JP3266254B2 - ヘルペス関連疾患の治療方法および組成物 - Google Patents
ヘルペス関連疾患の治療方法および組成物Info
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- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ヘルペス関連疾患を治療する方法および組
成物に関するものである。より詳細には、本発明は、ヘ
ルペス関連疾患にかかったヒトまたは動物にノイラミニ
ダーゼまたはノイラミニダーゼに関連した化合物を非常
に低濃度で投与する段階を含む、ヘルペス関連疾患の治
療に関する。
成物に関するものである。より詳細には、本発明は、ヘ
ルペス関連疾患にかかったヒトまたは動物にノイラミニ
ダーゼまたはノイラミニダーゼに関連した化合物を非常
に低濃度で投与する段階を含む、ヘルペス関連疾患の治
療に関する。
発明の背景 ここで用いる言葉「ノイラミニダーゼ」は、ノイラミ
ニダーゼ活性を示すか或はノイラミニダーゼ活性を示す
蛋白質に類似したアミノ酸配列を有する如何なる蛋白質
も意味している。本発明の実施で用いられ得るノイラミ
ニダーゼはまた、不活性化された酵素であるか或はその
酵素の一部であってもよい。言葉「ヘルペス関連疾患」
は、ヘルペスウイルス感染（infection）によって生じ
るか或はそれが仲介する如何なる疾患も意味している。
この言葉「ヘルペスウイルス」は、ヘルペス科の中の如
何なるウイルスも意味している。これらには、これに限
定されるものではないが、単純ヘルペス型１および２、
Epstein−Barrウイルス類、バリセラゾステル（varicel
lazoster）、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス
・シミアエ（Herpesvirus simiae）およびヒトヘルペス
ウイルス−６が含まれる。
ニダーゼ活性を示すか或はノイラミニダーゼ活性を示す
蛋白質に類似したアミノ酸配列を有する如何なる蛋白質
も意味している。本発明の実施で用いられ得るノイラミ
ニダーゼはまた、不活性化された酵素であるか或はその
酵素の一部であってもよい。言葉「ヘルペス関連疾患」
は、ヘルペスウイルス感染（infection）によって生じ
るか或はそれが仲介する如何なる疾患も意味している。
この言葉「ヘルペスウイルス」は、ヘルペス科の中の如
何なるウイルスも意味している。これらには、これに限
定されるものではないが、単純ヘルペス型１および２、
Epstein−Barrウイルス類、バリセラゾステル（varicel
lazoster）、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス
・シミアエ（Herpesvirus simiae）およびヒトヘルペス
ウイルス−６が含まれる。
ヘルペスウイルス内寄生（Infections） 50種以上のヘルペスウイルスが異なる30種に渡って内
寄生することが知られている。A.J.NahmiasおよびB.Roi
zman、New Engl.J.Med.289、667−674頁（1973）。これ
らの中で臨床的に最も重要なものは、２種の天然に存在
する単純ヘルペスウイルス（HSV）変種である。このウ
イルスの単一の貯蔵体はヒトである。この単純ヘルペス
ウイルスは1920年に初めて単離された。B.Lipschutz、A
rch.Derm.Syph.（Berl）136、428−482頁（1921）。196
1年に、２つの抗原型が区別された。一般に、HSV−１は
非生殖部位に内寄生する一方、HSV−２は生殖部位に内
寄生する。しかしながら、生殖器ヘルペスの場合でもHS
V−１が単離され得る。伝染は直接的である。感染後、
通常、口腔、目、皮膚または生殖管の中に局在する潰瘍
または病変が進展する。汎発すると、新生児脳炎および
免疫抑制の原因となり得る。このウイルスは、ストレ
ス、環境因子、他の薬剤、食品添加物または食物が引金
となって再発するまで、恐らくは数年に渡り潜伏したま
までいる可能性がある（A.J.NahmiasおよびB.Roizman、
New Engl.J.Med.13、667−674頁（1973）;W.E.Rawls、
E.H.Lennette（編集）「ウイルス感染の実験室診断」
（Laboratory Diagnosis of Viral Infections）、Marc
el Dekker,Inc.、N.Y.、313−328頁（1985）参照）。
寄生することが知られている。A.J.NahmiasおよびB.Roi
zman、New Engl.J.Med.289、667−674頁（1973）。これ
らの中で臨床的に最も重要なものは、２種の天然に存在
する単純ヘルペスウイルス（HSV）変種である。このウ
イルスの単一の貯蔵体はヒトである。この単純ヘルペス
ウイルスは1920年に初めて単離された。B.Lipschutz、A
rch.Derm.Syph.（Berl）136、428−482頁（1921）。196
1年に、２つの抗原型が区別された。一般に、HSV−１は
非生殖部位に内寄生する一方、HSV−２は生殖部位に内
寄生する。しかしながら、生殖器ヘルペスの場合でもHS
V−１が単離され得る。伝染は直接的である。感染後、
通常、口腔、目、皮膚または生殖管の中に局在する潰瘍
または病変が進展する。汎発すると、新生児脳炎および
免疫抑制の原因となり得る。このウイルスは、ストレ
ス、環境因子、他の薬剤、食品添加物または食物が引金
となって再発するまで、恐らくは数年に渡り潜伏したま
までいる可能性がある（A.J.NahmiasおよびB.Roizman、
New Engl.J.Med.13、667−674頁（1973）;W.E.Rawls、
E.H.Lennette（編集）「ウイルス感染の実験室診断」
（Laboratory Diagnosis of Viral Infections）、Marc
el Dekker,Inc.、N.Y.、313−328頁（1985）参照）。
ヘルペスウイルス群からの他の病原体はEpstein−Bar
rウイルスである。これは1960年代に発見され、そして
これは感染性単核細胞症の主な病因子であり、バーキッ
トリンパ腫および鼻咽頭癌悪性疾患に関連している（W.
HenleおよびG.Henle、M.A.EpsteinおよびB.G.Achong
（編集）、「THE EPSTEIN−BARR VIRUS」、Springer−V
erlag、Berlin、297頁（1979）参照）。
rウイルスである。これは1960年代に発見され、そして
これは感染性単核細胞症の主な病因子であり、バーキッ
トリンパ腫および鼻咽頭癌悪性疾患に関連している（W.
HenleおよびG.Henle、M.A.EpsteinおよびB.G.Achong
（編集）、「THE EPSTEIN−BARR VIRUS」、Springer−V
erlag、Berlin、297頁（1979）参照）。
感染性単核細胞症はリンパ節症、発熱および咽頭炎で
特徴づけられる。HSV変種と同様、このEpstein−Barrウ
イルスも潜伏内寄生を確立する可能性があり、そしてこ
れはその宿主の免疫が抑制されたとき再活性化し得る
（E.T.Lennette、E.H.Lennett（編集）「ウイルス感染
の実験室診断」（Laboratory Diagnosis of Viral Infe
ctions）、Marcel Dekker,Inc.、N.Y.、257−271頁（19
85）参照）。
特徴づけられる。HSV変種と同様、このEpstein−Barrウ
イルスも潜伏内寄生を確立する可能性があり、そしてこ
れはその宿主の免疫が抑制されたとき再活性化し得る
（E.T.Lennette、E.H.Lennett（編集）「ウイルス感染
の実験室診断」（Laboratory Diagnosis of Viral Infe
ctions）、Marcel Dekker,Inc.、N.Y.、257−271頁（19
85）参照）。
またヘルペスウイルスであるバリセラゾステル（VZ）
ウイルスもまた、バリセラ（水痘）とゾステル（帯状ほ
う疹）の両方の原因となる因子である。水痘は主に子供
の時に生じるが、より局所的な帯状ほう疹は大人になっ
てから生じ、免疫無防備状態になる。帯状ほう疹は、実
際、潜伏しているVZ内寄生が再活性化されることによる
ものである。患者は痛みを伴う小胞性病変に苦しむこと
になる（A.Gershon、E.H.Lennette（編集）「ウイルス
感染の実験室診断」（Laboratory Diagnosis of Viral
Infections）、Marcel Dekker,Inc.、N.Y.、329−340頁
（1985）参照）。現在のところ鎮痛薬のみが帯状ほう疹
の治療である（R.Boyd他「基本的医学微生物学」（BASI
C MEDICAL MICROBIOLOGY）、第２版、Little,Brown and
Company、Boston、527頁（1981）参照）。
ウイルスもまた、バリセラ（水痘）とゾステル（帯状ほ
う疹）の両方の原因となる因子である。水痘は主に子供
の時に生じるが、より局所的な帯状ほう疹は大人になっ
てから生じ、免疫無防備状態になる。帯状ほう疹は、実
際、潜伏しているVZ内寄生が再活性化されることによる
ものである。患者は痛みを伴う小胞性病変に苦しむこと
になる（A.Gershon、E.H.Lennette（編集）「ウイルス
感染の実験室診断」（Laboratory Diagnosis of Viral
Infections）、Marcel Dekker,Inc.、N.Y.、329−340頁
（1985）参照）。現在のところ鎮痛薬のみが帯状ほう疹
の治療である（R.Boyd他「基本的医学微生物学」（BASI
C MEDICAL MICROBIOLOGY）、第２版、Little,Brown and
Company、Boston、527頁（1981）参照）。
ひどく単純ヘルペス（HSV）が内寄生している患者は
正常な患者で観察される以上の抗体タイターを示さない
と報告されている。このように免疫応答が存在していな
いことは、患者の細胞仲介免疫応答が不足していること
によるものと推測された（J.W.St.Geme他、New Engl.J.
Med.273、229−234（1965）参照）。大部分の正常な成
人の中にはHSV−１に対する抗体が存在してはいるが、
このウイルスに対する体液の免疫応答（抗体産生）、
は、明らかに、この病気と戦って排除するには不充分で
ある（C.ChingおよびC.Lopez、Infect.Immum.26、49−5
6頁（1979）参照）。ヘルペスに感染した細胞の細胞膜
の上には、免疫学的認識を行う糖蛋白質（糖蛋白質Ｃ）
が存在していることも観察された。この糖蛋白質Ｃは、
免疫補体の第三成分のためのレセプタとして機能すると
考えられている（M.L.SmileyおよびH.M.Friedman、J.Vi
r.55、857−861頁（1984）参照）。
正常な患者で観察される以上の抗体タイターを示さない
と報告されている。このように免疫応答が存在していな
いことは、患者の細胞仲介免疫応答が不足していること
によるものと推測された（J.W.St.Geme他、New Engl.J.
Med.273、229−234（1965）参照）。大部分の正常な成
人の中にはHSV−１に対する抗体が存在してはいるが、
このウイルスに対する体液の免疫応答（抗体産生）、
は、明らかに、この病気と戦って排除するには不充分で
ある（C.ChingおよびC.Lopez、Infect.Immum.26、49−5
6頁（1979）参照）。ヘルペスに感染した細胞の細胞膜
の上には、免疫学的認識を行う糖蛋白質（糖蛋白質Ｃ）
が存在していることも観察された。この糖蛋白質Ｃは、
免疫補体の第三成分のためのレセプタとして機能すると
考えられている（M.L.SmileyおよびH.M.Friedman、J.Vi
r.55、857−861頁（1984）参照）。
際だった免疫応答が存在していないことは、他の必要
な因子が存在していないか或はヘルペスウイルス感染に
有効でないことを示している。インビトロ試験におい
て、HSV−１およびHSV2に感染した細胞が有意な数で存
在している場合、細胞仲介免疫NK細胞がこれらを溶かし
得ることが示された（C.ChingおよびC.Lopez、Infect.I
mmun.26、49−56頁（1979）;M.YasukawaおよびM.J.Zarl
ing、J.Immunol.131、2011−2016頁（1983）参照）。ひ
どく単純ヘルペスが内寄生している多くの患者は、非常
に低いNK細胞応答を示す（M.YasukawaおよびM.J.Zarlin
g、J.Immunol.131、2011−2016頁（1983）参照）。
な因子が存在していないか或はヘルペスウイルス感染に
有効でないことを示している。インビトロ試験におい
て、HSV−１およびHSV2に感染した細胞が有意な数で存
在している場合、細胞仲介免疫NK細胞がこれらを溶かし
得ることが示された（C.ChingおよびC.Lopez、Infect.I
mmun.26、49−56頁（1979）;M.YasukawaおよびM.J.Zarl
ing、J.Immunol.131、2011−2016頁（1983）参照）。ひ
どく単純ヘルペスが内寄生している多くの患者は、非常
に低いNK細胞応答を示す（M.YasukawaおよびM.J.Zarlin
g、J.Immunol.131、2011−2016頁（1983）参照）。
ヘルペスウイルスとは異なり、インフルエンザウイル
スはインビトロでNK細胞を刺激することが実験的に示さ
れた。２種のノイラミニダーゼ糖蛋白質の１つがこの刺
激の原因となっている可能性があると言う示唆が行われ
た（J.Arora他、J.Virol.52、839−845頁（1984）参
照）。NK細胞仲介免疫応答の関与を更に示す目的で、抗
NK抗体存在下におけるマウスおよびハムスターのインフ
ルエンザウイルス感染による罹病率おける死亡率効果が
調査された（J.Stein−StereilenおよびJ.Guffee、J.Im
munol.136、1435−1441頁（1986）参照）。罹病率と死
亡率が劇的に上昇したことから、ノイラミニダーゼと共
にNK細胞がこの抗インフルエンザウイルス免疫応答に必
要であることが示された。
スはインビトロでNK細胞を刺激することが実験的に示さ
れた。２種のノイラミニダーゼ糖蛋白質の１つがこの刺
激の原因となっている可能性があると言う示唆が行われ
た（J.Arora他、J.Virol.52、839−845頁（1984）参
照）。NK細胞仲介免疫応答の関与を更に示す目的で、抗
NK抗体存在下におけるマウスおよびハムスターのインフ
ルエンザウイルス感染による罹病率おける死亡率効果が
調査された（J.Stein−StereilenおよびJ.Guffee、J.Im
munol.136、1435−1441頁（1986）参照）。罹病率と死
亡率が劇的に上昇したことから、ノイラミニダーゼと共
にNK細胞がこの抗インフルエンザウイルス免疫応答に必
要であることが示された。
インフルエンザ感染に関するこのような抗NK誘発効果
は、HSV感染がひどい時に観察されるそれと類似してい
る（M.YasukawaおよびM.J.Zarling、J.Immunol.131、20
11−2016頁（1983）参照）。インフルエンザウイルスを
鼻腔内投与した患者で、もう１つの免疫活性調節因子で
あるインターフェロンが数倍上昇することも示された
（F.A.Ennis他、Lancet、891−893頁（1981）参照）。N
K細胞とインターフェロンの間の比例関係はよく確立さ
れている（G.Trinchieri他、J.Exp.Med.147、1299−131
3頁（1978）;D.SantoliおよびH.Koprowski、Immunol.Re
v.44、125−163頁（1979）;T.Timonen他、Eur.J.Immuno
l.10、422−427頁（1980）;O.Haller、Curr.Top.Microb
iol.Immunol.92、25−52頁（1981）;T.Timonen、J.R.Ot
aldoおよびR.B.Herberman、J.Exp.Med.153、569−582頁
（1981）;R.M.Welsh、Curr,Top.Microbiol.Immunol.9
2、83−106頁（1981）;J.Djeu他、J.Exp.Med.156、1222
−1234頁（1982）参照）。このインフルエンザウイルス
はノイラミニダーゼと共に血球凝集素を有しており、こ
れらの全てがNK細胞仲介活性で主要な役割を果している
と考えられている（D.Arora他、J.Virology 52、839−8
45頁（1984）参照）。
は、HSV感染がひどい時に観察されるそれと類似してい
る（M.YasukawaおよびM.J.Zarling、J.Immunol.131、20
11−2016頁（1983）参照）。インフルエンザウイルスを
鼻腔内投与した患者で、もう１つの免疫活性調節因子で
あるインターフェロンが数倍上昇することも示された
（F.A.Ennis他、Lancet、891−893頁（1981）参照）。N
K細胞とインターフェロンの間の比例関係はよく確立さ
れている（G.Trinchieri他、J.Exp.Med.147、1299−131
3頁（1978）;D.SantoliおよびH.Koprowski、Immunol.Re
v.44、125−163頁（1979）;T.Timonen他、Eur.J.Immuno
l.10、422−427頁（1980）;O.Haller、Curr.Top.Microb
iol.Immunol.92、25−52頁（1981）;T.Timonen、J.R.Ot
aldoおよびR.B.Herberman、J.Exp.Med.153、569−582頁
（1981）;R.M.Welsh、Curr,Top.Microbiol.Immunol.9
2、83−106頁（1981）;J.Djeu他、J.Exp.Med.156、1222
−1234頁（1982）参照）。このインフルエンザウイルス
はノイラミニダーゼと共に血球凝集素を有しており、こ
れらの全てがNK細胞仲介活性で主要な役割を果している
と考えられている（D.Arora他、J.Virology 52、839−8
45頁（1984）参照）。
従って、HSV内寄生が明らかに持続することは、ヘル
ペスに感染した患者の中には引金となるべき体の免疫応
答が存在していないことに関係している（J.W.St.Geme
他、New Engl.J.Med.273、229−234頁（1965）;A.J.Nah
miasおよびB.Roizman、New Engl.J.Med.289、667−674
頁（1973）;C.ChingおよびC.Lopez、Infect.Immun.26、
49−56頁（1979）;J.Stein−StereilenおよびJ.Guffe
e、J.Immunol.136、1435−1441頁（1986）,M.Yasukawa
およびM.J.Zarling、J.Immunol.131、2011−2016頁（19
83）参照）。この病気の状態が持続することに関する１
つの可能な理由として、これらの患者の中にはナチュラ
ルキラー細胞が示す細胞仲介免疫応答が存在していない
と推測された（M.YasukawaおよびM.J.Zarling、J.Immun
ol.131、2011−2016頁（1983）;C.ChingおよびC.Lope
z、Infect.Immun.26、49−56頁（1979）;Stein−Sterei
lenおよびJ.Guffee、J.Immunol.136、1435−1441頁（19
86）参照）。
ペスに感染した患者の中には引金となるべき体の免疫応
答が存在していないことに関係している（J.W.St.Geme
他、New Engl.J.Med.273、229−234頁（1965）;A.J.Nah
miasおよびB.Roizman、New Engl.J.Med.289、667−674
頁（1973）;C.ChingおよびC.Lopez、Infect.Immun.26、
49−56頁（1979）;J.Stein−StereilenおよびJ.Guffe
e、J.Immunol.136、1435−1441頁（1986）,M.Yasukawa
およびM.J.Zarling、J.Immunol.131、2011−2016頁（19
83）参照）。この病気の状態が持続することに関する１
つの可能な理由として、これらの患者の中にはナチュラ
ルキラー細胞が示す細胞仲介免疫応答が存在していない
と推測された（M.YasukawaおよびM.J.Zarling、J.Immun
ol.131、2011−2016頁（1983）;C.ChingおよびC.Lope
z、Infect.Immun.26、49−56頁（1979）;Stein−Sterei
lenおよびJ.Guffee、J.Immunol.136、1435−1441頁（19
86）参照）。
ヘルペス内寄生に関連した疾患 数多くの疾患がヘルペスウイルス内寄生に関連してい
ると考えられている。例えば、インビトロのHIV感染は
ヒトヘルペスウイルス−６（HHV−６）存在下で増強さ
れると報告された（Gallo他、ASM News 56、523頁（199
0）参照）。Levy他は、このHHV−６は末梢血液単核細胞
の感染および精製CD4+リンパ球の感染を抑制すると報告
した（Levy他、J.Clin.Micro.28、2362−2364頁（199
0）参照）。
ると考えられている。例えば、インビトロのHIV感染は
ヒトヘルペスウイルス−６（HHV−６）存在下で増強さ
れると報告された（Gallo他、ASM News 56、523頁（199
0）参照）。Levy他は、このHHV−６は末梢血液単核細胞
の感染および精製CD4+リンパ球の感染を抑制すると報告
した（Levy他、J.Clin.Micro.28、2362−2364頁（199
0）参照）。
鼻咽頭癌はEpstein−Barrウイルス抗原に関係してい
る。鼻咽頭癌にかかった患者は、可溶Epstein−Barrウ
イルス抗原に対する抗体を表すことが示された。加うる
に、腫瘍の成長が進行性を示す時、鼻咽頭癌に苦しむ患
者の中に抗体タイターが現れ、そして腫瘍が後退してい
る時はしばしばその同じ抗体が検出されなくなる（Pies
sens,W.F.、Cancer、（Phila）26、1214頁（1970）参
照）。
る。鼻咽頭癌にかかった患者は、可溶Epstein−Barrウ
イルス抗原に対する抗体を表すことが示された。加うる
に、腫瘍の成長が進行性を示す時、鼻咽頭癌に苦しむ患
者の中に抗体タイターが現れ、そして腫瘍が後退してい
る時はしばしばその同じ抗体が検出されなくなる（Pies
sens,W.F.、Cancer、（Phila）26、1214頁（1970）参
照）。
ヘルペスウイルスはまた慢性疲労症候群に関連付けら
れる。特に、このEpstein−Barrウイルスに対する抗体
の異型プロファイルで患者を説明するいくつか研究の一
部を基にして、このEpstein−Barrウイルスは上記病気
と関連付けられた。（論評に関しては、Lopez,C（編
集）「持続性ウイルス内寄生の免疫学および病因論」
（Immunology and Phathogenes is of Persistent Viru
s Infections）、American Society for Microbiolog
y、Washington,D.C.286頁（1988）参照）。ヘルペスウ
イルスに関連付けられている他の病気は、帯状ほう疹、
ヘルペス型Ｉ（熱性ほう疹）、ヘルペス型２（生殖器ヘ
ルペス）、バーキットリンパ腫および単核細胞症である
（Davis他、MICROBIOLOGY、第４版、J.B.Lippincott Co
mpany、Philadelphia、929頁（1990）参照）。
れる。特に、このEpstein−Barrウイルスに対する抗体
の異型プロファイルで患者を説明するいくつか研究の一
部を基にして、このEpstein−Barrウイルスは上記病気
と関連付けられた。（論評に関しては、Lopez,C（編
集）「持続性ウイルス内寄生の免疫学および病因論」
（Immunology and Phathogenes is of Persistent Viru
s Infections）、American Society for Microbiolog
y、Washington,D.C.286頁（1988）参照）。ヘルペスウ
イルスに関連付けられている他の病気は、帯状ほう疹、
ヘルペス型Ｉ（熱性ほう疹）、ヘルペス型２（生殖器ヘ
ルペス）、バーキットリンパ腫および単核細胞症である
（Davis他、MICROBIOLOGY、第４版、J.B.Lippincott Co
mpany、Philadelphia、929頁（1990）参照）。
上に要約したように、ヘルペス関連ウイルスによる感
染は幅広い範囲の病気に関連付けられている。必要とさ
れているのは、恐らくは病気になった組織に免疫システ
ムを向かわせるようにして、ヒトまたは動物の免疫シス
テムが有効に病気状態の症状を補正するように、ヘルペ
スウイルス感染に関連した疾患を治療する方法である。
この方法および組成物は、安全であると共に投与が容易
である必要があり、そして投与後短期間で有効性を示す
必要があると共に、その副作用はあったとしても長期に
渡って無視できる程である必要がある。
染は幅広い範囲の病気に関連付けられている。必要とさ
れているのは、恐らくは病気になった組織に免疫システ
ムを向かわせるようにして、ヒトまたは動物の免疫シス
テムが有効に病気状態の症状を補正するように、ヘルペ
スウイルス感染に関連した疾患を治療する方法である。
この方法および組成物は、安全であると共に投与が容易
である必要があり、そして投与後短期間で有効性を示す
必要があると共に、その副作用はあったとしても長期に
渡って無視できる程である必要がある。
発明の要約 本発明は、ヘルペスウイルスに関連した病気の状態お
よびそれに関連した疾患の症状を和らげる方法および組
成物を提供するものである。本発明は、ヘルペス関連疾
患にかかったヒトまたは動物に有効量のノイラミニダー
ゼまたはそれらの画分もしくは誘導体を投与することを
含んでいる。この有効量は極めて低く、ノイラミニダー
ゼ蛋白質に対する免疫応答の如き副作用を生じさせるも
のではない。
よびそれに関連した疾患の症状を和らげる方法および組
成物を提供するものである。本発明は、ヘルペス関連疾
患にかかったヒトまたは動物に有効量のノイラミニダー
ゼまたはそれらの画分もしくは誘導体を投与することを
含んでいる。この有効量は極めて低く、ノイラミニダー
ゼ蛋白質に対する免疫応答の如き副作用を生じさせるも
のではない。
ヘルペス型ウイルスに感染しているヒトまたは動物に
極めて少量のノイラミニダーゼを投与すると、恐らくは
免疫機能の調節を通して、ヘルペス仲介疾患の症状をな
くなることが見いだされた。
極めて少量のノイラミニダーゼを投与すると、恐らくは
免疫機能の調節を通して、ヘルペス仲介疾患の症状をな
くなることが見いだされた。
実用において、本発明は、ヘルペス型ウイルスに感染
しているヒトまたは動物に服用単位当たり約10-2mg未満
投与することを含んでいる。ノイラミニダーゼまたはそ
れの活性誘導体の好適な服用量は約10-2mgから10-8mgで
ある。より好適なノイラミニダーゼ服用量は約10-3mgか
ら10-7mgである。最も好適なノイラミニダーゼ服用量は
約10-4mgである。好適には、１日の全服用量は、被験者
当たり約10-2mgを越えるものでなく、更により好適には
約5x10-3から10-4mgを越えるものではない。
しているヒトまたは動物に服用単位当たり約10-2mg未満
投与することを含んでいる。ノイラミニダーゼまたはそ
れの活性誘導体の好適な服用量は約10-2mgから10-8mgで
ある。より好適なノイラミニダーゼ服用量は約10-3mgか
ら10-7mgである。最も好適なノイラミニダーゼ服用量は
約10-4mgである。好適には、１日の全服用量は、被験者
当たり約10-2mgを越えるものでなく、更により好適には
約5x10-3から10-4mgを越えるものではない。
本発明の２番目の面において、約10-2mg以下の量のノ
イラミニダーゼまたはそれの画分もしくは誘導体と薬学
的に不活性な材料とを含んでいる、ノイラミニダーゼま
たはそれの画分もしくは誘導体の単一投与用賦形剤を含
む薬学組成物を提供する。好適な面において、この薬学
組成物は、約10-2から約10-8mgのノイラミニダーゼまた
はそれの画分もしくは誘導体を含んでいる。
イラミニダーゼまたはそれの画分もしくは誘導体と薬学
的に不活性な材料とを含んでいる、ノイラミニダーゼま
たはそれの画分もしくは誘導体の単一投与用賦形剤を含
む薬学組成物を提供する。好適な面において、この薬学
組成物は、約10-2から約10-8mgのノイラミニダーゼまた
はそれの画分もしくは誘導体を含んでいる。
実用において、本発明は、約10-2mgを越えない量を分
割投与することを含んでいるが、特定の場合として、い
ずれかの日に投与された１日の全ノイリミニダーゼ量が
その好適な範囲を越えることもあり得る。このノイラミ
ニダーゼは液状として投与され得るか、或はそれが生分
解性または生崩壊性を示すマトリックスの中に埋め込ま
れているか或は混和されている固体として投与され得
る。このマトリックスは徐放性（time release）マトリ
ックスであってもよい。これらのマトリックスは本分野
の通常の技術者によく知られており、本発明にとって決
定的ではない。このノイラミニダーゼは注射または舌下
ルートで投与され得る。１つの具体例において、この賦
形剤は、不活性な容器の中に入っている水溶液である。
別の変法において、この組成物は座薬の形態である。液
状形態の組成物を皮下、筋肉内または静脈注射してもよ
い。加うるに、この組成物は、粘膜、例えば鼻の膜を通
して投与され得る。
割投与することを含んでいるが、特定の場合として、い
ずれかの日に投与された１日の全ノイリミニダーゼ量が
その好適な範囲を越えることもあり得る。このノイラミ
ニダーゼは液状として投与され得るか、或はそれが生分
解性または生崩壊性を示すマトリックスの中に埋め込ま
れているか或は混和されている固体として投与され得
る。このマトリックスは徐放性（time release）マトリ
ックスであってもよい。これらのマトリックスは本分野
の通常の技術者によく知られており、本発明にとって決
定的ではない。このノイラミニダーゼは注射または舌下
ルートで投与され得る。１つの具体例において、この賦
形剤は、不活性な容器の中に入っている水溶液である。
別の変法において、この組成物は座薬の形態である。液
状形態の組成物を皮下、筋肉内または静脈注射してもよ
い。加うるに、この組成物は、粘膜、例えば鼻の膜を通
して投与され得る。
従って、本発明の１つの目的は、ヘルペス型ウイルス
感染に関連した病気を治療する方法を提供するものであ
る。
感染に関連した病気を治療する方法を提供するものであ
る。
本発明の更に別の目的は、慢性疲労症候群を治療する
方法および組成物を提供することにある。
方法および組成物を提供することにある。
本発明の更に別の目的は、単純ほう疹を治療する方法
および組成物を提供することにある。
および組成物を提供することにある。
本発明の更に別の目的は、鼻咽頭癌を治療する方法お
よび組成物を提供することにある。
よび組成物を提供することにある。
本発明の更に別の目的は、HIV感染を治療する方法お
よび組成物を提供することにある。
よび組成物を提供することにある。
本発明の更に別の目的は、帯状ほう疹を治療する方法
および組成物を提供することにある。
および組成物を提供することにある。
本発明の更に別の目的は、バーキットリンパ腫を治療
する方法および組成物を提供することにある。
する方法および組成物を提供することにある。
本発明の更に別の目的は、熱性ほう疹を治療する方法
および組成物を提供することにある。
および組成物を提供することにある。
本発明の更に別の目的は、単核細胞症を治療する方法
および組成物を提供することにある。
および組成物を提供することにある。
上記および他の目的、特徴および利点は、以下に詳述
する開示具体例および添付請求の範囲を再吟味すること
で明らかになるであろう。
する開示具体例および添付請求の範囲を再吟味すること
で明らかになるであろう。
詳細な説明 本発明は、ヘルペスウイルスに関連した病気の状態お
よびそれに関連した疾患の症状を和らげる方法および組
成物を提供するものである。本発明は、ヘルペス関連疾
患にかかったヒトまたは動物に有効量のノイラミニダー
ゼまたはそれらの画分もしくは誘導体を投与することを
含んでいる。この有効量は極めて低く、ノイラミニダー
ゼ型蛋白質に対する免疫応答を生じさせるものではな
い。
よびそれに関連した疾患の症状を和らげる方法および組
成物を提供するものである。本発明は、ヘルペス関連疾
患にかかったヒトまたは動物に有効量のノイラミニダー
ゼまたはそれらの画分もしくは誘導体を投与することを
含んでいる。この有効量は極めて低く、ノイラミニダー
ゼ型蛋白質に対する免疫応答を生じさせるものではな
い。
本発明に従い、適当な代謝および細胞調節システム
（免疫、CNS、内分泌物、または細胞生理事象）を刺激
する新規な方法を提供するものであり、これによってHS
V−１およびHSV−２の症状およびそれに関連した病気状
態の進行を遅らせるものである。本発明は、恐らくは、
体の免疫応答が適切にそのヘルペス感染組織を標的にす
るように補正する制御過程の引金となり、そして／また
は二次細胞制御代謝産物を通してその感染細胞内のウイ
ルス発現を逆転させるものである。
（免疫、CNS、内分泌物、または細胞生理事象）を刺激
する新規な方法を提供するものであり、これによってHS
V−１およびHSV−２の症状およびそれに関連した病気状
態の進行を遅らせるものである。本発明は、恐らくは、
体の免疫応答が適切にそのヘルペス感染組織を標的にす
るように補正する制御過程の引金となり、そして／また
は二次細胞制御代謝産物を通してその感染細胞内のウイ
ルス発現を逆転させるものである。
ここで記述するように、ノイラミニダーゼを非経口で
投与した後観察されるヘルペス症状の緩和は、ウイルス
発現、免疫機能不全および／または制御代謝産物合成が
ヘルペス感染症状を逆転する適当な代謝調節システムが
そのヘルペス感染患者の中で刺激されることを反映して
いる。適当な恒常性を確立する上記再プログラム化によ
り、治療されたヘルペス患者の臨床的改良が生じる。
投与した後観察されるヘルペス症状の緩和は、ウイルス
発現、免疫機能不全および／または制御代謝産物合成が
ヘルペス感染症状を逆転する適当な代謝調節システムが
そのヘルペス感染患者の中で刺激されることを反映して
いる。適当な恒常性を確立する上記再プログラム化によ
り、治療されたヘルペス患者の臨床的改良が生じる。
細胞寄生体（例えばウイルス）が初めて体細胞に感染
すると、ユニークな抗原が誘導され、これらがその感染
した細胞表面の上に提示される（A.NahmiasおよびB.Roi
zman、New Eng.J.Med.289、667−674頁（1973）参
照）。これらの新規な抗原は、今度は、この体に初めて
暴露される間に、種々の循環系Ｔ細胞リンパ球上のレセ
プタによって認識される。この細胞仲介応答が、感染因
子に対する体の防御（免疫応答）で重要な要素の１つを
与える。この免疫応答に関係している細胞は、細胞毒性
を示すＴ細胞またはナチュラルキラー細胞（NK）であ
る。これらの細胞は、感染した細胞またはヘルパーＴ細
胞（HT）を溶かす。これらのHT細胞は、明らかに、Ｔ細
胞仲介抗体−抗原相互作用の補助を与えている。別のＴ
細胞である抑制性Ｔ細胞（これもまた免疫応答において
重要である）が、Ｂ細胞仲介抗体−抗原相互作用の反応
またはHTとNKの免疫応答を抑制し得る。
すると、ユニークな抗原が誘導され、これらがその感染
した細胞表面の上に提示される（A.NahmiasおよびB.Roi
zman、New Eng.J.Med.289、667−674頁（1973）参
照）。これらの新規な抗原は、今度は、この体に初めて
暴露される間に、種々の循環系Ｔ細胞リンパ球上のレセ
プタによって認識される。この細胞仲介応答が、感染因
子に対する体の防御（免疫応答）で重要な要素の１つを
与える。この免疫応答に関係している細胞は、細胞毒性
を示すＴ細胞またはナチュラルキラー細胞（NK）であ
る。これらの細胞は、感染した細胞またはヘルパーＴ細
胞（HT）を溶かす。これらのHT細胞は、明らかに、Ｔ細
胞仲介抗体−抗原相互作用の補助を与えている。別のＴ
細胞である抑制性Ｔ細胞（これもまた免疫応答において
重要である）が、Ｂ細胞仲介抗体−抗原相互作用の反応
またはHTとNKの免疫応答を抑制し得る。
細胞表面上でのノイラミニダーゼ反応が、明らかに、
その細胞表面上の細胞ムチンを通して多くのウイルスま
たは細菌が細胞に輸送されることを容易にしている。こ
の細胞表面上でノイラミニダーゼが反応すると、シアリ
ン酸成分の開裂を生じさせ、これもまた、その宿主細胞
上の血球凝集素レセプタ部位の崩壊を生じさせる（J.N.
Varghese、W.G.LaverおよびP.M.Colman、Nature（Londo
n）303、35−40頁（1983）参照）。この細胞表面の上に
シアリン酸成分が存在していると、細胞接着が上昇する
ことから特定の細胞が安定化し得る（L.Berwickおよび
D.R.Coman、Cancer Res.22、982−986頁参照）か、或は
細胞の移動が容易になることから他の細胞が安定化し得
る（M.M.YarnellおよびE.J.Ambrose、Eura.J.Cancer
5、265−269頁（1969）参照）。
その細胞表面上の細胞ムチンを通して多くのウイルスま
たは細菌が細胞に輸送されることを容易にしている。こ
の細胞表面上でノイラミニダーゼが反応すると、シアリ
ン酸成分の開裂を生じさせ、これもまた、その宿主細胞
上の血球凝集素レセプタ部位の崩壊を生じさせる（J.N.
Varghese、W.G.LaverおよびP.M.Colman、Nature（Londo
n）303、35−40頁（1983）参照）。この細胞表面の上に
シアリン酸成分が存在していると、細胞接着が上昇する
ことから特定の細胞が安定化し得る（L.Berwickおよび
D.R.Coman、Cancer Res.22、982−986頁参照）か、或は
細胞の移動が容易になることから他の細胞が安定化し得
る（M.M.YarnellおよびE.J.Ambrose、Eura.J.Cancer
5、265−269頁（1969）参照）。
本発明の実施で用いられ得るノイラミニダーゼ（アシ
ル−ノイラミニルヒドロラーゼ:EC3.2.1.18）は、これ
に限定されるものではないが、アルトロバクター・ウレ
アファシエンス（Arthrobacter ureafaciens）、コレラ
菌（Vibrio cholerae）、ウェルチ菌（Clostridium per
fringens）または哺乳動物源を含む如何なる給源由来の
ものであってもよい。
ル−ノイラミニルヒドロラーゼ:EC3.2.1.18）は、これ
に限定されるものではないが、アルトロバクター・ウレ
アファシエンス（Arthrobacter ureafaciens）、コレラ
菌（Vibrio cholerae）、ウェルチ菌（Clostridium per
fringens）または哺乳動物源を含む如何なる給源由来の
ものであってもよい。
典型的には、ノイラミニダーゼを低濃度で搬送する本
発明の薬学服用単位は、液状または固体状の薬学許容担
体と有効量のノイラミニダーゼを含んでいる。上述した
有効量は、薬学的に許容される賦形剤と会合させた服用
単位中、好適には約10-2から約10-8mg、更により好適に
は約10-4mgのノイラミニダーゼである。好適な担体は0.
9％の塩化ナトリウム中0.1％のフェノールである（US
P）。
発明の薬学服用単位は、液状または固体状の薬学許容担
体と有効量のノイラミニダーゼを含んでいる。上述した
有効量は、薬学的に許容される賦形剤と会合させた服用
単位中、好適には約10-2から約10-8mg、更により好適に
は約10-4mgのノイラミニダーゼである。好適な担体は0.
9％の塩化ナトリウム中0.1％のフェノールである（US
P）。
他のウイルス感染、例えばライノウイルスおよびイン
フルエンザ感染をノイラミニダーゼ型蛋白質で治療する
ことに関する報告が存在してはいるが、これらの報告で
は極めて高い服用量でノイラミニダーゼが用いられてい
ることを特記する。例えば、ヨーロッパ特許番号0 004
214には、上述したウイルスの治療で300Uから5000Uのノ
イラミニダーゼを投与することが開示されている。この
量は、１服用当たり約15mgから250mgのノイラミニダー
ゼに相当している。本発明では、このノイラミニダーゼ
服用範囲は0.0001mgから0.01mgである。従って、この'2
14特許に開示されている最小服用量は、本発明で有効な
最小服用量の150,000倍であり、そして本発明に従う最
大服用量の1,500倍である。その'214特許が教示してい
る高濃度でノイラミニダーゼを投与すると、幅広い種類
の副作用が生じる可能性があり、これらの副作用には、
アレルギー反応、細胞表面蛋白質との交差反応性、並び
にこの蛋白質を後で投与することに関するアナフィラキ
シー反応の可能性が含まれる。その'214特許が教示して
いる濃度では、如何なるヘルペス関連疾患においても、
本方法が示す治療学的効果は観察されない。
フルエンザ感染をノイラミニダーゼ型蛋白質で治療する
ことに関する報告が存在してはいるが、これらの報告で
は極めて高い服用量でノイラミニダーゼが用いられてい
ることを特記する。例えば、ヨーロッパ特許番号0 004
214には、上述したウイルスの治療で300Uから5000Uのノ
イラミニダーゼを投与することが開示されている。この
量は、１服用当たり約15mgから250mgのノイラミニダー
ゼに相当している。本発明では、このノイラミニダーゼ
服用範囲は0.0001mgから0.01mgである。従って、この'2
14特許に開示されている最小服用量は、本発明で有効な
最小服用量の150,000倍であり、そして本発明に従う最
大服用量の1,500倍である。その'214特許が教示してい
る高濃度でノイラミニダーゼを投与すると、幅広い種類
の副作用が生じる可能性があり、これらの副作用には、
アレルギー反応、細胞表面蛋白質との交差反応性、並び
にこの蛋白質を後で投与することに関するアナフィラキ
シー反応の可能性が含まれる。その'214特許が教示して
いる濃度では、如何なるヘルペス関連疾患においても、
本方法が示す治療学的効果は観察されない。
このノイラミニダーゼは、静脈、筋肉内および皮下ル
ートを含む標準的な方法で投与され得る。このノイラミ
ニダーゼはまた舌下および鼻内ルートでも投与され得
る。１服用内の有効ノイラミニダーゼ量は極めて低いこ
とから、本発明に従う組成物は経皮、肛門経由または経
口でも投与され得る。この服用単位は液状もしくは固体
状のどちらであってもよい。典型的には、この服用単位
は最大で１日当たり約15回に及んで投与され得る。
ートを含む標準的な方法で投与され得る。このノイラミ
ニダーゼはまた舌下および鼻内ルートでも投与され得
る。１服用内の有効ノイラミニダーゼ量は極めて低いこ
とから、本発明に従う組成物は経皮、肛門経由または経
口でも投与され得る。この服用単位は液状もしくは固体
状のどちらであってもよい。典型的には、この服用単位
は最大で１日当たり約15回に及んで投与され得る。
以前に示された実験とは対照的に、この新規な低用量
投与は、好適には、病変部位の感染細胞に直接投与され
るのではなく、好適には、体自身の防御システムがその
病気状態の逆転を引き出すように全身投与され得る。こ
の低用量でノイラミニダーゼを全身投与することは、そ
のヘルペス感染細胞に直接作用するものではないと考え
られる。ノイラミニダーゼを直接組織培養物に添加する
場合、即ちそれをHSV感染細胞に作用させる場合、本発
明で用いるよりもずっと高い濃度のノイラミニダーゼが
用いられている。例えば、細胞培養物の研究で用いられ
ているノイラミニダーゼは、免疫補体が機能する度合を
見付ける目的で用いられている場合、1,000−10,000個
のラビット角膜細胞当たり0.03mgのノイラミニダーゼ蛋
白質であるように高く（H.HatanoおよびJ.O.Oh、Curren
t Eye Res.6、53-57頁（1987）参照）、そして溶菌増強
を見付ける目的で用いられている場合、100,000個の培
養ヒト細胞当たり3mgのノイラミニダーゼ蛋白質である
（W.A.F.Tompkins他、J.Immunol.116、489−495頁（197
6）参照）。これらのインビトロ試験におけるこのよう
な１細胞当たり0.03μｇの濃度は、本発明で体細胞当た
りに用いる治療用量よりも約10兆倍高い濃度である。
投与は、好適には、病変部位の感染細胞に直接投与され
るのではなく、好適には、体自身の防御システムがその
病気状態の逆転を引き出すように全身投与され得る。こ
の低用量でノイラミニダーゼを全身投与することは、そ
のヘルペス感染細胞に直接作用するものではないと考え
られる。ノイラミニダーゼを直接組織培養物に添加する
場合、即ちそれをHSV感染細胞に作用させる場合、本発
明で用いるよりもずっと高い濃度のノイラミニダーゼが
用いられている。例えば、細胞培養物の研究で用いられ
ているノイラミニダーゼは、免疫補体が機能する度合を
見付ける目的で用いられている場合、1,000−10,000個
のラビット角膜細胞当たり0.03mgのノイラミニダーゼ蛋
白質であるように高く（H.HatanoおよびJ.O.Oh、Curren
t Eye Res.6、53-57頁（1987）参照）、そして溶菌増強
を見付ける目的で用いられている場合、100,000個の培
養ヒト細胞当たり3mgのノイラミニダーゼ蛋白質である
（W.A.F.Tompkins他、J.Immunol.116、489−495頁（197
6）参照）。これらのインビトロ試験におけるこのよう
な１細胞当たり0.03μｇの濃度は、本発明で体細胞当た
りに用いる治療用量よりも約10兆倍高い濃度である。
以下に示す説明で範囲が限定されることを望むもので
はないが、本発明の機構に関して、体の免疫システムま
たは種々の代謝産物が有効にその感染細胞を抑制または
標的にすることができるようにこの体に負のフィードバ
ック機構を開始させるには、このように少量の蛋白質を
投与することで充分であると考えられる。この理論の下
で、この低レベルのノイラミニダーゼまたはそれの誘導
体は、異常な合成／分解過程を補正するシグナルをその
体に与える。この体のセンサー類が、次に、ヘルペスに
感染したか或はそれを発現する細胞を適当に認識するに
必要な免疫成分またはメッセンジャー代謝産物を産生す
るように調整することにより、異常なプロセシングが緩
和される。恐らくは、この免疫システムと共に内分泌物
およびCNS制御システムが、このヘルペス病の症状を逆
転する機構を通して機能するノイラミニダーゼを用いた
低用量治療に応答して、完全な調節を行う役割を果すの
であろう。
はないが、本発明の機構に関して、体の免疫システムま
たは種々の代謝産物が有効にその感染細胞を抑制または
標的にすることができるようにこの体に負のフィードバ
ック機構を開始させるには、このように少量の蛋白質を
投与することで充分であると考えられる。この理論の下
で、この低レベルのノイラミニダーゼまたはそれの誘導
体は、異常な合成／分解過程を補正するシグナルをその
体に与える。この体のセンサー類が、次に、ヘルペスに
感染したか或はそれを発現する細胞を適当に認識するに
必要な免疫成分またはメッセンジャー代謝産物を産生す
るように調整することにより、異常なプロセシングが緩
和される。恐らくは、この免疫システムと共に内分泌物
およびCNS制御システムが、このヘルペス病の症状を逆
転する機構を通して機能するノイラミニダーゼを用いた
低用量治療に応答して、完全な調節を行う役割を果すの
であろう。
以下に示す実施例を用いて本発明の更に一層の説明を
行うが、これは如何なる様式でも本発明の範囲に制限を
与えるものと解釈されるべきではない。それとは対照的
に、明らかに、ここに示した記述を読んだ後の本分野の
技術者が思い付く可能性のある、本発明の精神および／
または添付請求の範囲の範囲から逸脱することのない他
の種々の具体例、修飾形およびそれらの同等物に対する
手段と成り得るものと理解されるべきである。
行うが、これは如何なる様式でも本発明の範囲に制限を
与えるものと解釈されるべきではない。それとは対照的
に、明らかに、ここに示した記述を読んだ後の本分野の
技術者が思い付く可能性のある、本発明の精神および／
または添付請求の範囲の範囲から逸脱することのない他
の種々の具体例、修飾形およびそれらの同等物に対する
手段と成り得るものと理解されるべきである。
実施例Ｉ 口のヘルペス内寄生用治療剤で、40才の女性被験者を
治療した。この患者に、15分間隔で２時間半、0.9％のN
aCl中0.1％のフェノールを50ミクロリットル用いこの中
に入れた10-4mgのノイラミニダーゼ（Sigma Chemical C
ompany、St.Louis、Mo）から成る舌下服用を受けさせ、
この間に病変の痛みが完全になくなった。次の朝、病変
の痛みが戻ったため、治療を再び始める。２時間治療し
た後、この病変の痛みは再びなくなった。このヘルペス
病変は数日以内に治癒し、それ以前の20年間にその患者
がしばしば（月毎に）起こしていたようには再発しなか
った。
治療した。この患者に、15分間隔で２時間半、0.9％のN
aCl中0.1％のフェノールを50ミクロリットル用いこの中
に入れた10-4mgのノイラミニダーゼ（Sigma Chemical C
ompany、St.Louis、Mo）から成る舌下服用を受けさせ、
この間に病変の痛みが完全になくなった。次の朝、病変
の痛みが戻ったため、治療を再び始める。２時間治療し
た後、この病変の痛みは再びなくなった。このヘルペス
病変は数日以内に治癒し、それ以前の20年間にその患者
がしばしば（月毎に）起こしていたようには再発しなか
った。
実施例II 37才の男性被験者は、この治療剤で初めて治療する前
約１カ月に渡り、ひどく痛みを伴う帯状ほう疹を有して
いた。0.9％のNaCl中0.1％のフェノールの中に10-4mgの
ノイラミニダーゼが入っている50ミクロリットルを舌下
で１時間毎に12回服用させた後、劇的に痛みがなくなっ
た。この患者は、最初の治療段階の後３日間に渡って痛
みを感じなかった。４日目に若干の痛みを経験したこと
から、この時点で彼は２時間に渡る15分毎の舌下投与を
開始した。この治療後痛みがなくなった。彼を３週間、
１日当たり１回の用量から成る維持治療養生に置いた。
17カ月の追跡観察をしている間、彼は帯状ほう疹に関連
した症状から完全に解放されたままであった。
約１カ月に渡り、ひどく痛みを伴う帯状ほう疹を有して
いた。0.9％のNaCl中0.1％のフェノールの中に10-4mgの
ノイラミニダーゼが入っている50ミクロリットルを舌下
で１時間毎に12回服用させた後、劇的に痛みがなくなっ
た。この患者は、最初の治療段階の後３日間に渡って痛
みを感じなかった。４日目に若干の痛みを経験したこと
から、この時点で彼は２時間に渡る15分毎の舌下投与を
開始した。この治療後痛みがなくなった。彼を３週間、
１日当たり１回の用量から成る維持治療養生に置いた。
17カ月の追跡観察をしている間、彼は帯状ほう疹に関連
した症状から完全に解放されたままであった。
実施例III 33才の患者は、１月当たり数回の割合で再発が生じる
10年間の口ヘルペス経歴を有していた。病変はひどく、
突発がひどいことからその患者はしばしば吐き気を催し
ていた。過去の経歴に従い、もしこの患者が病変の突発
に関して何も対策を取らないと、この感染（発熱、動
悸）期間が通常３から４日間続いた後、この状態が完全
に治癒するまでに２週間かかった。
10年間の口ヘルペス経歴を有していた。病変はひどく、
突発がひどいことからその患者はしばしば吐き気を催し
ていた。過去の経歴に従い、もしこの患者が病変の突発
に関して何も対策を取らないと、この感染（発熱、動
悸）期間が通常３から４日間続いた後、この状態が完全
に治癒するまでに２週間かかった。
本治療剤を用いた治療を開始して初めてこの患者が病
変に気が付いた時点で、彼女は、その後１時間、燃える
ような感じがなくなるまで15分毎に、0.1％のフェノー
ルが入っている0.9％のNaCl液50ミクロリットル当たり1
0-4mgのノイラミニダーゼから成る服用単位を取り始め
た。非常に早い段階、即ち病変が容易に見えるようにな
る前のかゆい感じが始まる時点で、この病変を発見する
ことができた場合、この病変が充分に進展することはな
く、完全なほう疹が現れる前に止まった。
変に気が付いた時点で、彼女は、その後１時間、燃える
ような感じがなくなるまで15分毎に、0.1％のフェノー
ルが入っている0.9％のNaCl液50ミクロリットル当たり1
0-4mgのノイラミニダーゼから成る服用単位を取り始め
た。非常に早い段階、即ち病変が容易に見えるようにな
る前のかゆい感じが始まる時点で、この病変を発見する
ことができた場合、この病変が充分に進展することはな
く、完全なほう疹が現れる前に止まった。
この患者は、彼女の口ヘルペスを治療する目的で取っ
た他の薬剤を用いたのでは、上記は不可能であったと報
告した。この患者がもし充分早い時期に治療を受けない
か、或はこの患者が眠っている間にその病変が一晩で進
行した場合、このほう疹は痛みを伴うことから、彼女に
吐き気を催させることになった。この服用を舌下で数回
受ける内に、感染と痛みのレベルが低くなる形態の軽減
を経験すると共に、それで生じる吐き気が少なくなる。
その結果として、突発の頻度もまた劇的に減少した。
た他の薬剤を用いたのでは、上記は不可能であったと報
告した。この患者がもし充分早い時期に治療を受けない
か、或はこの患者が眠っている間にその病変が一晩で進
行した場合、このほう疹は痛みを伴うことから、彼女に
吐き気を催させることになった。この服用を舌下で数回
受ける内に、感染と痛みのレベルが低くなる形態の軽減
を経験すると共に、それで生じる吐き気が少なくなる。
その結果として、突発の頻度もまた劇的に減少した。
実施例IV 生殖器ヘルペスであると診断された21才の女性は、頻
繁にHSV−２感染が現れる３年に渡る経歴を有してい
た。最初に不快な症状を感じた後１日に４回、50ミクロ
リットル当たり10-4mgの本治療剤を用いた舌下治療を開
始した後、このHSV症状は、完全に膨らんだ病気状態に
まで進行することなく、遮断されそして逆転した。HSV
症状がなくなった後２日間、予防のための治療を継続し
た。この患者は、今日まで（１年間）ヘルペス症状のな
いままである。
繁にHSV−２感染が現れる３年に渡る経歴を有してい
た。最初に不快な症状を感じた後１日に４回、50ミクロ
リットル当たり10-4mgの本治療剤を用いた舌下治療を開
始した後、このHSV症状は、完全に膨らんだ病気状態に
まで進行することなく、遮断されそして逆転した。HSV
症状がなくなった後２日間、予防のための治療を継続し
た。この患者は、今日まで（１年間）ヘルペス症状のな
いままである。
実施例Ｖ 舌の下に痛みを伴う大きな病変を有する40才の女性
に、200ミクロリットル当たり10-4mgの本治療剤を皮下
注射で投与することによって治療した。治療を開始して
６時間以内にこの痛みは劇的に減少し、そして次の朝ま
でに完全になくなった。更に３日間予防のための皮下治
療を継続した。最初に治療してから５日以内に、この病
変は完全に治癒した。
に、200ミクロリットル当たり10-4mgの本治療剤を皮下
注射で投与することによって治療した。治療を開始して
６時間以内にこの痛みは劇的に減少し、そして次の朝ま
でに完全になくなった。更に３日間予防のための皮下治
療を継続した。最初に治療してから５日以内に、この病
変は完全に治癒した。
実施例VI Epstein−Barrウイルスに関連した病気である慢性疲
労症候群に関して、年令が45、53および67才の患者３人
を治療した。１日当たり３回10-4mgの用量でノイラミニ
ダーゼを３日間舌下投与した。これらの患者の３人全て
が、この養生で際だった改良を示した。
労症候群に関して、年令が45、53および67才の患者３人
を治療した。１日当たり３回10-4mgの用量でノイラミニ
ダーゼを３日間舌下投与した。これらの患者の３人全て
が、この養生で際だった改良を示した。
実施例VII Epstein−Barrウイルスに関連した鼻咽頭癌を有する
患者は、外科手術を受けた後、放射線と化学治療を受け
た。この治療では、この腫瘍の拡大と成長を止めること
はできなかった。シクロホスファミドの治療を受けて１
週間後、ノイラミニダーゼの投与（日に４回）を開始し
た。ノイラミニダーゼ治療を３週間行った後、この化学
治療で引き起こされたひどい末梢神経障害の症状が逆転
することが示された。
患者は、外科手術を受けた後、放射線と化学治療を受け
た。この治療では、この腫瘍の拡大と成長を止めること
はできなかった。シクロホスファミドの治療を受けて１
週間後、ノイラミニダーゼの投与（日に４回）を開始し
た。ノイラミニダーゼ治療を３週間行った後、この化学
治療で引き起こされたひどい末梢神経障害の症状が逆転
することが示された。
勿論、上記は本発明の好適な具体例にのみ関するもの
であり、添付請求の範囲の中に挙げる如き本発明の精神
および範囲から逸脱しない限り数多くの修飾形または変
更が成され得るものと理解されるべきである。
であり、添付請求の範囲の中に挙げる如き本発明の精神
および範囲から逸脱しない限り数多くの修飾形または変
更が成され得るものと理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マカルハニー，ウオルター・ダブリユー アメリカ合衆国サウスカロライナ州 29625 アンダーソン・リツジロード 4205 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/46 A61P 31/22 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】有効成分としてノイラミニダーゼを含んで
なるヘルペス関連疾患治療用製剤。 - 【請求項２】服用単位当たりノイラミニダーゼを10-8mg
から10-2mgまで含有する請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】ノイラミニダーゼを10-7mgから10-3mgまで
含有する請求項２記載の製剤。 - 【請求項４】ノイラミニダーゼを10-4mg含有する請求項
２記載の製剤。 - 【請求項５】該薬学的に許容される固体状の担体を含有
する請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項６】試薬学的に許容される担体が徐放性マトリ
ックスである請求項５記載の製剤。 - 【請求項７】服用が皮下注射による請求項１記載の製
剤。
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| US860,546 | 1992-04-03 | ||
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- 1993-10-08 NO NO19933628A patent/NO313489B1/no not_active IP Right Cessation
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- 1995-02-21 US US08/393,120 patent/US5558863A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1996-09-19 US US08/716,053 patent/US5736133A/en not_active Expired - Lifetime
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2000
- 2000-12-06 GR GR20000402695T patent/GR3035004T3/el unknown
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