JP3255411B2 - 発毛促進剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、優れた発毛促進効果を有するベンゾピラン
誘導体またはその医薬上許容される塩を一種または二種
以上含有して成る発毛促進剤に関する。

本発明は、抗ガン剤による脱毛、円形脱毛症、分娩後
脱毛症や男性型脱毛症に対する医薬品または化粧品の分
野において利用される。さらに、ヒツジ、ミンク等の毛
および毛皮を必要とする分野においても、発毛促進剤と
して利用される。

背景技術 脱毛症は先天性脱毛症と後天性脱毛症とに大別され
る。このうち後天的脱毛症は瘢痕や皮膚病変を伴うもの
と伴わないものに２大別される。さらに瘢痕や皮膚病変
を伴わない脱毛症は薬物による脱毛症外傷性脱毛症
栄養障害・代謝障害に伴う脱毛内分泌異常に伴う脱
毛休止期脱毛（高熱後脱毛・分娩後脱毛）男性型脱
毛症円形脱毛症の７つに分けられる。従来の養毛ない
し育毛剤は、このうちの男性型脱毛症のみを対象とした
ものが大部分を占めていた。

男性型脱毛症の生理学上の特徴は、まず男性ホルモン
の本体であるテストステロンが標的器官である毛包細胞
の中にある５α−レゼクターゼにより、より強力な男性
ホルモンである５α−ジヒドロテストステロン（以下、
５α−DHTと称す）に変換される。この５α−DHTは細胞
内受容体と結合し、核に働いて頭髪の毛球部の毛母細胞
の分裂を抑制し、毛の成長を妨げ、抜毛、脱毛を促進す
るものとされている。そのため男性型脱毛症に対して、
レゼクターゼ阻害作用もしくは、５α−DHTが受容体と
結合することを阻害する作用を有する抗男性ホルモン剤
が使用されている。そのような抗男性ホルモン剤として
は、オキセンドロン、酢酸クロルマジノン、11α−ヒド
ロキシプロゲステロン、４α−アンドロステン−３−オ
ン−17βカルボン酸、シプロテインアセテートなどがあ
る。しかしながら、これらの抗男性ホルモン剤はいずれ
もステロイドホルモンの誘導体であり、生体に投与され
たときは、それ自体もしくはその代謝産物がホルモン作
用を示すことから、長期に使用した場合、重篤な副作用
を示すことが多く、安全性の面から問題があった。この
点からステロイド骨格を持たない、フラボノイド類の５
α−レゼクターゼ阻害薬も見い出されたが、これらはい
ずれも男性型脱毛症にのみ適応され、そのメカニズムか
ら脱毛症の進行を止めるのみにとどまるものである。

一方、これらの薬物とは異なり、他の後天性脱毛症に
も適応できるものとして、皮膚血管作動性の増強効果を
持つ塩化カルプロニウム（以下MTBと称す）がある。し
かし、このMTBも単なる血流増加効果がみられるのみ
で、後述するC3Hマウスの発毛に対して促進効果はみら
れない。

さらに最近では、降圧剤であるジアゾキシドに発毛促
進効果が認められている。しかしながら、その発毛促進
効果は少量使用では非常に弱く、その効果を得るために
大量使用すると過血糖等の副作用を生じるという問題が
あった。同じく血圧降下剤としての作用のあるミノキシ
ジールにも発毛促進効果が認められている。ミノキシジ
ールは従来の薬物と異なり、前記のMTBが持つ血管拡張
作用のみならず、直接に毛包刺激作用が認められている
薬物である。したがって上記の抗男性ホルモン剤と異な
り、男性型脱毛症のみならず円形脱毛症等にも有効であ
る。しかし、その作用はミノキシジールが体内で硫酸化
されなければ発現しないため、その代謝能の、個人差が
問題とされる。さらに、体内への経皮吸収率が高いので
副作用としての降圧効果も懸念される共に、発毛促進効
果も充分ではない。

上述のジアゾキシドとミノキシジールのうち、ジアゾ
キシドは過血糖という問題点を持っており、ミノキシジ
ールは硫酸化されなければ活性化しないと共に発毛促進
効果が充分でない。したがって、過血糖という副作用を
持たずに、体内代謝を受けて活性化される必要がなく、
より強力な発毛促進効果があり、経皮吸収の低い薬物の
開発が望まれていた。

かかる現況において、本発明者らは、上記課題を解決
すべく鋭意研究を重ねた結果、ベンゾピラン誘導体のな
かに優れた効果を有する物質が存在することを見い出
し、この知見に基づいて本発明を完成した。

なお、国際出願公開WO90/14346号公報（国際出願日19
90年５月15日；国際公開日1990年11月29日）には、本発
明に用いられるベンゾピラン誘導体を包含する化合物が
記載されている。上記明細書等には、当該化合物が平滑
筋弛緩作用を有し、そのため呼吸障害や高血圧、胃腸れ
ん縮、心臓血管障害、てんかん等の治療に有効である旨
の記載がなされているが、発毛促進作用を有し、発毛促
進剤として効果がある旨の記載も示唆もなされていな
い。

図面の簡単な説明 図１、３および５〜19は、ベンゾピラン誘導体等を塗
布投与したときのマウスの発毛効果を示すグラフであ
る。

図２および４は、試験開始から14日経過後のマウスの
発毛状況を示す写真である。

発明を実施するための最良の形態 本発明の発毛促進剤は、下記の一般式（Ｉ）で表され
るベンゾピラン誘導体またはその医薬上許容される塩を
一種または二種以上含有することを特徴のする。

上式において、Ｘは＝O,＝S,＝Ｎ−Ｚ又は＝CHNO₂を
示し、ここでＺは水素原子、低級アルキル基、アリール
基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイ
ル基又はスルファモイル基を示す； Ｙは−NR₈R₉、−OR₁₀又は−SR₁₁を、ここでR₈及びR₉
は同一又は異なって水素原子、水酸基、低級アルコキシ
基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置
換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有し
ていてもよい不飽和低級アルキル基、置換基を有してい
てもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基を示すか、又はR₈及びR₉は一緒になって窒素原子と共
に、置換基を有していてもよい復素環を示し、R₁₀及びR
₁₁は水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す； R₁は水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す
か、又はR₂と直接結合して単結合を形成する： R₂及びR₃は同一又は異なって水素原子若しくは水酸基を
示すか、又は一緒になって＝Ｏを形成するか、あるいは
R₂はR₁と直接結合して単結合を形成する； R₄及びR₅は、同一又は異なって水素原子、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基を示すか、一緒になってポ
リメチレン基を示す； R₆及びR₇は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル
基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、低級アルキルス
ルホニル基又はアリールスルホニル基を示すか、又は一
緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を示す。

一般式（Ｉ）で示される化合物の定義において、低級
アルキル基とは炭素数１〜６のアルキル基を意味し、好
ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。このような
低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられ
る。

アリール基とは、芳香属炭化水素から水素原子１個を
除いた１価の置換基を意味し、具体的には、フェニル
基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基などである。特に
好ましいのはフェニル基である。またアリール基の環上
の炭素原子はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ
基、ニトロ基、トリフルオロメチル基などの１種以上の
基によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基と
は、ヘテロ原子を含有するアリール基で、具体的にはピ
リジン基、ピリミジニル基、チアゾリル基、オキサゾリ
ル基、イミダゾリル基、チアジアゾール基、テトラゾリ
ル基などである。また、これらの環上に置換基を有して
いてもよい。

低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６のアルコキシ基
を意味し、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基であ
る。このような低級アルコキシ基の例としては、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。

ハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を意
味し、特に好ましいのは塩素である。

シクロアルキル基とは、炭素３〜８のものが好まし
く、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

窒素含有複素環とは、例えばアジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジ
ル基、モルホリノ基等が挙げられる。

また置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、低級ハロアル
キル基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基等が挙げられ
る。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下の様に
して製造することができる。

一般式（II） 〔式中、R₄、R₅、R₆およびR₇は前記と同じ意味を示す;R
₁₂は水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す〕 で表されるベンゾピラン系化合物に、一般式（III） 〔式中、ＸおよびＹは前記と同じ意味を示す;Lはハロゲ
ン原子、−OR₁₃、−Ｓ（Ｏ）_nR₁₄等の脱離基を示し、こ
こで、R₁₃およびR₁₄は水素原子、低級アルキル基または
アリール基を、ｎは０〜２の整数を示す〕 で表される化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応
させることによって得られる。

ここに用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、
アルキルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等があげられる。

また、前記一般式（Ｉ）の本発明化合物は、前記一般
式（II）で示される化合物に、一般式（IV） Ｘ＝Ｃ＝Ｗ （IV） （式中、Ｘは前記と同じ意味を表し;Wは酸素原子、イオ
ウ原子またはＮ−R₁₅を示し、ここでR₁₅は、水素原子、
水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、置換基を有して
いてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよい不飽和低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基、置換基を有してい
てもよいヘテロアリール基を示す）で表される化合物を
反応させて得ることもできる。上記一般式（IV）で表さ
れる化合物としては、例えばメチルイソチオシアネート
等があげられる。

前記一般式（Ｉ）の化合物はまた、一般式（Ｖ） （式中、Ｘ、Ｙ、R₄、R₅、R₆、R₇およびR₁₂は前記と同
じ意味を示す）で表される化合物を還元することによっ
て、また、一般式（VI） （式中、Ｘ、Ｙ、R₄、R₅、R₆およびR₇は前記と同じ意味
を示す）で表される化合物を脱水することによって、ま
た、さらに生成した３、４位の二重結合を還元すること
によっても得られる。

還元反応は不活性溶媒中、還元剤例えば、NaBH₄、KBH
₄、LiBH₄、NaBH₃CN、LiAlH₄等の水素化ホウ素あるいは
金属水素化物を作用させるか、またはパラジウム炭素や
ラネーニッケル等を用いる接触還元によって行うことが
できる。

脱水反応は、不活性溶媒中、パラトルエンスルホン
酸、塩化水素などの酸を用いるか、または塩基の存在
下、パラトルエンスルホニルクロライドやアセチルクロ
ライド等の酸ハロゲン化物あるいは無水酢酸等の酸無水
物を用いることによって行われる。ここで用いられる塩
基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基
または、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、
カリウムアルコキシド、アルキルリチウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム等が挙げられる。

また、本発明化合物（Ｉ）は実施例に記載される具体
的な製造法を応用して得ることもできる。

ベンゾピラン誘導体の配合量は、本発明の発毛促進剤
中0.001〜10重量％（以下、重量％は単に％と記す）程
度である。0.001％未満では発毛促進効果が発揮できな
い場合がある。また、配合量が多いほど養毛効果が大き
いが、多量に用いられた時の副作用の発現などを考慮し
て10％以下が好ましい。より好適には、0.01〜５％であ
る。

本発明に係る発毛促進剤は上記のベンゾピラン誘導体
の他に、一般に養毛剤に使用されるサリチル酸やレゾル
シン及びヘキサクロロフェンのような殺菌剤や、ニコチ
ン酸、ビタミンＥ、ビタミンＡ類、パントテン酸、ビオ
チンその他のビタミン類、脂肪酸類、アミノ酸類、メン
トール、エタノールのような低級アルコール、セタノー
ルのような高級アルコール、ポリエチレングリコール、
プロピレングリコールのような多価アルコール、ヒドロ
キシプロピルセルロースのようなセルロース類、動物
性、植物性及び合成油脂性成分、ワセリン、ロウ、シリ
コン、界面活性剤、酸化亜鉛等の希釈剤、さらには保湿
剤、増粘剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、香料、色剤
等を配合することができる。

本発明に係る発毛促進剤は、液状、乳液、軟膏、クリ
ーム、ゲル、エアゾールなど外用として用いられるどの
ような剤形にも適応でき、また、シャンプーやリンスな
どにも適用することができる。

以下に製造例および実施例を記載して、本発明をさら
に具体的に説明する。ただし、これらの製造例および実
施例は本発明の範囲を制限するものではない。

製造例１〜42は、下記の表１に記載されるベンゾピラ
ン誘導体の製造方法を説明するものである。

製造例１ Ｎ−メチル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン1.5g、メチルイソチオシアネ
ート0.6gおよび乾燥N,N−ジメチルホルムアミド15mの
混合物に、氷冷攪拌下、カリウム第三ブトキシド0.93g
を加え、氷冷下４時間攪拌した。氷水を加え酢酸酸性に
し、エーテルで抽出し、エーテル層を水洗後、硫酸ナト
リウムで乾燥した。エーテル層を留去後、残渣をエタノ
ールから再結晶し、融点186〜187℃の下記式で表される
Ｎ−メチル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド1.
4gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.3（3H,d）,7.0（1H,d）,
7.4（1H,dd）,7.5（1H,d）,7.6（1H,br.s）,13.5（1H,
s） MS:274（M⁺） 製造例２ シス−Ｎ−メチル−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
４−カルボチオアミド；および トランス−Ｎ−メチル−６−シアノ−3,4−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボチオアミド Ｎ−メチル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド
1.4g、テトラヒドロフラン15mおよびメタノール15m
の混合物を−10℃で攪拌下、ナトリウムボロハイドライ
ド（NaBH₄）0.23gを加え、−10℃下で２時間攪拌し、次
いで室温で２時間攪拌した。反応液を減圧留去し、氷水
を加え酢酸酸性とした後、エーテルおよび酢酸エチルで
抽出した。有機層を合し、Na₂SO₄で乾燥後、留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂:A
cOEt＝2:1）に付し、最初に留出するフラクションから
融点170〜173℃の下記式で表されるシス−Ｎ−メチル−
６−シアノ−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド
0.1gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.3（3H,s）,1.5（3H,s）,3.25（3H,d）,
4.1（1H,d）,4.5（1H,d）,6.9（1H,d）,7.4（2H）,8.4
（1H,br.s）。

MS:276（M⁺） 次いで、留出するフラクションから融点213〜214℃の
下記式で表されるトランス−Ｎ−メチル−６−シアノ−
3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド0.1gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.2（3H,s）,1.5（3H,s）,3.25（3H,d）,
3.5（1H,br.s）,4.0（1H,d）,4.25（1H,d）,6.9（1H,
d）,7.4（2H）,8.3（1H,br.s） MS:276（M⁺） 製造例３ Ｎ−メチル−６−シアノ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボチオアミド Ｎ−メチル−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−
カルボチオアミド0.44g、パラトルエンスルホン酸１水
和物0.07gおよびトルエン30mの混合物を10時間加熱還
流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（展開液CH₂Cl₂）で精製して、融点139〜141℃の
下記式で表されるＮ−メチル−６−シアノ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド0.
18gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.25（3H,d）,5.8（1H,s）,
6.8（1H,d）,7.4（1H,dd）,7.7（1H,d）,7.8（1H,br.
s） MS:258（M⁺） 製造例４ ６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−４−ジチオカルボン酸メチルエステル ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン2.0g、二硫化炭素2.3gおよび
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド20mの混合物に、氷冷
攪拌下、カリウム第三ブトキシド1.3gを加え、30分間攪
拌後、ヨー化メチル1.56gおよび乾燥N,N−ジメチルホル
ムアミド8mの混合物を滴下し、氷冷下１時間攪拌し
た。氷水を加えエーテルで抽出し、エーテル層を水洗
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル層を留去後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂）
で精製して黄色油状物質として下記式で示される６−シ
アノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベン
ゾピラン−４−ジチオカルボン酸メチルエステル1.2gを
得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,2.7（3H,s）,7.0（1H,d）,
7.45（1H,dd）,8.15（1H,d）,14.65（1H,s） MS:291（M⁺） 製造例５ Ｎ−フェニル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン0.5g、フェニルイソチオシア
ネート0.37gおよび乾燥N,N−ジメチルホルムアミド5m
の混合物に、氷冷攪拌下、カリウム第三ブトキシド0.31
gを加え、氷冷下５時間攪拌した。氷水を加え、酢酸酸
性にし、エーテルで抽出した。エーテル層を水洗後硫酸
ナトリウムで乾燥し、エーテルを留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂）で精製し、
融点300℃以上（140℃付近で軟化後固化）の下記式で表
わされるＮ−フェニル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチ
オアミド0.4gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,7.0（1H,d）,7.25−7.65（7
H）,8.75（1H,br.s）,13.55（1H,br,s） MS:336（M⁺） 製造例６ Ｎ−フェニル−６−シアノ−３−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボキシアミド ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン0.5g、カリウム第三ブトキシ
ド0.39gおよび乾燥N,N−ジメチルホルムアミド5mの混
合物に、氷冷攪拌下、フェニルイソシアネート0.42gと
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド1.5mの混合物を滴下
した。氷冷下４時間攪拌し、氷水を加え酢酸酸性とし、
エーテルで抽出した。エーテル層を水洗後硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、エーテルを留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂）で精製し、融点167
〜170℃の下記式で示されるＮ−フェニル−６−シアノ
−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボキシアミド0.17gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,7.05（1H,d）,7.25−7.75
（8H）,14.1（1H,s）． MS:320（M⁺） 製造例７ N,2−ジメチル−６−シアノ−２−エチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボチオアミド N,2−ジメチル−６−シアノ−２−エチル−３−ヒド
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド
0.8g、およびメタノール20mの混合物に、氷冷攪拌
下、ナトリウムボロハイドライド（NaBH₄）0.24gを加
え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧留去し、水を
加えエーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を
留去すると0.43gのN,2−ジメチル−６−シアノ−3,4−
ジヒドロ−２−エチル−３−ヒドロキシ−2H−１−ベン
ゾピラン−４−カルボチオアミドを得た。次いで、これ
にパラトルエンスルホン酸１水和物0.1gおよびトルエン
30mを加え３時間加熱還流した後溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂）で
精製して、融点139〜141℃の下記式で表されるN,2−ジ
メチル−６−シアノ−２−エチル−2H−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボチオアミド0.2gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.0（3H,t）,1.45（3H,s）,1.75（2H,
m）,3.3（3H,d）,5.8（1H,s）,6.85（1H,d）,7.4（1H,d
d）,7.7（1H,d）,7.8（1H,br.s） 製造例８ N,2,2−トリメチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボチオアミド N,2,2−トリメチル−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオ
アミド7.0g、パラトルエンスルホン酸１水和物3.0gおよ
びトルエン300mの混合物を、１時間加熱還流した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開液CH₂Cl₂）で精製し、CH₂Cl₂とエーテルとヘキサンの
混合溶媒から再結晶して融点147〜148℃の下記式で示さ
れるN,2,2−トリメチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボチオアミド3.25gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.3（3H,d）,5.9（1H,s）,
6.85（1H,d）,7.9（1H,br,s）,8.0（1H,dd）,8.3（1H,
d） MS:278（M⁺） 製造例９ Ｎ−エチル−６−シアノ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボチオアミド Ｎ−エチル−６−シアノ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド0.14g、ローソン試薬
3.45gおよびベンゼン10mの混合物を、１時間還流し
た。不溶物を吸引濾過して除き、メチレンクロライドで
洗った後、母液と洗液を合し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（展開液CH₂Cl₂）で精製
して、融点151〜153℃の下記式で表されるＮ−エチル−
６−シアノ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
４−カルボチオアミド0.12gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.33（3H,t）,1.49（6H,s）,3.56−4.10
（2H,m）,5.81（1H,s）,6.85（1H,d）,7.40（1H,dd）,
7.75（1H,d）,7.82（1H,br.s） MS:272（M⁺） 製造例10 Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド （１）６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−３−オン3.2g、メチルイソシアネ
ート1.2gおよび乾燥N,N−ジメチルホルムアミド40mの
混合物に、氷冷攪拌下、カリウム第三ブトキシド1.9gを
加え、氷冷下３時間攪拌し、さらに12時間放置した。氷
水を加え塩酸酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機
層を2N NaOHで再抽出した。水層を塩酸酸性とし、塩化
メチレンで再度抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（展開液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）
に付し、さらに塩化メチレンとｎ−ヘキサンの混合液よ
り再結晶し、融点148−149℃のＮ−メチル−６−ニトロ
−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボチオアミド2.33gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.25（3H,d）,6.9（1H,d）,
7.85（1H,dd）,8.0（1H,d）,7.4−8.2（1H,br）,13.5
（1H,s）． MS:294（M⁺） （２）Ｎ−メチル−６−ニトロ−３−ヒドロキシ−2,2
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオア
ミド2.08g、メタノール50mの混合物を−10℃で攪拌
下、水素化ホウ素ナトリウム1.33gを加え、−10℃から
室温までゆっくりと上昇させながら24時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え塩化メチレンで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンとｎ−ヘ
キサンの混合液より再結晶し、融点203−207℃のＮ−メ
チル−６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチ
オアミド0.6gを得た。

NMR（CDCl₃、CF₃CO₂D）:1.25（3H,s）,1.55（3H,s）,3.
3（3H,s）,4.1（1H,d）,4.35（1H,d）,6.9（1H,d）,7.9
（1H,d）,8.1（1H,dd） MS:296（M⁺） （３）Ｎ−メチル−６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
４−カルボチオアミド0.42g、塩化ｐ−トルエンスルフ
ォニル0.58gおよびピリジン30mの混合物を３時間加熱
還流した。反応液を濃縮し2N塩酸を加えジクロロメタン
で抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（CH₂Cl₂）で精製し、さらに酢酸エ
チルで再結晶に付し融点166−168℃の下記式で示される
Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド0.25gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,2.95（3H,d）,6.0（1H,s）,
6.8（1H,d）,8.0（1H,dd）,8.45（1H,d）,5.6−6.4（1
H,m） MS:262（M⁺） 製造例11 N²−シアノ−N¹,N¹−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミジン （１）製造例10（３）に従って得られたＮ−メチル−６
−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−カルボキサミド5.25g、ヨウ化メチル14.2gおよびテト
ラヒドロフラン50mの混合物に攪拌下、水素化ナトリ
ウム0.88gを加え、３時間加熱還流した。反応液に水を
加え塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮した。残渣にローソン試薬4.26gおよ
びトルエン20mを加え、1.5時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（展開液、塩化メチレン）に付し、さらに酢酸エチル
とｎ−ヘキサンの混合液より再結晶して融点139−141℃
のN,N−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド4.86gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.2（3H,s）,3.6（3H,s）,
5.65（1H,s）,6.85（1H,d）,7.85（1H,d）,8.05（1H,d
d） （２）N,N−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド2.93g、ヨ
ウ化メチル4.11gおよびテトラヒドロフラン30mの混合
物を１時間加熱還流した。室温まで内温が下がったら、
シアナミド1.34gおよび水素化ナトリウム0.44gを加え、
１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し塩化メチレン
を加え不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（展開液、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの混合液）に付し、さらに酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合液より再結晶し、融点209−211℃の
N²−シアノ−N¹,N¹−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミジン2.
57gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.6（6H,s）,3.0（3H,s）,3.25（3H,s）,
5.95（1H,s）,6.95（1H,d）,7.7（1H,d）,8.1（1H,dd） MS:300（M⁺） IR（KBr）:2172cm^-1（Ｃ≡Ｎ） 製造例12 Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボキサミジン （１）製造例10（３）に従って得られたＮ−メチル−６
−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−カルボキサミド5.26g、ローソン試薬4.26gおよびベン
ゼン20mの混合物を、1.5時間加熱還流した。反応液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開液、塩化メチレン）に付しさらに酢酸エチルと
ｎ−ヘキサンの混合液より再結晶し、融点147−148℃の
Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボチオアミド4.84gを得た。

（２）Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド0.56g、塩化
ｐ−トルエンスルホニル0.39g、トリエチルアミン0.21g
およびアセトニトリル3mの混合物を30分間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残渣にシアナミド0.27g、水素化ナ
トリウム0.17gおよびエタノール4mを加え30分間加熱
還流した。反応混合液に濃塩酸と水を加え塩化メチレン
で抽出した。有機層を2N炭酸カリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）に付し、
さらに酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合液で再
結晶し精製し、融点240−243℃の目的化合物50mgを得
た。

NMR（CDCl₃）:1.6（6H,s）,3.1（3H,d）,5.9−6.2（1H,
bs）,6.1（1H,s）,6.9（1H,d）,7.85（1H,d）,8.1（1H,
dd） MS:286（M⁺） IR（KBr）:2180cm^-1（Ｃ≡Ｎ） 製造例13 Ｎ−（２′,2′,2′−トリフルオロエチル）−６−ニト
ロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カル
ボアミド ６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン
−４−カルボン酸1.00g、2,2,2−トリフルオロエチルア
ミン0.44g、2,2′−ジピリジルジスルフィド0.97g、ト
リフェニルフォスフィン1.16gおよびジクロロメタン20m
の混合物を室温下３時間攪拌した。溶媒留去後、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液AcOEt:n−Hex
ane＝1:1）で精製しさらにｎ−ヘキサンおよび酢酸エチ
ルの混合液で再結晶に付し融点178−180℃の下記式で示
されるＮ−（２′,2′,2′−トリフルオロエチル）−６
−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−カルボアミド0.93gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,3.7−4.4（2H,m）,6.1（1H,
s）,6.85（1H,d）,8.05（1H,dd）,8.4（1H,d）． MS:330（M⁺） 製造例14 Ｎ−（Ｎ′−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−イルイミノイル）−ピロリジ
ン−３−オール Ｎ−（Ｎ′−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2
H−１−ベンゾピラン−４−イルイミノイル）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシピロリジン0.11g、テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム フルオリド（1mol/1のTH
F溶液）0.5mおよびテトラヒドロフラン5mの混合物
を氷冷下１時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n−Hexane＝1:5）
で精製し、さらにｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合
液で再結晶に付し融点199−200℃の下記式で示されるＮ
−（Ｎ′−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−
１−ベンゾピラン−４−イルイミノイル）−ピロリジン
−３−オール28mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.6（6H,s）,1.7−4.8（8H,m）,6.0（1H,
s）,6.9（1H,d）,7.55−7.8（1H,m）,8.05（1H,dd）． MS:342（M⁺） 製造例15 Ｎ−エチル−６−トリフルオロメチル−2,2−ジメチル
−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド Ｎ−メチル−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−
トリフルオロメチル−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボチオアミド0.17g、塩化ｐ−トルエ
ンスルフォニル0.21gおよびピリジン10mの混合物を４
時間加熱還流後、2N塩酸を加えジクロロメタンで抽出し
硫酸マグネシウム乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（CH₂Cl₂:Methanol＝100:1）で精製し、さらに
ジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混合液で再結晶
に付し融点146−150℃の下記式で示されるＮ−メチル−
６−トリフルオロメチル−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド44mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.4（6H,s）,2.85（3H,d）,5.95（1H,
s）,6.1−6.7（1H,m）,6.8（1H,d）,6.35（1H,dd）,7.7
5（1H,d）． MS:285（M⁺） 製造例16 Ｎ−メチル−６−シアノ−２−エチル−２−メチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド Ｎ−メチル−６−シアノ−２−エチル−２−メチル−
2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド70mg、塩
化ｐ−トルエンスルフォニル55mgおよびピリジン5mの
混合物を６時間加熱還流後、2N塩酸を加えジクロロメタ
ンで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（AcOEt:n−Hexane＝1:1）で精製
し、さらに酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合液で再
結晶に付し融点152−154℃の下記式で示されるＮ−メチ
ル−６−シアノ−２−エチル−２−メチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド41mgを得た。

NMR（CDCl₃）:0.95（3H,t）,1.4（3H,s）,1.8（2H,q）,
2.9（3H,d）,6.0（1H,s）,6.2−6.7（1H,m）,6.8（1H,
d）,7.4（1H,dd）,7.85（1H,d）． MS:256（M⁺） 製造例17 Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル
−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド0.53g、ヨウ化エチル
1.60g、水素化ナトリウム0.09gおよびテトラヒドロフラ
ン10mの混合物を30分加熱還流後、ジクロロメタンを
加え不溶物を濾別した。さらにジエチルエーテルおよび
ｎ−ヘキサンの混合液で再結晶に付し融点121−124℃の
下記式で示されるＮ−エチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ
−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボ
アミド0.45gを得た。

NMR（CDCl₃）:0.9−1.5（3H,m）,1.5（6H,s）,2.8−3.8
（5H,m）,5.7（1H,s）,6.95（1H,d）,7.9（1H,d）,8.1
（1H,dd）． MS:290（M⁺） 製造例18〜20 Ｎ−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−イミド酸エチル Ｎ−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−アミジン ６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
４−カルボン酸エチル ４−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン1.04gおよびエチルアルコール20mの混合
物に氷冷攪拌下、塩酸ガスを過飽和状態になるまで加え
６日間５℃にて攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にジエ
チルエーテルおよびエチルアルコールの1:1混合液を加
えトリチュレーション後、結晶を濾取し、エチルアルコ
ールとジエチルエーテルの混合液で洗い乾燥し６−ニト
ロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−イミ
ド酸エチル塩酸塩1.13gを得た。次いで得られた本化合
物0.94g、トリエチルアミン0.31g、シアナミド0.13gお
よびエチルアルコール7mの混合物を室温下、６時間攪
拌した。反応液濃縮後、水を加えジクロロメタンで抽出
し2N塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。さら
にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n−Hex
ane＝1:1）に付し極性の異なる成分を単離した。最も極
性の低い成分は、さらにジエチルエーテルおよびｎ−ヘ
キサンの混合液で再結晶に付し融点96−97℃の下記式で
示される６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボン酸エチル0.15gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.4（3H,t）,1.5（6H,s）,4.35（2H,q）,
6.8（1H,s）,6.85（1H,d）,8.05（1H,dd）,9.0（1H,
d）． MS:277（M⁺） 次に極性の低い成分は、さらに酢酸エチルおよびｎ−
ヘキサンの混合液で再結晶に付し融点91−93℃の下記式
で示されるＮ−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2
H−１−ベンゾピラン−４−イミド酸エチル0.14gを得
た。

NMR（CDCl₃）:1.5（3H,t）,1.6（6H,s）,4.6（2H,q）,
6.5（1H,s）,6.85−7.1（1H,m）,8.0−8.3（2H,m）． MS:301（M⁺） 最も極性の高い成分は、さらに酢酸エチルおよびｎ−
ヘキサンの混合液で再結晶に付し融点205−207℃の下記
式で示されるＮ−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル
−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン0.08gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,5.6−6.5（2H,m）,6.2（1H,
s）,6.9（1H,d）,8.05（1H,dd）,8.55（1H,d）． MS:272（M⁺） 製造例21 Ｎ−シアノ−Ｎ′−シクロプロピル−６−ニトロ−2,2
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン Ｎ−シアノ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−イミド酸エチル98mg、シクロプロピ
ルアミンおよびジクロロメタン1mの混合物を室温下、
1.5時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（AcOEt:n−Hexane＝1:1）で精製し、さらにアセトンお
よびｎ−ヘキサンの混合液で再結晶に付し融点206−207
℃の下記式で示されるＮ−シアノ−Ｎ′−シクロプロピ
ル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラ
ン−４−アミジン30mgを得た。

NMR（CDCl₃）:0.5−1.0（4H,m）,1.5（6H,s）,2.7−3.2
（1H,m）,5.9（1H,s）,6.8（1H,d）,6.9−7.4（1H,m）,
7.7（1H,d）,8.0（1H,dd）． MS:312（M⁺） 製造例22 Ｎ−メチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド0.53g、水素化ホウ素
ナトリウム0.38g、テトラヒドロフラン5mおよびメチ
ルアルコール5mの混合物を室温下、20分攪拌後、2N塩
酸を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾
燥後、さらに酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで再結晶し
融点161−162℃の下記式で示されるＮ−メチル−3,4−
ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベン
ゾピラン−４−カルボアミド0.42gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.3（3H,s）,1.4（3H,s）,1.9−2.4（2H,
m）,2.85（3H,d）,3.7（1H,dd）,5.7−6.3（1H,m）,6.8
5（1H,d）,7.85−8.2（2H,m）． MS:264（M⁺） 製造例23 N,N−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド Ｎ−メチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド2.63g、水素化ホウ素
ナトリウム1.90g、テトラヒドロフラン25mおよびメチ
ルアルコール25mの混合物を室温下20分攪拌後、2N塩
酸を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去後、残渣にヨウ化メタン7.1g、水素
化ナトリウム0.44gおよびテトラヒドロフラン50mを加
え30分加熱還流後、2N塩酸を加えジクロロメタンで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH₂C
l₂）で精製し酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合液で
再結晶し融点162−164℃の下記式で示されるN,N−ジメ
チル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H
−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド0.49gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.35（3H,s）,1.5（3H,s）,1.75−2.5（2
H,m）,2.1（3H,s）,2.25（3H,s）,4.2（1H,dd）,6.85
（1H,d）,7.8−8.2（2H,m）． MS:278（M⁺） 製造例24 N,N−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド N,N−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド0.
43g、ローソン試薬0.33gおよびベンゼン2mの混合液を
30分加熱還流後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（CH₂CH₂）で精製し、さらに酢酸エチルおよびｎ−ヘキ
サンの混合液で再結晶し融点158−160℃の下記式で示さ
れるN,N−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオア
ミド0.33gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.3（3H,s）,1.5（3H,s）,1.8−2.7（2H,
m）,3.3（3H,s）,3.6（3H,s）,4.6（1H,dd）,6.8（1H,
d）,7.75−8.2（2H,m）． MS:294（M⁺） 製造例25 Ｎ−シアノ−Ｎ′,N′−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６
−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−アミジン N,N−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミ
ド0.27g、ヨウ化メチル0.66gおよびテトラヒドロフラン
2mの混合物を１時間加熱還流後、さらに水素化ナトリ
ウム40mgおよびシアナミド44mgを加え２時間加熱還流し
た。ジクロロメタンを加え不溶物を濾別し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:n−Hexane＝1:
1）で精製し酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合液で
再結晶し融点222−224℃の下記式で示されるＮ−シアノ
−Ｎ′,N′−ジメチル−3,4−ジヒドロ−６−ニトロ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン9
0mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.35（3H,s）,1.6（3H,s）,1.8−5.5（9
H,m）,6.95（1H,d）,7.8−8.3（2H,m）． MS:302（M⁺） 製造例26 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ′,N′−ジメチル−６−ニトロ−2,
2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン N,N−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド0.30g、ヨウ化
メチル2.5gおよびテトラヒドロフラン10mの混合物を3
0分加熱還流後、さらにヒドロキシルアミン塩酸塩0.37g
およびトリエチルアミン0.15gを加え1.5時間加熱還流し
た。炭酸カリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し
硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（AcOEt:n−Hexane＝1:1）で精製しさらにジ
クロロメタンおよびｎ−ヘキサンの混合液で再結晶し下
記式で示されるＮ−ヒドロキシ−Ｎ′,N′−ジメチル−
６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
４−アミジン72mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.55（6H,s）,2.75（6H,s）,5.8（1H,
s）,6.9（1H,d）,7.4−8.2（3H,m）． MS:291（M⁺） 製造例27 Ｎ−スルファモイル−Ｎ′,N′−ジメチル−６−ニトロ
−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジ
ン N,N−ジメチル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１
−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド0.29g、ヨウ化
メチル0.71gおよびテトラヒドロフラン2mの混合物を3
0分加熱還流後、さらにスルファミド105mgおよび水素化
ナトリウム44mgを加え、５時間加熱還流した。2N塩酸を
加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（AcOEt:n−Hexane＝1:1）で精製し酢酸エチルお
よびｎ−ヘキサンの混合液で再結晶し融点212−214℃の
下記式で示されるＮ−スルファモイル−Ｎ′,N′−ジメ
チル−６−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−４−アミジン0.17gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.55（3H,s）,1.6（3H,s）,2.9（3H,s）,
3.2（3H,s）,4.4−4.8（2H,m）,5.95（1H,s）,6.9（1H,
d）,7.7（1H,d）,8.1（1H,dd）． MS:354（M⁺） 製造例28 Ｎ−カルバモイル−Ｎ′,N′−ジメチル−６−ニトロ−
2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン Ｎ−シアノ−Ｎ′,N′−ジメチル−６−ニトロ−2,2
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−アミジン300m
g、エチルアルコール10mおよびクロロホルム10mの
混合物に氷冷下、塩酸ガスを飽和するまで加え10日間６
℃にて攪拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加えジクロロメタンで抽出し硫酸ナトリウムで
乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:
n−Hexane＝3:1）で精製し、さらに酢酸エチルおよびｎ
−ヘキサンの混合液で再結晶し融点157−159℃の下記式
で示されるＮ−カルバモイル−Ｎ′,N′−ジメチル−６
−ニトロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４
−アミジン236mgを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（3H,s）,1.55（3H,s）,2.9（3H,s）,
3.15（3H,s）,4.6−5.4（2H,m）,5.7（1H,s）,6.85（1
H,d）,7.8（1H,d）,8.05（1H,dd）． MS:318（M⁺） 製造例29 ３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１
−ベンゾピラン−４−カルボアミド 3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１
−ベンゾピラン−３−オン41.5gおよび乾燥N,N−ジメチ
ルホルムアミド500mの混合物に、窒素気流下、氷冷で
攪拌しながら、ナトリウムハイドライド（60％）8.2gを
徐々に加え50分攪拌した後、カルボニルジイミダゾール
33.5g加え１時間攪拌した後、塩化アンモニウム11.2gお
よびトリエチルアミン29mを加え、５℃で12時間攪拌
した後、室温で14時間攪拌した。氷水を加えエーテルで
洗った。水層を塩酸酸性にし、酢酸エチルとエーテルの
混合溶媒で抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液:CH₂Cl₂:MeOH＝99:1）で精製して融点189−191
℃の下記式で表される３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミ
ド23.2gを得た。

NMR（CDCl₃−CD₃OD）:1.50（6H,s）,7.00（1H,d）,7.97
（1H,dd）,8.27（1H,d）． MS:264（M⁺） 製造例30 2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−
４−カルボン酸 ３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−
１−ベンゾピラン−４−カルボアミド23.2g、ナトリウ
ムシアノボロハイドライド16.6gおよびテトラヒドロフ
ラン200mの混合物に、氷冷攪拌下、酢酸100m加え、
氷冷下で３時間攪拌し、室温で18時間攪拌した後、ナト
リウムシアノボロハイドライド5.6gとメタノール50m
追加し、室温で40時間攪拌した。反応液を減圧留去し、
水を加え酢酸エチルとエーテルの混合溶媒で抽出した。
有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して24gの3,4−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H
−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを得た。次い
で、これにパラトルエンスルホニルクロライド51.5gお
よびピリジン400mを加え３時間加熱還流した後、溶媒
を留去した。残渣に氷水を加え、塩酸酸性にして折出す
る結晶を濾取し、水洗し乾燥した。この結晶をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（展開液:CH₂Cl₂:ヘキサン＝7:
3）で精製して融点162−164℃の下記式で表される４−
シアノ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾ
ピラン17.9gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.58（6H,s）,6.51（1H,s）,6.94（1H,
d）,8.15（1H,dd）,8.23（1H,d） MS:230（M⁺） ４−シアノ−2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１−
ベンゾピラン13.0g、酢酸400m、水200m、濃硫酸100
mの混合物を1.5時間加熱還流した後、濃硫酸100m追
加し１時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぐと
結晶が折出した。この結晶を水洗乾燥後、アセトニトリ
ルと水の混合溶媒で再結晶して、融点203−204℃の下記
式で表される2,2−ジメチル−６−ニトロ−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボン酸11.9gを得た。

NMR（CDCl₃−CD₃OD）:1.50（6H,s）,6.80（1H,s）,6.85
（1H,d）,8.03（1H,dd）,8.99（1H,d） MS:249（M⁺） 製造例31 6,6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール−８−カルボアミド 7,8−ジヒドロ−6,6−ジメチル−7,8−エポキシ−6H
−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール
3.9gおよびトルエン80mの混合物に、氷冷攪拌下、1.0
Mジエチルアルミニウムシアニド90m（トルエン溶液）
を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水中
に注ぎ、2N−NaOHを加えメチレンクロライドで抽出し
た。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開液:CH₂Cl₂）で精製し
て、融点136−138℃の下記式で表される８−シアノ−6,
6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−
オキサジアゾール2.9gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.55（6H,s）,6.83（1H,s）,7.03（1H,
s）,7.83（1H,s） MS:227（M⁺） IR（KBr）:2232cm^-1 ８−シアノ−6,6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕
ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール0.66gおよび濃硫酸15
mの混合物を室温で、45時間攪拌した。反応混合物を
氷水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥
後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開液:CH₂Cl₂:MeOH＝99:1）で精製し、
酢酸エチルとヘキサンの混合溶液から再結晶して融点16
8−169℃の下記式で表される6,6−ジメチル−6H−ピラ
ノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール−８−
カルボアミド0.35gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.52（6H,s）,6.30（2H,br.s）,6.60（1
H,s）,7.07（1H,s）,8.18（1H,s） MS:245（M⁺） 製造例32 6,6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,1,3
−オキサジアゾール−８−カルボン酸 ８−シサノ−6,6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕
ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール1.74g用い、上記製造
例30と同様に反応を行い融点246−248℃の下記式で表さ
れる6,6−ジメチル−6H−ピラノ〔2,3−ｆ〕ベンゾ−2,
1,3−オキサジアゾール−８−カルボン酸1.76gを得た。

NMR（CD₃OD）:1.52（6H,s）,7.07（1H,s）,7.27（1H,
s）,8.61（1H,s） MS:246（M⁺） 製造例33 N,2,2−トリメチル−６−アセチルアミド−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド N,2,2−トリメチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボアミド1.55g、塩化第一錫3.84gおよび
乾燥エタノール30mの混合物を、４時間加熱還流し
た。溶媒を留去した後、無水酢酸15mを加え、室温で1
7時間攪拌した。反応液を減圧留去し、2N−塩酸を加え
酢酸エチルとエーテルの混合溶媒で抽出した。有機層を
水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開液:CH₂Cl₂:MeOH＝99:1）で
精製して融点203−210℃の下記式で表されるN,2,2−ト
リメチル−６−アセチルアミド−2H−１−ベンゾピラン
−４−カルボアミド1.30gを得た。

NMR（CDCl₃−DMSO−d₆）:1.42（6H,s）,2.06（3H,s）,
2.85（3H,d）,5.99（1H,s）,6.74（1H,br.d）,7.50（1
H,br.s）,7.52（1H,s）,7.60（1H,br.d）,9.43（1H,br.
s） MS:274（M⁺） 製造例34 N,2,2−トリメチル−６−アセチルアミド−７−ニトロ
−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド N,2,2−トリメチル−６−アセチルアミド−2H−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミド1.16gおよび酢酸15m
の混合物に、氷冷攪拌下、発煙硝酸0.50mを酢酸2m
に溶解したものを加え、室温で１時間攪拌した。氷水を
加え、酢酸エチルとエーテルの混合溶液で抽出した。有
機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開液:CH₂Cl₂:MeOH＝9
9:1）で精製して融点213−215℃の下記式で表されるN,
2,2−トリメチル−６−アセチルアミド−７−ニトロ−2
H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド0.55gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.45（6H,s）,2.23（3H,s）,2.96（3H,
d）,6.25（1H,br.s）,6.29（1H,s）,7.59（1H,s）,8.66
（1H,s）,9.92（1H,br.s） MS:319（M⁺） 製造例35 N,2,2−トリメチル−６−アミノ−７−ニトロ−2H−１
−ベンゾピラン−４−カルボアミド N,2,2−トリメチル−６−アセチルアミド−７−ニト
ロ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド0.50g、
エタノール15mおよび2N−水酸化ナトリウムの混合物
を、室温で３時間攪拌した。飽和食塩水を加えエーテル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒
を留去すると融点202−205℃の下記式で表されるN,2,2
−トリメチル−６−アミノ−７−ニトロ−2H−１−ベン
ゾピラン−４−カルボアミド0.40gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.43（6H,s）,2.93（3H,d）,5.91（3H,b
r.s）,6.20（1H,s）,7.13（1H,s）,7.52（1H,s） MS:277（M⁺） 製造例36 Ｎ−シアノ−Ｎ′,N′−ジメチル−６−ニトロスピロ
〔2H−１−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン〕−４
−アミジン N,N′−ジメチル−６−ニトロスピロ〔2H−１−ベン
ゾピラン−2,1′−シクロブタン〕−４−カルボチオア
ミド0.08g、ヨードメタン0.42g、シアナミド0.08gおよ
び乾燥テトラヒドロフラン4mの混合物に、氷冷攪拌
下、ナトリウムハイドライド（60％）0.08g加え、室温
で12時間攪拌した後、40℃で30分攪拌した。氷水を加え
メチレンクロライドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、
溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開液:CH₂Cl₂:MeOH＝99:1）で精製し、酢酸
エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して融点185−1
87℃の下記式で表されるＮ−シアノ−N,N′−ジメチル
−６−ニトロスピロ〔2H−１−ベンゾピラン−2,1′−
シクロブタン〕−４−アミジン0.06gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.56−2.88（6H,m）,3.00（3H,s）,3.24
（3H,s）,6.25（1H,s）,6.88（1H,d）,7.56（1H,d）,8.
01（1H,dd）． MS:312（M⁺） 製造例37 Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−６−ニトロスピロ〔2H−１
−ベンゾピラン−2,1′−シクロヘキサン〕−４−アミ
ジン Ｎ−メチル−６−ニトロ−スピロ〔2H−１−ベンゾピ
ラン−2,1′−シクロヘキサン〕−４−カルボチオアミ
ド120mg、ヨードエタン150μｌおよび乾燥テトラヒドロ
フラン3mの混合物に、氷冷攪拌下、ナトリウムハイド
ライド（60％）23mg加え、２時間加熱還流した。室温ま
で冷却後、シアナミド80mgおよびナトリウムハイドライ
ド（60％）17mg加え、４時間加熱還流した。氷水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留
去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝2:3）で精
製し、酢酸エチルエステルとヘキサンの混合溶媒から再
結晶して融点244−245℃の下記式で表されるＮ−シアノ
−Ｎ′−メチル−６−ニトロスピロ〔2H−１−ベンゾピ
ラン−2,1′−シクロヘキサン〕−４−アミジン90mgを
得た。

NMR（CDCl₃−CD₃OD）:1.40−2.20（10H,m）,2.95（3H,
d）,5.95（1H,s）,6.85（1H,d）,7.75（1H,d）,8.00（1
H,dd） MS:326（M⁺） 製造例38 Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ニトロスピロ〔2H−１
−ベンゾピラン−2,1′−シクロヘキサン〕−４−カル
ボアミド ６−ニトロスピロ〔2H−１−ベンゾピラン−2,1′−
シクロヘキサン〕−４−カルボン酸500mgおよびテトラ
ヒドロフラン7mの混合物に氷冷攪拌下、カルボニルジ
イミダゾール365mgを加え1.5時間攪拌した後、２−シア
ノエチルアミン0.37mのテトラヒドロフラン溶液3.5m
を加え、氷冷下45分間攪拌した。炭酸カリウム水溶液
を加えメチレンクロライドで抽出した。有機層を水洗乾
燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開液:MeOH:CH₂Cl₂＝1:99）で精製
し、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して融
点122−124℃の下記式で表されるＮ−（２−シアノエチ
ル）−６−ニトロスピロ〔2H−１−ベンゾピラン−2,
1′−シクロヘキサン〕−４−カルボアミド402.6mgを得
た。

NMR（CDCl₃）δ:0.89−2.32（10H,m）,2.71（2H,t）,3.
61（2H,q）,6.11（1H,s）,6.78（1H,d）,7.26（1H,t）,
7.89（1H,dd）,8.36（1H,d）． MS m/z:341（M⁺） 製造例39 2,2−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−2
H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド 2,2−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ
−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド0.08g、ロ
ーソン試薬0.06g及びベンゼン2mの混合物を１時間加
熱還流した。溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開液:CH₂Cl₂）で精製し、さ
らに酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶して融点
134−135℃の下記式で表される2,2−ビスフルオロメチ
ル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−
４−カルボチオアミド71mgを得た。

NMR（CDCl₃）δ:3.30（3H,d）,4.60（4H,d）,5.85（1H,
d）,6.98（1H,d）,7.97（1H,brs）,8.07（1H,dd）,8.37
（1H,d）． MS m/z:314（M⁺） 製造例40 2,2−ビスフルオロメチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−2
H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）2,2−ビスフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−６−
ニトロ−2H−１−ベンゾピラン−４−オン4.05g及び乾
燥ベンゼン10mの混合物に、氷冷下で攪拌しながら、
トリメチルシリルシアニド2.52mを加え、ヨウ化亜鉛
0.82gを加え、室温で12時間攪拌した。さらに、ピリジ
ン8mとオキシ塩化リン4.41mを加え、６時間加熱還
流した。残渣を氷水を加え、塩酸性にしてメチレンクロ
ライドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去し
て得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開液:CH₂Cl₂:ヘキサン＝7:3）で精製して融点136−137
℃の４−シアノ−2,2−ビスフルオロメチル−６−ニト
ロ−2H−１−ベンゾピラン0.99gを得た。

NMR（CDCl₃）δ:4.57（4H,d）,6.50（1H,s）,6.97（2H,
dd）,8.14（2H,dd）,8.23（1H,s） MS m/z:266（M⁺） （２）４−シアノ−2,2−ビスフルオロメチル−６−ニ
トロ−2H−１−ベンゾピラン0.93g、酢酸20m、水10m
、濃硫酸10mの混合物を4.5時間加熱還流した。反応
混合物を氷水中に注ぐと結晶が析出した。この結晶を重
曹水で溶解してメチレンクロライドで洗った。水層を塩
酸酸性にし、メチレンクロライドで抽出した。有機層を
水洗乾燥後、溶媒を留去して融点171−172℃の2,2−ビ
スフルオロメチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン
−４−カルボン酸0.83gを得た。

IR（KBr）cm^-1:1698（Ｃ＝０）． MS m/z:285（M⁺） （３）2,2−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−2H−１
−ベンゾピラン−４−カルボン酸0.78g及びテトラヒド
ロフラン5mの混合物を氷冷攪拌下、カルボニルジイミ
ダゾール0.67gを加え１時間攪拌した。その後、40％メ
チルアミン（メタノール溶液）6.3mを加え、氷冷下１
時間攪拌し、次いで室温で14時間攪拌した。炭酸カリウ
ム水溶液を加えエーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥
後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開液:MeOH:CH₂Cl₂＝1:99で精製して融
点178−179℃の下記式で表される2,2−ビスフルオロメ
チル−Ｎ−メチル−６−ニトロ−2H−１−ベンゾピラン
−４−カルボアミド0.13gを得た。

NMR（CDCl₃）δ:2.80（3H,d）,4.68（4H,d）,6.21（1H,
s）,7.08（1H,d）,8.10（1H,dd）,8.46（1H,brs）,8.48
（1H,d）． MS m/z:298（M⁺） 製造例41 Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ニトロ−2,2−ジメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ニトロ−2,2−ジメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド0.40
g、ローソン試薬0.28gおよびベンゼン2mの混合液を１
時間30分加熱還流後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（CH₂CH₂）で精製し、さらにジエチルエーテルおよ
びｎ−ヘキサンの混合液で再結晶し融点116−118℃の下
記式で示されるＮ−（２−シアノエチル）−６−ニトロ
−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボ
チオアミド0.24gを得た。

NMR（CDCl₃）:1.5（6H,s）,2.9（2H,t）,4.05（2H,t）,
5.9（1H,s）,6.85（1H,d）,8.0（1H,dd）,8.3（1H,d）,
8.0−8.6（1H,m）． MS:317（Ｍ^＊） 製造例42 Ｎ−（２−シアノエチル）−2,2−ビスフルオロメチル
−６−ニトロ−2H−ベンゾピラン−４−カルボアミド 2,2−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−2H−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボン酸30mg及びテトラヒドロフラ
ン2mの混合物に氷冷攪拌下、カルボニルイミダゾール
28mgを加え１時間攪拌した。その後、２−シアノエチル
アミン0.10mを加え、氷冷下１時間攪拌し、次いで室
温で12時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液を加えメチレ
ンクロライドで抽出した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を
留去して得た残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で
再結晶して融点173−174℃の下記式で表されるＮ−（２
−シアノエチル）−2,2−ビスフルオロメチル−６−ニ
トロ−2H−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド26.6mg
を得た。

NMR（CDCl₃−CF₃COOD）δ:2.89（2H,t）,3.81（2H,t）,
4.61（4H,d）,6.24（1H,s）,7.05（1H,d）,8.15（1H,
d）,8.29（1H,d） MS m/z:337（M⁺） 製造例43〜255 上記実施例に記載した方法を用いて以下の表に示す化
合物を合成した。

次に、実施例を挙げて、本発明の発毛促進剤の効果に
ついて説明するが、本発明の範囲はかなり実施例によっ
て制限されるものではない。

実施例 C3H系マウスによる発毛促進実験 毛周期が休止期にあるC3H/HeNマウス（雄）を用い、
小川らの方法（“Normal and Abnormal Epidermal Diff
erentiation",M.Seiji and A.Bernstein編集、159−170
頁、1982年、東大出版会）により実験を行なった。

すなわち、生後７週齢のC3H/HeNマウス（雄）を購入
し、２週間予備飼育後、10匹を１グループとし、薬剤塗
布日の３日前の２日間、２回、バリカンおよびシェーバ
ーにてマウスの背部を剃毛した。１日おいてから、本発
明に係る化合物のエタノール溶液（0.0003〜１％）を１
日１回、100μ／匹、ピペットにて塗布投与した。別
のグループにはコントロールとしてエタノールのみを塗
布投与し、さらに別のグループには比較のためミノキシ
ジールのエタノール溶液（0.1〜１％）を塗布投与し
た。塗布投与から所定の日数経過後に発毛部分の面積を
測定し、マウス背部の除毛部の面積を100％とするとき
の発毛率（％）を算出した。本発明に係る化合物とし
て、化合物３、８、10、11、14、38、39、40、41、42、
87、88、89、92、94、103、108、109、131、133、135、
187、190、191、195、275、282、293、302を用いた。結
果は図１〜19に示すとおりであった。なお、図２および
図４において、それぞれ化合物３および化合物８を塗布
投与した場合の14日経過時のマウスの様子を写真で示し
た。

産業上の利用可能性 図１〜19から明らかなように、ベンゾピラン誘導体を
含有する本発明の発毛促進剤はミノキシジールよりもか
なり高い発毛促進効果を示す。したがって、本発明の発
毛促進剤は、男性型脱毛症のみならず、円形脱毛症・分
娩後脱毛症、抗ガン剤による脱毛症の治療および予防に
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−303977（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−57838（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−273610（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−43432（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−85582（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−500272（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/06 C07D 311/58 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｘは＝O,＝S,＝Ｎ−Ｚ又は＝CHNO₂を示し、こ
   こでＺは水素原子、低級アルキル基、アリール基、水酸
   基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基又は
   スルファモイル基を示す； Ｙは−NR₈R₉、−OR₁₀又は−SR₁₁を、ここでR₈及びR₉は
   同一又は異なって水素原子、水酸基、エチニル基で置換
   されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基、置換基
   を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよ
   い低級アルキル基、置換基を有していてもよい不飽和低
   級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
   ル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を
   有していてもよいヘテロアリール基を示すか、又はR₈及
   びR₉は一緒になって窒素原子と共に、置換基を有してい
   てもよい複素環であってアジリジニル基、アゼチジニル
   基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジル基、
   モルホリノ基およびイミダゾリル基から選ばれる複素環
   を示し、R₁₀及びR₁₁は水素原子、低級アルキル基又はア
   リール基を示す。ここで置換基は、ハロゲン原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
   低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基、シアノ
   基、ヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ
   基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、トリア
   ルキルシリル基、トリアルキルシリルオキシ基、アミノ
   カルボニル基、エチニル基、低級アルキルアミノ基、低
   級アルキルチオ基および低級アルキルカルボニル基から
   選ばれる１以上の基を示す。ただし、R₈及びR₉が低級ア
   ルキル基のときは、該置換基としての低級アルキル基を
   除かれる。； R₁は水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す
   か、又はR₂と直接結合して単結合を形成する： R₂及びR₃は同一又は異なって水素原子若しくは水酸基を
   示すか、又は一緒になって＝Ｏを形成するか、あるいは
   R₂はR₁と直接結合して単結合を形成する； R₄及びR₅は、同一又は異なって水素原子、置換基を有し
   ていてもよい低級アルキル基を示すか、一緒になってポ
   リメチレン基を示す。ここで置換基は、ハロゲン原子、
   低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、低級ハロアル
   キル基、低級ハロアルコキシ基およびシアノ基から選ば
   れる１以上の基を示す。； R₆及びR₇は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル
   基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキ
   シ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ
   基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、低級アルキルス
   ルホニル基又はアリールスルホニル基を示すか、又は一
   緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を示す） で表されるベンゾピラン誘導体、またはその医薬上許容
   される塩を一種または二種以上含有して成ることを特徴
   とする発毛促進剤。
2. 【請求項２】R₁とR₂が直接結合して単結合を形成してお
   り、R₃が水素原子であるベンゾピラン誘導体またはその
   医薬上許容される塩を含有する請求項１の発毛促進剤。
3. 【請求項３】R₄及びR₅が、同一または異なって、ハロゲ
   ン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、低級
   ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基およびシアノ基
   から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい低級ア
   ルキル基であるか、又は一緒になってポリメチレン基を
   形成するベンゾピラン誘導体またはその医薬上許容され
   る塩を含有する請求項１の発毛促進剤。
4. 【請求項４】R₆が６−ニトロ基であるベンゾピラン誘導
   体またはその医薬上許容される塩を含有する請求項１の
   発毛促進剤。
5. 【請求項５】Ｙが−NR₈R₉であるベンゾピラン誘導体ま
   たはその医薬上許容される塩を含有する請求項１の発毛
   促進剤。