、水素原子または
Ｏ−保護基を示す〕の化合物を包含する。

式（Ｉ）および（II）は天然のビタミンＤ誘導体の20
R型を有する化合物、エピ−ビタミンＤ誘導体の20S型を
有する化合物、および２異性体の混合物を包含する。式
はまた、R³およびR⁴が水素原子であるような活性化合
物、およびR³およびR⁴がＯ−保護基であるようなその前
駆体も包含する。ただし、このような前駆体は、１つ又
は複数のＯ−保護基が代謝分解される場合はそれ自体活
性である。

24−または25−ヒドロキシル基を有さず、多くの場合
これらの部位でヒドロキシル化されることができないよ
うな、かなりの大きさのビタミンＤ様17位側鎖を有する
活性化合物（Ｉ）および（II）が細胞変性活性を有する
という事実は、このようなヒドロキシル基の必要性を強
く示唆しており、これはこの分野のこれまでの発見から
は予測できないことである。式（Ｉ）および（II）の活
性化合物の有用な細胞変性活性の観察は、同じ側鎖を有
するが１α−ヒドロキシル基を欠いている化合物がビタ
ミンＤ様活性を有さず、実際には、25−ヒドロキシル化
のブロックにより明らかにビタミンＤの拮抗剤として有
用であるという報告（米国特許4,217,288号参照）を考
慮すると更に意外である。

更に別の文献（Sorensen等.,Biochemical Pharmacolo
gy（1990）,39,pp391−393）によれば、上記した１α,2
4R−ジヒドロキシビタミンD₃類縁体MC−903は、in vivo
で酸化されて相当する24−オキソ化合物となり、この代
謝産物は、MC−903と比較して、細胞の増殖および分化
に対する作用に関してはかなり低い活性を示す。これ
は、本発明の24−オキソおよび相同化合物に関わる我々
の発見とは対照的に、24−オキソ基の導入が細胞変性活
性に関して不活性化段階を有することを示唆している。

更に、上記した理由のため、本発明の活性化合物の示
す細胞変性およびカルシウム血症活性の分離が観察され
ることは、細胞変性活性を示すビタミンＤ類縁体に関す
る従来技術からは予測されなかった。

式（II）の活性5,6−トランス（5E）異性体は、細胞
変性活性に関しては式（Ｉ）の活性5,6−シス（5Z）異
性体よりも約１オーダー低い活性を有するが、血清中カ
ルシウム濃度の上昇においても活性が低く、従って、や
はり、細胞変性およびカルシウム血症活性のかなりの予
測されなかった分離が示される。

上記式における基Ｙは二重結合０、１または２個を有
してよく、例えば、式：（−（R^A）_ｍ−（R⁸）_ｎ−〔式
中R^Aは−CH＝CH−であり、R^Bは−CH₂−であり、ｍは
０、１または２であり、そしてｎは０または2m＋ｎ＝
１、２、３または４とするような整数である〕のもので
あってよい。Ｙは好都合にはC_2-4アルキレン基である。

式（Ｉ）および（II）におけるR¹および／またはR²が
低級アルキル基を示す場合は、これらは、例えば、メチ
ル、エチル、プロピルおよびブチル基のようなC_1-6アル
キル基であってよい。低級シクロアルキル基は、例えば
シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル
基の場合のように炭素原子３〜８を含有する。基R¹R²N
−がヘテロ環基を示す場合は、これは、例えばＯ、Ｎお
よびＳから選択される１つ以上の別のヘテロ原子を有し
てよく、そして、例えば、Ｎ−結合ピロリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニ
ル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリノ、チアゾリジニルまたは
チアモルホリノ基の場合のように、各々が５員または６
員の環１つ以上を有してよい。

R³およびR⁴がＯ−保護基を示す場合は、これらは例え
ば当該分野で一般的に知られている分解可能なＯ−保護
基であってよい。適当な基は、エーテル化基、例えばシ
リル基（例えばトリ（低級アルキル）シリル基、例えば
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピ
ルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル；トリ（アリ
ール）シリル基、例えばトリフェニルシリル；および混
合アルキルアリールシリル基）；場合により酸素原子で
中断されている低級（例えばC_1-6）アルキル基、例えば
メチル、メトキシメチルまたはメトキシエトキシメチ
ル；および環状基、例えばテトラヒドロピラニルを包含
する。エステル化Ｏ−保護基は、低級（例えばC_1-6）ア
ルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、イソブチ
リルまたはピバロイル；アロイル（例えば炭素原子７〜
15個を含有するもの）、例えばベンゾイルまたは４−フ
ェニルアゾベンゾイル；低級アルカンスルホニル、例え
ば（場合によりハロゲン化されている）メタンスルホニ
ル；およびアレンスルホニル、例えばｐ−トルエンスル
ホニルを包含する。このようなＯ−保護誘導体は、R³お
よびR⁴が水素原子であるような式（Ｉ）および（II）の
活性１α,3β−ジオールの調製における中間体として有
用であるが、上記したとおりＯ−保護基がin vivoで代
謝分解される場合には式（Ｉ）および（II）のこのよう
なエーテルおよびエステルは直接治療に用いてもよい。

本発明の活性化合物の細胞変性活性は、カルシウム血
症作用を実質的に欠いていることが組合せられて、新生
物疾患、特に骨髄性白血病の管理において（単独および
併用剤として）興味あるものとする。これらはまた感染
症の化学療法および単核食細胞が関与するようなそのた
めの治療方式の全てにおいて、例えば、骨疾患（例えば
骨粗しょう症）、自己免疫疾患、宿主移植片反応、移植
拒絶および炎症性疾患、新生物形成および過形成例えば
乾癬の治療において、単独または併用剤として有用であ
る。ざ瘡、脱毛症、皮膚老化（光老化を含む）、高血
圧、関節リウマチおよび喘息もまた本発明の活性化合物
で治療してよい症状であり、本発明は、このような症状
の治療または予防における、そして、このような治療ま
たは予防のための医薬の製造における、これらの化合物
の使用を包含する。

式（Ｉ）および（II）の活性20R異性体は例えば複合
治療において感染症の治療のために好適であり、そして
活性20Sエピ−異性体は免疫抑制作用の関わる適用、例
えば自己免疫疾患および炎症性疾患、関節リウマチ、喘
息等の治療において、好適であると考える。この考え
は、例えばBiochemical Pharmacology（1991）,42
（８）,pp1569−1575に報告されている20−エピ−ビタ
ミンD₃類縁体に関するBinderup等の研究により裏付けら
れる。

本発明の活性化合物は、何れかの好都合な経路、例え
ば経口（舌下を含む）、非経腸、直腸または吸入による
投与のために製剤してよい。このように製剤された薬学
的組成物は本発明の１つの特徴を構成する。

経口投与可能な組成物は、所望により１つ以上の生理
学的に適合する担体および／または賦形剤を含有してよ
く、固体または液体であってよい。組成物は何れかの好
都合な形態をとってよく、例えば、錠剤、コーティング
錠剤、カプセル、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、
溶液、乳液、シロップ、エリキシルおよび使用前に水ま
たは別の適当な液体溶媒で希釈調製するための乾燥品で
あってよい。組成物は投与単位形態で調製するのが有利
である。本発明の錠剤およびカプセルは、所望により、
慣用的な成分、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカ
シア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポ
リビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、砂糖、トウ
モロコシ殿粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたは
グリシン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；錠剤崩
壊剤、例えばバレイショ澱粉；または許容できる湿潤
剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有してよい。錠
剤は当該分野でよく知られている方法でコーティングし
てよい。

液体組成物は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁剤、例
えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコ
ース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムゲルまたは水添食用脂肪；乳化剤、例えばレ
シチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；食
用油を含有してよい非水性溶媒、例えば植物油、例えば
落花生油、アーモンド油、分画ココナツ油、魚肝油、油
性エステル類、例えばポリソルベート80、プロピレング
リコールまたはエチルアルコール；および、保存料、例
えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート
またはソルビン酸を含有してよい。液体組成物は好都合
には、例えばゼラチンでカプセル化して投与単位形態の
製品としてよい。

非経腸投与のための組成物は、注射可能な液体担体、
例えば滅菌発熱物質非含有水、滅菌過酸化物非含有エチ
ルオレエート、脱水アルコールまたはプロピレングリコ
ール、または脱水アルコール／プロピレングリコール混
合物を用いて製剤してよく、そして、静脈内、腹腔内ま
たは筋肉内に注射してよい。

直腸内投与のための組成物は、従来の坐薬基材、例え
ばカカオバターまたはその他のグリセリドを用いて製剤
してよい。

吸入により投与するための組成物は、好都合には自己
噴出デリバリーのために好都合に製剤され、例えば計量
された投与形態で、例えば計量供給弁を設置したエアロ
ゾン容器中に充填されたハロゲン化炭化水素のような高
圧ガス中の懸濁物質として製剤してよい。

抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキ
シアニソールまたはヒドロキノンを本発明の組成物に配
合して保存寿命を向上させるのが有利である。

上記した組成物の何れかを投与単位形態で調製する場
合は、これらは例えば、単位投与形態当り、本発明の活
性化合物を例えば0.05〜250μｇ、例えば0.1〜50μｇ含
有してよい。組成物は、所望により、１つ以上の別の活
性成分を含有してもよい。

本発明の活性成分の適当な一日当り用量は、治療する
症状の重症度、および対象の年齢、体重および症状のよ
うな要因に応じて、例えば、一日当り0.1〜500μｇ、例
えば0.2〜100μｇであってよい。

本発明の化合物は以下の方法で調製してよい。

Ａ） 式（Ｉ）の化合物は式（II）の相当する5,6−ト
ランス化合物の異性化、次いで、必要によりおよび／ま
たは所望により、Ｏ−保護基の除去により調製してよ
い。異性化は、例えば、ジスルフィドまたはジセレニド
を用いたヨウ素による処理、または、好ましくはトリプ
レット増感剤の存在下UV光照射により行なってよい。式
（II）の１α−ヒドロキシ化合物自身は、例えばGB−Ａ
−2038834号（参考のために本明細書に組み込まれる）
に記載の通りアルコールの存在下セレナイトエステルま
たは２酸化セレンまたはセレン酸を用いて相当する１−
未置換5,6−トランス化合物を酸化することにより調製
してよい。１−未置換5,6−トランス化合物は、所望に
より、酸化条件下相当する5,6−シスビタミン誘導体の
インサイチュ異性化により調製してよい。

Ｂ） 式（Ｉ）または（II）の化合物は、下記式（II
I）： 〔式中R³およびR⁴は前記したとおりであり、Ｘはオキソ
またはホスホラニリデン基；金属化シランまたはスルホ
ン基；基−（CH₂）aL（式中ａは０、１または２であ
り、Ｌは脱離基、例えばスルホネートエステル基、例え
ば低級アルキルスルホニルオキシ、低級フルオロアルキ
ルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシま
たは、特に好ましくは、ハロゲン原子、例えば塩素、臭
素またはヨウ素である）；または基−（CH₂）_bR⁵（式中
ｂは０、１、２または３であり、そしてR⁵はシアノ基ま
たはエステル化カルボキシルまたはチオカルボキシル
基、例えばアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、アルキルチオカルボ
ニル、アラルキルチオカルボニルまたはアリールチオカ
ルボニル基である）〕の化合物または相当する5,6−ト
ランス化合物を、所望の側鎖アミド基を発生させる１つ
以上の試薬と反応させ、その後、必要によりおよび／ま
たは所望により、存在するＯ−保護基を除去することに
より調製してよい。この方法で得られた式（II）の化合
物は所望により、工程（Ａ）に記載の異性化により式
（Ｉ）の化合物に変換してよい。

Ｙがアルキレン基であるような式（Ｉ）または（II）
の化合物を調製するために使用してよい工程（Ｂ）の反
応は、以下の段階を包含する。

B1）Ｘが前記した基−（CH₂）_aLであるような化合物（I
II）またはその5,6−トランス異性体の、下記式（I
V）： CH₃.CO.NR¹R² （IV） 〔式中R¹およびR²は前述したもの〕のアミドの金属化ま
たはジ金属化塩、例えばアルカリ金属塩、例えばリチウ
ムジイソプロピルアミドのような塩基との反応により調
製されたリチウム塩との反応。

B2）Ｘが前記した基−（CH₂）_bR⁵であるような化合物
（III）または相当する5,6−トランス異性体を、例えば
エステルまたはチオエステルの直接アミノリシスによ
り、または、エステル、チオエステルまたはニトリルの
加水分解により得られた相当する遊離酸を介して、また
はそこから得られた酸ハロゲン化物介して間接的に、エ
ステル、チオエステルまたはシアノ基R⁵を所望のアミド
基に変換させる反応。式（III）のニトリルは部分的に
は直接加水分解してR¹およびR²がともに水素原子である
ような化合物（Ｉ）としてよい。

B3）Ｘが前記した基−（CH₂）_bLであるような化合物（I
II）またはその5,6−トランス異性体の、１炭素断片を
導入する試薬（例えば金属シアン化物または金属化トリ
チアン）との反応、および導入された基の、例えば工程
（B2）で記載した所望の−CONR¹R²基への変換。

Ｙがアルケニレン基であるような式（Ｉ）または（I
I）の化合物を調製するために使用してよい工程（Ｂ）
の反応は、以下の段階を包含する。

B4）Ｘがオキソ基であるような化合物（III）またはそ
の5,6−トランス異性体の、例えば下記式： （R^C）₃P＝CH−（Y¹）_ｐ−R^D （Ｖ） 〔式中、Y¹は炭素原子２個迄を有するアルキレンまたは
アルケニレン基であり;pは０または１であり;R^Cはヒド
ロカルビル基、例えばアルキルまたはアラルキル基また
はアリール基例えばフェニルであり；そしてR^Dは前述し
たアミノカルボニル基−CONR¹R²、またはそれに変換で
きる前駆体、例えばエステル、チオエステルまたはシア
ノ基〕のホスホランとの、Wittig型反応による反応、次
いで、必要に応じて、基−CONR¹R²を発生される変換。
あるいは、ホスホラン（Ｖ）を金属化シラン（R^C）₃Si
−CHM−（Y¹）_ｐ−R^Dまたは金属化スルホンR^CSO₂−CHM
−（Y¹）_ｐ−R^D（式中R^C、R^D、Y¹およびｐは前記した意
味を有し、そしてＭは金属原子、例えばアルカリ金属、
例えばリチウムまたはナトリウムである）で置き換えて
よく、この後者の反応の後には、例えばナトリウムアマ
ルガムを用いて、所望の二重結合を形成するために中間
体ヒドロキシスルホンの還元を行なう。逆に、これらの
反応は、Ｘがホスホラニリデン基＝Ｐ（R^C）_３であるよ
うな式（III）の化合物、または、Ｘが−Si（R^C）_３ま
たは−SO₂R^C（式中R^Cは上記した意味を有する）である
ような式（III）の相当する金属化誘導体、および式HCO
−（Y¹）_ｐ−R^D（式中ｐ、R^DおよびY¹は上記意味を有す
る）のアルデヒドを用いて行なってよい。

天然のビタミンＤ誘導体のノルマルの20−位型を有す
る式（II）の化合物、即ち、式（III a）： の化合物、および／またはその5,6−トランス異性体
は、１α−ヒドロキシビタミンD₂またはそのＯ−保護誘
導体から、22,23−二重結合の酸化的分解により調製し
てよく、ビタミンD₂化合物は好ましくは、GB−Ａ−2114
570号（記載内容は参考のために本明細書に組み込まれ
る）に記載のとおり、例えば二酸化イオウまたはジアシ
ルアゾ化合物を用いて、Diels Alderジエン親和性付加
物の形成により安定化させる。この方法では、Ｘがオキ
ソ基であるような20S化合物（III a）が得られる。

このような化合物（III a）、または、より好ましく
はそのジエン親和性付加物は、例えば穏やかな塩基、例
えば重炭酸ナトリウムのような無機塩またはDABCO（1,4
−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン）またはDBU（1,8
−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン）のよ
うな第３有機塩基による処理により、20Rおよび20S異性
体の混合物を得て、これから純粋な20Rエピ−異性体、
即ち、式（III b）： 〔式中Ｘはオキソ基を示す〕またはそのジエン親和性付
加物をクロマトグラフィー的に単離（例えばCalverley
の方法、Tetrahedron（1987）,43,pp4609−4619）する
ことにより、異性化してよい。あるいは、所望のエピ異
性体の分離は、合成の後期の段階、最終段階までのうち
に行なってもよい。

このようにして得られた化合物（III a）および（III
b）またはこれらの混合物におけるオキソ基は、ヒドロ
キシル基への還元により変換し、次いで、例えばスルホ
ネートエステル（例えばトシレート）への変換、および
ハライド塩（例えばアルキル金属の臭化物）との反応に
よるトシレート基の親核置換により、Ｘが基−（CH₂）_a
L（ただしａ＝０そしてＬはハロゲン原子）であるよう
な化合物としてよい。これら最終的な化合物（III）お
よびその5,6−トランス異性体は例えば、工程（B3）で
記載したように金属シアン化物と反応させてＸが基−
（CH₂）_bR⁵（式中ｂ＝０）であるような化合物（III）
またはその5,6−トランス異性体としてよい。シアノ基R
⁵はその後、所望により、加水分解およびエステル化に
より変性させてよい。

Ｘが基−（CH²）_bR⁵（式中ｂは１または２であり、R³
は前記したものである）であるような化合物（III）お
よび相当する5,6−トランス異性体は、Ｘが−（CH₂）_aL
（式中ａは０または１であり、そしてＬは前記したもの
である）であるような化合物（III）またはその5,6−ト
ランス異性体を、酢酸のエステルまたはチオエステルの
金属化誘導体、酢酸の別の炭酸アニオン等価基を有する
誘導体（例えばアセトニリトルの金属化誘導体）、また
は金属化マロネートエステルと反応させることにより調
製してよい。最後の例の場合は、反応生成物を部分的に
加水分解してモノエステルとし、これを加熱により脱カ
ルボキシル化してＸが基−（CH₂）_bR⁵（式中R⁵はエステ
ル基）であるような化合物（III）を得てよい。

Ｘが基−（CH₂）_aL（式中ａは１または２でありＬは
前記したものである）であるような化合物（III）およ
び相当する5,6−トランス異性体は、Ｘが基−（CH₂）_bR
⁵（式中ｂは０または１であり、R⁵はエステル基であ
る）であるような化合物（III）またはその5,6−トラン
ス異性体から、例えばリチウムアルミニウムハイドライ
ドを用いたエステルからアルコールへの還元、および例
えば前記したヒドロキシル基から離脱基への変換により
調製してよい。

式（III）の化合物および／またはその5,6−トランス
異性体の１−未置換類縁体もまた、同様の方法で、ビタ
ミンD₂から調製してよく、次いで、合成の適切な段階
で、例えば上記したGB−Ａ−2038834号に記載の通り、
所望の側鎖アミド基が発生するように反応させ、１αヒ
ドロキシル化を行なってよい。

一般的に、5,6−シスまたは5,6−トランスの配置のい
ずれかが、いずれかの段階に存在するが、上記した１α
−ヒドロキシル化および22,23−二重結合酸化的分解反
応では、5,6−トランス異性体を使用するのが好まし
い。即ち、5,6−トランス型から5,6−シス型への変換
は、１α−ヒドロキシル基の導入後に行なうのが最も好
都合である。

１α−および／または３β位に存在するＯ−保護基
は、例えば、文献記載の慣用的な方法で除去してよい。
即ち、エステル化アシル基は、例えばアルカノール中の
アルカリ金属アルコキシドを用いた塩基性加水分解によ
り除去してよい。シリル基のようなエーテル化基は酸加
水分解またはテトラアルキルアンモニウムフルオリドに
よる処理により除去してよい。このような酸に不安定で
あるが塩基には安定であるような保護基は使用は、所望
の側鎖を形成するために用いられる同族体化（homologa
tion）段階において通常用いられる強塩基条件を考慮し
た場合、式（III）の化合物および相当する5,6−トラン
ス異性体および／または１−未置換化合物を反応させる
際に有利である。

以下に示す限定しない実施例により本発明を説明す
る。温度は全て℃で示す。

実施例 １ ａ） １α,3β−ジ（トリイソプロピルシリルオキシ）
−9,10−セコ−25−アザコレスタ−５（Ｅ）,7,10（1
9）−トリエン−24−オン〔式（II）−20R異性体,R¹＝R
²＝CH₃,R³＝R⁴−（ｉ−Pr）₃Si,Y＝−CH₂CH₂−〕 １α,3β−ジ（トリイソプロピルシリルオキシ）−9,
10−セコ−20−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルプ
レグナ−５（Ｅ）,7,10（19）−トリエン〔式（III a）
の5,6−トランス異性体−R³＝R⁴＝（ｉ−Pr）₃Si,X＝ト
シルオキシ−NMRδ7.5（2H,d,j＝8,アリール）,7.03（2
H,d,j＝8,アリール）,6.16および5.6（AB,j＝11,6H,7
H）,4.8（2H,s,19H）,4.46（1H,t,j＝11,1H）,4.33〜3.
5（3H,m,3H,22H's）,2.36（3H,s,アリールCH₃）,0.5（3
H,s,18H's）〕（710mg）を過剰の臭化リチウム（620m
g）を含有するアセトニトリル（8m）中で還流下に加
熱した。45分後混合物を冷却し、水で希釈し、エーテル
で抽出した。エーテル抽出液をシリカゲル上のクロマト
グラフィーで精製し、相当する20−ブロモメチル化合物 〔NMRδ6.25および5.66（ABq,j＝11,6,7H's）,4.83
（2H,s,19's）,4.66〜4.0（2H,m,1,3H's）,3.31（2H,b
s,22H'S）,0.55（3H,s,18H's）。UVλ_max270（2130
0），λ_min229（1922）〕490mgを得た。ヘキサメチルホ
スホアミド（0.7m）中のこの化合物（245mg）の溶液
を、N,N−ジメチルアセトアミドのリチウム塩の溶液
〔テトラヒドロフラン（4.6m）中のN,N−ジメチルア
セトアミド（0.158m）およびリチウムジイソプロピル
アミド（1.54ミリモル）から調製〕に−78℃で添加し
た。反応混合物を室温に戻し（30分）、さらに２時間撹
拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで、水で
処理し、生成物をエーテルで抽出した。クロマトグラフ
ィーによる精製により、標題化合物（208mg）を得た。

NMRδ6.4および5.76（ABq,j＝11,6,7H's）,4.93（2H,
s,19H's）,4.76〜4.01（2H,m,1,3H's）,3.31および2.9
（各3H,s,N−CH₃）,0.55（3H,s,18H's）。IRν_max（CDC
l₃）1625cm^-1（アミド）。UVλ_max270（23333），λ_min
230（7337）。

ｂ） １α,3β−ジヒドキシ−9,10−セコ−25−アザコ
レスタ−５（Ｚ）,7,10（19）−トリエン−24−オン
〔式（Ｉ）−20R異性体,R¹＝R²＝CH₃,R³＝R⁴＝H,Y＝−C
H₂CH₂−〕 上記（ａ）の生成物をフェナジン（12mg）を含有する
ベンゼン（6m）中で45分間照射した。次に溶媒を除去
し、粗製の5Z化合物をテトラヒドロフラン（1m）中の
水性テトラブチルアンモニウムフロリド（0.3m,1M）
で２時間室温で処理した。水で希釈し、生成物をエーテ
ル中に抽出し、調製用TLCで精製して標題化合物（21m
g）を得た。

NMRδ6.36および5.98（ABq,j＝11,6,7H's）,5.26およ
び4.95（各々1H,s,19H's）,4.63〜3.9（2H,m,1,3H's）,
3.0および2.93（各々3H,s,N−CH₃）,0.56（3H,s,18H'
s）。IRν_max（CDCl₃）3610および3410（OH）,1630cm^-1
（アミド）。UVλ_max265（18,300），λ_min228（1016
6）。

実施例 ２ ａ） ３β−ヒドロキシ−20−（２−エトキシカルボニ
ルエチル）−9.10−セコプレグナ−５（Ｅ）,7,10（1
9）−トリエン〔式（III a）の5,6−トランス異性体の
１−未置換類縁体，−R⁴H,X＝CH₂CO.O.C₂H₅〕 ３β−アセトキシ−20−ヒドロキシメチル−9,10−セ
コプレグナ−５（Ｅ）,7,10（19）−トリエン（4.54g）
の二酸化イオウ付加物を、1,8−ビス（ジメチルアミ
ノ）ナフタレン（3.34g）をを含有するジクロロメタン
（40m）中に溶解し、無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸（3.812g）で−30℃で処理した。反応混合物を短時
間撹拌し、室温に戻し、−30℃に冷却し、次いで、テト
ラヒドロフラン（40m）中のナトリウムジエチルマロ
ネート〔ジエチルマロネート（8.32g）および水素化ナ
トリウム（1.248g）から調製〕の溶液で処理した。混合
物を室温に戻し、15分間撹拌した。塩化アンモニウム飽
和水溶液、次いで水を添加し、生成物をエーテル中に抽
出し、クロマトグラフィーにより生成し、３β−アセト
キシ−20（2,2−ジエトキシカルボニルエチル）−9,10
−セコプレグナ−５（Ｅ）,7,10（19）−トリエンの二
酸化イオウ付加物を6Rおよび6S化合物の混合物（4.675
g）として得た。

〔NMRδ5.1〜4.26（3H,m,3,6,7H's）,4.0（4H,q,j＝
7,0−CH₂Me）,3.46（2H,bs,19H's）,1.93および1.90
（総3H,各s,アセチルH's）,0.63および0.56（総3H,s,18
H's）〕。

エタノール（15m）中のこの生成物（4.475g）の溶
液をエタノール性水酸化カリウム（20m,1M）および水
（0.380m）で処理した。混合物を1.5時間室温で撹拌
し、次に水で希釈して酸性化し、生成物をエーテル中に
抽出した。このようにして得られた粗製のモノエステル
を、20分間重炭酸ナトリウム（5g）を含有するジメチル
スルホキシド（15m）中で125℃で加熱することによ
り、脱炭酸した（また二酸化イオウを除去して5,7,10
（19）−トリエン系を再生した）。混合物を冷却し、ク
ロマトグラフィーにより生成して標題化合物（2.22g）
を得た。

NMRδ6.16および5.56（ABq,j＝11,6,7H's）,4.53およ
び4.43（各1H,s,19H's）,3.91（2H,q,j＝7,0−CH₂Me）,
0.56（3H,s,18H's）。UVλ_max272（23600），λ_min231
（5645）。

ｂ） １α,3β−ジ（トリイソプロピルシリルオキシ）
−20−（２−エトキシカルボニルエチル）−9,10−セコ
プレグナ−５（Ｅ）,7,10（19）−トリエン〔式（III
a）の5,6−トランス異性体,R³＝R⁴＝（ｉ−Pr）₃Si,X＝
CH₂CO.O.C₂H₅〕 上記（ａ）の生成物（2.568g）をジクロロメタン（5m
）中のトリイソプロピルシリルクロリド（1.214g）お
よびイミダゾール（1.42g）と反応させ、３β−ヒドロ
キシル基をトリイソプロピルシリルオキシ基に変換し
た。1,2−ジクロロエタン（32m）中のこの生成物を、
GB−Ａ−2038834号に記載の方法に従ってアセトニトリ
ル（32m）中の二酸化セレン（0.51g）およびジクロロ
メタン（32m）中のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシ
ド（2.47g）で処理することによりヒドロキシル化し、
（クロマトグラフィーによる生成の後）１α−ヒドロキ
シ化合物（1.37g）を得た。

〔NMRδ6.3および5.7（ABq,j＝11,6,7H's）,4.9およ
び4.8（各1H,s,19H's）,4.63〜3.7（2H,m,1,3H's）,4.0
（2H,q,j＝7,0−CH₂Me）,0.56（3H,s,18H's）。UVλ_max
270（23,200），λ_min229（5068）〕。

この生成物を上記したとおりシリル化し、標題化合物
（1.575g）を得た。

NMRδ6.26および5.68（ABq,j＝11,6,7H's）,4.86（2
H,s,19H's）,4.73〜3.73（2H,m,1,3H's）,4.0（2H,q,j
＝7,O−CH₂Me）,0.53（3H,s,18H's）。UVλ_max270（236
00），λ_min228（5053）。

ｃ） １α,3β−ジ（トリイソプロピルシリルオキシ）
−25,26−27−トリノル−9,10−セココレスタ−５
（Ｅ）,7,10（19）−トリエン−24−オール〔式（III
a）の5,6−トランス異性体,R³＝R⁴＝（ｉ−Pr）₃Si,X＝
CH₂CH₂OH〕 エーテル（1m）中の上記（ｂ）の生成物（350mg）
の溶液を０℃でエーテル（5m）中のリチウムアルミニ
ウムハイドライド（100mg）の撹拌溶液に添加した。混
合物を0.5時間室温で撹拌し、０℃に冷却し、水性硫酸
ナトリウムで処理し、生成物をエーテル中に抽出した。
エーテルを次いで塩水で洗浄し、真空下に除去して標題
化合物を得た。

NMRδ（CCl₄）:6.21および5.63（ABQ,6および7H's）,
4.82（s,2H,19H's）,4.66−3.98（2H,m,1,3H's）,3.41
（bs,2H,24H's）,0.55（s,3H,18Me）。UV（Et₂O）：λ
_max270（23,600）；λ_min229（5,714）。

ｄ） １α,3β−ジ（トリイソプロピルシリルオキシ）
−25,26,27−トリノル−9,10−セココレスタ−５
（Ｅ）,7,10（19）−トリエン−24−ブロミド〔式（III
a）の5,6−トランス異性体,R³＝R⁴＝（ｉ−Pr）₃Si,X
＝CH₂CH₂Br〕 1,8−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（309mg）を
含有するジクロロメタン（4m）の上記（ｃ）のアルコ
ール（330mg）の溶液を無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸（0.203g）で−40℃で３分間処理した。次に混合物
を水（5m）中の臭化ナトリウム（1.03g）および臭化
テトラブチルアンモニウム（0.01g）の溶液で処理し、
室温に戻した。30分後、反応混合物をジクロロメタンと
水との間に分配した。有機相を分離し、希硫酸で洗浄
し、濃縮し、生成物をクロマトグラフィーにより精製
し、標題化合物0.26gを得た。

NMRδ（CCl₄）:6.06および5.6（ABQ,6,7H's）,4.71
（s,2H,19H's）,4.63−4.0（m,2H,1,3H's）,3.21（t,2
H,24H's）,0.56（s,3H,18Me）。UV（Et₂O）：λ_max270
（23,600）；λ_min229（6098）。

ｅ） １α,3β−ジ（トリイソプロピルシリルオキシ）
−23,23−ビショモ−24−アザ−9,10−セココレスタ−
５（Ｅ）,7,10（19）−トリエン−24−オン〔式（II）
−20R異性体,R¹＝R²＝CH₃,R³＝R⁴＝（ｉ−Pr）₃Si,Y＝
−CH₂CH₂CH₂CH₂−〕 ヘキサメチルホスホラミド（0.8m）中の上記（ｄ）
のブロミド（0.18g）を実施例１（ａ）に記載の通り、
N,N−ジメチルアセトアミドのリチウム塩で処理して標
題化合物（0.103g）を得た。

NMRδ（CCl₄）:6.26および5.66（ABQ,6,7H's）,4.83
（s,2H,19H's）,4.66−4.01（m,2H,1,3H's）,2.93およ
び2.91（2s,各3H,N−Me's）,0.52（s,3H,18Me）。UV（E
t₂O）：λ_max270（23,600）；λ_min229（5526）。

ｆ） １α,3β−ジヒドロキシ−23,23−ビショモ−24
−アザ−9,10−セココレスタ−５（Ｚ）,7,10（19）−
トリエン−24−オン〔式（Ｉ）−20R異性体,R¹＝R²＝CH
₃,R³＝R⁴H,Y＝−CH₂CH₂CH₂CH₂−〕 上記（ｅ）のアミド（0.072g）を実施例１（ｂ）に記
載の通り、フェナジン（0.018g）の存在下に照射し、次
いで脱シリル化して標題化合物（0.26g）を得た。

NMRδ（CDCl₃）:6.33および5.93（ABQ,6,7H's）,5.26
および4.93（2,1H,19H's）,4.66−3.83（m,2H,1,3H'
s）,2.96および2.9（2s,各3H,N−Me's）,0.53（s,3H,18
Me）。UV（EtOH）：λ_max264（18,300）；λ_min228（1
0,892）。

実施例 ３ ａ） １α,3β−ジ（トリイソプロピルシリルオキシ）
−27−ノル−9,10−セココレスタ−５（Ｅ）,7,10（1
9）,22,24−ペンタン−26−カルボン酸,26エチルエステ
ル〔式（III a）の5,6−トランス異性体,X＝（＝CH−CH
＝CH−CO₂Et）,R³＝R⁴＝（ｉ−Pr）₃Si〕 １α,3β−ジ（トリイソプロピルシリルオキシ）9,10
−セコプレグナ−５（Ｅ）,7,10（19）−トリエン−20
β−カルボキシアルデヒド〔式（III a）の5,6−トラン
ス異性体,R₃＝R₄＝ｉ−Pr）₃Si,X＝（＝Ｏ）〔（0.452
g）および、クロロホルム（3m）中の４−トリフェニ
ルホスホニウム−ブト−２−エン酸、エチルエステル
（1.2g）から得たホスホランの混合物を４時間還流し、
溶媒を真空下に除去し、生成物をクロマトグラフィーで
精製して標題化合物（0.26g）を得た。

NMRδ（CCl₄）:7.26−6.41（m,1H,25H）,6.26−5.23
（m,5H,6,7,22,23,24H's）,4.7（s,2H,19H's）,4.56−
3.66（m,4H,1,3H's,エステルCH₂）,0.55（s,3H,18M
e）。UV（EtOH）：λ_max264（39,695）。

ｂ） １α,3β−ジ（トリイソプロピルシリルオキシ）
−27−ノル−9,10−セココレスタ−５（Ｚ）,7,10（1
9）,22,24−ペンタン−26−カルボン酸,26エチルエステ
ル〔式（III a）,X＝（＝CH−CH＝CH−CO₂Et）,R³＝R⁴
＝（ｉ−Pi）₃Si〕 上記（ａ）のエステル（0.06g）を実施例１（ｂ）に
記載の通りフェナジン（0.015g）の存在下に照射し、標
題化合物（0.053g）を得た。

NMRδ（CCl₄）:7.58−6.66（m,1H,25H）,6.41−5.33
（m,5H,6,7,22,23,24H's）,5.08および4.75（2s,1H c
a.,19H's）,4.58−3.75（m,4H,1,3H's,エステルCH₂）,
0.55（s,3H,18Me）。UV（EtOH）：λ_max263（46,93
8）。

ｃ） １α,3β−ジヒドロキシ−27−ノル−9,10−セコ
コレスタ−５（Ｚ）,7,10（19）,22,24−ペンタエン−2
6−カルボン酸,26ジメチルアミド〔式（Ｉ）−20R異性
体,R¹＝R²＝CH₃,R³＝R⁴＝H,Y＝−CH＝CH−CH＝CH−〕 上記（ｂ）のエステル（0.53g）をエタノール性水酸
化カリウム1M溶液（2m）に溶解した。室温で一夜保存
した後、混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン
中に抽出し、１％硫酸水溶液で洗浄し、溶媒を除去し
た。粗製の酸（0.046g）をジクロロメタン（1m）中に
溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.016g）次
いでジメチルアミン（0.3m）で処理した。室温で30分
間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、
固体を濾去し、濾液を水、次いで１％硫酸水溶液で洗浄
し、溶媒を除去した。クロマトグラフィーにより、標題
化合物の1,3−ジ（トリイソプロピルシリルエーテル）
（0.019g）を得た。

NMRδ（CHCl₃）:7.33−6.6（m,1H,25H）,6.56−5.33
（m,5H,6,7,22,23,24H's）,5.06および4.73（2s,1H e
a.,19H's）,4.6−3.83（m,2H,1,3H's）,2.98（s,6H,NM
e）,0.53（s,3H,18Me）。UV（EtOH）：λ_max265（40,67
1）。

実施例１（ｂ）に記載のとおり、シリルを除去して標
題化合物（0.008g）を得た。UV（EtOH）：λ_max226（3
6,775） 実施例 ４ ａ） １α,3β−ジ（トリイソプロピルシリルオキシ）
−9,10−セココラン酸−５（Ｚ）,7,10（19）−トリエ
ン〔式（III a）の5,6−異性体,R³＝R⁴＝（ｉ−Pr）₃S
i,X＝CH₂CO₂H〕 テトラヒドロフラン（0.5m）中の標題化合物のエチ
ルエステル（実施例３（ｂ）に記載のとおり光異性化に
より実施例２（ｂ）の化合物から調製、140mg）を1Nエ
タノール性水酸化カリウム（3m）で処理した。室温で
３時間保存した後、反応混合物をpH2とし（１％硫酸水
溶液を添加）、生成物をエーテル中に抽出し、これを水
および塩水で洗浄した。エーテルを除去して標題化合物
（123mg）を得た。

IRν_max（CCl₄）3200−2400（カルボキシルのOH）,17
20cm^-1（カルボニル）。

NMRδ（CCl₄）:12.33（1H,br,COOH）,6.03,5.8（2H,d
d,6,7H's）,5.05,4.75（各1H,s,19H's）,5.01−4.0（2
H,m,1,3H's）,0.53（3H,s,18H's）。UV（EtOH）：λ_max
264（18,300）。

ｂ） N,N−ペンタメチレン−１α,3β−ジヒドロキシ
−9,10−セココランアミド−５（Ｚ）7,10（19）−トリ
エン〔式（Ｉ）,20R異性体,R¹＋R²＝−（CH₂）_５−,R³
＝R⁴＝H,Y＝−（CH₂）_２−〕 上記（ａ）のカルボン酸（41mg）をジクロロメタン
（0.5m）に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１等量）および４−ジメチルアミノピリジン（2mg）
で処理し、次にピペリジン（１等量）で処理した。反応
混合物を室温で一夜保存した。得られた1,3−ジシリル
化アミドを実施例１（ｂ）に記載のとおり脱シリル化
（テトラブチルアンモニウムフルオリド）し、標題化合
物を得た。

IRν_max（CDCl₃）3600（−OH）,1630cm^-1（Ｃ＝O,ア
ミド）。

NMRδ（CDCl₃）:6.26,5.86（2H,dd,6,7H's）,5.2,4.8
6（各1H,s,19H's）,4.66−3.76（2H,m,1,3H's）,3.4（4
H,m,NCH₂）,0.5（3H,s,18H's）。UV（EtOH）：λ_max264
（18,300）。

実施例 ５ Ｎ−シクロプロピル−１α,3β−ジヒドロキシ−9,10−
セココランアミド−５（Ｚ）,7,10（19）−トリエン
〔式（Ｉ）,20R異性体,R¹＝H,R²＝シクロプロピル,R³＝
R⁴＝H,Y＝−（CH₂）_２−〕 ピペリジンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて
実施例４（ｂ）に記載の通り標題化合物を調製した。

IRν_max（CDCl₃）3580（−Ｈ）,3420（−NH）,1660cm
^-1（Ｃ＝O,アミド）。

NMRδ（CDCl₃）:6.26,5.83（2H,dd,6,7H's）,5.53（1
H,br s,NH）,5.16,4.83（各1H,s,19H's）,4.66−3.83
（2H,m,1,3H's）,0.5（3H,s,18H's）。UV（EtOH）：λ
_max265（18,404）。

実施例 ６ １α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セココランアミド−５
（Ｚ）,7,10（19）−トリエン〔式（Ｉ）,20R異性体,R¹
＝R²＝R³＝R⁴＝H,Y＝−（CH₂）_２−〕 ピペリジンの代わりにアンモニアを用いて実施例４
（ｂ）に記載のとおり標題化合物を調製した。

IRν_max（CDCl₃）3600（−OH）,3525および3410（N
H₂）,1680cm^-1（Ｃ＝O,アミド）。

NMRδ（CDCl₃）:6.33,5.91（2H,dd,6,7H's）,5.41（2
H,br s,NH's）,5.26,4.91（各1H,s,19H's）;4.66−3.93
（2H,m,1,3H's）,0.53（3H,s,18H's）。UV（EtOH）：λ
_max265（18,300）。

実施例 ７ ａ） N,N−ペンタメチレン−１α,3β−ジ（トリイソ
プロピルシリルオキシ）−9,10−セコ−20−エピ−コラ
ンアミド−５（Ｅ）,7,10（19）−トリエン〔式（II）,
20S異性体,R¹＋R²＝−CH₂）_５−,R³＝R⁴＝（ｉ−Pr）₃S
i,Y＝−（CH₂）_２−〕 20S−ホルミル−３β−トリイソプロピルシリルオキ
シ−9,10−セコプレグナ−5,7,10（19）−トリエンの二
酸化イオウ付加物（5.17g,J.Org.Chem.（1986）,51,pp4
819に記載のとおりビタミンD₂から調製）を、1,8−ジア
ザビシクロ〔4.4.0〕ウンデク−７−エン（1m）を含
有するベンゼン（50m）およびメタノール（50m）中
で一夜０℃で保存することにより、20Rおよび20Sの約1:
1混合物に変換した。混合物の一部（2.55g）を順次、ナ
トリウムボロハイドライドで還元し、トシルクロリドで
トシル化し、重炭酸ナトリウムの存在下に加熱して二酸
化イオウを除去して5,7,10（19）−トリエン系を再生
し、GB−Ａ−2038834号に記載のとおり二酸化セレンお
よびメタノールを用いて１α−ヒドロキシル化しそして
実施例２（ｂ）に記載の通りシリル化して、式（III）
〔R³＝R⁴＝（ｉ−Pr）₃Si−,X＝トシルオキシ〕のトシ
レートの20R（エピ）および20S（ノルマル）異性体の混
合物（1.62g）＝を得た。この混合物の一部（511mg）を
アセトニトリル（10m）およびジクロロメタン（10m
）に溶解し、臭化リチウム（488mg）および1,8−ビス
（ジメチルアミノ）ナフタレン（20mg）で処理し、1.5
時間還流下に加熱し後処理して式（III）〔R³＝R⁴＝
（ｉ−Pr）₃Si−,X＝Br〕のブロミド（340mg）を得た。

テトラヒドロフラン（2m）中のＮ−アセチルピペリ
ジン（546mg）の溶液をテトラヒドロフラン（2.5m）
中のリチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルア
ミン658mgおよび1.55M n−ブチルリチウム2mから調
製）の溶液に−78℃で添加した。反応混合物を室温まで
戻し、次に−78℃まで冷却し、上記ブロミド（III）（3
40mg）で処理し、室温で一夜保存した。後処理およびク
ロマトグラフィーによる部分的精製により、標題化合物
および未反応ブロミド（III）のR,S混合物（215mg）を
得た。

上記調製したR,S混合物（300mg）をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル20g,ヘキサン中５％酢酸エチルで溶離）
により分割した。最初に得られた異性体は20−エピの標
題化合物（103mg）であった。

IR（CCl₄）：ν_max1645,1465cm^-1（アミド）;UV（Et₂
O）：λ_max269,208nm。λ_min229nm; NMRδ（CCl₄）0.57（3H,s,18−H's）,3−3.5（4H,m,N
−CH₂）,4−4.6（2H,m,1,3−H's）,4.73（2H,bs,19−H'
s）,5.3−6.4（2H,ABq,6,7−H's）。

次いで、エピおよびノルマルの異性体の混合物（95m
g）次いで、ノルマル（20R）異性体（86mg）が得られ
た。

ｂ） N,N−ペンタメチレン−１α,3β−ジヒドロキシ
−9,10−セコ−20−エピ−コランアミド−５（Ｚ）,7,1
0（19）−トリエン〔式（Ｉ）,20S異性体,R¹＋R²＝−
（CH₂）_５−,R³＝R⁴＝H,Y＝−（CH₂）_２−〕 実施例１（ｂ）に記載のとおり、フォナジンの存在下
で上記（ａ）の最初の画分を照射し、次いで、脱シリル
化して標題化合物を得た。

IR（CDCl₃）：ν_max1620,1445cm^-1;UV（EtOH）λ_max2
07,263nm。λ_min227nm NMRδ（CDCl₃）0.51（3H,s,18−H's）,3−3.6（4H,m,
N−CH₂）,3.8−4.7（2H,m,1,3−H's）,4.7,5.3（各1H,
s,19−H's）,5.6−6.5（2H,ABq,6,7H's）。

後の画分を同様に処理してそれぞれ、（ｉ）エピおよ
びノルマルの異性体の混合物、および（ii）実施例４
（ｂ）の化合物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レツデイ，ガツダム・スツバ アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 02173．レキシントン．カターデインド ライブ510 (72)発明者 セツテイ，スンダラ・カトウガム・スリ ーニバーサセツテイ アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 02140．ケンブリツジ．リンジアベニユ ー402 (56)参考文献 特開 昭56−131600（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−208226（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−154747（ＪＰ，Ａ) 特表 昭55−501100（ＪＰ，Ａ) 国際公開90／9991（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 401/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）または（II）： 〔式中、Ｙは炭素原子４個までを有するアルキレンまた
   はアルケニレン基であり;R¹およびR²は同じかまたは異
   なっていて、各々、水素原子または低級アルキルまたは
   シクロアルキル基を示すか、またはそれらが結合してい
   る窒素原子と一緒になってヘテロ環基を形成し；そし
   て、R³およびR⁴は、同じかまたは異なっていて、各々、
   水素原子またはトリ（C_1-6アルキル）シリル、トリアリ
   ールシリル、混合（C_1-6アルキル）−アリールシリル、
   場合により酸素原子で中断されているC_1-6アルキル、テ
   トラヒドロピラニル、C_1-6アルカノイル、C_7-15アロイ
   ル、場合によりハロゲン化されているアルカンスルホニ
   ルおよびアレンスルホニルから選択されたＯ−保護基を
   示す〕の化合物。
2. 【請求項２】Ｙが下記式： −（R^A）_ｍ−（R^B）_ｎ− 〔式中、R^Aは−CH＝CH−、R^Bは−CH₂−、ｍは０、１ま
   たは２であり、そしてｎは０または2m＋ｎ＝１、２、３
   または４となるような整数である〕の基を示すような請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】ＹがC_2-4アルキレン基である請求項１記載
   の化合物。
4. 【請求項４】R¹およびR²の少なくとも１つが水素ではな
   い請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】R¹およびR²が水素原子、メチルおよびシク
   ロプロピル基から選択されるか、または、R¹R²N−がピ
   ペリジノ基を示す請求項１〜４のいずれかに記載の化合
   物。
6. 【請求項６】下記に記載のいずれかの化合物： １α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セコ−25−アザコレス
   タ−５（Ｚ）,7,10（19）−トリエン−24−オン； １α,3β−ジヒドロキシ−23,23−ビスホモ−24−アザ
   −9,10−セココレスタ−５（Ｚ）,7,10（19）−トリエ
   ン−24−オン； １α,3β−ジヒドロキシ−27−ノル−9,10−セココレス
   タ−５（Ｚ）,7,10,（19）,22,24−ペンタエン−26−カ
   ルボン酸、26−ジメチルアミド； N,N−ペンタメチレン−１α,3β−ジヒドロキシ−9,10
   −セココランアミド−５（Ｚ）,7,10（19）−トリエ
   ン； Ｎ−シクロプロピル−１α,3β−ジヒドロキシ−9,10−
   セココランアミド−５（Ｚ）,7,10（19）−トリエン； １α,3β−ジヒドロキシ−9,10−セココランアミド−５
   （Ｚ）,7,10（19）−トリエン； N,N−ペンタメチレン−１α,3β−ジヒドロキシ−9,10
   −セコ−20−エピ−コランアミド−５（Ｚ）,7,10（1
   9）−トリエン； または相当するその５（Ｅ）−異性体。
7. 【請求項７】請求項１記載の一般式（II）の化合物を異
   性化すること、およびその後、必要によりおよび／また
   は所望により、存在するＯ−保護基を除去することから
   なる請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
8. 【請求項８】下記一般式（III）： 〔式中R³およびR⁴は請求項１記載で記載したとおりであ
   り、そしてＸはオキソまたはホスホラニリデン基、金属
   化シランまたはスルホン酸、基−（CH₂）aL（ただしａ
   は０、１または２であり、そしてＬは離脱基を示す）ま
   たは基−（CH₂）_bR⁵（ただしｂは０、１、２または３で
   ありR⁵はシアノ基またはエステル化カルボキシルまたは
   チオカルボキシル基を示す）を示す〕の化合物または相
   当する５（Ｅ）−異性体を所望の側鎖アミド基を発生さ
   せる試薬１つ以上と反応させること、および、その後、
   必要によりおよび／または所望により、存在するＯ−保
   護基を除去することからなる請求項１記載の一般式
   （Ｉ）または（II）の化合物の調製方法。
9. 【請求項９】１つ以上の薬学的に許容される担体または
   賦形剤との混合物として請求項６記載の化合物を含有す
   るヒトまたは動物対象の新生物疾患、骨疾患、感染、自
   己免疫疾患、宿主−移植片反応、移植拒絶、炎症性疾
   患、新生物形成、過形成、ざ瘡、脱毛症、乾癬、皮膚老
   化、高血圧、関節リウマチまたは喘息の治療または予防
   のための薬学的組成物。