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JP3251582B2 - 慢性炎症を処置するためのナフトキノン誘導体 - Google Patents

慢性炎症を処置するためのナフトキノン誘導体

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JP3251582B2
JP3251582B2 JP50402692A JP50402692A JP3251582B2 JP 3251582 B2 JP3251582 B2 JP 3251582B2 JP 50402692 A JP50402692 A JP 50402692A JP 50402692 A JP50402692 A JP 50402692A JP 3251582 B2 JP3251582 B2 JP 3251582B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新たな治療学的有用性を見出したナフトキ
ノン誘導体（その多くは既知である）に関する。
発明の背景 多くの1,4−ナフトキノンが知られている。その一例
は、メナジオン（またはビタミンK3）である。
メナジオン（２−メチル−1,4−ナフトキノン）は、
プロトロンビン合成ビタミンの作用を有するレドックス
性の水素受容体化合物である。メナジオンを包含するレ
ドックス薬物の有用性は、チャイエン（Chayen）（198
2）、エイジェンツ・アンド・アクションズ（Agents a
nd Actions）12（４）:530−535に記載されている。
リウマチ様関節炎においては、滑膜被覆細胞のペント
ースリン酸経路の酸化部分の活性が非常に高まり、冒さ
れた関節において疾患が組織学的に発現するに至る。そ
の経路は、増殖を含む多くの代謝過程に不可欠なリボー
ス糖の主な供給源であり、より重要なことには、その経
路は、多くの細胞活動に不可欠な還元型補酵素（NADP
H）の主な供給源でもある「チャイエンおよびバイテン
スキー（Bitensky）（1982）、「メタボリズム・オブ・
ザ・リューマトイド・アンド・ノン−リューマトイド・
シノヴィアル・ライニング（Metabolism of th Rheu
matoid and Non−Rheumatoid Synovial Linin
g）」、アーティキュラー・シノヴィウム（Articular
Synovium）、フランキモント（Franchimont）編、カー
ガー（Karger）版、バーゼル参照］。NADPHは、その経
路の第１および第３の成分、すなわちグルコース−６−
リン酸脱水素酵素（G6PD）および６−ホスホグルコン酸
脱水素酵素（6PGD）の活性によって提供される。経路の
第２成分は、６−ホスホグルコノラクトナーゼ（6PGL）
である。
ピチリデス（Pitsillides）ら（1990）、セル・バイ
オケミストリー・アンド・ファンクション（Cell Bioc
hem.Funct.）８、221−226によると、ウサギにおいて実
験的に誘発し得る免疫関節炎（構造的にも代謝的にも、
ヒトのリウマチ様関節炎に非常に似ている）を、メナジ
オンが顕著に改善する。対照動物と比較して、メナジオ
ン（胃管摂取）を与えたウサギにおいては、組織学的に
評価しても、G6PD活性（ヒトおよびウサギいずれの症状
においても、滑膜被覆細胞中で特徴的に上昇する）から
評価しても、慢性炎症の顕著な軽減が見られた。
チャイエンら（1973）のプラクティカル・バイオケミ
ストリー［Practical Biochemistry;ワイリー（Wiley）
版］には、種々の組織切片を用いて行った多くの細胞化
学反応において、メナジオンは、還元型補酵素から指示
薬（ネオテトラゾリウムクロリド）に還元当量を移すの
に、フェナジンメトスルフェートと同様に有効であると
開示されている。しかし、ヒトおよびウサギの滑膜切片
の滑膜被覆細胞中では、そのようには作用しないようで
ある。従って、その作用機序は容易に理解し得ない。
発明の概要 ナフトキノン誘導体が、メナジオンよりも優れた治療
学的有用性または活性を有することがわかった。本発明
は一つには、メナジオンは滑膜被覆細胞内でエポキシド
に変換されて、それ以上は急速に代謝されず、従って、
メナジオンの特異な効果はエポキシドによるものであり
得るという知見に基づく。
更に本発明は、メナジオンはＣ−３位に反応性部位を
有し、それ故、例えばグルタチオン（還元型）と相互作
用を起こすので、経口投与に不適当であり得るという知
見にも基づく。本発明によると、所望の活性を有する化
合物、すなわち慢性関節炎に関してメナジオンと同等、
または好ましくはメナジオンよりも高い活性を有する化
合物が、2,3−二重結合（この場合、２および３位に置
換基が存在する）または2,3−一重結合によって、より
経口投与に適したものとなる。
発明の説明 本発明に使用する化合物の１種は、２および３位で置
換されていることによって反応性部位を持たない1,4−
ナフタレンジオン（またはイミン類似体）で、例えば式
Ｉで示される。この種の化合物例は、2,3−ジメチル−
1,4−ナフタレンジオンおよび2,3−ジメトキシ−1,4−
ナフタレンジオンである。
本発明において使用する別の種類の化合物は、1,2,3,
4−テトラヒドロ−1,4−ジオキソナフタレン（またはイ
ミン類似体）である。置換基によっては、そのような化
合物は芳香族性となり易い互変異性体として存在し得、
1,4−ナフタレン−ジオールと称し得る。この種の化合
物は、例えば式IIで示される2,3−エポキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1,4−ジオキソナフタレン、および式III
で示される化合物である。このような種類の化合物の例
はそれぞれ、メナジオンエポキシドおよびメナジオンビ
スルファイトである。
式Ｉ、IIおよびIIIにおいて、ＸはＯまたはNR1（R1は
Ｈまたは置換基）であり;RはＨまたは１種もしくはそれ
以上の置換基であり;R2およびR3はそれぞれ置換基であ
り;R2a、R2b、R3aおよびR3bはそれぞれＨまたは置換基
である。メナジオンビスルファイトの場合、R2aおよびR
2bはいずれも置換基で、キノン環の芳香族化が免がれて
いる。
本発明の化合物は、好ましくはナフトキノン／ナフタ
レンジオン（すなわちＸはＯ）である。置換基は、適度
に安定で、化合物の活性に実質的に影響しないものであ
れば制約はない。従って、置換基は通例、炭素原子数が
８以下、好ましくは４以下、最も好ましくは２である。
例えば、Ｒ、R1（存在する場合）、R2、R2a、R2b、R3、
R3aおよびR3bはそれぞれ、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、OHもしくはＨ、または環化合物（例えば５、６また
は７員のC/O、ＳもしくはNHのようなヘテロ原子の環）
の構成部分から選択し得る。
式で示される多くの化合物、例えばフチオコール、メ
ナジオンエポキシド、メナジオン亜硫酸水素ナトリウ
ム、2,3−ジメチル−1,4−ナフトキノンおよび2,3−ジ
メトキシ−1,4−ナフトキノンは既知である。式Ｉの新
規化合物は、既知の化合物の従来の製法と同様に合成し
得る。
式IIIで示されるいくつかの新規化合物を、式Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧにより示す。後述の実施例
１に記載の理由により、式Ａ〜Ｅのラクトンは、6PGLの
阻害剤として設計してある。フチオコールβ−Ｄ−グル
コフラノースイズロン酸ラクトン（式Ｄ）は、2,3−ジ
メチル−1,4−ナフトキノンおよび2,3−ジメトキシ−1,
4−ナフトキノンのオキシドと比較して、非常に安定な
ラクトンを与えるよう設計してある。フラノースイズロ
ン酸ラクトンは、アルカリ加水分解に対して非常に安定
である。グリコシド結合は、より不安定であるようであ
る。
式Ａ、Ｂ、ＣおよびＥの５および６員ラクトンは、立
体効果により、加水分解に対して種々の抵抗性を示す。
これらの化合物のうち、式Ｂのラクトンが最も安定であ
るようである。
前記のように、キノン環の置換基に加えて、ベンゼン
環も置換基を有し得る。５−ヒドロキシ置換は好ましく
ない。式ＦおよびＧの化合物はそのような置換を例示す
るものである。
メナジオンは、水溶液中で亜硫酸水素ナトリウムと容
易に反応して、２−メチル−1,4−ジオキソテトラリン
−２−スルホネートを形成する。このような、および他
の適当な水溶性形態は、メナジオンと比較して有利な次
のような性質を有する： 1.水溶性である。メナジオンは脂溶性である。
2.メナジオンよりも毒性が小さい；パラジン（Palladi
n）（143）ドクレディ・アカデミー・ナウク（Doklady
Akad.Nauk）SSSR41、258−261参照。
3.遊離メナジオンの刺激性を持たない；ムーア（Moor
e）（1941）、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ（J.A.C.S.）63、2049参照。
4.中性または酸性pHで化学的に安定である。
5.その構造、レドックス電位および溶解性の故に、メナ
ジオンよりも治療学的に良好な活性を有する。
6.ビスルファイトの２位および３位間に二重結合が無い
ので、チオールと反応しない。そうでなければ、化合物
の治療的活性は低下する。
7.メナジオンビスルファイトは、メナジオンよりも高い
レドックス電位を有する。
メナジオンビスルファイトの治療学的活性を、慢性リ
ウマチ様関節炎患者への関節内注射によって明らかにし
た。他の本発明の可溶性化合物は、メナジオールジホス
フェート、メナジオールジスルフェートおよび２−メチ
ル−1,4−ナフトヒドロキノンビス（水素スクシネー
ト）のナトリウム塩である。
本発明において使用する化合物は、遊離の形態または
複合した形態で存在し得る。適当な複合体の例は、メナ
ジオンビスルファイトとビタミンB1またはB6（すなわち
ピリドキシン）との複合体である。ビスルファイトとピ
リドキシンとの等モル複合体が、安定性の良好な重要な
物質であり得る。
本発明に従って使用する化合物の作用型は、通例メナ
ジオンと同様（すなわちレドックス性水素受容性によ
る）と考えられる［チャイエン（1982）の前掲書参
照］。本発明の化合物は、そのままでも、人体内で溶解
または代謝変化後も、−220mVよりも陰性のレドックス
電位（Ｅ1/2）を有する［例えば90％エタノール−0.005
M酢酸緩衝液（pH4.0）に溶解して最終的な見かけのpH6.
3±0.7とし、標準カロメル電極に対して記録］。
通例、ナフトキノンの活性は、そのレドックス電位
（Ｅ1/2）に相関する。メナジオン（Ｅ1/2−220mV）は
有効である（ピチリデスら、1990）。後述のように、メ
ナジオンエポキシド（Ｅ1/2−915mV）は、半分の用量で
非常に有効である。ヒト血漿中で測定したメナジオン亜
硫酸水素ナトリウムのＥ1/2は、−640mVである。いくつ
かの他のＥ1/2値を、第２表に示す。
本発明の化合物は、適当な賦形剤などと共に、錠剤ま
たは軟ゼラチンカプセル剤のような所望の薬剤組成物に
調製し得る。水溶性形態のそのような化合物、例えばメ
ナジオン亜硫酸水素ナトリウムをそのように製剤化し得
る。前記のような複合体が、経口投与に特に適当であり
得る。
以下の実施例により、本発明を更に説明する。
実施例１ メナジオンエポキシドの有用性 雌ニュージーランド白ウサギ（初期体重1.5〜2.0kg）
22匹の肩甲骨間の皮下に、卵アルブミン［シグマ（Sigm
a）］2.5mgを含有する完全フロイントアジュバント0.5m
を投与して免疫した。２週間後に追加免疫接種を行っ
た。その４週間後、卵アルブミン（10mg/m）含有滅菌
塩類液（0.5m）の関節内注射により、右膝を攻撃し
た。この１週間前；その後２週間は週に２回；およびそ
の後は週１回、ディギーセンス（Digi−Sense）熱電対
温度計［コール−パルマー・インストゥルメント社（Co
le−Palmer Instrument Co.）、米国イリノイ州シカ
ゴ］を用いて、両膝の膝蓋骨内側の温度を測定した。細
胞性免疫が処理ウサギおよび対照ウサギにおいて同等で
あることを確認するために、攻撃前に皮膚試験を行っ
た。攻撃後６〜９週の間、12匹には、オリーブ油（シグ
マ）中のメナジオンエポキシド（25mg/kg体重）の溶液4
mを隔週に胃管摂取させた。他の10匹には、同様にオ
リーブ油を胃管摂取させた。５〜９週後にわたって、種
々の間隔で、処理動物および未処理動物の対を、フェノ
バルビトンナトリウムの静脈内注射によって屠殺した。
滑膜組織を採り、0.5cm3以下の片に切断した。それを、
CaCl2・2H2Oを５％含有するポリビニルアルコールの５
％溶液に１分間以内浸漬し（チャイエンら、1973）、次
いでｎ−ヘキサン（BDH:芳香族炭化水素等級は低い）中
で−70℃に冷却した。組織を乾燥チューブ内で−70℃で
貯蔵し、２週間以内に検査した。
ブライト（Bright）のクリオスタット（キャビネット
温度−30℃）内で、固体二酸化炭素で冷却したナイフを
用いて切片を切断した（10μｍ）。周囲温度の実験室か
ら取ったスライドガラス上に切片を瞬間的に乾燥し（チ
ャイエンら、1973）、酵素活性検査前にデシケーター内
で短時間貯蔵した。
組織の大きさに応じて、各攻撃関節の15までの箇所か
ら切片を採り、0.1M酢酸緩衝液（pH6.1）中の0.1％トル
イジンブルーで染色した。滑膜被覆細胞層の肥厚；慢性
および急性の両方の炎症細胞の浸潤の程度；並びに線維
形成を評価した。それぞれを、０ないし＋＋の基準で評
価した。それら全てに基づく一つの値を、各攻撃関節に
おける応答に対して与え、関節全体としての炎症の程度
は、−ないし＋＋の人為標準で評価した。
結果： 処理開始２週後から動物の屠殺までの間の、対照ウサ
ギおよび処理ウサギにおける攻撃膝と非攻撃膝との間の
１日当たりの総合的温度差は、対照ウサギにおいては0.
711℃、メナジオンエポキシド処理ウサギにおいては0.0
96℃であった。
処理開始２週後から動物の屠殺までの間の、メナジオ
ンエポキシド処理した動物群の１日当たりの総合的温度
差の中央値は、0.096℃／日であった（４分位偏差0.008
〜0.345℃／日）。対照群においては、中央値は0.589℃
／日、４分位偏差は0.308〜0.687℃／日であった（ｐ＝
0.04）。
未処理ウサギ10匹の攻撃関節の炎症の総合的評価は、
次の通りであった：＋＋１匹、＋６匹、±１匹、炎症な
し２匹。メナジオンエポキシドで処理した12匹の評価：
＋１匹、±４匹、±６匹、全体的に陰性（−）１匹。
要するに、インビボの温度測定、死後の視診、および
組織学的検査によると、慢性炎症をメナジオンエポキシ
ドの経口投与によって処理したことにより、炎症は顕著
に軽減されたことがわかる。
先に記載したように、リウマチ様関節炎の主な因子は
G6PD活性の上昇であり得ることを、既知の証拠が示唆し
ている。通例、G6PD活性が上昇すると、6PGL活性も同等
に上昇する。メナジオンエポキシドの主作用は、どちら
の活性も正常レベルに向けて低下することであった。従
って、メナジオンエポキシドがどちらに作用したのか断
定することは困難であった。しかし、副次的な結果が、
落屑細胞中の活性において得られた。そのような細胞中
では、G6PD活性が非常に高く、例えば45.7単位あった
（これに対し、落屑していない「リウマチ様」滑膜被覆
細胞中では25.5単位、正常関節の滑膜被覆細胞中では６
単位）。一方、6PGL活性は同等に上昇しておらず、この
ことは、メナジオンエポキシドは主にラクトナーゼ活性
に対して作用することを示唆している。従って、治療学
的有用性の指標として、両方の活性を測定することが適
当であり得る。
実施例２ 2,3−（ジメトキシまたはジメチル）−1,4−
ナフトキノンの有用性 ウサギ６匹ずつの各群に、関節炎開始後６週間（攻撃
後６週間）の間、オリーブ油中のジメトキシナフトキノ
ン、または同体積のオリーブ油のみによって処理した。
処理は、25mg/kgを週２回経口投与して行った。
次いで、ウサギの滑膜被覆細胞中のG6PD、6PGLおよび
6PGDの濃度を調べた。オリーブ油のみで処理した群の各
平均値（±SEM）は、15.4±1.9、2.5±0.3、および8.2
±1.1であり、ジメトキシナフトキノン処理群の結果
は、7.7±1.2、無視可、および4.6±1.1であった。この
ように、酵素活性は３種類とも著しく低下した。
６週間にわたって関節炎を誘発した８匹のウサギに対
して、同様の試験を行った。処理は、オリーブ油のみ、
もしくはナフトキノン（50mg/kg）で４週間行うか、ま
たは４週間の処理の後、４週間の無処理期間を設けた。
関節内に見られたG6PD活性を次表に示す。
実施例３ メナジオンビスルファイトの有用性 慢性関節炎の二患者に、メナジオンビスルファイトを
関節内注射した。注射前後に、G6PD活性（平均積分吸光
×103/10分）およびリソソーム潜在性（％結合活性）を
測定した。G6PD活性は、一方の患者では423から188に低
下し、他方の患者では245から127に低下した。リソソー
ム潜在性は、０から13、および０から31にそれぞれの患
者において増加した（潜在性の正常値は約40％であ
る）。
実施例４ メナジオン誘導体の有用性 インビトロのヒトリウマチ様組織の滑膜被覆細胞中の
G6PD活性（平均±SEM）を、式Ｉ（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ）の
ナフトキノン（本発明の範囲外の化合物を含む）によっ
て低下した。その低下率を、第２表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 303/32 Ｃ０７Ｄ 303/32 (72)発明者 バイテンスキー、ルシール イギリス国サリー・ティダブリュ９・１ ユーダブリュ、リッチモンド、シーン・ パーク38番 (72)発明者 フロスト、ジョージ・トーマス・バクス ター イギリス国サリー・ジーユー10・４アー ルユー、ファーンハム、バーント・ヒ ル・ロード５番 (56)参考文献 特開 昭60−158149（ＪＰ，Ａ) 米国特許3821408（ＵＳ，Ａ) Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｖｏｌ. ８（1990）ｐ．221−226 Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．，Ｖｏｌ．29，Ｎｏ．２（1990) ｐ．239−241 Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅ ｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．，Ｖｏｌ．307，Ｎｏ．２（1979) ｐ．185−190 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/122,31/185,31/336 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】メナジオンビスルファイト、メナジオンエ
    ポキシド、2,3−ジメチル−1,4−ナフタレンジオン、お
    よびフチオコールから成る群から選択する化合物を薬学
    的に許容し得る賦形剤と共に含有する、慢性炎症を処置
    するための医薬組成物。
  2. 【請求項２】慢性関節炎を処置するための請求項１記載
    の組成物。
  3. 【請求項３】メナジオンビスルファイト、メナジオンエ
    ポキシドおよび／または2,3−ジメチル−1,4−ナフタレ
    ンジオンを含有する請求項１または２記載の組成物。
  4. 【請求項４】メナジオンエポキシドを含有する請求項３
    記載の組成物。
  5. 【請求項５】メナジオンビスルファイトを含有する請求
    項３記載の組成物。
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