JP3241381B2 - 三環性キノキサリンジオン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はNMDA（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受
容体やAMPA（２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル
−４−イソキサゾールプロピオン酸）受容体などのグル
タミン酸受容体の選択的拮抗剤である新規な三環性キノ
キサリンジオン類に関する。特に、本発明により供され
る化合物はNMDA受容体のストリキニン−非感受性グリシ
ン調節サイトにおけるグリシン作用を拮抗し、そのため
虚血状態あるいは低酸素状態例えば脳卒中、低血糖症、
心停止、あるいは物理的外傷により生じる中枢神経系の
損傷を軽減するのに特に有用である（J.マッキュロッ
ク、Br.J.Clin.Pharmacol.,34,106（1992）参照）。本
化合物はまたてんかん、ハンチントン舞踏病、パーキン
ソン氏病、アルツハイマー病などの多くの神経細胞変性
障害の治療に有用である（G.ジョンソン、Annu.Rep.Me
d.Chem.,24,41（1989）およびG.ジョンソンおよびC.F.
ビッグ、同上、26,11,（1991））。本化合物は近年の研
究、例えば、A.H.ディッケンソンおよびE.アイダール,N
euroscience Lett.,121,263（1991）,R.トルラスおよ
びP.スコルニック,Eur.J.Pharmacol.,185,1（1990）,J.
H.ケーンら、Eur.J.Pharmacol.,193,283（1991）,P.H.
ハントソンら、Br.J.Pharmacol.,103,2037（1991）に示
される様に、そのNMDA−グリシン拮抗反応に基づく鎮
痛、抗うつ、抗不安、抗分裂作用も有しうる。これらの
研究ではNMDA受容体のグリシン結合サイトに影響をあた
える試薬はこのような作用を示した。シナプトゾームか
らのグルタミン酸および／あるいはグリシンの過剰な放
出はNMDA受容体−Ca²⁺チャネル複合体の過剰励起、つい
で細胞内への膨大なCa²⁺流入を起こし、そのため神経細
胞死が起こる。本発明で述べるNMDA−グリシン拮抗剤は
NMDA受容体−チャネル複合体のグリシン調節サイトから
のCa²⁺流入量を明らかに調整して神経細胞の正常な活性
を維持する。従って、本発明の化合物は上記の疾病の他
にグルタミン酸および／またはグリシンの過剰放出によ
り起こるヒトを含む動物の種々の疾病の強力な治療薬で
ある。

背景技術 非置換三環性キノキサリンジオン類である6,7−ジヒ
ドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオンおよび5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de
−キノキサリン−2,3−ジオンはA.リチャードソン，ジ
ュニアとE.D.アムスツッツのJ.Org.Chem.,25,1138とA.
リチャードソン，ジュニアの同，25,2589（1965）に各
々開示されている。アミン置換三環性キノキサリンジオ
ンである6,7−ジヒドロ−６−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオンはWO 90/15058とM.W.ムーンらのJ.Med.Chem.,3
5,1076（1992）に、ドパミン様およびセロトニン様活性
のある一連のイミダゾキノリノン類と関連化合物の一例
として開示されており、特に選択的かつ強力なD₂作動薬
として開示されている。そこに開示の化合物は現在のと
ころグルタミン酸受容体に対する拮抗作用があるとは予
測されておらず、またグルタミン酸受容体とドパミン受
容体の両者に交差親和性を示す化合物は知られていな
い。

ある種のキノキサリンジオン類とベンゾ［1,2−ｆ］
キノキサリンジオン類はAMPA受容体やNMDA受容体のグリ
シン調節サイトを含むグルタミン酸受容体に対して拮抗
作用を持つことが知られている（例えば、D.E.ペリグリ
ニージアンピエトロらのBr.J.Pharmacol.,98,1281（198
9）,M.J.シェアダウンらのEur.J.Pharmacol.,174,197
（1989）,Y.ヨネダとK.オギタ,Biochem.Biophys.Res.Co
mmun.,164,841（1989）およびM.J.シェアダウンらのSci
ence,247,571（1990））。

発明の開示 本発明は化学式１で示される新規キノキサリンジオン
類およびその薬理的に許容しうる塩に関する。

式中、Ｘはアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、ア
ルキルアミノ基、アルコキシ基、アルカノイル基、アル
コキシカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル
基、アルキルカルバモイル基、アルキルチオ基、アルキ
ルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルス
ルファモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、または
アシルアミノ基； R¹は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ
基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ
基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルカノイル
基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、カル
バモイル基、アルキルカルバモイル基、アルキルチオ
基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、
アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニルアミノ
基、またはアシルアミノ基； R²は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、
アリールアルキル基、置換されたアリールアルキル基、
アリール基、または置換されたアリール基； Ｗは水素原子、CO₂R³、CO₂Y、CONR³R⁴、CONR³Y、CON
（OR³）R⁴、COR³、CN、テトラゾリル基、または置換さ
れたアルキル基； R³とR⁴は独立して水素原子、アルキル基、シクロアル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
アルキル基、アリールアルキル基、置換されたアリール
アルキル基、アリール基、置換されたアリール基、ヘテ
ロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、置換された
ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリールアルキル
基、またはヘテロシクロアルキル基； Ｙはモノ置換アルキル基またはジ置換アルキル基；お
よび ｎは０か１の整数。

ここで用いる「アルキル基」は炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基を含む。その具体例は、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−
ヘキシルである。

ここで用いる「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素を含み、特に塩素と臭素である。

ここで用いる「アルコキシ」は炭素数１〜６の直鎖ま
たは分枝鎖アルコキシ基を含み、その具体例はメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ネオペントキシ、ペントキシ
およびヘキソキシである。

ここで用いる「アルカノイル」は炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖アルカノイル基を含み、その具体例はホル
ミル、アセチル、プロパノイル、ｎ−ブタノイルおよび
ピバロイルである。

ここで用いる「アルコキシカルボニル」は炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖アルコキシカルボニル基を含み、
その具体例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、sec−ブトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカ
ルボニルである。

ここで用いる「アルキルチオ」は炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖アルキルチオ基を含み、その具体例はメチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピル
チオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ネオペン
チルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオで
ある。

ここで用いる「アルキルスルフィニル」は炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖アルキルスルフィニル基を含み、
その具体例はメチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィ
ニル、sec−ブチルスルフィニル、tert−ブチルスルフ
ィニル、ネオペンチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスル
フィニルおよびｎ−ヘキシルスルフィニルである。

ここで用いる「アルキルスルホニル」は炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖アルキルスルホニル基を含み、その
具体例はメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プ
ロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、sec−ブ
チルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ネオペンチ
ルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキ
シルスルホニルである。

ここで用いる「アルキルカルバモイル」はそのアルキ
ル部分が炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基で
あるモノまたはジアルキルカルバモイル基を含み、その
具体例はメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジ
イソプロピルカルバモイルおよびヘキシルカルバモイル
である。

ここで用いる「アルキルスルファモイル」は１個また
は２個の炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基で
置換されたスルファモイル基を含み、その具体例はメチ
ルスルファモイル、メチルエチルスルファモイル、ジエ
チルスルファモイル、プロピルスルファモイル、ジイソ
プロピルスルファモイルおよびヘキシルスルファモイル
である。

ここで用いる「アルキルスルホニルアミノ」は炭素数
１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルスルホニルアミノ基
を含み、その具体例はメチルスルホニルアミノ、エチル
スルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イ
ソプロピルスルホニルアミノ、sec−ブチルスルホニル
アミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、ネオペンチル
スルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよ
びｎ−ヘキシルスルホニルアミノである。

ここで用いる「アシルアミノ」は炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖アルカノイルアミノ基を含む。ここで用い
る「アシルアミノ」は炭素数７〜11のアロイルアミノ基
を含む。その具体例はホルミルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、sec−ブ
タノイルアミノ、ｎ−ペンタノイルアミノ、ｎ−ヘキサ
ノイルアミノ、ベンゾイルアミノおよび１−または２−
ナフトイルアミノである。

ここで用いる「シクロアルキル」は炭素数３〜７のシ
クロアルキル基を含み、その具体例はシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
シクロヘプチルである。

ここで用いる「アルケニル」は炭素数２〜６の直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル基を含み、その具体例はビニル、
アリル、１−プロペニルおよび１−,2−，または３−ブ
テニルである。

ここで用いる「アルキニル」は炭素数２〜６の直鎖ま
たは分枝鎖アルケニル基を含み、その具体例はエチニ
ル、プロパルギル、１−プロピニル、ブチニルおよびペ
ンチニルである。

ここで用いる「シクロアルキルアルキル」はシクロア
ルキル基と結合した直鎖または分枝鎖アルキル基で13個
以下の炭素原子を含むものを含み、その具体例はシクロ
プロピルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシ
ルメチルおよびシクロヘキシルプロピルである。

ここで用いる「アリールアルキル」はアリール基の結
合した直鎖または分枝鎖アルキル基で15以下の炭素原子
を含むものを含み、その具体例はベンジル、フェニルエ
チル、１−または２−ナフチルメチル、および１−また
は２−ナフチルプロピルである。

ここで用いる「アリール」は10以下の炭素原子を含む
アリール基を含み、その具体例はフェニル、および１−
または２−ナフチルである。

ここで用いる「ヘテロアリール」は４以下の窒素原子
を含む５または６員環ヘテロアリール基、あるいは２以
下の窒素原子、１以下の酸素原子、および／または１以
下のイオウ原子を含む５または６員環ヘテロアリール基
を含む。「ヘテロアリール」はまた３以下の窒素原子、
１以下の酸素原子、および／または１以下のイオウ原子
を含むベンゼン環縮合５または６員環ヘテロアリール基
を含む。その具体例はピリジル、キノリル、イソキノリ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリ
ル、インドリル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チ
エニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾ
リル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよ
びベンゾトリアゾリルである。

ここで用いる「ヘテロアリールアルキル」基はヘテロ
アリール基が結合した６以下の炭素原子を含む直鎖また
は分枝鎖アルキル基を含む。ヘテロアリール基は前記と
同意義である。具体例はピリジルメチル、キノリルエチ
ル、イソキノリルプロピル、ピリダジニルメチル、ピリ
ミジニルエチル、ピラジニルプロピル、プロリルメチ
ル、インドリルエチル、ピラニルプロピル、フリルメチ
ル、ベンゾフリルエチル、チエニルプロピル、ベンゾチ
エニルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルプロ
ピル、チアゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イソ
チアゾリルエチル、オキサジアゾリルエチル、チアジア
ゾリルプロピル、テトラゾリルメチル、ベンゾオキサゾ
リルエチル、ベンゾチアゾリルプロピル、ベンゾイソキ
サゾリルメチル、ベンゾイソチアゾリルエチル、ベンゾ
イミダゾリルプロピルおよびベンゾトリアゾリルメチル
である。

ここで用いる「ヘテロシクロアルキル」基は６以下の
炭素原子と窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選
ばれる１〜２個の異項原子を含むヘテロシクロアルキル
基を含む。具体例はピペリジル、ピペラジニル、モルホ
リニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、ピロリジニルおよびジチアニルである。ここで用い
る「ヘテロシクロアルキル」はまた10以下の炭素原子と
窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から選ばれる１〜
２個の異項原子を含む、ベンゼン環の縮合したヘテロシ
クロアルキル基も含む。具体例はインドリニル、イソイ
ンドリニル、テトラヒドロ−１−キノリニルおよびテト
ラヒドロ−２−キノリニル、テトラヒドロキノキサリニ
ルである。

ここで用いる「アルキルアミノ」基はそのアルキル部
分が炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基である
モノ−およびジアルキルアミノ基を含む。具体例はメチ
ルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびヘキシルアミ
ノである。

Ｗの定義で用いた「置換アルキル」基とＹの定義で用
いた「モノ置換アルキル」基のアルキル基は炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。具体例はメチ
ル、エチル、プロピルおよびブチルである。

Ｗの定義で用いた「置換アルキル」基の置換基として
は、CO₂R³、CO₂Y、CONR³R⁴、CONR³Y、CON（OR³）R⁴、CO
R³、CN、NR³CO₂R⁴、NR³CONR⁴R⁵、フタルイミド、ヘテロ
アリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ
ル、NR³R⁴、NR³SO₂R⁴、NR³COR⁴、NR³COY、NR³COCO₂R⁴、
NR³COCONR⁴R⁵、NR³COCOR⁴、OR³、OCOR³、OCOY、OCO
₂R³、OCONR³R⁴、OCOCO₂R³、OCOCOR³、OCOCONR³R⁴、OSO₂
R³、PO（OR³）_２、SR³、SOR³、SO₂R³、SO₃R³、SO₂NR
³R⁴、Cl、BrおよびＩを含み、 式中、R³、R⁴およびR⁵は独立して水素原子、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキルアルキル、アリールアルキル、置換アリールア
ルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテ
ロアリールアルキルあるいはヘテロシクロアルキル； Ｙはモノ置換アルキル、またはジ置換アルキルであ
る。

ここでＹの定義に用いた「モノ置換アルキル」基の置
換基はCO₂R³、CONR³R⁴、COR³、CN、NR³CO₂R⁴、NR³CONR⁴
R⁵、フタルイミド、NR³R⁴、NR³SO₂R⁴、NR³COR⁴、OR³、O
COR³、OCO₂R³およびOCONR³R⁴を含み、 式中、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義である。

Ｙの定義に用いた「ジ置換アルキル」基のアルキル基
は、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を含
み、具体例は1,1−ジ置換メチル、1,1−ジ置換エチル、
1,2−ジ置換エチルおよび2,2−ジ置換エチルである。

Ｙの定義に用いた「ジ置換アルキル」基の置換基はそ
れぞれ独立してCO₂R³、CONR³R⁴、COR³、CN、NR³CO₂R⁴、
NR³CONR⁴R⁵、フタルイミド基、アリール基、置換アリー
ル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテ
ロシクロアルキル基、NR³R⁴、NR³SO₂R⁴、NR³COR⁴、O
R³、OCOR³、OCO₂R³およびOCONR³R⁴を含み、 式中、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義である。

置換アリール基、置換アリールアルキル基、置換ヘテ
ロアリール基あるいは置換ヘテロアリールアルキル基の
置換基数はそれぞれ３以下であり、置換基としてはアル
キル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、アル
キルアミノ基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシ基、スルファモイル基、
カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アルキルチ
オ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル
基、アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニルア
ミノ基、アシルアミノ基、置換アルキル基、置換アルケ
ニル基および置換アルキニル基を含み、 式中、「置換アルキル」基のアルキル基は炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖アルキルを含み、「置換アルキ
ル」基の置換基は、アミノ、アルキルアミノ、アルコキ
シカルボニル、カルボキシおよびカルバモイルを含む。
「置換アルキル」の具体例はメトキシカルボニルメチ
ル、カルボキシメチル、α−エトキシカルボニルエチ
ル、β−エトキシカルボニルエチル、α−カルボキシエ
チル、β−カルボキシエチル、アミノメチル、メチルア
ミノメチル、ジメチルアミノメチル、α−アミノエチ
ル、β−アミノエチル、α−メチルアミノエチル、β−
エチルアミノエチル、α−エチルアミノエチルおよびカ
ルバモイルメチルである。「置換アルケニル」基のアル
ケニル基は炭素数２〜５の直鎖または分枝鎖アルケニル
基を含み、「置換アルケニル」基の置換基としてはアミ
ノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキ
シおよびカルバモイルを含む。「置換アルケニル」基の
具体例はメトキシカルボニルビニル、カルボキシビニ
ル、α−エトキシカルボニルビニル、α−カルボキシビ
ニル、３−アミノプロペニル、３−メチルアミノプロペ
ニル、３−ジエチルアミノプロペニルおよび４−カルバ
モイルブテニルが挙げられる。「置換アルキニル」基の
アルキニル基は炭素数２〜５の直鎖または分枝鎖アルキ
ニル基を含み、「置換アルキニル」基の置換基はアミ
ノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキ
シおよびカルバモイルを含む。「置換アルキニル」基の
具体例はメトキシカルボニルエチニル、カルボキシエチ
ニル、３−アミノ−１−プロピニル、３−メチルアミノ
−１−プロピニル、３−ジエチルアミノ−１−プロピニ
ルおよび４−カルバモイル−１−ブチニルが挙げられ
る。

「薬理的に許容しうる塩」とは、非毒性酸付加塩また
は塩基付加塩を示す。

化学式１で示される化合物と非毒性塩を生成する酸と
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸や酢
酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フ
マル酸、マレイン酸等の有機酸が挙げられる。一方、非
毒性塩基付加塩としては、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、バリウム塩等の無
機金属塩やアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テ
トラブチルアンモニウム、ピリジニウム、ピロリジニウ
ム、ピペリジニウム塩等の有機四級アンモニウム塩が挙
げられる。

本発明の化合物は少なくとも１つの不斉中心を有しう
る。そのような化合物はエナンチオマーとして存在す
る。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合
は、ジアステレオマーとしても存在し得る。これらの化
合物の異性体、エナンチオーおよびジアステレオマー混
合物もまた本発明に包含される。

本発明の範囲内の化合物の例としては、以下のものが
挙げられる。

８−ブロモ−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ８−ブロモ−５−メトキシカルボニル−5,6−ジヒド
ロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオ
ン； ８−ブロモ−５−カルボキシ−5,6−ジヒドロ−1H−
ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ８−ブロモ−５−フタルイミドメチル−5,6−ジヒド
ロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオ
ン； ８−ブロモ−５−ベンジルカルバモイル−5,6−ジヒ
ドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； ８−ブロモ−５−（２−フェニルエチルカルバモイ
ル）−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン； ８−ブロモ−５−（フェニルカルバモイル）−5,6−
ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン； ８−ブロモ−５−アミノメチル−5,6−ジヒドロ−1H
−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩酸
塩； ８−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−5,6−
ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン； ８−ブロモ−５−カルボキシメチル−5,6−ジヒドロ
−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオ
ン； ８−ブロモ−５−カルバモイルメチル−5,6−ジヒド
ロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオ
ン； ８−ブロモ−５−フェニルカルバモイルメチル−5,6
−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； ８−ブロモ−５−ベンジルカルバモイルメチル−5,6
−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； ８−ブロモ−５−（Ｎ′−フェニルウレイドメチル）
−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン； ８−ブロモ−５−ベンゾイルアミノメチル−5,6−ジ
ヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン； ８−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチ
ル）−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−メトキシカルボニル−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン； ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−フェニルカルバモイル−6,7−ジヒ
ドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン； ９−ブロモ−５−ベンジルカルバモイル−6,7−ジヒ
ドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン； ９−ブロモ−５−フェネチルカルバモイル−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン； ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； ９−ブロモ−５−カルバモイル−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−
6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサ
リン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−フェニルカルバモイルメチル−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−フタルイミドメチル−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン； ９−ブロモ−５−アミノメチル−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩
酸塩； ９−ブロモ−５−ベンゾイルアミノメチル−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン； ９−ブロモ−５−（Ｎ′−フェニルウレイドメチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−エトキシカルボニルエチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−カルボキシエチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； ９−ブロモ−５−シクロヘキシルカルバモイル−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； ９−ブロモ−５−メチルスルホニルオキシメチル−6,
7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−ヨードメチル−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（Ｏ−２−テトラヒドロピラニル−
Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； ９−ブロモ−５−［（1S）−１−メトキシカルボニル
−２−フェニルエチルカルバモイル］−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； ９−ブロモ−５−［（1R）−１−メトキシカルボニル
−２−フェニルエチルカルバモイル］−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； ９−ブロモ−５−エトキサリルアミノメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−オキサロアミノメチル−6,7−ジヒ
ドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン； ９−ブロモ−５−シクロプロピルカルバモイル−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｍ−エトキシカルボニルフェニル
カルバモイル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｍ−カルボキシフェニルカルバモ
イル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−［（1S）−１−カルボキシ−２−フ
ェニルエチルカルバモイル］−6,7−ジヒドロ−1H,5H−
ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−［（1R）−１−カルボキシ−２−フ
ェニルエチルカルバモイル］−6,7−ジヒドロ−1H,5H−
ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−ベンジルカルバモイルメチル−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−ベンジルメチルカルバモイルメチル
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−シクロプロピルカルバモイルメチル
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｍ−エトキシカルボニルフェニル
カルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル
カルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｏ−エトキシカルボニルフェニル
カルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｏ−カルボキシフェニルカルバモ
イルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｍ−カルボキシフェニルカルバモ
イルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシフェニルカルバモ
イルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−カルバモイルメチル−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン； ９−ブロモ−５−メチルフェニルカルバモイルメチル
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−シクロヘキシルカルバモイルメチル
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｏ−スルファモイルフェニルカル
バモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｍ−スルファモイルフェニルカル
バモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−スルファモイルフェニルカル
バモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｏ−メトキシフェニルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｍ−メトキシフェニルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−メトキシフェニルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｏ−アセチルフェニルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｍ−アセチルフェニルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−アセチルフェニルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（Ｏ−メチル−Ｎ−ヒドロキシカル
バモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； トランス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチ
ル−６−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； トランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−
メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン； トランス−９−ブロモ−５−メチル−５−フェニルカ
ルバモイルメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； シス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−
６−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； シス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−メチ
ル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノ
キサリン−2,3−ジオン； シス−９−ブロモ−６−メチル−５−フェニルカルバ
モイルメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン； トランス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメト
キシ−７−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； トランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−７−
メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン； トランス−９−ブロモ−７−メチル−５−フェニルカ
ルバモイルメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； シス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−
７−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； シス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−７−メチ
ル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノ
キサリン−2,3−ジオン； シス−９−ブロモ−７−メチル−５−フェニルカルバ
モイルメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（Ｏ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシカ
ルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（２−ピリジルカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（３−ピリジルカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（４−ピリジルカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（Ｏ−メチル−Ｎ−ヒドロキシカル
バモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（２−チアゾイルカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（２−シアノエチルカルバモイルメ
チル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（２−テトラゾリルカルバモイルメ
チル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシ−フェニルカルバ
モイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−シアノフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−カルバモイルフェニルカルバ
モイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル
カルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−アセチルアミノフェニルカル
バモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−メトキシカルボニル−ｍ−ク
ロロフェニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオ
ン； ９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシ−ｍ−クロロフェ
ニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピ
リド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−ニトロフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｏ−ヒドロキシフェニルカルバモ
イルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｏ−アミノフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフ
ェニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−
ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシメチルフェニルカ
ルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； トランス−９−ブロモ−６−メチル−５−（ｐ−スル
ファモイルフェニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒ
ドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン； トランス−９−ブロモ−５−（ｐ−エトキシカルボニ
ルフェニルカルバモイルメチル）−６−メチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； トランス−９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシフェニ
ルカルバモイルメチル）−６−メチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； トランス−９−ブロモ−５−（ｏ−エトキシカルボニ
ルフェニルカルバモイルメチル）−６−メチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； トランス−９−ブロモ−５−（ｏ−カルボキシフェニ
ルカルバモイルメチル）−６−メチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−５−メ
チル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−５−メチル−6,
7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−メチル−５−フェニルカルバモイル
メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−アミノフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−１−メトキシカルボニルエチ
ルフェニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−１−カルボキシエチルフェニ
ルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリ
ド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニルエチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン（比較的極性小）； ９−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニルエチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン（比較的極小大）； ９−ブロモ−５−（１−カルボキシエチル）−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン（比較的極性小）； ９−ブロモ−５−（１−カルボキシエチル）−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン（比較的極性大）； ９−ブロモ−５−（１−フェニルカルバモイルエチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン（比較的極性小）； ９−ブロモ−５−（１−フェニルカルバモイルエチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン（比較的極性大）； ９−ブロモ−５−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン塩酸塩； ９−ブロモ−５−（ｐ−トリルカルバモイルメチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−［（ｏ−メトキシカルボニルメチル
フェニル）カルバモイルメチル］−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−［（ｏ−カルボキシメチルフェニ
ル）カルバモイルメチル］−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピ
リド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｐ−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル−カルバモイルメチル）−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン； ９−ブロモ−５−［（ｐ−アミノメチルフェニル）カ
ルバモイルメチル］−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩酸塩； ９−ブロモ−５−（１−ナフチルカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（８−キノリルカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（ｏ−カルバモイルフェニルカルバ
モイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（２−ベンゾチアゾリルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−（N,O−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシ
カルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−｛［ｐ−２−メトキシカルボニル−
（Ｅ）−エテニルフェニル］カルバモイルメチル｝−6,
7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−｛［ｐ−２−カルボキシ−（Ｅ）−
エテニルフェニル］カルバモイルメチル｝−6,7−ジヒ
ドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン； ９−クロロ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； ９−クロロ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； ９−クロロ−５−フェニルカルバモイルメチル−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン； ９−シアノ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； シアノ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−シアノ−５−フェニルカルバモイルメチル−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン； ９−ヨード−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； ９−ヨード−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン； ５−メトキシカルボニルメチル−９−ニトロ−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン； ９−ブロモ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−シアノメチル−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−ホルミル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−
ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン； ９−ブロモ−５−ベンジルアミノメチル−6,7−ジヒ
ドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン塩酸塩； およびそれらの塩； 上記の新規三環性キノキサリン系に用いた番号づけは下
記の化学式で示した通りである。

本発明の三環性キノキサリンジオン化合物は経口投与
用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、
乳剤等、あるいは無菌の注射液あるいは直腸投与用の座
剤等の通常の医薬製剤に製剤される。錠剤などの固体製
剤は有効成分を乳酸やショ糖などの通常の賦形剤、トウ
モロキシ澱粉などの結合剤、ジャガ芋澱粉などの崩壊
剤、ステアリン酸なとの滑沢剤、あるいは保存剤と混合
して通常的に調製される。注射剤投与には、有効成分は
水、生理食塩水、油あるいはデキストロース溶液などの
生理的に許容しうる薬理的担体に溶解または懸濁され、
さらに要すれば乳化剤、安定剤、浸透圧を調整する塩、
あるいは緩衝剤などの添加剤を含有していてもよい。投
与量は治療する疾病の程度、患者の年令、体重、性別、
あるいは投与方法により広範囲に変動するが、一般に効
果のある投与量は、成人の経口投与で１〜1000mg/日、
好ましくは10〜500mg/日であり、１日１回または数回に
て投与される。注射剤投与では、投与量は患者１人あた
り0.1〜500mg/日、さらに好ましくは３〜100mg/日を１
日１回または数回に分けて投与される。

それ自身もまた本発明の目的化合物である化学式７で
示される重要な中間体化合物は下記の反応式に示すよう
に合成される。

式中、R¹、R²、ｎおよびＸは前記と同意義である。

１）化学式２の化合物はクロログリオキサル酸エチルと
塩化メチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン（TH
F）、酢酸エチルなどの不活性溶媒中、−10℃〜30℃で
反応させることにより、化学式３の化合物に変換され
る。化学式２の化合物は文献記載の方法により容易に合
成される。例えば、テトラヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸メチルエステルはキナルジン酸をメタノール中酸化
白金で水素添加し、ついで室温〜還流温度でメタノール
中塩化チオニルで処理するか、またはキナルジン酸メチ
ルエステルを酢酸中で直接水素添加して合成される。別
法として、テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチ
ルエステルはキナルジン酸メチルエステルを塩化ニッケ
ルと水素化ホウ素ナトリウムの混合物でメタノール中０
℃〜室温で還元して合成される。化合物２に含まれるR¹
および／またはR²−置換テトラヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸メチルエステルは以下の工程で合成される。
ａ）カルボキシル基をR¹および／またはR²−置換キノリ
ン環のＣ−２位にライザート反応と加水分解により導入
する（W.E.マックイウエンとR.L.コブ、Chem.Rev.,55,5
11（1955））；およびｂ）得られた置換キノリン−２−
カルボン酸をメチル化し、ついで還元して上記の対応す
るテトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステ
ルとする。R¹および／またはR²−置換キノリン類は市販
品を使用、あるいはスクロウプ反応を用いて容易に合成
される（R.H.F.マンスクとM.クルカ、Org.Rect.,７,59
（1953））。同様に、インドリン−２−カルボン酸塩誘
導体（ｎ＝０）は例えばJ.L.スタントンら,J.Med.Che
m.,26,1267（1983）に記載の方法により合成される。R²
が水素原子でない場合は、化合物２はジアステレオマー
混合物として存在しうる。そのようなジアステレオマー
は通常のカラムクロマトグラフィー法により純粋な異性
体に容易に分離できる。

２）化合物３は通常の芳香族求電子置換反応法（例えば
Advanced Organic Chemistry,ジェリー マーチ編,13
章、576参照）を用いて化合物４に変換される。Ｘが臭
素の場合は、化合物３を塩化メチレンなどのハロゲン化
溶媒中、鉄粉などの触媒の存在下または非存在下臭素と
反応させ、化学式４に含まれる臭素化された化合物が得
られる。Ｘが臭素の場合、化合物４はまた化合物３をＮ
−ブロモスクシンイミドでジメチルホルムアミド（DM
F）中直接臭素化し、ついでクロログリオキサル酸エチ
ルでアシル化しても合成される。

３）化合物４は０℃〜室温で発煙硝酸で処理か、０℃〜
室温で濃硫酸中酢酸またはイソプロピル硝酸で処理か、
室温〜還流温度でクロロホルム、塩化メチレンなどのハ
ロゲン化溶媒中無水トリフルオロ酢酸と硝酸アンモニウ
ムの混合試薬で処理か、クロロホルム、塩化メチレンな
どのハロゲン化溶媒中室温でテトラフルオロホウ酸ニト
ロニウムで処理等、通常のニトロ化反応条件により化合
物５に変換される。

４）化合物５の化合物６への還元閉環反応はメタノー
ル、エタノールおよび酢酸などのプロトン性溶媒あるい
はアセトン、THF、DMFなどの非プロトン性溶媒中、０℃
〜室温で水性三塩化チタンにより実施される。二塩化ス
ズ、亜鉛、鉄粉、ギ酸−パラジウム／炭素などの他の還
元剤も閉環反応に用いることができる。

５）カルボン酸７は化合物６を加水分解することにより
調製される。加水分解条件は水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物
や炭酸塩と、水とメタノール、エタノール、THFなどの
プロトン性あるいは非プロトン溶媒との混合溶媒中、０
〜50℃での処理、または1N〜12N塩酸、５〜48％臭化水
素酸などの水性強酸と、酢酸、ジオキサンなどのプロト
ンまたは非プロトン溶媒中、室温〜100℃での処理を含
む。

R²がＣ−２位に結合している化学式２の化合物は下記
方法にて合成できる。

式中、R¹、R²およびｎは前記と同意義である。

１）化合物８を化合物２から３への変換工程で述べたと
同様の通常のアシル化反応条件により無水トリフルオロ
酢酸で保護して対応するトリフルオロ酢酸誘導体９を得
る。

２）トリフルオロ酢酸誘導体９を−78℃でジエチルエー
テル、THFなどの不活性溶媒中、リチウムジイソプロピ
ルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩
基を用い脱プロトンし、ついでR² Iで示されるヨウ化物
で処理して化合物10を得る。

３）化合物10の酸加水分解により化合物２に含まれるR²
をＣ−２位にもつ化合物を得る。

化学式12で示される本発明の化合物は化合物２から化
合物６への変換に用いた方法に同様の方法にて化合物11
から調製できる。

式中、R¹、R²、ｎおよびＸは前記と同意義である。

化合物11は市販品として入手可能かあるいは容易に調
製できる。例えば、テトラヒドロキノリン誘導体は対応
するキノリン誘導体を酸化白金で水素添加するか、また
は水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケルで還元して得
られる。インドリン誘導体は例えば対応するｏ−ブロモ
エチルアニリンを閉環して合成できる。

カルボン酸７とR³R⁴NH（NH₃も含む）、R⁴（R³O）NH、
R³YNH、R³OH、またはYOHで表される適当なアミンあるい
はアルコールとの縮合反応により、それぞれ、化学式１
の置換基Ｗとして−CONR³R⁴（−CONH₂を含む）、−CON
（OR³）R⁴、−CONR³Y、−CO₂R³、または−CO₂Yをもつ化
合物を得る。縮合反応はDMF、THF、ジクロロメタンなど
の不活性溶媒中、０℃〜室温で１−エチル−３−（３′
−ジメチルアミノプロピル）カルボキシイミド−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、クロロギ酸イソブチル−トリ
エチルアミン、N,N−ビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）ホスフィニッククロリド−トリエチルアミン
などの通常の縮合剤の存在下実施できる。

Ｗが−COR³である化学式１の化合物は対応するN,O−
ジメチルヒドロキサメート（−CONMeOMe）とグリニヤ試
薬R³MgBrあるいはオルガノリチウム試薬R³Li（R³は水素
原子でない）、あるいは水素化イソブチルアルミニウム
（−CHOとするために）を、THFなどの非プロトン溶媒
中、０℃〜室温で反応させて得られる（S.ナームとS.M.
ウエインレブ、Tetrahydron Lett.,22,3819（198
1））。N,O−ジメチルヒドロキサメートは対応するカル
ボン酸７とN,O−ジメチルヒドロキルアミンを前述のよ
うに縮合して容易に合成できる。

Ｗが−COR³である化学式１の化合物は置換基Ｗとして
−CH（OH）R³基を持つ対応するアルコールを、PCC、デ
ス−マーチン試薬などの適当な酸化剤で酸化して得られ
る。このアルコールの合成は後述する。

Ｗがシアニド基である化学式１の化合物は対応するア
ミド（ＷがCONH₂）をPOCl₃などの適当な脱水剤で室温〜
加熱下で脱水反応させることにより得られる。このアミ
ドは化合物７をアンモニアと上記のように縮合して得ら
れる。

Ｗがテトラゾリル基である化学式１の化合物は上記の
ように合成した対応するシアニドをDMFなどの非プロト
ン溶媒中50〜80℃の温度範囲でナトリウムアジドと反応
させて得られる。

本発明の化合物を製造するためのもうひとつの重要な
中間体であるカルボン酸化合物13は下記のように通常の
炭素伸長方法により調製される。

式中、R¹、R²、ｎおよびＸは前記と同意義であり、Ｑ
は直鎖または分枝鎖アルキレン基である。

化合物13のＱとして−CH₂−基を持つ化合物18は下記
反応式で調製できる。

式中、R¹、R²、ｎおよびＸは前記と同意義である。

１）化合物２をジエチルエーテル、THFなどの不活性溶
媒中０℃〜還流温度で水素化リチウムアルミニウムで還
元して対応するアルコール14を得る。

２）化合物14は２工程で化合物15に変換される:a）トリ
フェニルホスフィン−イミダゾール−ヨウ素でトルエン
中、あるいはトルエン−アセトニトリルの混合溶媒中０
℃〜室温で処理して対応するヨウ化物を得、ｂ）該ヨウ
化物をDMF中室温〜約80℃でシアン化ナトリウムでシア
ン化物に置換し化合物15を得る。

３）化合物15を12N塩酸などの強酸による加熱下での加
水分解、ついで得られたカルボン酸をメタノール中塩化
チオニルでメチル化することにより、化合物16を得る。

４）化合物16から化合物17への閉環反応は化合物２から
化合物６を得る工程で説明したようにして実施できる。

５）化合物17を化合物６から化合物７への工程と同様に
加水分解して化合物18を得る。

Ｑとして分枝鎖アルキレン基：−CH（CH₂A²）−を持
つ化合物24は下記の反応式に示したようにして合成でき
る。

式中、R¹、R²、ｎおよびＸは前記と同意義、A¹はメチ
ル、エチルなどの適当なアルキル基であり、A²は水素原
子またはA¹を示す。

例えば、ｎが１の時、化合物19から合成を開始するこ
とができる。化合物19は対応するメチルキノリン−２−
カルボン酸誘導体と酢酸エチルをナトリウムエトキシド
の存在下クライゼン縮合反応により容易に得られる。

１）化合物19を水素化ナトリウム、カリウムtert−ブト
キシドなどの塩基でTHFなどの非プロトン性溶媒中０℃
〜室温で脱プロトン化し、ついでA¹ IあるいはA¹OTsで
処理して化合物20を得る。

２）12N塩酸などの強酸で加熱下に化合物19か20を加水
分解して化合物21を得る。

３）化合物21を酢酸、エタノールなどのプロトン性溶媒
中、酸化白金で水素添加することにより、直接中間体22
（ｎは１である）を得る。

同様に、インドリン−２−カルボン酸メチルエステル
誘導体３（ｎは０である）を出発原料として、酢酸エチ
ルとのクライゼン縮合反応、A¹ IあるいはA¹OTsでのア
ルキル化反応、酸加水分解、ついでメタノール中での水
素化ホウ素ナトリウムによる還元の一連の反応により化
合物22（ｎは０である）を得ることができる。

化合物22から化合物23を経由したカルボン酸24への変
換は化合物14の化合物18への変換工程で示したようにし
て実施できる。

Ｑとして直鎖または分枝鎖アルキレン基：−CH₂CH（A
²）−を持つ化合物30は下記の反応式で示したようにし
て合成できる。

式中、R¹、R²、ｎ、A²およびＸは前記と同意義であ
る。

１）化合物14をまずトリメチルシリルクロリドでついで
クロログリオキサル酸エチルでトリメチルアミンの存在
下ジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中０℃で連続処
理して選択的にＮ−アシル化し、化合物25を得る。

２）化合物25をデス−マーチンパーイオーディナン（De
ss−Martinperiodinane）で塩化メチレン中トリフルオ
ロ酢酸の存在下酸化してアルデヒド化合物26を得る（D.
B.デスとJ.C.マーチン,J.Am.Chem.Soc.,113,7277（199
1））。

３）アルデヒド化合物26とジエチルホスホノ酢酸エチル
エステル誘導体のアニオンとのTHFなどの不活性溶媒
中、０℃〜室温でのビーティッヒ−ホーナー反応により
化合物27を得る。

４）オレフィン化合物27を酢酸エチル、エタノールなど
の不活性溶媒中パラジウム炭素上水素添加して容易に化
合物28を得る。

５）化合物28の化合物29ついで化合物30への変換は化合
物３を化合物６を経由して化合物７へ変換する反応に準
じて実施できる。

このように、上記の種々の反応を用いることにより、
化学式13のＱとして所望の炭素数の直鎖または分枝鎖ア
ルキレン基を有するものが得られる。

化学式13のカルボン酸を、カルボン酸７をＷが−CO₂R
³、−CO₂Y、−CONR³R⁴、−CONR³Y、−CON（OR³）R⁴、−
COR³、−CNあるいはテトラゾリル基である化学式１の化
合物に変換する工程と同様の方法により処理して、Ｗが
−Ｑ−CO₂R³、−Ｑ−CO₂Y、−Ｑ−CONR³R⁴、−Ｑ−CONR
³Y、−Ｑ−CON（OR³）R⁴、−Ｑ−COR³、−Ｑ−CN、−Ｑ
−テトラゾリル基等である化学式１の化合物を得る。

Ｗが−CH₂OH基である化学式１の化合物は化合物７よ
り調製できる。すなわち、化合物７はＮ−ヒドロキシス
クシンイミドと１−エチル−３−（３′−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボキシイミドなどの縮合剤を用いて、
DMFなどの非プロトン性溶媒中縮合し、次いでTHF中０℃
で水素化ホウ素ナトリウムで処理して、化学式１の置換
基Ｗが−CH₂OH基であるアルコール化合物を得る。

同様に、化学式１の置換基Ｗが−Ｑ−CH₂OH基である
本発明のアルコール化合物は化学式13で示されるカルボ
ン酸化合物から得られる。

化学式１の置換基Ｗとして−COA³、−Ｑ−COA³基を持
つケトン化合物とアルデヒド化合物をメタノール中水素
化ホウ素ナトリウムで還元して、Ｗとして各々−CH（O
H）A³、−Ｑ−CH（OH）A³基を持つアルコール化合物を
得る。反応式１のＷとして−COA³あるいは−Ｑ−COA³基
をもつ化合物（A³は水素原子またはアルキル基である）
は化学式１のＷとして−COR³あるいは−Ｑ−COR³基をも
つ化合物の合成で説明した方法と同様の方法で調製され
る。

上記のように、化学式32で示すアルコール化合物は容
易に入手できる。

式中、R¹、R²、ｎおよびＸは前記と同意義であり、Q²
は−CH₂−、−Ｑ−CH²−、−CH（A³）−、−Ｑ−CH
（A³）−（ＱとA³は前記と同意義である）を含む直鎖ま
たは分枝鎖アルキレン基を示す。

このように得られた化合物32の水酸基は例えば下記の
ように通常の方法により種々の置換基と相互変換可能で
ある。

本発明のアルコール化合物32をR³CO₂H、YCO₂H、R³OCO
CO₂H、R³COCO₂H、またはR³R⁴NCOCO₂Hで示される適当な
カルボン酸と縮合することにより、化学式１のＷとして
それぞれ−Q²−OCOR³、−Q²−OCOY、−Q²−OCOCO₂R³、
−Q²−OCOCOR³、またはOCOCONR³R⁴基を持つ対応するエ
ステル化合物を得る。縮合反応は１−エチル−３−
（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボキシイミド−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、イソ酪酸無水物−トリ
エチルアミン、N,N−ビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）−ホスフィン酸クロリド−トリエチルアミン
などの縮合剤の存在下DMF、THF、ジクロロメタンなどの
不活性溶媒中０℃〜室温で実施できる。別法として、上
記と同じエステル化合物はアルコール化合物32をR³COC
l、YCOCl、R³OCOCOCl、R³COCOCl、またはR³R⁴NCOCOClな
どの適当な酸クロリドと、DMF、THF、ジクロロメタンな
どの不活性溶媒中トリエチルアミンなどの有機塩基の存
在下室温で反応させることにより得られる。

本発明のアルコール化合物32をR³NCOで示される適当
なイソシアネートとトリエチルアミンなどの適当な有機
塩基の存在下DMF、THF、ジクロロメタンなどの不活性溶
媒中室温〜加熱温度で反応させることにより、反応式１
のＷとして−Q²−OCONHR³基をもつ対応するカルバメー
ト化合物を得る。

本発明のアルコール化合物32をR³R⁴NCOClあるいはR³O
COClで示される適当なクロロホルメートとトリエチルア
ミンなどの適当な有機塩基の存在下DMF、THF、ジクロロ
メタンなどの不活性溶媒中室温〜加熱温度で反応させる
ことにより、反応式１のＷとして各々−Q²−OCONR³R⁴基
あるいは−Q²−OCO₂R³基をもつ対応するカルバメート化
合物あるいはカルボン酸化合物を得る。

化学式32で示されるアルコール化合物のヨウ化物34と
アミン化合物31への相互変換反応は下記のように実施さ
れる。

式中、R¹、R²、ｎ、Q²、R³、R⁴およびＸは前記と同意
義である。

例えば、化合物32はメタンスルホニルクロリドとトリ
エチルアミンなどの適当な塩基の存在下THF、ジクロロ
メタンなどの不活性溶媒中反応して対応するメタンスル
ホネートを得、ついでこれをヨウ化ナトリウムなどの金
属ヨウ化物とDMFなどの非プロトン性溶媒中加熱温度で
処理してヨウ化物34を得る。

化学式１のＷが−Q²−NR³R⁴基（−Q²−NHR³を含む）
である化合物31は化合物34をHNR³R⁴（H₂NR³を含む）とD
MF、THFなどの極性溶媒中トリエチルアミン、炭酸カリ
ウムなどの塩基の存在下または非存在下室温〜加熱温度
で反応することにより得られる。別法として、化学式１
のＷとして−COA³あるいは−Ｑ−COA³基を持つ化合物を
水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化シアノホウ素ナ
トリウムを用いメタノール中HNR³R⁴（H₂NR³を含む）で
還元アミノ化反応させることにより化合物１のＷとして
−CH（A³）NR³R⁴基、または−Ｑ−CH（A³）NR³R⁴基（−
CH（A³）NHR³あるいは−Ｑ−CH（A³）NHR³基を含む）で
ある化合物を得る。これは化学式31で示される化合物に
含まれる。

化合物31に含まれる、化学式１のＷとして−Q²−NHR³
基をもつ化合物をR⁴CO₂H、YCO₂H、R⁴OCOCO₂H、R⁴COCO
₂H、またはR⁴R⁵NCOCO₂Hで示される適当なカルボン酸で
縮合反応させて化学式１のＷとして各々−Q²−NR³CO
R⁴、−Q²−NR³COY、−Q²−NR³COCO₂R⁴、−Q²−NR³COCOR
⁴、または−Q²−NR³COCONR⁴R⁵基を持つ対応するアミド
化合物を得る。縮合反応は１−エチル−３−（３′−ジ
メチルアミノプロピル）カルボキシイミド−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、イソ酪酸無水物−トリエチルアミ
ン、N,N−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
−ホスフィン酸クロリド−トリエチルアミンなどの縮合
剤の存在下DMF、THF、ジクロロメタンなどの不活性溶媒
中０℃〜室温下で実施できる。別法として、上記と同じ
アミド化合物はアミン化合物31をR⁴COCl、YCOCl、R⁴OCO
COCl、R⁴COCOCl、またはR⁴R⁵NCOCOClで示される適当な
酸クロリドとトリエチルアミンなどの適当な有機塩基の
存在下DMF、THF、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中室
温で反応することにより得られる。

化合物31に含まれる、化学式１のＷとして−Q²−NHR³
基をもつ化合物をR⁴NCOで示される適当なイソシアネー
トとトリエチルアミンなどの適当な有機塩基の存在下DM
F、THF、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中室温〜加熱
温度で反応させることにより、化合物１のＷとして−Q²
−NR³CONHR⁴基をもつ対応する尿素化合物を得る。33 化合物31に含まれる、化学式１のＷとして−Q²−NHR³
基をもつ化合物をR⁴R⁵NCOClあるいはR⁴OCOClで示される
適当なクロロぎ酸誘導体とトリエチルアミンなどの適当
な有機塩基の存在下DMF、THF、ジクロロメタンなどの不
活性溶媒中室温〜加熱温度で反応させることにより、化
合物１のＷとして−Q²−NR³CONR⁴R⁵基あるいは−Q²−NR
³CO₂R⁴基をもつ対応する尿素化合物あるいはカルバメー
ト化合物をそれぞれ得ることができる。

ヨウ化物34の合成工程でメタンスルホネート化合物を
調製する方法と同様の方法により、アルコール化合物32
をR³SO₂Clと反応させることにより、化学式１のＷとし
て−Q²−OSO₂R³基をもつ対応するスルホネート化合物を
得る。同様に、化合物31に含まれる、化学式１のＷとし
て−Q²−NHR³基をもつ化合物とR⁴SO₂Clの反応によりま
た化学式１のＷとして−Ｑ−NR³SO₂R⁴をもつ化合物を得
る。

ヨウ化物34をNaCN、Ｐ（OR³）_３、R³ONa、R³SNa（HSN
aを含む）、R³SO₂Na、HSO₃Na、LiCl、あるいはLiBrと、
THF、DMFなどの極性溶媒中加熱温度で反応させることに
より、−Q²−CN、−Q²PO（OR³）_２、−Q²−OR³、−Q²−
SR³、−Q²−SO₂R³、−Q²−SO₃H、−Q²−Cl、−Q²−Br基
を持つ種々の化合物がそれぞれ得られる。

ヨウ化合物34は化学式１のＷとして−Q²−１−ピペラ
ジニル基や−Q²−１−モルホリニル基などの−Q²−ヘテ
ロシクロアルキル基をもつ化合物に、THFなどの極性溶
媒中加熱温度でピペリジンあるいはモルホリンと各々反
応させることにより、変換できる。

50〜80℃でDMF中フタルイミドカリウムでヨウ化合物3
4を処理することにより、化学式１のＷとして−Q²−フ
タルイミド基をもつ化合物を得る。フタルイミド化合物
の酸加水分解により化学式１のＷとして−Q²−NH₂基を
もつ化合物を得ることができる。酸加水分解条件は、酢
酸、ジオキサンなどのプロトン性または非プロトン性溶
媒中50〜100℃の温度範囲で6N〜12N塩酸、25〜48％水素
化臭素酸などの水性強酸で処理することを含む。

別法として、Ｗのフタルイミド基は下記に示す本発明
の化合物の合成の初期段階で分子に導入できる（ここで
は化学式１のＷとして−CH₂−フタルイミド基をもつ化
合物の合成を代表的に例示している）。

式中、R¹、R²、ｎおよびＸは前記と同意義である。

１）化合物14は２段階反応により化合物33に変換でき
る:a）トリフェニルホスフィン−イミダゾール−ヨウ素
でトルエン中あるいはトルエン−アセトニトリルの混合
溶媒中、０℃〜室温で処理し対応するヨウ化物を得、つ
いでｂ）該ヨウ化物をDMF中、室温〜約80℃でフタルイ
ミドカリウムでフタルイミド化合物にして化合物33が得
られる。別法として、化合物33は化合物２から３段階反
応により合成される:a）メタノール中アンモニアで化合
物２を処理して対応するアミド化合物を得、ｂ）該アミ
ド化合物をTHF中還流温度で水素化リチウムアルミニウ
ムで対応する第１級アミンとし、ついでｃ）ジアミンを
トルエン中共沸条件で無水フタル酸と縮合する。

２）化合物33の化学式１のＷが−CH₂−フタルイミド基
である化合物１への変換は、化合物２から化合物６へ変
換する方法と同様に実施できる。

Ｗがスルホキシド：−Q²−SOR³である化合物１は対応
するスルフィド：−Q²−SR³を過酸化水素のような適当
な酸化剤を用いて酸化することにより容易に調製でき
る。さらに、Ｗがスルフォン：−Q²−SO₂R³である化合
物１は、対応するスルフィド：−Q²−SR³あるいはスル
ホキシド：−Q²−SOR³をｍ−クロロ過安息香酸のような
適当な酸化剤で酸化することにより容易に調製できる。

Ｗがスルホン酸：−Q²−SO₃Hである式１の化合物は、
ピリジンの存在下五塩化リンと反応させることにより式
１のＷとして−Q²−SO₂Clをもつ対応するスルホニルク
ロリド化合物に変換できる。スルホニルクロリド化合物
をR³OHまたはR³R⁴NHでTHFやジクロロメタンなどの不活
性溶媒中トリエチルアミンの様な塩基の存在下処理する
ことにより、式１のＷがスルホネート基：−Q²−SO₂R³
あるいはスルホンアミド：−Q²−SO₂NR³R⁴である化合物
を得ることができる。

Ｗが−Q²−ヘテロアリール基（あるいは−Q²−置換ヘ
テロアリール基）である式１の化合物は一般的にヨウ化
物34をヘテロアリール（あるいは置換ヘテロアリール）
銅試薬か、ヘテロアリール（あるいは置換ヘテロアリー
ル）グリニヤ−臭化銅混合試薬でTHF、ジエチルエーテ
ルなどの不活性溶媒中０℃〜室温で反応させることによ
り合成できる。そのような条件下、式１のＷが−Q²−OT
fであるトリフルオロメタンスルホネートを化合物34の
替わりに用いることもできる。トリフルオロメタンスル
ホネートはトリエチルアミンの存在下THFやジクロロメ
タンなどの不活性溶媒中−20〜０℃で化合物32と無水ト
リフルオロメタンスルホン酸を反応させることにより合
成できる。

式１のＷが−Ｑ−ヘテロアリール基である化合物の他
の例として、−Ｑ−２−ベンゾイミダゾリル基を持つ化
合物の合成が挙げられる。すなわち、カルボン酸13とオ
ルト−フェニレンジアミンを縮合し、ついでTHFなどの
不活性溶媒中塩酸などの酸存在下加熱することにより、
式１のＷが−Ｑ−２−ベンゾイミダゾリル基である対応
するベンゾイミダゾリル誘導体を得ることができる。

式１のＷがヘテロアリールアルキルである化合物１に
含まれるＷが−Ｑ−テトラゾリル基である化合物１の合
成は前記で述べた通りである。

ＸがBrである式１の化合物１は特に有用である。なぜ
なら、Ｘの置換基Brは容易に種々の置換基例えばCl,I,C
N,CH₃,CF₃などにそれぞれ塩化銅−ジメチルスルホキシ
ド−150℃、ヨウ化銅−ヨウ化カリウム−ヘキサメチル
ホスホラストリアミド−150℃、CuCN−ジメチルスルホ
キシド−150℃、メ４チル銅−THF−０℃、CF₃CO₂Na−ヨ
ウ化銅−Ｎ−メチルピロリドン−160℃の条件下で置換
することができる。式１のＸの置換基Brはパラジウム／
炭素を用いてメタノール中接触水素添加を行って脱ブロ
ム化し、ついで前述の標準的ニトロ化により、NO₂に置
換できる。

前述の方法によれば、本発明の化合物はラセミ体とし
て得られる。しかしながら、本発明の化合物は合成工程
中に適当なラセミの中間体を、あるいは本発明の化合物
そのものを分割して光学的に純品として得ることもでき
る。分割は、塩基性基をもつ化合物と光学的純粋な酸例
えば（＋）−酒石酸と塩形成するか、または酸性基をも
つ化合物とキニン、キニジンなどの光学的純粋なアミン
と塩形成し、次いで分割再結晶と親化合物の再生を含
む。分割技術はまたカルボン酸、アミン、アルコールを
もつ化合物とキラルオーキシリアリー（auxiliary）と
のアミドあるいはエステル形成後、次いでクロマトグラ
フィーで分離し、該オーキシリアリーを除くことを含
む。

本発明のある化合物は前述の合成過程で、要すればま
た望ましければ、通常の保護−脱保護技術を用いること
により得られる。そのような技術は、T.W.グリーン、Pr
otective Groups in Organic Synthesis,ジョン ウィ
リー アンド サンズ,1981に記載されている。

本発明のキノキサリンジオン化合物はラット脳シナプ
ス膜標品に対する［³H］MK−801結合および［³H］グリ
シン結合の両者を強力に阻害する。このことはこれらの
化合物がNMDA（Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸）受容体
のストリキニーネ−非感受性グリシン調節サイトに対す
る強力な拮抗剤であることを示している（例えばA.C.フ
ォスターら、Mol.Pharmacol.,41,914（1992）参照）。
キノキサリンジオン化合物の活性は以下に示した［³H］
MK−801と［³H］グリシンの結合阻害実験により測定し
た。

［³H］グリシン結合実験 粗ラット脳シナプス膜標品を50mMトリス酢酸緩衝液
（pH7.4）で50,000×ｇで30分間遠心分離して３回洗浄
した。得られたペレットを0.23Mショ糖溶液に懸濁し、
−80℃で保存した。結合実験のため、凍結懸濁液を溶融
し、0.08％トリトンＸ−100で２℃10分間処理し、前記
の遠心分離にて２回洗浄した。こうして得たシナプス膜
（150〜200μｇ蛋白）を10nM［³H］グリシン（40キュリ
ー／ミリモル）、試験化合物（10μg/ml〜1ng/ml）と50
mMトリス酢酸緩衝液（pH7.4）中２℃で10分間インキュ
ベートした。インキュベーションはワットマンGF/Bグラ
スフィルターを用いた吸引濾過で終了させた。フィルタ
ー上の膜に結合した放射能活性をシンチレーションカウ
ンターにて測定した。非特異的結合は0.1mM D−セリン
の存在下でのインキュベーション下で測定した放射能活
性で算出した。［³H］グリシン結合は0.1mMストリキニ
ーネ添加では阻害されなかった。

［³H］MK−801結合実験 粗凍結ラット脳膜標品を溶融し、50mMトリス酢酸緩衝
液（pH7.4）で50,000×ｇで30分間遠心分離して１回洗
浄した。得られたペレット（約200〜300μｇ蛋白）を5n
M［³H］MK−801（29.4キュリー／ミリモル）と試験化合
物（10μg/ml〜100ng/ml）と50mMトリス酢酸緩衝液（pH
7.4）中30℃で30分間インキュベートした。インキュベ
ーションはワットマンGF/Bガラスフィルターを用いた吸
引濾過にて終了させた。フィルター上の膜に結合した放
射能活性をシンチレーションカウンターにて測定した。
非特異的結合は0.1mM MK−801の存在下でのインキュベ
ーションで測定した放射能活性で算出した。

発明を実施するための最良の形態 本発明の化合物の合成は下記の実施例で示すが、それ
に限定されるものではない。

実施例１ ８−ブロモ−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン １）Ｎ−エトキサリルインドリン インドリン2.0g（16.8ミリモル）とトリエチルアミン
5mlのジクロロメタン30ml溶液にゆっくりとクロロオキ
サル酸エチル2.3ml（20.1ミリモル）を０℃で加えた。
混合物を０℃で10分間攪拌し、ついで室温で１時間攪拌
した。食塩水を加え、有機層を分離した。有機層を希塩
酸と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮してＮ−エトキサリルインドリン4.0g（100
％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ8.18（dd,1H,J＝8,1Hz）,
7.22（m,2H）,7.10（dd,1H,J＝8,1Hz）,4.38（q,2H,J＝
7Hz）,4.22（t,2H,J＝8Hz）,3.20（t,2H,J＝8Hz）,1.40
（t,3H,J＝7Hz） ２）５−ブロモ−Ｎ−エトキサリルインドリン Ｎ−エトキサリルインドリン4g（18.3ミリモル）と鉄
粉0.40gのジクロロメタン40mlの混合物に、臭素1.43ml
（27.7ミリモル）を０℃で滴下した。混合物を室温で４
時間攪拌し、濾過した。濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶
液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮して５−ブロモ−Ｎ−エトキサリルインドリン5.24g
（95％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ8.07（d,1H,J＝8Hz）,7.35
（dd,2H,J＝8,1Hz）,4.38（q,2H,J＝7Hz）,4.27（t,2H,
J＝8Hz）,3.20（t,2H,J＝8Hz）,1.41（t,3H,J＝7Hz） ３）５−ブロモ−７−ニトロ−Ｎ−エトキサリルインド
リン ５−ブロモ−Ｎ−エトキサリルインドリン5.23g（17.
5ミリモル）の濃硫酸溶液にゆっくりと硝酸イソプロピ
ル1.87ml（18.5ミリモル）を０℃で加えた。混合物を０
℃で１時間攪拌し、水と粉砕した氷との混合物に注い
だ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５−
ブロモ−７−ニトロ−Ｎ−エトキサリルインドリン5.02
g（83％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.91（d,1H,J＝1Hz）,7.62
（d,1H,J＝1Hz）,4.39（t,2H,J＝8Hz）,4.38（q,2H,J＝
7Hz）,3.22（t,2H,J＝8Hz）,1.39（t,3H,J＝7Hz） ４）８−ブロモ−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−
de］キノキサリン−2,3−ジオン ５−ブロモ−７−ニトロ−Ｎ−エトキサリルインドリ
ン2.0g（5.83ミリモル）のTHF50ml、水10mlおよび酢酸1
0mlとの混合溶液に、20％三塩化チタン水溶液31ml（40.
8ミリモル）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。
生じた沈殿物を濾取し、希塩酸水溶液と蒸留水で順次洗
浄し、真空乾燥して標記化合物772mg（50％）を得た。

mp＞300℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.91（bs,1H）,7.21
（d,1H,J＝1Hz）,7.02（d,1H,J＝1Hz）,4.22（t,2H,J＝
7Hz）,3.32（t,2H,J＝7Hz） 実施例２ ８−ブロモ−５−メトキシカルボニル−5,6−ジヒドロ
−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ２−メトキシカルボニルインドリンを出発原料として
実施例１と同様に処理して標記化合物を得た。

mp266.5〜267.5℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.11（bs,1H）,7.24
（d,1H,J＝1Hz）,7.09（d,1H,J＝1Hz）,5.31（dd,1H,J
＝11,5Hz）,3.79（dd,1H,J＝17,11Hz）,3.73（s,3H）,
3.39（dd,1H,J＝17,5Hz） 実施例３ ８−ブロモ−５−カルボキシ−5,6−ジヒドロ−1H−ピ
ロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ８−ブロモ−５−メトキシカルボニル−5,6−ジヒド
ロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオ
ン256mg（0.76ミリモル）のTHF5mlとメタノール5ml溶液
に1N水酸化ナトリウム水溶液2.5mlを加え、混合物を室
温で12時間攪拌した。1N塩酸水溶液を加え、混合物を約
5mlまで濃縮した。生じた沈殿物を濾取し、蒸留水で洗
浄し、真空乾燥して標記化合物256mg（定量的）を得
た。

mp285℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ13.45（bs,1H）,12.09
（s,1H）,7.22（d,1H,J＝1Hz）,7.08（d,1H,J＝1Hz）,
5.18（dd,1H,J＝11,4Hz）,3.79（dd,1H,J＝17,11Hz）,
3.33（dd,1H,J＝17,4Hz） 実施例４ ８−ブロモ−５−フタルイミドメチル−5,6−ジヒドロ
−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン １）２−カルバモイルインドリン ２−メトキシカルボニルインドリン22.733g（0.128ミ
リモル）のメタノール230ml溶液に飽和するまで室温で
アンモニアガスを吹き込んだ。混合物を室温で６時間攪
拌した。生じた沈殿物を分離し、メタノールで洗浄し、
真空乾燥して２−カルバモイルインドリン17.78g（85
％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.30（bs,1H）,7.11（bs,1
H）,7.01（d,1H,J＝7Hz）,6.93（dt,1H,J＝1,7Hz）,6.5
6（m,2H）,5.87（bs,1H）,4.12（dd,1H,J＝10,8Hz）,3.
25（dd,1H,J＝16,10Hz）,2.93（dd,1H,J＝16,8Hz） ２）２−アミノメチルインドリン 水素化リチウムアルミニウム6.0g（0.157モル）のTHF
200ml懸濁液に２−カルバモイルインドリン17.0g（0.10
5モル）のTHF700ml懸濁液を50分間要して滴下した。混
合物を５時間還流し、ついで水素化リチウムアルミニウ
ム6.0gをさらに加えた。還流をさらに６時間続け、混合
物を氷浴で冷却後10％THF水溶液で処理した。1N水酸化
ナトリウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルと
THFの混合溶媒で抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２−アミノ
メチルインドリン13.91g（90％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.11（dd,1H,J＝7,1Hz）,
7.01（dt,1H,J＝1,7Hz）,6.68（dt,1H,J＝1,7Hz）,6.61
（d,1H,J＝7Hz）,3.84（m,1H）,3.11（dd,1H,J＝16,9H
z）,2.86（dd,1H,J＝13,5Hz）,2.70（m,2H） ３）２−フタルイミドメチルインドリン ２−アミノメチルインドリン6.0g（40.48ミリモル）
と無水フタル酸6.30g（42.51ミリモル）のトルエン600m
l混合物を４時間還流し、その間生じた水分をディーン
スターク蒸留装置を用いて共沸して除いた。混合物を濃
縮し粗２−フタルイミドメチルインドリン11.84gを得、
それをさらに精製することなく次の工程に用いた。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.82（m,2H）,7.71（m,2
H）,7.03（d,1H,J＝7Hz）,6.95（dt,1H,J＝1,7Hz）,6.6
1（m,2H）,4.19（m,1H）,3.86（d,2H,J＝6Hz）,3.18（d
d,1H,J＝16,9Hz）,2.93（dd,1H,J＝16,6Hz） ４）８−ブロモ−５−フタルイミドメチル−5,6−ジヒ
ドロ−1H−ピロロ−［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン ２−フタルイミドメチルインドリンを実施例１と同様
に処理して標記化合物を得た。

mp267℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.91（s,1H）,7.83（b
s,4H）,7.15（d,1H,J＝1Hz）,6.99（d,1H,J＝1H）,5.13
〜5.26（m,1H）,4.07（dd,1H,J＝14,6H）,3.99（dd,1H,
J＝14,5Hz）,3.50（dd,1H,J＝17,10Hz）,3.11（dd,1H,J
＝17,3Hz） 実施例５ ８−ブロモ−５−ベンジルカルバモイル−5,6−ジヒド
ロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオ
ン ８−ブロモ−５−カルボキシ−5,6−ジヒドロ−1H−
ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン300mg
（0.96ミリモル）とベンジルアミン114mg（1.06ミリモ
ル）のDMF3ml溶液に１−エチル−３−（３′−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド164mg（1.06ミリモ
ル）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール162mg（1.06
ミリモル）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌
し、0.1N塩酸水溶液を加えた。生じた沈殿物を濾取し、
蒸留水で洗浄し、真空乾燥して標記化合物384mg（99
％）を得た。

mp152.5〜153℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.01（s,1H）,11.52
（t,1H,J＝5.6Hz）,7.34（m,5H）,7.21（d,1H,J＝1H
z）,7.07（d,1H,J＝1H）,5.17（dd,1H,J＝17,10Hz）,4.
32（d,2H,J＝5.6Hz）,3.74（dd,1H,J＝17,10Hz）,3.20
（dd,1H,J＝17,5Hz） 実施例６ ８−ブロモ−５−（２−フェニルエチルカルバモイル）
−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン ８−ブロモ−５−カルボキシ−5,6−ジヒドロ−1H−
ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン300mg
（0.96ミリモル）とβ−フェネチルアミン133μｌ（1.0
61ミリモル）を実施例５と同様な方法で処理して標記化
合物383mg（96％）を得た。

mp246〜249℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.01（s,1H）,8.41
（t,1H,J＝5.6Hz）,7.25（m,5H）,7.22（d,1H,J＝1H
z）,7.07（d,1H,J＝1H）,5.07（dd,1H,J＝10,5Hz）,3.6
5（dd,1H,J＝17,10Hz）,3.30（dt,2H,J＝5.6,7Hz）,3.0
4（dd,1H,J＝17,5Hz）,2.71（t,2H,J＝7Hz） 実施例７ ８−ブロモ−５−（フェニルカルバモイル）−5,6−ジ
ヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン ８−ブロモ−５−カルボキシ−5,6−ジヒドロ−1H−
ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン300mg
（0.96ミリモル）とアニリン97μｌ（1.061ミリモル）
を実施例５と同様な方法で処理して標記化合物274mg（7
4％）を得た。

mp＞300℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.09（s,1H）,10.45
（s,1H）,7.59（d,2H,J＝7.5Hz）,7.34（t,2H,J＝7.5H
z）,7.23（d,1H,J＝1Hz）,7.10（t,1H,J＝7.5H）,7.07
（d,1H,J＝1Hz）,5.31（dd,1H,J＝10,5Hz）,4.32（d,2
H,J＝5.6Hz）,3.78（dd,1H,J＝17,10Hz）,3.35（dd,1H,
J＝17,5Hz） 実施例８ ８−ブロモ−５−アミノメチル−5,6−ジヒドロ−1H−
ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩酸塩 ８−ブロモ−５−フタルイミドメチル−5,6−ジヒド
ロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオ
ン100mgの酢酸6mlと濃塩酸6ml溶液を4.5時間還流し濃縮
した。残渣を少量のメタノールを含む塩化メチレンでト
リチュレートした。沈殿物を濾取し、塩化メチレンで洗
浄し、真空乾燥して標記化合物60mg（60％）を得た。

mp268℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.98（s,1H）,8.07（b
r,3H）,7.23（d,1H,J＝1Hz）,7.07（d,1H,J＝1Hz）,5.0
2〜5.12（m,1H）,3.56（dd,1H,J＝17,10Hz）,3.28〜3.4
8（m,2H）,3.11（dd,1H,J＝17,3H） 実施例９ ８−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−5,6−ジ
ヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン １）２−ヒドロキシメチルインドリン 水素化リチウムアルミニウム4.65g（0.122モル）のTH
F100ml懸濁液に２−メトキシカルボニルインドリン10.8
5g（0.0613モル）のTHF260ml溶液を室温で滴下した。混
合物を3.5時間還流し、過剰の試薬を水性THFを添加して
分解した。混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液50ml、水
100mlおよびジエチルエーテル100mlを順次加えた。有機
層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮して２−ヒドロキシメチルインドリン8.77g
（96％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.08（d,1H,J＝7Hz）,7.02
（t,1H,J＝7H）,6.71（t,1H,J＝7Hz）,6.64（d,1H,J＝7
Hz）,4.02（m,1H）,3.70（dd,1H,J＝11,4Hz）,3.56（d
d,1H,J＝11,7Hz）,3.09（dd,1H,J＝16,9H）,2.81（dd,1
H,16,8Hz） ２）２−シアノメチルインドリン ２−ヒドロキシメチルインドリン7.77g（52.08ミリモ
ル）、イミダゾール8.86g（130.2ミリモル）、トリフェ
ニルホスフィン34.15g（130.2ミリモル）のトルエン500
ml混合液にヨウ素26.44g（104.16ミリモル）のアセトニ
トリル100ml溶液を０℃で加えた。混合液を10分間攪拌
し水を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテルでトリチュレートし、不溶物を濾過して除いた。
濾液を濃縮して粗２−ヨードメチルインドリンを得た。
粗２−ヨードメチルインドリンをDMF130mlに溶解し、シ
アン化カリウム4.07g（62.5ミリモル）を加えた。混合
液を80℃で12時間加熱し、さらにシアン化カリウム4.07
gを加えたあと、さらに５時間加熱した。混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝3:1〜2:1）で精
製して２−シアノメチルインドリン3.04g（37％）を得
た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.03（m,2H）,6.77（t,1H,
J＝7H）,6.54（t,1H,J＝7Hz）,4.42（m,1H）,4.13（bs,
1H）,3.07（m,1H）,2.81（dt,1H,J＝16,4Hz）,2.22（m,
2H） ３）２−メトキシカルボニルメチルインドリン ２−シアノメチルインドリン2.95g（18.65ミリモル）
の濃塩酸15ml溶液を１時間還流し、真空濃縮した。残渣
をメタノール50mlに溶解し、塩化チオニル2.5ml（33.99
ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を50℃で
2.5時間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分散させ、有機層
を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮して２−メトキシカルボニルメチルインドリン
2.22g（62％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ6.99（t,1H,J＝7.6Hz）,6.
95（d,1H,J＝7.6Hz）,6.64（td,1H,J＝7.6,1Hz）,6.58
（d,1H,J＝7.6Hz）,4.35（bs,1H）,4.03（dd,1H,J＝8.
9,4Hz）,3.77（s,3H）,2.74〜2.82（m,2H）,2.22〜2.33
（m,1H）,1.93〜2.06（m,1H） ４）８−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−5,6
−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン ２−メトキシカルボニルメチルインドリンを実施例１
と同様に処理して標記化合物を得た。

mp244.5〜248℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.26（s,1H）,7.21
（s,2H）,5.29〜5.35（m,1H）,3.70（s,3H）,2.87（dm,
1H,J＝18Hz）,2.60（dm,1H,J＝14Hz）,2.46（m,1H,J＝1
4Hz）,2.00〜2.16（m,1H） 実施例10 ８−ブロモ−５−カルボキシメチル−5,6−ジヒドロ
−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ８−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−5,6−
ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン680mg（2.01ミリモル）を実施例３と同様に加
水分解して標記化合物640mg（98％）を得た。

mp265℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ13.38（br,1H）,12.23
（s,1H）.7.20（s,2H）,5.19〜5.25（m,1H）,2.88（dm,
1H,J＝18Hz）,2.63（dm,1H,J＝14Hz）,2.43（m,1H,J＝1
4Hz）,1.96〜2.12（m,1H） 実施例11 ８−ブロモ−５−カルバモイルメチル−5,6−ジヒドロ
−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ８−ブロモ−５−カルボキシメチル−5,6−ジヒドロ
−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン
100mg（0.308ミリモル）のDMF2ml溶液にトリエチルアミ
ン64μ（0.461ミリモル）存在下クロロギ酸イソブチ
ル44μ（0.338ミリモル）を−20℃で加えた。10分間
攪拌後、28％アンモニア水94μ（1.538ミリモル）を
−20℃で加えた。室温でさらに30分間攪拌し、0.1N塩酸
20mlを加えた。生じた沈殿物を濾取し、水洗し、再び炭
酸水素ナトリウム水溶液に懸濁した。懸濁液のpHを1N塩
酸を加えて7.0に調整し、酢酸エチル/THF（2:1）で抽出
した。有機層を食塩水で洗浄し、塩化マグネシウム上で
乾燥し、濃縮した。得られた固体様残渣をジクロロメタ
ンで洗浄し標記化合物14mg（14％）を得た。

mp＞300℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.10（bs,1H）,7.66
（s,1H）.7.29（s,1H）,7.17（s,2H）,5.04〜5.10（m,1
H）,2.80（dm,1H,J＝18Hz）,2.58（dm,1H,J＝14Hz）,2.
41（m,1H,J＝14Hz）,1.85〜2.00（m,1H） 実施例12 ８−ブロモ−５−フェニルカルバモイルメチル−5,6−
ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン ８−ブロモ−５−カルボキシメチル−5,6−ジヒドロ
−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン
130mg（0.40ミリモル）とアニリン40μ（0.44ミリモ
ル）を実施例５と同様に処理して標記化合物82mg（51
％）を得た。

mp186℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.23（s,1H）,10.34
（s,1H）.7.55（d,2H,J＝8Hz）,7.32（t,2H,J＝8Hz）,
7.22（s,2H）,7.07（t,1H,J＝8Hz）,5.30〜5.36（m,1
H）,2.86（dm,1H,J＝18Hz）,2.75（dm,1H,J＝14Hz）,2.
62（m,1H,J＝14Hz）,2.02〜2.18（m,1H） 実施例13 ８−ブロモ−５−ベンジルカルバモイルメチル−5,6−
ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン ８−ブロモ−５−カルボキシメチル−5,6−ジヒドロ
−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン
130mg（0.40ミリモル）とベンジルアミン48μ（0.44
ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物82mg
（51％）を得た。

mp252℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.13（s,1H）,8.69
（t,1H,J＝6Hz）,7.18〜7.34（m,5H）,7.20（s,2H）,5.
16〜5.22（m,1H）,4.27（d,2H,J＝6Hz）,2.80（dm,1H,J
＝18Hz）,2.55（dm,1H,J＝14Hz）,2.46（m,1H,J＝14H
z）,1.87〜2.03（m,1H） 実施例14 ８−ブロモ−５−（Ｎ′−フェニルウレイドメチル）−
5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン ８−ブロモ−５−アミノメチル−5,6−ジヒドロ−1H
−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩酸
塩134mg（0.405ミリモル）、トリエチルアミン136μ
（0.972ミリモル）およびフェニルイソシアネート53ml
（0.486ミリモル）のDMF（2ml）混合物を３時間攪拌
し、0.1N塩酸20mlを加えた。生じた沈殿物を濾取し、蒸
留水で洗浄し、真空乾燥した。沈殿物を少量のメタノー
ルを含むジクロロメタンで洗浄して標記化合物79mg（47
％）を得た。

mp175〜179℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.93（bs,1H）,8.31
（s,1H）,7.31（d,2H,J＝8Hz）,7.19（s,1H）,7.18（t,
2H,J＝8Hz）,7.01（s,1H）,6.87（t,1H,J＝8Hz）,6.42
（t,1H,J＝6Hz）,4.86〜4.95（m,1H）,3.63〜3.75（m,2
H）,3.45（dd,1H,J＝17,10Hz）,3.19（dd,1H,J＝17,4H
z） 実施例15 ８−ブロモ−５−ベンゾイルアミノメチル−5,6−ジヒ
ドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン ８−ブロモ−５−アミノメチル−5,6−ジヒドロ−1H
−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩酸
塩134mg（0.405ミリモル）、トリエチルアミン124μ
（0.892ミリモル）、安息香酸54mg（0.446ミリモル）、
１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド69mg（0.446ミリモル）およびＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール68mg（0.446ミリモル）のDMF
（6ml）混合物を20時間室温で攪拌し、0.1N塩酸20mlを
加えた。生じた沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄し、真空
乾燥して標記化合物87mg（52％）を得た。

mp180.5〜182℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.86（s,1H）,8.56
（t,1H,J＝6Hz）,7.34〜7.54（m,5H）,7.12（s,1H）,7.
17（s,2H）,4.96〜5.06（m,1H）,3.90〜4.00（m,1H）,
3.72〜3.82（m,1H）,3.43（dd,1H,J＝17,10Hz）,3.19
（dd,1H,J＝17,3Hz） 実施例16 ８−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチ
ル）−5,6−ジヒドロ−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン ８−ブロモ−５−カルボキシメチル−5,6−ジヒドロ
−1H−ピロロ［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン
100mg（0.308ミリモル）のDMF（2ml）溶液に、トリエチ
ルアミン65μ（0.461ミリモル）の存在下クロロギ酸
イソブチル44μ（0.338ミリモル）を−20℃で加え
た。10分間攪拌後、ヒドロキシアミン塩酸塩43mg（0.61
5ミリモル）とトリエチルアミン107μ（0.769ミリモ
ル）のDMF/水（10:1）1.1ml溶液を−20℃で加えた。室
温で30分間攪拌後、0.1N塩酸20mlを加えた。生じた沈殿
物を濾取し、水洗し、炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁
した。懸濁液のpHを1N塩酸を添加して7.0に調整し、酢
酸エチル/THF（2:1）で抽出した。有機層を食塩水で洗
浄し、塩化マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を
ジクロロメタンで洗浄して標記化合物15mg（14％）を得
た。

mp249.5℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（bs,1H）,10.78
（s,1H）,8.96（s,1H）,7.17（s,2H）,5.04〜5.10（m,1
H）,2.80（dm,1H,J＝18Hz）,2.60（dm,1H,J＝14Hz）,2.
39（m,1H,J＝14Hz）,1.83〜1.98（m,1H） 実施例17 ９−ブロモ−５−メトキシカルボニル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン ２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリンを実施
例１と同様に処理して標記化合物を得た。

mp240℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.24（bs,1H）,7.21
（bs,2H）,5.30（dd,1H,J＝4,6Hz）,3.72（s,3H）,2.88
（bd,1H,J＝16Hz）,2.5〜2.63（m,1H）,2.4〜2.46（m,1
H）,2.03〜2.14（m,1H） 実施例18 ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−
ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−メトキシカルボニル−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン1.5g（4.42ミリモル）を実施例３と同様に処理し
て標記化合物1.45g（定量的）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.23（bs,1H）,7.20
（bs,2H）,5.21（m,1H）,2.89（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.3
7〜2.65（m,2H）,1.98〜2.11（m,1H） 実施例19 ９−ブロモ−５−フェニルカルバモイル−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン300m
g（0.92ミリモル）とアニリン93mg（1.0ミリモル）を実
施例５と同様に処理して標記化合物310mg（84％）を得
た。

mp＞250℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.25（s,1H）,10.36
（s,1H）,7.56（d,2H,J＝8Hz）,7.33（t,2H,J＝8.0H
z）,7.24（bs,1H）,7.22（bs,1H）,7.09（t,1H,J＝8
H）,5.32〜5.36（m,1H）,2.89（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.5
8〜2.81（m,2H）,2.05〜2.22（m,1H） 実施例20 ９−ブロモ−５−ベンジルカルバモイル−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン300m
g（0.92ミリモル）とベンジルアミン107mg（1.0ミリモ
ル）を実施例５と同様に処理して標記化合物310mg（81
％）を得た。

mp＞250℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.12（s,1H）,8.68
（t,1H,J＝6.1Hz）,7.12〜7.31（m,7H）,5.13〜5.19
（m,1H）,4.26（d,2H,J＝6.1Hz）,2.78（dm,1H,J＝16.8
Hz）,2.39〜2.61（m,2H）,1.85〜2.00（m,1H） 実施例21 ９−ブロモ−５−フェネチルカルバモイル−6,7−ジヒ
ドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン300m
g（0.92ミリモル）とフェネチルアミン121mg（1.0ミリ
モル）を実施例５と同様に処理して標記化合物330mg（8
4％）を得た。

mp＞250℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.12（s,1H）,8.21
（t,1H,J＝5.6Hz）,7.09〜7.39（m,7H）,5.07（m,1H）,
3.24〜3.33（m,2H）,2.64〜2.73（m,3H）,2.25〜2.32
（m,2H）,1.80〜1.95（m,1H） 実施例22 ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン １）２−ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン ２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン34.15g
（0.15モル）を実施例９−１と同様に還元して、２−ヒ
ドロキシメチルテトラヒドロキノリン28.1g（定量的）
を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ6.95〜7.00（m,2H）,6.63
（t,1H,J＝7.4Hz）,6.54（d,1H,J＝7.4Hz）,3.74（dd,1
H,J＝10.2,3.6Hz）,3.56（dd,1H,J＝10.2,8.6Hz）,3.41
〜3.49（m,1H）,2.70〜2.85（m,2H）,1.85〜1.90（m,1
H）,1.68〜1.77（m,1H） ２）２−シアノメチルテトラヒドロキノリン ２−ヒドロキシメチルテトラヒドロヒドロキシキノリ
ン54g（0.33モル）、イミダゾール56g（0.825モル）お
よびトリフェニルホスフィン216g（0.825モル）のトル
エン／アセトニトリル（10:1）2.2リットル溶液に、ヨ
ウ素167g（0.66モル）を室温で加えた。混合物を同温度
で30分間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液300mlを加
えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで
トリチュレートし、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、
油状残渣をDMF600mlに溶解した。シアン化ナトリウム33
g（0.67モル）を加え、80℃で４時間加熱した。得られ
た混合物を氷水に注ぎエーテルで抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して
粗生成物140gを得、これを精製することなく次の工程に
用いた。定性のための試料はこの粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン
（1:1）〜100％ジクロロメタン）で精製して得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ6.97〜7.04（m,2H）,6.68
（t,1H,J＝7.4Hz）,6.54（d,1H,J＝7.4Hz）,4.03（br,1
H）,3.70（m,1H）,2.70〜2.86（m,2H）,2.54（d,1H,J＝
6.6Hz）,2.02〜2.13（m,1H）,1.78〜1.91（m,1H） ３）２−メトキシカルボニルメチルテトラヒドロキノリ
ン塩酸塩 上記で得た粗２−シアノメチルテトラヒドロキノリン
140gを濃塩酸280mlに溶解し、５時間還流した。濃塩酸8
0mlをさらに加え、さらに１時間還流した。混合物を水5
00mlで希釈し、酢酸エチル500ml×２で抽出した。有機
層を3N塩酸溶液を洗浄後除いた。集めた水層を水酸化ナ
トリウム水溶液でpH3に調整し、ジクロロメタン500mlと
300mlで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣80gをメタノール5
00mlに溶解し、塩化チオニル48mlを０℃でゆっくりと加
えた。混合物を室温で一晩攪拌し濃縮した。生じた沈殿
物をアセトンで洗浄し、真空乾燥して標記化合物43g（5
4％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.69〜7.72（m,1H）,7.23
〜7.38（m,3H）,3.96〜4.05（m,1H）,3.75（s,3H）,3.4
8〜3.55（m,1H）,2.96〜3.12（m,3H）,2.19〜2.41（m,1
H） ４）６−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチルテトラ
ヒドロキノリン 炭酸カリウム30gと酢酸エチルの水溶液に２−メトキ
シカルボニルメチルテトラヒドロキノリン塩酸塩24.8g
（0.1モル）を分散した。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残渣をDMF400mlに溶解しＮ
−ブロモスクシンイミド21.36g（0.12モル）のDMF400ml
溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で５時間攪拌し、
水250ml中に注ぎ、次いでエーテル250mlで抽出した。有
機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗
標記化合物36g（定量的）を得、これを精製することな
く次の工程に用いた。定性のための試料は、該粗標記化
合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘ
キサン＝1:1〜100％ジクロロメタン）で得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.02〜7.06（m,2H）,6.38
（dd,1H,J＝1.7,7.3Hz）,4.53（br,1H）,3.75（s,3H）,
3.72〜3.75（m,4H）,2.70〜2.85（m,2H）,2.49〜2.53
（m,1H）,1.89〜1.99（m,1H）,1.61〜1.75（m,1H） ５）６−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−
エトキサリルテトラヒドロキノリン 上記で得た６−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチ
ルテトラヒドロキノリン36gを実施例１−１と同様の方
法で処理して標記化合物40g（定量的）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.36（s,1H）,7.30（d,1H,
J＝8.3Hz）,6.92（d,1H,J＝8.3Hz）,4.94〜5.01（m,1
H）,4.13〜4.16（m,2H）,3.64（s,3H）,2.43〜2.75（m,
6H）,1.11〜1.26（m,3H） ６）６−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチル−８−
ニトロ−Ｎ−エトキサリルテトラヒドロキノリン ６−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−エ
トキサリルテトラヒドロキノリン40gと硝酸アンモニウ
ム8g（0.1モル）のクロロホルム100mlの還流溶液に無水
トリフルオロ酢酸56.5ml（0.4モル）を40分間かけて滴
下した。さらに90分間還流を続け、粉砕した氷を加え
た。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
標記化合物46g（定量的）に得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ8.11および7.99（ｄおよび
d,1H,J＝2Hz）,7.66および7.61（ｄおよびd,1H,J＝2H
z）,5.03〜5.16および4.74〜4.85（ｍおよびm,1H）,4.3
7〜4.49および4.13（ｍおよびq,2H,J＝7.2Hz）,3.72お
よび3.62（ｓおよびs,3H）,2.44〜3.02（m,5H）,1.65〜
1.80および1.50〜1.60（ｍおよびm,1H）,1.42および1.2
3（ｔおよびt,3H,J＝7.2および7.2Hz） ７）９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン 20％三塩化チタン水溶液540g（0.7モル）、水500mlお
よびアセトン500mlの混合液に上記で得た６−ブロモ−
２−メトキシカルボニルメチル−８−ニトロ−Ｎ−エト
キサリルテトラヒドロキノリンキノリン46gのアセトン5
00ml溶液を０℃で１時間かけて滴下した。０℃で３時間
攪拌し、水１で希釈し、ジクロロメタン１と500ml
で抽出した。有機層を1N塩酸、水および食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。固体様残
渣をヘキサンとトルエン（1:1）の混合液400mlで洗浄し
標記化合物17.4g（２−メトキシカルボニルメチルテト
ラヒドロキノリン塩酸塩を基にして49％）を得た。

mp185〜187℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.04（bs,1H）,7.20
（d,1H,J＝2Hz）,7.15（d,1H,J＝2Hz）,5.04〜5.13（m,
1H）,3.62（s,3H）,2.94（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5H
z）,2.78（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.63（dd,1H,J＝18,7.2H
z）,2.57（dd,1H,J＝18,3.6Hz）,2.09（dm,1H,J＝13.5H
z）,1.80〜1.95（m,1H） 実施例23 ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン10.4g（0.03モル）を実施例３と同様に加水
分解し標記化合物9g（90％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（bs,1H）,7.20
（d,1H,J＝2Hz）,7.15（d,1H,J＝2Hz）,5.02〜5.12（m,
1H）,2.95（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.79（dm,1
H,J＝17.1Hz）,2.43〜2.61（m,2H）,2.12（dm,1H,J＝1
3.5Hz）,1.78〜1.96（m,1H） 実施例24 ９−ブロモ−５−カルバモイル−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオンを実
施例11と同様に処理して標記化合物を得た。

mp＞250℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ7.67（bs,1H）,7.30（b
s,1H）,7.13（bs,2H）,5.02〜5.10（m,1H）,2.80（dm,1
H,J＝16.8Hz）,2.37〜2.65（m,2H）,1.83〜2.00（m,1
H） 実施例25 ９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−6,
7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオンを実
施例16と同様に処理して標記化合物を得た。

mp143〜146℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.09（s,1H）,10.78
（s,1H）,8.96（s,1H）,7.17（bs,2H）,5.04〜5.10（m,
1H）,2.80（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.35〜2.67（m,2H）,1.
83〜2.00（m,1H） 実施例26 ９−ブロモ−５−フェニルカルバモイルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オンを実施例５と同様に処理して標記化合物を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（bs,1H）,10.01
（s,1H）,7.56（d,2H,J＝7.4Hz）,7.30（t,2H,J＝7.9H
z）,7.24（d,1H,J＝2Hz）,7.17（d,1H,J＝2Hz）,7.05
（t,1H,J＝7.5Hz）,5.16〜5.26（m,1H）,3.07（ddd,1H,
J＝17.1,13.5,4,5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.63
（dd,1H,J＝13.5,3.6Hz）,2.57（dd,1H,J＝13.5,4.5H
z）,2.12（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.78〜1.96（m,1H） 実施例27 ９−ブロモ−５−フタルイミドメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン １）２−フタルイミドメチルテトラヒドロキノリン ２−ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン10g（61
ミリモル）、イミダゾール10.0g（147ミリモル）および
トリフェニルホスフィン19.0g（72.4ミリモル）のトル
エン／アセトニトリル（5:1）360ml溶液にヨウ素16.85g
（66.4ミリモル）を０℃で添加した。０℃で２時間攪拌
し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分
離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレー
トし、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をDMF60m
lに溶解し、フタルイミドカリウム13.6g（73.48ミリモ
ル）を添加した。60℃で２時間攪拌し、水200mlで希釈
した。混合物をトルエン／酢酸エチル混液（1:1）200ml
×２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝10:1〜6:1）
で精製して２−フタルイミドメチルテトラヒドロキノリ
ン10.25g（75％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.86（m,2H）,7.74（m,2
H）,6.95（m,2H）,6.59（t,1H,J＝8Hz）,6.49（d,1H,J
＝8Hz）,3.91（dd,1H,J＝14,5Hz）,3.78（dd,1H,J＝14,
5Hz）,3.68（m,1H）,2.78（m,2H）,2.00（m,1H）,1.69
（m,1H） ２）９−ブロモ−５−フタルイミドメチル−6,7−ジヒ
ドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン ２−フタルイミドメチルテトラヒドロキノリンを実施
例22−４〜７と同様に処理して標記化合物を得た。

mp＞300℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.02（bs,1H）,7.84
（bs,2H）,7.26（s,1H）,7.18（s,1H）,5.21〜5.32（m,
1H）,3.86（dd,1H,J＝14,9Hz）,3.75（dd,1H,J＝14,5H
z）,3.10（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.86（dm,1H,
J＝17.1Hz）,2.25（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.77〜1.95（m,
1H） 実施例28 ９−ブロモ−５−アミノメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩酸
塩 ９−ブロモ−５−フタルイミドメチル−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン1.64g（3.8ミリモル）を実施例８と同様に加水分
解して標記化合物を得た。

mp246〜255℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.10（bs,1H）,8.12
（bs,2H）,7.23（s,2H）,5.05〜5.17（m,1H）,2.85〜3.
10（m,3H）,2.78（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.25（dm,1H,J＝
13.5Hz）,1.77〜1.95（m,1H） 実施例29 ９−ブロモ−５−ベンゾイルアミノメチル−6,7−ジヒ
ドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3
−ジオン ９−ブロモ−５−アミノメチル−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩
酸塩800mg（2.31ミリモル）と安息香酸312mg（2.56ミリ
モル）を実施例15と同様に処理して標記化合物564mg（5
9％）を得た。

mp169〜175℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.03（s,1H）,8.66
（t,1H,J＝5.4Hz）,7.77（d,2H,J＝8.6Hz）,7.41〜7.56
（m,3H）,7.24（s,1H）,7.19（s,1H）,5.03〜5.13（m,1
H）,3.62（dt,1H,J＝11,6.5Hz）,3.28〜3.40（m,1H）,
3.10（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.78（dm,1H,J＝1
7.1Hz）,2.14（dm,1H,13.5Hz）,1.73〜1.89（m,1H） 実施例30 ９−ブロモ−５−（Ｎ′−フェニルウレイドメチル）−
6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサ
リン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−アミノメチル−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩
酸塩25mg（0.08ミリモル）とフェニルイソシアネート1
3.4μ（0.096ミリモル）を実施例14と同様に処理後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／酢
酸＝20:1）で精製して標記化合物10mg（29％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.03（s,1H）,8.89（b
s,1H）,7.39（d,1H,J＝8.6Hz）,7.21（t,1H,J＝8.6H
z）,7.19（s,1H）,7.14（s,1H）,6.89（t,1H,J＝8.6H
z）,6.89（bs,1H）,4.84〜4.94（m,1H）,3.10〜3.30
（m,2H）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4,5Hz）,2.76（d
m,1H,J＝17.1Hz）,2.18（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.72〜1.8
8（m,1H） 実施例31 ９−ブロモ−５−エトキシカルボニルエチル−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン １）Ｎ−エトキサリル−２−トリメチルシリルオキシメ
チルテトラヒドロキノリン ２−ヒドロキシメチルテトラヒドロキノリン7.86g（4
8.16ミリモル）のトリエチルアミン10ml（72.23ミリモ
ル）を含むジクロロメタン80ml溶液にトリエチルシリル
クロリド6.7ml（52.97ミリモル）を０℃で加えた。０℃
で10分間攪拌後、トリエチルアミン10mlとクロロシュウ
酸エチル5.9ml（52.97ミリモル）を加えた。０℃で30分
間攪拌後水を加えた。有機層を分け、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮してＮ−エトキサリル−２−ト
リメチルシリルオキシメチルテトラヒドロキノリン15.6
g（106％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ6.97〜7.16（m,4H）,4.68
（m,1H）,4.09（q,2H,J＝7Hz）,3.72（m,1H）,3.54（m,
1H）,2.65（m,2H）,2.37（m,1H）,1.69（m,1H）,1.06
（t,3H,J＝7Hz）,0.03（s,9H） ２）Ｎ−エトキサリル−２−ホルミルテトラヒドロキノ
リン Ｎ−エトキサリル−２−トリメチルシリルオキシメチ
ルテトラヒドロキノリン15.55g（50.92ミリモル）とデ
ス−マーチン試薬32.4g（76.37ミリモル）のジクロロメ
タン160ml混合物をトリフルオロ酢酸の存在下室温で１
時間攪拌する。チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮してＮ−エトキサリル−２−ホルミルテトラ
ヒドロキノリン11.23g（84％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ9.57（s,1H）,7.19（m,4
H）,5.07（t,1H,J＝8Hz）,4.19（q,2H,J＝7Hz）,2.76
（m,2H）,2.45（m,1H）,1.96（m,1H）,1.15（t,3H,J＝7
Hz） ３）Ｎ−エトキサリル−２−エトキシカルボニルエテニ
ルテトラヒドロキノリン ジエチルホスホ酢酸ジエチルエステル10.6g（47.1ミ
リモル）のTHF100ml溶液にカリウムｔ−ブトキシド5.04
g（44.9ミリモル）を０℃で加えた。室温で20分間攪拌
し、Ｎ−エトキサリル−２−ホルミルテトラヒドロキノ
リン11.18g（42.8ミリモル）のTHF120ml溶液を０℃で滴
下した。滴下終了後、混合液を室温で15分間攪拌し、水
と少量の希塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝4:1〜3:1）で精製してＮ−エ
トキサリル−２−エトキシカルボニルエテニルテトラヒ
ドロキノリン7.63g（54％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.15（m,4H）,6.79（dd,1
H,J＝16,5Hz）,5.89（dd,1H,J＝16,2Hz）,5.31（m,1
H）,4.12（q,2H,J＝7Hz）,2.73（t,2H,J＝6Hz）,2.47
（m,1H）,1.69（m,1H）,1.25（t,3H,J＝7Hz）,1.11（t,
3H,J＝7Hz） ４）Ｎ−エトキサリル−２−エトキシカルボニルエチル
テトラヒドロキノリン Ｎ−エトキサリル−２−エトキシカルボニルエテニル
テトラヒドロキノリン4g（12.1ミリモル）のエタノール
100ml溶液を10％パラジウム−炭素500mlを用い水素常圧
下、室温で１時間水素添加を行った。混合液をセライト
上で濾過し、濾液を濃縮してＮ−エトキサリル−２−エ
トキシカルボニルエチルテトラヒドロキノリン3.83g（9
5％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.03〜7.19（m,4H）,4.78
（m,1H）,4.11（q,4H,J7Hz）,2.73（t,2H,J＝6Hz）,2.4
7（m,1H）,1.69（m,1H）,1.25（t,3H,J＝7Hz）,1.11
（t,3H,J＝7Hz） ５）９−ブロモ−５−エトキシカルボニルエチル−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン Ｎ−エトキサリルインドリンの代わりにＮ−エトキサ
リル−２−エトキシカルボニルエチルテトラヒドロキノ
リンを実施例１−２〜１−４と同様に処理して標記化合
物を得た。

mp185℃ ¹H NMR（270MHz,CD₃OD）δ7.23（s,1H）,7.19（s,1
H）,5.00〜5.09（m,1H）,4.09（q,2H,J＝7.5Hz）,3.04
（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.88（dm,1H,J＝17.1H
z）,2.45（t,2H,J＝7.5Hz）,2.18（dm,1H,J＝13.5Hz）,
1.80〜2.08（m,3H） 実施例32 ９−ブロモ−５−カルボキシエチル−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−エトキシカルボニルエチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオンを実施例３と同様に加水分解して標記化合
物を得た。

mp275〜276℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.03（bs,1H）,7.19
（s,1H）,7.14（s,1H）,4.80〜4.92（m,1H）,2.93（dd
d,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.77（dm,1H,J＝17.1Hz）,
2.20〜2.44（m,2H）,2.10（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.62〜
1.88（m,3H） 実施例33 ９−ブロモ−５−シクロヘキシルカルバモイル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン300m
g（0.92ミリモル）とシクロヘキシルアミン100mg（1.0
ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物340m
g（91％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.14（s,1H）,8.03
（d,1H,J＝7.9Hz）,7.16（bs,1H）,7.14（bs,1H）,5.08
〜5.13（m,1H）,3.42〜3.59（m,1H）,2.79（dm,1H,J＝1
6.8Hz）,2.45〜2.63（m,1H）,2.36（dm,1H,J＝13.5H
z）,1.85〜2.02（m,1H）,1.63〜1.74（m,4H）,1.05〜1.
33（m,6H） 実施例34 ９−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン9.8g
（30.14ミリモル）のDMF65ml溶液にトリエチルアミン4.
8ml（34.5ミリモル）存在下クロロギ酸イソブチル2.11m
l（35.49ミリモル）を−15℃で添加した。同温度で４時
間攪拌後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド13.46g（116.
95ミリモル）とジメチルアミノピリジン900mgを加え
た。混合液を０℃で４時間攪拌し、酢酸6mlを加え次い
で水1.2中に注ぎ生じた沈殿物を濾取した。沈殿物を
水洗し、真空乾燥して活性エステル10.65g（84％）を得
た。活性エステル10g（23.69ミリモル）をTHF200mlに懸
濁し水素化ホウ素ナトリウム（計1.8g、47.45ミリモ
ル）を−15℃で攪拌しながら３時間かけて加えた。混合
液を０℃になるまで放置し、30分間攪拌後、水500ml中
に注いだ。混合液を3N塩酸で酸性にし、酢酸エチル500m
lで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して標記化合物7.96g（定量
的）を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒;1〜３％酢酸／酢酸エチル）で精製して純品を
得た。

mp202〜206℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.03（bs,1H）,7.19
（s,1H）,7.16（s,1H）,4.98（t,1H,J＝6.5Hz）,4.68〜
4.77（m,1H）,3.40〜3.55（m,2H）,2.98（ddd,1H,J＝1
7.1,13.5,4.5Hz）,2.76（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.32（dm,
1H,J＝13.5Hz）,1.66〜1.83（m,1H） 実施例35 ９−ブロモ−５−メチルスルホニルオキシメチル−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン3g（9.65ミリモル）とトリエチルアミン1.28g（12.
67ミリモル）のTHF200ml溶液にメタンスルホニルクロリ
ド1.44g（12.57ミリモル）を−20℃で加えた。混合液を
同温度で1.5時間攪拌後、トリエチルアミン0.6mlとメタ
ンスルホニルクロリド0.4mlを加えた。混合液を−20℃
で１時間、さらに０℃で30分間攪拌後、水500ml中に注
いだ。混合液を3N塩酸で酸性にし、酢酸エチル500mlで
３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（１〜５％酢酸／酢酸エチル）で精製し
て標記化合物2.42g（64％）を得た。

mp125〜130℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.05（bs,1H）,7.20
（s,1H）,7.15（s,1H）,4.97〜5.06（m,1H）,4.28（d,2
H,J＝7.5Hz）,3.20（s,3H）,2.97（ddd,1H,J＝17.1,13.
5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.27（dm,1H,J＝1
3.5Hz）,1.81〜1.97（m,1H） 実施例36 ９−ブロモ−５−ヨードメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−メチルスルホニルオキシメチル−6,
7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン2.3g（5.91ミリモル）とヨウ化ナトリ
ウム7.9g（52.7ミリモル）のDMF30ml混合液を60℃で22
時間加熱し水400ml中に注いだ。生成した沈殿物を濾取
し、水洗し、真空乾燥して標記化合物1.95g（78％）を
得た。

mp260〜270.5℃ ¹H NMR（270MHz,CD₃OD）δ7.22（s,1H）,7.19（s,1
H）,4.95〜5.07（m,1H）,3.50（dd,1H,J＝10.2,4Hz）,
3.24（d,1H,J＝10.2Hz）,2.97（ddd,1H,J＝17.1,13.5,
4.5Hz）,2.84（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.70（dm,1H,J＝13.
5Hz）,1.90〜2.07（m,1H） 実施例37 ９−ブロモ−５−（Ｏ−２−テトラヒドロピラニル−Ｎ
−ヒドロキシカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン300mg（0.92ミリモル）とＯ−テトラヒドロピラニ
ル−ヒドロキシアミン120mg（1.03ミリモル）を実施例
５と同様に処理して標記化合物110mgを得た。

mp149〜151℃ ¹H NMR（270MHz,CD₃OD）δ7.22（s,1H）,7.19（s,1
H）,5.25〜5.39（m,1H）,4.92（bs,1H）3.91〜4.03（m,
1H）,3.54〜3.64（m,1H）,3.02〜3.18（m,1H）,2.86（d
m,1H,J＝17.1Hz）,2.52〜2.61（m,1H）,2.25（dm,1H,J
＝13.5Hz）,1.92〜2.07（m,1H）,1.50〜1.85（m,6H） 実施例38 ９−ブロモ−５−［（1S）−１−メトキシカルボニル−
２−フェニルエチルカルバモイル］−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン300m
g（0.92ミリモル）と（Ｌ）−フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩215mg（1.0ミリモル）を実施例５と同様
に処理して標記化合物のジアステレオマー混合物390mg
（87％）を得た。mp170〜174℃。混合物300mgをプレパ
ラティブ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
％酢酸／酢酸エチル）で分離して比較的極性の小さい生
成物110mgと比較的極性の大きい生成物120mgを得た。

比較的極性の小さい生成物 ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.12（s,1H）,8.59
（d,1H,J＝7.6Hz）,7.06〜7.26（m,7H）,5.14〜5.22
（m,1H）,4.40〜4.51（m,1H）,3.58（s,3H）,3.03（dd,
1H,J＝13.5,4.5Hz）,2.89（dd,1H,J＝13.5,9Hz）,2.64
（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.37（dm,1H,J＝12.6Hz）,2.14〜
2.28（m,1H）,1.78〜1.93（m,1H） 比較的極性の大きい生成物 ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.14（s,1H）,8.77
（d,1H,J＝7.6Hz）,7.19〜7.34（m,5H）,7.15（d,1H,J
＝2Hz）,7.06（d,1H,J＝2Hz）,5.13〜5.18（m,1H）,4.4
7〜4.58（m,1H）,3.63（s,3H）,3.10（dd,1H,J＝13.5,
5.4Hz）,2.85（dd,1H,J＝13.5,9.9Hz）,2.44〜2.56（m,
1H）,2.10（dm,1H,J＝12.6Hz）,1.75〜2.02（m,2H） 実施例39 ９−ブロモ−５−［（1R）−１−メトキシカルボニル−
２−フェニルエチルカルバモイル］−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン （Ｄ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を実
施例38と同様に処理して比較的極性の小さい生成物と比
較的極性の大きい生成物を得た。

実施例40 ９−ブロモ−５−エトキサリルアミノメチル−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン ９−ブロモ−５−アミノメチル−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩
酸塩300mg（0.866ミリモル）のジクロロメタンとDMF
（1:1）混液10ml溶液にトリエチルアミン0.3ml（2.16ミ
リモル）存在下クロロシュウ酸エチル0.102ml（0.909ミ
リモル）を０℃で加えた。混合物を０℃で15分間攪拌
し、ついで室温で10時間攪拌後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。水層を1N塩酸でpH1の酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮した。固体様残渣をエタノ
ール−エーテルで再結晶して標記化合物75mg（21％）を
得た。

mp214.5〜220.5℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.01（s,1H）,9.11お
よび9.04（２個のトリプレット,1H,J＝6Hz）,7.19（s,1
H）,7.14（s,1H）,4.98〜5.07（m,1H）,4.21（q,2H,J＝
7.5Hz）,3.17〜3.57（m,2H）,3.01（ddd,1H,J＝17.1,1
3.5,4.5Hz）,2.74（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.10（dm,1H,1
3.5Hz）,1.70〜1.85（m,1H）,1.26（t,3H,J＝7.5Hz） 実施例41 ９−ブロモ−５−オキサロアミノメチル−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン ９−ブロモ−５−エトキサリルアミノメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン40mg（0.0098ミリモル）を実施例３と同様
に加水分解して標記化合物21mg（56％）を得た。

mp198〜217℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.02（s,1H）,9.04
（t,1H,J＝6Hz）,7.19（s,1H）,7.14（s,1H）,4.98〜5.
07（m,1H）,3.17〜3.57（m,2H）,3.00（ddd,1H,J＝17.
1,13.5,4.5Hz）,2.74（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.10（dm,1
H,13.5Hz）,1.70〜1.84（m,1H） 実施例42 ９−ブロモ−５−シクロプロピルカルバモイル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン300m
g（0.92ミリモル）とシクロプロピルアミン100μ（1.
0ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物310
mg（93％）を得た。

mp222〜225℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.13（s,1H）,8.22
（d,1H,J＝4.0Hz）,7.18（bs,1H）,7.16（bs,1H）,5.02
〜5.06（m,1H）,2.79（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.45〜2.62
（m,2H）,2.36（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.81〜1.97（m,1
H）,0.62（dm,2H,J＝7.2Hz）,1.33〜1.41（m,2H） 実施例43 ９−ブロモ−５−（ｍ−エトキシカルボニルフェニルカ
ルバモイル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシ−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン300m
g（0.92ミリモル）とｍ−エトキシカルボニルアニリン2
00mg（1.2ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記
化合物410mg（94％）を得た。

mp262〜265℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.2（br,1H）,10.60
（s,1H）,8.23（bs,1H）,7.81（d,1H,J＝8.0Hz）,7.67
（d,1H,J＝8.0Hz）,7.47（t,2H,J＝8.0Hz）,7.22（bs,1
H）,7.19（bs,1H）,5.29〜5.34（m,1H）,4.30（q,2H,J
＝7.1Hz）,2.85（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.50〜2.82（m,2
H）,2.03〜2.20（m,1H）,1.30（t,3H,J＝7.1Hz） 実施例44 ９−ブロモ−５−（ｍ−カルボキシフェニルカルバモイ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−（ｍ−エトキシカルボニルフェニル
カルバモイル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン280mg（0.59ミリモ
ル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物210mg
（80％）を得た。

mp245〜247℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.23（s,1H）,10.51
（s,1H）,8.19（bs,1H）,7.78（d,1H,J＝8.0Hz）,7.65
（d,1H,J＝8.0Hz）,7.45（t,2H,J＝8.0Hz）,7.22（bs,2
H）,7.19（bs,1H）,5.29〜5.34（m,1H）,2.85（dm,1H,J
＝16.8Hz）,2.35〜2.73（m,2H）,2.03〜2.20（m,1H） 実施例45 ９−ブロモ−５−［（1S）−１−カルボキシ−２−フェ
ニルエチルカルバモイル］−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピ
リド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−［（1S）−１−メトキシカルボニル
−２−フェニルエチルカルバモイル］−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オンを実施例３と同様に加水分解して標記化合物の純粋
なジアステレオマーをそれぞれ得た。

比較的極性の小さいメチルエステルからのカルボン酸 ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.74（br,1H）,12.12
（s,1H）,8.46（d,1H.J＝7.9Hz）,7.06〜7.26（m,7H）,
5.13〜5.20（m,1H）,4.34〜4.45（m,1H）,3.03（dd,1H,
J＝13.5,4.5Hz）,2.84（dd,1H,J＝13.5,9Hz）,2.61（d
m,1H,J＝16.8Hz）,2.38（dm,1H,J＝12.6Hz）,2.12〜2.2
7（m,1H）,1.76〜1.91（m,1H） 極性メチルエステルからのカルボン酸 ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.13（s,1H）,8.66
（d,1H,J＝7.6Hz）,7.18〜7.32（m,5H）,7.14（d,1H,J
＝2Hz）,7.03（d,1H,J＝2Hz）,5.12〜5.17（m,1H）,4.4
2〜4.53（m,1H）,3.10（dd,1H,J＝13.5,5.4Hz）,2.82
（dd,1H,J＝13.5,9.9Hz）,2.43〜2.56（m,1H）,2.09（d
m,1H,J＝12.6Hz）,1.75〜2.02（m,2H） 実施例46 ９−ブロモ−５−［（1R）−１−カルボキシ−２−フェ
ニルエチルカルバモイル］−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピ
リド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−［（1R）−１−メトキシカルボニル
−２−フェニルエチルカルバモイル］−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オンの各ジアステレオマーを実施例45と同様に加水分解
して標記化合物の純粋なジアステレオマーをそれぞれ得
た。

実施例47 ９−ブロモ−５−ベンジルカルバモイルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.44ミリモル）とベンジルアミン54μ
（0.5ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合
物170mg（89％）を得た。

mp220〜223℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.04（bs,1H）,8.46〜
8.55（m,1H）,7.19〜7.37（m,6H）,7.14（d,1H,J＝2H
z）,5.09〜5.19（m,1H）,4.21〜4.35（m,2H）,3.04（dd
d,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.77（dm,1H,J＝17.1Hz）,
2.41〜2.54（m,2H）,2.00（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.72〜
1.90（m,1H） 実施例48 ９−ブロモ−５−ベンジルメチルカルバモイルメチル−
6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサ
リン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.44ミリモル）とベンジルメチルアミン65
μ（0.5ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記
化合物170mg（87％）を得た。

mp120〜125℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.09および12.04（２
個のs,1H）,7.10〜7.41（m,7H）,5.09〜5.21（m,1H）,
4.63（ｓ）,4.58（d,J＝16.2Hz）および4.47（d,J＝16.
2Hz）の計2H,2.95〜3.12（m,1H）,J＝2.92および2.82
（２個のｓ、3H）,2.78（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.61〜2.7
3（m,2H）,2.22（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.79〜1.94（m,1
H） 実施例49 ９−ブロモ−５−シクロプロピルカルバモイルメチル−
6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサ
リン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.44ミリモル）とシクロプロピルアミン50
μ（0.5ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記
化合物143mg（86％）を得た。

mp265〜268℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.04 bs,1H）,8.04
（d,1H,J＝4Hz）,7.20（d,1H,J＝2Hz）,7.14（d,1H,J＝
2Hz）,5.05〜5.14（m,1H）,2.97（ddd,1H,J＝17.1,13.
5,4.5Hz）,2.77（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.54〜2.64（m,2
H）,2.35（dd,1H,J＝16.2,4.5Hz）,2.25（dd,1H,J＝16.
2,11.7Hz）,2.00（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.73〜1.87（m,1
H）,0.56〜0.64（m,2H）,0.32〜0.41（m,2H） 実施例50 ９−ブロモ−５−（ｍ−エトキシカルボニルフェニルカ
ルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン400mg（1.18ミリモル）とｍ−エトキシカルボニル
アニリン250μ（1.5ミリモル）を実施例５と同様に処
理して標記化合物510mg（89％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（bs,1H）,10.25
（s,1H）,8.20（bs,1H）,7.85（d,1H,J＝8.1Hz）,7.65
（d,1H,J＝8.1Hz）,7.30（t,1H,J＝8.1Hz）,7.24（d,1
H,J＝2Hz）,7.17（d,1H,J＝2Hz）,5.16〜5.27（m,1H）,
4.32（q,2H,J＝7.2Hz）,3.05（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.
5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.55〜2.68（m,2H）,
2.12（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.81〜1.97（m,1H）,1.33
（t,3H,J＝7.1Hz） 実施例51 ９−ブロモ−５−（ｐ−エトキシカルボニルフェニルカ
ルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン340mg（１ミリモル）とトリエチルアミン140μ
（１ミリモル）のDMF5ml溶液にクロロギ酸イソブチル13
0μ（0.9ミリモル）を−10℃で加えた。15分間攪拌
後、ｐ−エトキシカルボニルアニリン200mg（1.2ミリモ
ル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、0.2N塩酸を
加えた。生成した沈殿物を濾取し、水洗し、真空乾燥し
た。粗生成物をメタノール−水で洗浄し、真空乾燥して
標記化合物230mg（46％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,10.35
（s,1H）,7.92（d,2H,J＝9Hz）,7.70（d,1H,J＝9Hz）,
7.24（d,1H,J＝2Hz）,7.17（d,2H,J＝9Hz）,5.16〜5.28
（m,1H）,4.28（q,2H,J＝7.2Hz）,3.04（ddd,1H,J＝17.
1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.65（d,2H,
J＝7.6Hz）,2.10（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.97（m,1
H）,1.31（t,3H,J＝7.2Hz） 実施例52 ９−ブロモ−５−（ｏ−エトキシカルボニルフェニルカ
ルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン340mg（１ミリモル）、ｏ−エトキシカルボニルア
ニリン150μ（１ミリモル）およびトリエチルアミン2
80μ（２ミリモル）のジクロロメタン3ml溶液にN,N−
ビス（２−オキソ−３−オキサゾリルジニル）ホスフィ
ン酸クロリド254mg（１ミリモル）を０℃で加えた。室
温で一晩攪拌し、0.2N塩酸を加えた。有機層を分離し、
水層をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。
固体様残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して
標記化合物290mg（58％）を得た。

mp＞265〜267℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.05（bs,1H）,10.55
（s,1H）,8.14（d,1H,J＝8.1Hz）,7.89（d,2H,J＝8.1H
z）,7.60（t,1H,J＝8.1Hz）,7.23（d,1H,J＝2Hz）,7.22
（t,1H,J＝8.1Hz）,7.16（d,1H,J＝2Hz）,5.14〜5.26
（m,1H）,4.29（q,2H,J＝7.2Hz）,3.06（ddd,1H,J＝17.
1,13.5,4.5Hz）,2.82（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.62〜2.76
（m,2H）,2.18（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.97（m,1
H）,1.32（t,3H,J＝7.2Hz） 実施例53 ９−ブロモ−５−（ｏ−カルボキシフェニルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−（ｏ−エトキシカルボニルフェニル
カルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン150mg（0.3ミ
リモル）を実施例３と同様に処理して標記化合物110mg
（80％）を得た。

mp197〜200℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.05（bs,1H）,11.03
（s,1H）,8.37（d,1H,J＝8.1Hz）,7.96（d,2H,J＝8.1H
z）,7.60（t,1H,J＝8.1Hz）,7.16〜7.21（m,3H）,5.16
〜5.21（m,1H）,3.08（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,
2.82（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.62〜2.77（m,2H）,2.18（d
m,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.96（m,1H） 実施例54 ９−ブロモ−５−（ｍ−カルボキシフェニルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−（ｍ−エトキシカルボニルフェニル
カルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン250mg（0.514
ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物
210mg（89％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,10.21
（s,1H）,8.20（bs,1H）,7.81（d,1H,J＝8.0Hz）,7.63
（d,1H,J＝8.0Hz）,7.43（t,2H,J＝8.0Hz）,7.24（bs,1
H）,7.19（bs,1H）,5.17〜5.28（m,1H）,3.06（ddd,1H,
J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.55
〜2.70（m,2H）,2.12（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.97
（m,1H） 実施例55 ９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシフェニルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル
カルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン130mg（0.26
ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物
115mg（96％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.71（bs,1H）,12.07
（s,1H）,10.31（s,1H）,7.89（d,2H,J＝9Hz）,7.68
（d,1H,J＝9Hz）,7.24（d,1H,J＝2Hz）,7.17（d,2H,J＝
9Hz）,5.17〜5.27（m,1H）,3.05（ddd,1H,J＝17.1,13.
5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.64（d,2H,J＝7.
2Hz）,2.53（s,3H）,2.11（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.82〜
1.97（m,1H） 実施例56 ９−ブロモ−５−カルバモイルメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）を実施例11と同様に処理して
標記化合物130mg（77％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.95（bs,1H）,7.45
（bs,1H）,7.21（d,1H,J＝2Hz）,7.15（d,1H,J＝2Hz）,
6.99（bs,1H）,5.03〜5.14（m,1H）,3.00（ddd,1H,J＝1
7.1,13.5,4.5Hz）,2.78（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.26〜2.4
4（m,2H）,2.07（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.74〜1.90（m,1
H） 実施例57 ９−ブロモ−５−メチルフェニルカルバモイルメチル−
6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサ
リン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）およびＮ−メチルアニリン60
μ（0.55ミリモル）を実施例51と同様に処理して標記
化合物120mg（56％）を得た。

mp136〜139℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.97（bs,1H）,7.33〜
7.44（m,5H）,7.11（s,1H）,7.07（s,1H）,5.05〜5.15
（m,1H）,3.17（s,3H）,2.60〜2.84（m,2H）,2.18〜2.3
8（m,2H）,2.13（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.71〜1.89（m,1
H） 実施例58 ９−ブロモ−５−シクロヘキシルカルバモイルメチル−
6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサ
リン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.442ミリモル）およびシクロヘキシルアミ
ン50mg（0.51ミリモル）を実施例５と同様に処理して標
記化合物160mg（86％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.04bs,1H）,7.86（d,
1H,J＝7.6Hz）,7.21（s,1H）,7.15（s,1H）,5.03〜5.18
（m,1H）,3.43〜3.60（m,1H）,3.03（ddd,1H,J＝17.1,1
3.5,4,5Hz）,2.76（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.36（dd,1H,J
＝16.2,4.5Hz）,2.28（dd,1H,J＝16.2,11.7Hz）,1.98
（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.50〜1.86（m,5H）,1.03〜1.36
（m,6H） 実施例59 ９−ブロモ−５−（ｏ−スルファモイルフェニルカルバ
モイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン340mg（１ミリモル）および０−スルファモイルア
ニリン180mg（1.05ミリモル）を実施例51と同様に処理
し粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
％酢酸／酢酸エチル）で精製して標記化合物85mg（17
％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（bs,1H）,9.36
（s,1H）,8.01（d,1H,J＝8.1Hz）,7.85（d,2H,J＝8.1H
z）,7.60（t,1H,J＝8.1Hz）,7.58（s,2H）,7.32（t,1H,
J＝8.1Hz）,7.23（d,1H,J＝2Hz）,7.16（d,1H,J＝2H
z）,5.17〜5.27（m,1H）,3.07（ddd,1H,J＝17.1,13.5,
4,5Hz）,2.82（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.71〜2.76（m,2
H）,2.12（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.78〜1.96（m,1H） 実施例60 ９−ブロモ−５−（ｍ−スルファモイルフェニルカルバ
モイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）およびｍ−スルファモイルア
ニリン100mg（0.58ミリモル）を実施例51と同様に処理
して標記化合物209mg（85％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,10.33
（s,1H）,8.13（s,1H）,7.70〜7.78（m,1H）,7.45〜7.5
5（m,2H）,7.24（bs,1H）,7.15（bs,1H）,5.15〜5.28
（m,1H）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4,5Hz）,2.83（d
m,1H,J＝16.8Hz）,2.65（dd,1H,J＝18,13.5Hz）,2.58
（dd,1H,J＝18,5.4Hz）,2.12（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80
〜1.97（m,1H） 実施例61 ９−ブロモ−５−（ｐ−スルファモイルフェニルカルバ
モイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）およびｐ−スルファモイルア
ニリン87mg（0.506ミリモル）を実施例51と同様に処理
して標記化合物190mg（77％）を得た。

mp263〜267℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,10.21
（s,1H）,8.20（bs,1H）,7.81（d,1H,J＝8.0Hz）,7.63
（d,1H,J＝8.0Hz）,7.24（bs,2H）,7.19（bs,2H）,5.17
〜5.28（m,1H）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,
2.83（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.55〜2.70（m,2H）,2.12（d
m,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.97（m,1H） 実施例62 ９−ブロモ−５−（ｏ−メトキシフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.442ミリモル）およびｏ−メトキシアニリ
ン76mg（0.62ミリモル）を実施例５と同様に処理して標
記化合物170mg（86％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（bs,1H）,9.27
（s,1H）,7.88（d,1H,J＝8.1Hz）,7.24（s,1H）,7.17
（s,1H）,7.08（t,1H,J＝8.1Hz）,7.03（d,1H,J＝8.1H
z）,6.90（t,1H,J＝8.1Hz）,5.16〜5.27（m,1H）,3.81
（s,3H）,3.12（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.81（d
m,1H,J＝17.1Hz）,2.77（dd,1H,J＝13.5,10.8Hz）,2.62
（dd,1H,J＝13.5,5.4Hz）,2.11（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.
77〜1.95（m,1H） 実施例63 ９−ブロモ−５−（ｍ−メトキシフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.442ミリモル）およびｍ−メトキシアニリ
ン76mg（0.62ミリモル）を実施例５と同様に処理して標
記化合物190mg（95％）を得た。

mp151〜154℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,10.00
（s,1H）,7.27（d,1H,J＝2Hz）,7.24（bs,1H）,7.20
（t,1H,J＝8.1Hz）,7.16（bs,1H）,6.64（dd,1H,J＝8.
1,2Hz）,6.88（d,2H,J＝9Hz）,5.16〜5.17（m,1H）,3.7
2（s,3H）,3.05（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.82
（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.55〜2.65（m,2H）,2.09（dm,1
H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.96（m,1H） 実施例64 ９−ブロモ−５−（ｐ−メトキシフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.442ミリモル）およびｐ−メトキシアニリ
ン70mg（0.57ミリモル）を実施例５と同様に処理して標
記化合物179mg（91％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（s,1H）,9.86
（s,1H）,7.46（d,2H,J＝9Hz）,7.24（d,1H,J＝2Hz）,
7.16（d,1H,J＝2Hz）,6.88（d,2H,J＝9Hz）,5.15〜5.25
（m,1H）,3.72（s,3H）,3.05（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.
5Hz）,2.83（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.50〜2.64（m,2H）,
2.09（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.78〜1.94（m,1H） 実施例65 ９−ブロモ−５−（ｏ−アセチルフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（１ミリモル）およびｏ−アセチルアニリン9
0mg（0.67ミリモル）を実施例51と同様に処理し、粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒;1％
酢酸／酢酸エチル）にて標記化合物50mg（21％）を得
た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（s,1H）,11.12
（s,1H）,8.20（bd,1H,J＝8.1Hz）,7.96（d,2H,J＝8.1H
z）,7.60（t,1H,J＝8.1Hz）,7.23（t,1H,J＝8.1Hz）,7.
23（d,1H,J＝2Hz）,7.17（d,1H,J＝2Hz）,5.14〜5.26
（m,1H）,3.04（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（d
m,1H,J＝17.1Hz）,2.64〜2.76（m,2H）,2.60（s,3H）,
2.16（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.82〜1.97（m,1H） 実施例66 ９−ブロモ−５−（ｍ−アセチルフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）およびｍ−アセチルアニリン
80mg（0.59ミリモル）を実施例51と同様に処理して標記
化合物200mg（85％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（bs,1H）,10.23
（s,1H）,8.12（bs,1H）,7.85（d,1H,J＝8.1Hz）,7.68
（d,1H,J＝8.1Hz）,7.47（t,1H,J＝8.1Hz）,7.24（d,1
H,J＝2Hz）,7.17（d,1H,J＝2Hz）,5.18〜5.28（m,1H）,
3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝1
7.1Hz）,2.55〜2.70（m,2H）,2.56（s,3H）,2.12（dm,1
H,J＝13.5Hz）,1.81〜1.96（m,1H） 実施例67 ９−ブロモ−５−（ｐ−アセチルフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）およびｐ−アセチルアニリン
80mg（0.59ミリモル）を実施例51と同様に処理して標記
化合物90mg（38％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,10.35
（s,1H）,7.93（d,2H,J＝9Hz）,7.70（d,1H,J＝9Hz）,
7.24（d,1H,J＝2Hz）,7.17（d,2H,J＝9Hz）,5.17〜5.27
（m,1H）,3.05（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（d
m,1H,J＝16.8Hz）,2.65（d,2H,J＝6.9Hz）,2.53（s,3
H）,2.12（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.97（m,1H） 実施例68 ９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−（Ｏ−テトラヒドロピラニル−Ｎ−
ヒドロキシカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン
（実施例37）60mg（0.136ミリモル）のメタノール5ml溶
液を濃塩酸数滴で処理し、真空濃縮して標記化合物46mg
（96％）を得た。

mp124〜126℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（bs,1H）,10.20
（bs,1H）,10.00（bs.1H）,7.20（d,1H,J＝2Hz）,7.16
（d,1H,J＝2Hz）,5.03〜5.14（m,1H）,2.95（ddd,1H,J
＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.77（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.40〜
2.63（m,2H）,2.10（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.78〜1.96
（m,1H） 実施例69 ９−ブロモ−５−（Ｏ−メチル−Ｎ−ヒドロキシカルバ
モイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン340mg（1.0ミリモル）とN,O−ジメチルヒドロキシ
アミン塩酸塩120mg（1.23ミリモル）を実施例51と同様
に処理して標記化合物210mg（55％）を得た。

mp147〜151℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.25（bs,1H）,7.21
（bs,1H）,7.19（bs,1H）,5.54〜5.60（m,1H）,3.88
（s,3H）,2.89（s,3H）,2.84（dm,1H,J＝16.8Hz）,2.50
〜2.70（m,1H）,2.34（dm,1H,J＝13.5Hz）,2.00〜2.16
（m,1H） 実施例70 トランス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル
−６−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン； １）Ｎ−ベンゾイル−２−シアノ−３−メチル−1,2−
ジヒドロキノリン シアン化カリウム68.22g（1.048ミリモル）と３−メ
チルキノリン50g（0.349モル）の水200mlとジクロロメ
タン500ml溶液に塩化ベンゾイル81ml（0.698ミリモル）
を室温で２時間かけて滴下した。室温で4.5時間攪拌
し、有機層を分離した。該層を水300ml、1N塩酸水溶液
および水200ml（２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮してＮ−ベンゾイル−２−シアノ−
３−メチル−1,2−ジヒドロキノリン103.05g（108％）
を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.34（m,6H）,7.16（dd,1
H,J＝7.6,1.3Hz）,7.07（dt,1H,J＝1.3,7.6Hz）,6.87
（dt,1H,J＝1.3,7.6Hz）,6.53（dd,1H,J＝7.6,1.3Hz）,
2.12（d,3H,J＝1.3Hz） ２）２−メトキシカルボニル−３−メチルキノリン Ｎ−ベンゾイル−２−シアノ−３−メチル−1,2−ジ
ヒドロキノリン103.05gの濃塩酸300ml溶液をさらに濃塩
酸400mlを時々少量づつ添加しながら19時間還流した。
混合液を減圧濃縮して痕跡量の水と揮発性の不純物をト
ルエンと共沸して除いた。残渣をアセトン500mlで洗浄
し、真空乾燥して、メタノール800mlに溶解した。塩化
チオニル88.33g（0.743モル）を０℃で30分間かけて滴
下し、混合液を６時間還流した。溶媒を留去後、残渣を
水に溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に調整
した。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２−
メトキシカルボニル−３−メチルキノリン36.85g（３−
メチルキノリンから52％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CD₃OD）δ9.27（s,1H）,8.54（dd,1
H,J＝8.9,1Hz）,8.34（d,1H,J＝8.9Hz）,8.19（dt,1H,J
＝1,8.9Hz）,5.11（dt,1H,J＝1,8.9Hz）,4.22（s,3H）,
2.93（s,3H,J＝1Hz） ３）シス−２−メトキシカルボニル−３−メチルテトラ
ヒドロキノリン ２−メトキシカルボニル−３−メチルキノリン30g
（0.149モル）の酢酸300ml溶液を酸化プラチナ1gを用い
て水素常圧下室温で、理論量の水素が消費されるまで水
素添加を行った。混合物をセライト上で濾過し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝20:1〜10:1）で精製しシス−
２−メトキシカルボニル−３−メチルテトラヒドロキノ
リン23.93g（78％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ6.99（m,2H）,6.64（t,1H,
J＝7.9Hz）,6.58（d,1H,J＝7.9Hz）,4.34（s,1H）,4.09
（t,1H,J＝2.5Hz）,3.06（dd,1H,J＝16.9,5.8Hz）,2.55
（m,1H）,2.50（dd,1H,J＝16.9,3.5Hz）,0.88（d,3H,J
＝6.9Hz） ４）トランス−２−メトキシカルボニル−３−メチルテ
トラヒドロキノリン シス−２−メトキシカルボニル−３−メチルテトラヒ
ドロキノリン8.36g（40.7ミリモル）のメタノール65ml
溶液にナトリウムメトキシド14.8ミリモルのメタノール
20ml溶液を室温で加えた。混合液を３時間還流し室温ま
で放冷した。塩化チオニル7.23ml（99.2ミリモル）を加
え、混合物を３時間還流した。溶媒を留去した後、残渣
を水に溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH
8に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝15:1）で精製してシス−２−メトキシカ
ルボニル−３−メチルテトラヒドロキノリン3.94g（47
％）と、トランス−２−メトキシカルボニル−３−メチ
ルテトラヒドロキノリン3.17g（38％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.00（td,1H,J＝7.3,1H
z）,6.93（dd,1H,J＝7.3,1Hz）,6.65（td,1H,J＝7.3,1H
z）,6.58（dd,1H.J＝7.3,1Hz）,4.22（s,1H）,3.74（s,
3H）,3.70（dd,1H,J＝5.9,2.1Hz）,2.79（dd,1H,J＝15.
8,4.6Hz）,2.44（dd,1H,J＝15.8,6.3Hz）,2.35（qddd,1
H,J＝6.6,6.3,5.9,4.6Hz）,1.11（d,3H,J＝6.6Hz） ５）トランス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメ
チル−６−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン トランス−２−メトキシカルボニル−３−メチルテト
ラヒドロキノリンを実施例22と同様に処理して標記化合
物を得た。実施例22−５のニトロ化工程では、硝酸アン
モニウム−無水トリフルオロ酢酸のクロロホルム中での
還流条件の代わりに、室温でテトラフルオロホウ酸ニト
ロニウムをジクロロメタン中で用いる条件を使った。

mp193〜195℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（bs,1H）,7.18
（s,1H）,7.15（s,1H）,4.78〜4.88（m,1H）,3.61（s,3
H）,3.11（dd,1H,J＝17.5,4.6Hz）,2.40〜2.65（m,3
H）,2.30〜2.40（m,1H）,0.86（d,3H,J＝6.9Hz） 実施例71 トランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−メ
チル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン トランス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチ
ル−６−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン360mg（0.98ミリモ
ル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物335mg
（97％）を得た。

mp262.5〜265.5℃ ¹H NMR（270MHz,CD₃OD）δ7.21（s,2H）,4.98〜5.08
（m,1H）,3.24（dd,1H,J＝17.3,5.4Hz）,2.70（dd,1H,J
＝15.3,4.8Hz）,2.63（dd,1H,J＝17.3,1.6Hz）,2.53（d
d,1H,J＝15.3,4.8Hz）,2.45〜2.57（m,1H）,0.86（d,3
H,J＝6.9Hz） 実施例72 トランス−９−ブロモ−６−メチル−５−フェニルカル
バモイルメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン トランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−
メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン100mg（0.283ミリモル）と
アニリン28ml（0.311ミリモル）を実施例５と同様に処
理して標記化合物112mg（92％）を得た。

mp＞300℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（s,1H）,9.99
（s,1H）,7.55（d,2H,J＝7.6Hz）,7.30（t,2H,J＝7.6H
z）,7.21（s,1H）,7.17（s,1H）,7.02（t,1H,J＝7.6H
z）,4.92〜5.02（m,1H）,3.25（dd,1H,J＝17.8,5.9H
z）,2.50〜2.66（m,3H）,2.28〜2.42（m,1H）,0.86（d,
3H,J＝6.9Hz） 実施例73 シス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−６
−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン トランス−２−メトキシカルボニル−３−メチルテト
ラヒドロキノリンを実施例22と同様に処理して標記化合
物を得た。実施例22−６のニトロ化工程において、硝酸
アンモニウム−無水トリフルオロ酢酸とクロロホルム中
での還流する代わりに、室温でテトラフルオロホウ酸ニ
トロニウムをジクロロメタン中で用いた。

mp190〜198℃（分解） ¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ11.40（bs,1H）,7.34（s,1
H）,7.15（s,1H）,5.33〜5.43（m,1H）,3.66（s,3H）,
2.79（dd,1H,J＝17.5,5.6Hz）,2.62〜2.76（m,2H）,2.2
9（dd,1H,J＝13.9,7,9Hz）,2.20〜2.38（m,1H）,1.24
（d,3H,J＝6.9Hz） 実施例74 シス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−メチル
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン シス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−
６−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン2.29g（6.24ミリモル）
を実施例３と同様に加水分解して標記化合物2.24g（100
％）を得た。

mp258.5〜266.5℃ ¹H NMR（270MHz,CD₃OD）δ7.19（s,2H）,5.33（ddd,1
H,J＝6.6,6.3,4.3Hz）,2.81（dd,1H,J＝17.2,6.1Hz）,
2.74（dd,1H,J＝17.2,11.3Hz）,2.63（dd,1H,J＝14.8,
6.3Hz）,2.30（dd,1H,J＝14.8,6.6Hz）,2.22〜2.38（m,
1H）,1.21（d,3H,J＝6.9Hz） 実施例75 シス−９−ブロモ−６−メチル−５−フェニルカルバモ
イルメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン シス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−メチ
ル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノ
キサリン−2,3−ジオン100mg（0.283ミリモル）とアニ
リン28μｌ（0.311ミリモル）を実施例５と同様に処理
して標記化合物108mg（89％）を得た。

mp＞300℃ ¹H NMR（270MHz,DMS0−d₆）δ12.03（s,1H）,9.89
（s,1H）,7.45（d,2H,J＝7.6Hz）,7.27（t,2H,J＝7.6H
z）,7.19（d,1H,J＝2Hz）,7.17（d,1H,J＝2Hz）,7.02
（t,1H,J＝7.6Hz）,5.16〜5.26（m,1H）,2.70〜2.85
（m,2H）,2.63（dd,1H,J＝14.2,5.9Hz）,2.24（dd,1H,J
＝14.2,6.6Hz）,2.10〜2.26（m,1H）,1.13（d,3H,J＝6.
9Hz） 実施例76 トランス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル
−７−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン １）シス−２−メトキシカルボニル−４−メチルテトラ
ヒドロキノリン ２−メトキシカルボニル−４−メチルキノリン^a17.19
g（85.43ミリモル）のメタノール200ml溶液に塩化ニッ
ケル６水和物3.66g（15.38ミリモル）存在下水素化ホウ
素ナトリウム9.70g（256.29ミリモル）を少しづつ０℃
で加えた。混合物を２時間攪拌し、未反応試薬を1N塩酸
を加えて分解した。混合物のpHをアンモニア水を用いて
pH11とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝20:1〜10:1）で精製してシス−２−メトキ
シカルボニル−４−メチルテトラヒドロキノリン7.27g
と原料化合物2.41gを得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.12（dd,1H,J＝7.1Hz）,
7.01（dt,1H,J＝1,7Hz）,6.69（dt,1H,J＝1,7Hz）,6.58
（dd,1H,J＝7,1Hz）,4.38（bs,1H）,4.11（dd,1H,J＝1
1,4Hz）,3.79（s,3H）,2.98（ddq,1H,J＝11,5,6Hz）,2.
35（ddd,1H,J＝13,5,4Hz）,1.66（q,1H,J＝11Hz）,1.34
（d,3H,J＝6Hz）:^aF.D.ポップら、J.Org.Chem.,26,4930
（1961）。

２）トランス−２−メトキシカルボニル−４−メチルテ
トラヒドロキノリン シス−２−メトキシカルボニル−４−メチルテトラヒ
ドロキノリン14.16g（0.069モル）を実施例70−４と同
様にエピマー化してシス−およびトランス−２−メトキ
シカルボニル−４−メチルテトラヒドロキノリンの1:1
混合物14.75gを得た。該混合物のシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーより純粋なトランス−２−メトキシカル
ボニル−４−メチルテトラヒドロキノリン2.02gを得
た。¹ H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.03（dd,1H,J＝1,7Hz）,7.0
1（dt,1H,J＝1,7Hz）,6.67（dt,1H,J＝1,7Hz）,7.61（d
d,1H,J＝1,7Hz）,4.41（bs,1H）,4.08（t,1H,J＝7Hz）,
3.78（s,3H）,2.94（ddq,1H,J＝12,5,7Hz）,2.02（m,2
H）,1.30（d,3H,J＝7Hz） ３）トランス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメ
チル−７−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン トランス−２−メトキシカルボニル−４−メチルテト
ラヒドロキノリンを実施例22と同様に処理して標記化合
物を得た。実施例22−６のニトロ化工程では、硝酸アン
モニウム−無水トリフルオロ酢酸とクロロホルム中での
還流する代わりに室温でテトラフルオロホウ酸ニトロニ
ウムをジクロロメタン中で用いた。

mp194〜195℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.20（bs,1H）,7.34
（s,1H）,7.31（s,1H）,5.34〜5.44（m,1H）,3.70（s,3
H）,3.07（ddq,1H,J＝12.5,4.6,6.6Hz）,2.83（dd,1H,J
＝14.8,5.0Hz）,2.58（dd,1H,J＝14.8,9.5Hz）,2.30（d
dd,1H,J＝14.2,4.6,2.3Hz）,1.78（ddd,1H,J＝14.2,12.
5,4.9Hz）,1.43（d,3H,J＝6.6Hz） 実施例77 トランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−７−メ
チル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン トランス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチ
ル−７−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン200mg（0.545ミリモ
ル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物192mg
（100％）を得た。

mp287〜291℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.20（bs,1H）,7.34
（s,1H）,7.22（s,1H）,5.21〜5.31（m,1H）3.15（ddq,
1H,J＝12.2,4.6,6.6Hz）,2.75（dd,1H,J＝15.5,4.3H
z）,2.61（dd,1H,J＝15.5,9.9Hz）,2.31（ddd,1H,J＝1
4.2,4.6,2.3Hz）,1.77（ddd,1H,J＝14.2,12.5,4.9Hz）,
1.41（d,3H,J＝6.6Hz） 実施例78 トランス−９−ブロモ−７−メチル−５−フェニルカル
バモイルメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン トランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−７−
メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン90mg（0.255ミリモル）とア
ニリン25μｌ（0.28ミリモル）を実施例５と同様に処理
して標記化合物96mg（88％）を得た。

mp＞300℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.09（bs,1H）,7.56
（d,2H,J＝7.3Hz）,7.32（d,1H,J＝2Hz）,7.30（t,2H,J
＝7.3Hz）,7.21（q,1H,J＝2Hz）,7.05（t,1H,J＝7.3H
z）,5.15〜5.25（m,1H）,3.19（ddq,1H,J＝12.5,4.6,6.
6Hz）,2.55〜2.70（m,2H）,2.13（ddd,1H,J＝14.2,4.6,
2.3Hz）,1.67（ddd,1H,J＝14.2,12.5,4.9Hz）,1.33（d,
3H,J＝6.3Hz） 実施例79 シス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−７
−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン シス−２−メトキシカルボニル−４−メチルテトラヒ
ドロキノリンを実施例70−５と同様に処理して標記化合
物を得た。

mp174〜175℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.90（bs,1H）,7.37
（d,1H,J＝2Hz）,7.20（d,1H,J＝2Hz）,5.22〜5.32（m,
1H）,3.73（s,3H）,3.00〜3.16（m,1H）,3.00（dd,1H,J
＝15.7,5.3Hz）,2.70（dd,1H,J＝15.7,9.2Hz）,2.30（d
t,1H,J＝14.0,5.3Hz）,2.15（dt,1H,J＝14.0,2.0Hz）,
1.47（d,3H,J＝7.6Hz） 実施例80 シス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−７−メチル
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン シス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−
７−メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン400mg（1.09ミリモル）
を実施例３と同様に加水分解して標記化合物397mg（100
％）を得た。

mp287.5〜288℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.46（bs,1H）,12.06
（bs.1H）,7.27（d,1H,J＝2.3Hz）,7.15（d,1H,J＝2.3H
z）,4.92〜5.02（m,1H）,3.00〜3.16（m,1H）,2.75（d
d,1H,J＝16.2,4.6Hz）,2.51（dd,1H,J＝16.2,9.9Hz）,
2.18（dt,1H,J＝14.7,5.6Hz）,2.03（dt,1H,J＝14.7,2H
z）,1.40（s,3H,J＝7.3Hz） 実施例81 シス−９−ブロモ−７−メチル−５−フェニルカルバモ
イルメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン シス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−７−メチ
ル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノ
キサリン−2,3−ジオン150mg（0.425ミリモル）とアニ
リン42μｌ（047ミリモル）を実施例５と同様に処理し
て標記化合物170mg（93％）を得た。

mp276.5℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.11（bs,1H）,7.55
（d,2H,J＝7.6Hz）,7.30（t,2H,j＋7.6Hz）,7.29（d,1
H,J＝2.3Hz）,7.20（d,1H,J＝2.3Hz）,7.04（t,1H,J＝
7.6Hz）,5.11〜5.21（m,1H）,2.99〜3.15（m,1H）,2.80
（dd,1H,J＝15.2,5.6Hz）,2.67（dd,1H,J＝15.2,8.9H
z）,2.20（dt,1H,J＝14.5,6.0Hz）,2.04（dt,1H,J＝14.
5,2Hz）,1.45（d,3H,J＝7.3Hz） 実施例82 ９−ブロモ−５−（Ｏ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシカル
バモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.425ミリモル）とＯ−ベンジルヒドロキシ
アミン100mg（0.627ミリモル）を実施例５と同様に処理
して標記化合物120mg（61％）を得た。

mp144〜146℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.05（bs,1H）,11.10
（s,1H）,7.28〜7.48（m,5H）,7.20（bs,1H）,7.15（b
s,1H）,5.04〜5.16（m,1H）,4.80（d,1H,J＝10.8Hz）,
4.77（d,1H,J＝10.8Hz）,2.90（ddd,1H,J＝17.1,13.5,
4.5Hz）,2.76（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.33（d,1H,J＝5.4H
z）,2.16（d,1H,14.4Hz）,1.96（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.
73〜1.89（m,1H） 実施例83 ９−ブロモ−５−（２−ピリジルカルバモイルメチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン680mg（２ミリモル）と２−アミノピリジン200mg
（２ミリモル）を実施例52と同様に処理して標記化合物
460mg（55％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（bs,1H）,10.58
（s,1H）,8.31（d,1H,J＝4.6Hz）,8.07（t,2H,J＝8.1H
z）,7.79（t,1H,J＝8.1Hz）,7.24（d,1H,J＝2Hz）,7.17
（d,1H,J＝2Hz）,7.10（dd,1H,J＝4.6,8.1Hz）,5.17〜
5.27（m,1H）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.8
1（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.76（dd,1H,J＝13.5,7.2Hz）,
2.57（dd,1H,J＝13.5,5.4Hz）,2.07（dm,1H,J＝13.5H
z）,1.80〜1.94（m,1H） 実施例84 ９−ブロモ−５−（３−ピリジルカルバモイルメチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）と３−アミノピリジン60mg
（0.64ミリモル）を実施例51と同様に処理して標記化合
物170mg（80％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（bs,1H）,10.58
（s,1H）,8.31（d,1H,J＝4.6Hz）,8.07（t,2H,J＝8.1H
z）,7.79（t,1H,J＝8.1Hz）,7.24（d,1H,J＝2Hz）,7.17
（d,1H,J＝2Hz）,7.10（dd,1H,J＝4.6,8.1Hz）,5.17〜
5.27（m,1H）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.8
1（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.76（dd,1H,J＝13.5,7.2Hz）,
2.57（dd,1H,J＝13.5,5.4Hz）,2.07（dm,1H,J＝13.5H
z）,1.80〜1.94（m,1H） 実施例85 ９−ブロモ−５−（４−ピリジルカルバモイルメチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）と４−アミノピリジン60mg
（0.64ミリモル）を実施例51と同様に処理して標記化合
物144mg（69％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.10（bs,1H）,10.90
（s,1H）,9.04（d,1H,J＝2Hz）,8.50（d,2H,J＝5.4H
z）,8.31（d,1H,J＝9Hz）,7.78（dd,1H,J＝5.4,9Hz）,
7.24（d,1H,J＝2Hz）,7.19（dd,1H,J＝2Hz）,5.17〜5.2
8（m,1H）,3.05（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83
（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.69（d,2H,J＝7.2Hz）,2.13（d
m,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.96（m,1H） 実施例86 ９−ブロモ−５−（Ｏ−メチル−Ｎ−ヒドロキシカルバ
モイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）とＯ−メチル−ヒドロキシア
ミン塩酸塩50mg（0.60ミリモル）を実施例５と同様に処
理して標記化合物170mg（80％）を得た。

mp147〜151℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.05（s,1H）,11.12
（s,1H）,7.21（d,1H,J＝2Hz）,7.15（d,1H,J＝2Hz）,
5.03〜5.14（m,1H）,3.60（s,3H）,2.96（ddd,1H,J＝1
7.1,13.5,4.5Hz）,2.79（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.32（dd,
1H,J＝13.5,5.4Hz）,2.16（dd,1H,J＝13.5,9.9Hz）,2.0
3（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.74〜1.93（m,1H） 実施例87 ９−ブロモ−５−（２−チアゾリルカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）と２−アミノチアゾール60mg
（0.60ミリモル）を実施例51と同様に処理して標記化合
物185mg（88％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.20（s,1H）,12.07
（s,1H）,7.47（d,2H,J＝3.6Hz）,7.23（d,1H,J＝3.6H
z）,7.22（bs.1H）,7.17（bs,1H）,5.17〜5.28（m,1
H）,3.04（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.64〜2.89
（m,3H）,2.06（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.81〜1.97（m,1
H） 実施例88 ９−ブロモ−５−（２−シアノエチルカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン300mg（0.882ミリモル）と２−アミノプロピオニト
リル80mg（1.14ミリモル）を実施例51と同様に処理して
標記化合物275mg（80％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.05（s,1H）,8.42（b
s,1H,J＝5.6Hz）,7.21（d,1H,J＝2Hz）,7.15（d,1H,J＝
2Hz）,5.07〜5.13（m,1H）,3.20〜3.29（m,2H）,3.01
（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.80（dm,1H,J＝17.1H
z）,2.55〜2.71（m,2H）,2.43（dd,1H,J＝14.4,5.4H
z）,2.35（dd,1H,J＝14.4,10.8Hz）,2.04（dm,1H,J＝1
3.5Hz）,1.74〜1.89（m,1H） 実施例89 ９−ブロモ−５−（５−テトラゾリルカルバモイルメチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）とアミノテトラゾール50mg
（0.59ミリモル）を実施例51と同様に処理して標記化合
物170mg（84％）を得た。

mp246〜247℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.12（bs,1H）,12.08
（s,1H）,7.24（d,1H,J＝2Hz）,7.17（d,1H,J＝2Hz）,
5.19〜5.28（m,1H）,3.01（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5H
z）,2.84（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.66〜2.75（m,2H）,2.1
2（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.83〜1.97（m,1H） 実施例90 ９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシ−フェニルカルバモ
イルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.44ミリモル）とＮ−フェニルヒドロキシ
アミン80mg（0.73ミリモル）を実施例５と同様に処理
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％酢酸／
酢酸エチル）で精製して標記化合物50mg（26％）を得
た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.04（s,1H）,10.01
（s,1H）,7.56（d,2H,J＝7.9Hz）,7.30（t,2H,J＝7.9H
z）,7.24（d,1H,J＝2Hz）,7.17（d,1H,J＝2Hz）,7.05
（t,1H,J＝7.4Hz）,5.17〜5.26（m,1H）,3.06（ddd,1H,
J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.58
〜2.62（m,2H）,2.09（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.81〜1.95
（m,1H） 実施例91 ９−ブロモ−５−（ｐ−シアノフェニルカルバモイルメ
チル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）とｐ−シアノアニリン60mg
（0.51ミリモル）を実施例52と同様に処理して標記化合
物90mg（41％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（s,1H）,10.44
（s,1H）,7.77（d,2H,J＝9.2Hz）,7.74（d,2H,J＝9.2H
z）,7.23（bs,1H）,7.17（bs,1H）,5.18〜5.26（m,1
H）,3.03（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,
J＝17.1Hz）,2.65（d,2H,J＝7.6Hz）,2.11（dm,1H,J＝1
3.5Hz）,1.83〜1.96（m,1H） 実施例92 ９−ブロモ−５−（ｐ−カルバモイルフェニルカルバモ
イルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）とｐ−カルバモイルアニリン
70mg（0.51ミリモル）を実施例52と同様に処理して標記
化合物130mg（57％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.05（s,1H）,10.23
（s,1H）,7.85（bs,1H）,7.83（d,2H,J＝8.6Hz）,7.62
（d,2H,J＝8.6Hz）,7.23（bm,2H）,7.17（bs,1H）,5.20
〜5.27（m,1H）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,
2.84（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.63（d,2H,J＝6.9Hz）,2.12
（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.82〜1.96（m,1H） 実施例93 ９−ブロモ−５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニルカ
ルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）とｐ−トリフルオロメチルア
ニリン83mg（0.51ミリモル）を実施例52と同様に処理し
て標記化合物175mg（73％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,10.38
（s,1H）,7.77（d,2H,J＝8.6Hz）,7.74（d,2H,J＝8.6H
z）,7.24（bs,1H）,7.17（bs,1H）,5.18〜5.27（m,1
H）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.85（dm,1H,
J＝17.1Hz）,2.65（d,2H,J＝7.6Hz）,2.11（dm,1H,J＝1
3.5Hz）,1.82〜1.96（m,1H） 実施例94 ９−ブロモ−５−（ｐ−アセチルアミノフェニルカルバ
モイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,
3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.44ミリモル）とｐ−アセチルアミノアニ
リン75mg（0.5ミリモル）を実施例５と同様に処理して
標記化合物190mg（91％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（s,1H）,9.94
（s,1H）,9.87（s,1H）,7.44〜7.52（m,4H）,7.23（bs,
1H）,7.17（bs,1H）,5.18〜5.26（m,1H）,3.07（ddd,1
H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.5
5〜2.64（m,2H）,2.10（dm,1H,J＝13.5Hz）,2.02（s,3
H）,1.80〜1.96（m,1H） 実施例95 ９−ブロモ−５−（ｐ−メトキシカルボニル−ｍ−クロ
ロフェニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン340mg（１ミリモル）とｍ−クロロ−ｐ−メトキシ
カルボニルアニリン200mg（1.08ミリモル）を実施例52
と同様に処理して標記化合物230mg（45％）を得た。

mp167℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.04（bs,1H）,10.48
（s,1H）,7.89（d,1H,J＝2Hz）,7.86（d,2H,J＝8.6H
z）,7.53（dd,1H,J＝8.6,2Hz）,7.24（d,1H,J＝2Hz）,
7.17（d,1H,J＝2Hz）,5.17〜5.26（m,1H）,3.83（s,3
H）,3.04（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.84（dm,1H,
J＝17.1Hz）,2.57〜2.69（m,2H）,2.12（dm,1H,J＝13.5
Hz）,1.83〜1.97（m,1H） 実施例96 ９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシ−ｍ−クロロフェニ
ルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリ
ド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−（ｐ−メトキシカルボニル−ｍ−ク
ロロフェニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン
155mg（0.3ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して
標記化合物145mg（98％）を得た。

mp262〜263℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（s,1H）,10.42
（s,1H）,7.86（d,1H,J＝2Hz）,7.83（d,2H,J＝8.6H
z）,7.50（dd,1H,J＝8.6,2Hz）,7.23（d,1H,J＝2Hz）,
7.17（d,1H,J＝2Hz）,5.17〜5.26（m,1H）,3.04（ddd,1
H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.5
7〜2.69（m,2H）,2.12（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.81〜1.96
（m,1H） 実施例97 ９−ブロモ−５−（ｐ−ニトロフェニルカルバモイルメ
チル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）とｐ−ニトロアニリン70mg
（0.51ミリモル）を実施例52と同様に処理して標記化合
物80mg（35％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,10.65
（s,1H）,8.23（d,2H,J＝9.2Hz）,7.30（d,2H,J＝9.2H
z）,7.24（bs,1H）,7.18（bs,1H）,5.20〜5.29（m,1
H）,3.04（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,
J＝17.1Hz）,2.68（d,2H,J＝7.3Hz）,2.11（dm,1H,J＝1
3.5Hz）,1.82〜1.97（m,1H） 実施例98 ９−ブロモ−５−（ｏ−ヒドロキシフェニルカルバモイ
ルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン300mg（0.88ミリモル）とｏ−アミノフェノール110
mg（１ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合
物375mg（98％）を得た。

mp155℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,9.71（b
s,1H）,9.36（s,1H）,7.72（d,1H,J＝7.2Hz）,7.24（b
s,1H）,7.17（bs,1H）,6.95（dt,1H,J＝2,7.2Hz）,6.85
（dd,1H,J＝2,7.2Hz）,6.76（dt,1H,J＝7.2,2Hz）,5.17
〜5.26（m,1H）,3.14（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,
2.80（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.78（dd,1H,J＝14.4,9Hz）,
2.64（dd,1H,J＝14.4,4.5Hz）,2.10（dm,1H,J＝13.5H
z）,1.78〜1.92（m,1H） 実施例99 ９−ブロモ−５−（ｏ−アミノフェニルカルバモイルメ
チル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン300mg（0.88ミリモル）とｏ−フェニレンジアミン1
10mg（１ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化
合物370mg（98％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,9.23
（s,1H）,7.25（d,1H,J＝2Hz）,7.17（d,1H,J＝2Hz）,
7.13（dd,1H,J＝8.1Hz）,6.91（dt,1H,J＝2,8.1Hz）,6.
72（dd,1H,J＝2,8.1Hz）,6.54（dt,1H,J＝8.1,2Hz）,5.
19〜5.27（m,1H）,4.85（br,2H）,3.10（ddd,1H,J＝17.
1,13.5,4.5Hz）,2.85（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.61（d,2H,
J＝7.3Hz）,2.12（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.81〜1.95（m,1
H） 実施例100 ９−ブロモ−５−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフェ
ニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピ
リド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン340mg（１ミリモル）とｐ−メトキシカルボニルメ
チルアニリン215mg（1.3ミリモル）を実施例52と同様に
処理して標記化合物395mg（81％）を得た。

mp262℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ10.02（s,1H）,7.50
（d,2H,J＝8.3Hz）,7.23（bs,1H）,7.18（d,2H,J＝8.3H
z）,7.17（bs,1H）,5.17〜5.26（m,1H）,3.61〜3.62
（m,5H）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.84（d
m,1H,J＝17.1Hz）,2.56〜2.66（m,2H）,2.11（dm,1H,J
＝13.5Hz）,1.76〜1.94（m,1H） 実施例101 ９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシメチルフェニルカル
バモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−（ｐ−メトキシカルボニルメチルフ
ェニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−
ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン250mg
（0.5ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記
化合物230mg（97％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.27（s,1H）,12.06
（s,1H）,9.99（s,1H）,7.49（d,2H,J＝8.3Hz）,7.24
（bs,1H）,7.17（d,1H）,7.16（d,2H,J＝8.3Hz）,5.17
〜5.27（m,1H）,3.51（s,2H）,3.07（ddd,1H,J＝17.1,1
3.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.56〜2.68（m,
2H）,2.09（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.94（m,1H） 実施例102 トランス−９−ブロモ−６−メチル−５−（ｐ−スルフ
ァモイルフェニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン トランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−
メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン50mg（0.14ミリモル）とｐ
−スルファモイルアニリン25mg（0.15ミリモル）を実施
例52と同様に処理して標記化合物42mg（58％）を得た。

mp279.5〜295℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.09（s,1H）,10.32
（s,1H）,7.76（d,2H,J＝8.9Hz）,7.70（d,2H,J＝8.9H
z）,7.23（s,2H）,7.21（s,1H）,7.18（s,1H）,4.95〜
5.05（m,1H）,3.21（dd,1H,J＝17.8,5.9Hz）,2.52〜2.6
6（m,3H）,2.28〜2.42（m,1H）,0.87（d,3H,J＝6.9Hz） 実施例103 トランス−９−ブロモ−５−（ｐ−エトキシカルボニル
フェニルカルバモイルメチル）−６−メチル−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン トランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−
メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン50mg（0.14ミリモル）とｐ
−エトキシカルボニルアニリン24mg（0.15ミリモル）を
実施例52と同様に処理し標記化合物58mg（82％）を得
た。

mp282〜292℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.09（s,1H）,10.33
（s,1H）,7.90（d,2H,J＝8.6Hz）,7.70（d,2H,J＝8.6H
z）,7.21（s,1H）,7.18（s,1H）,4.92〜5.02（m,1H）,
4.28（q,2H,J＝6.9Hz）,3.20（dd,1H,J＝17.8,5.9Hz）,
2.52〜2.66（m,3H）,2.28〜2.42（m,1H）,1.32（t,3H,J
＝6.9Hz）,0.87（d,3H,J＝6.9Hz） 実施例104 トランス−９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシフェニル
カルバモイルメチル）−６−メチル−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン トランス−９−ブロモ−５−（ｐ−エトキシカルボニ
ルフェニルカルバモイルメチル）−６−メチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン40mg（0.08ミリモル）を実施例３と同様に
加水分解して標記化合物30mg（79％）を得た。

mp280〜284℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（s,1H）,10.29
（s,1H）,7.88（d,2H,J＝8.6Hz）,7.67（d,2H,J＝8.6H
z）,7.22（s,1H）,7.18（s,1H）,4.92〜5.02（m,1H）,
4.28（q,2H,J＝6.9Hz）,3.24（dd,1H,J＝17.8,5.9Hz）,
2.65〜2.70（m,3H）,2.28〜2.42（m,1H）,1.32（t,3H,J
＝6.9Hz）,0.87（d,3H,J＝6.9Hz） 実施例105 トランス−９−ブロモ−５−（ｏ−エトキシカルボニル
フェニルカルバモイルメチル）−６−メチル−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン トランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−
メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン300mg（0.849ミリモル）お
よびｏ−エトキシカルボニルアニリン147mg（0.891ミリ
モル）を実施例52と同様に処理して標記化合物153mg（3
6％）を得た。

mp238〜248℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.39（s,1H）,11.31
（s,1H）,8.66（d,2H,J＝8.4Hz）,8.04（dd,1H,J＝8.4,
1.7Hz）,7.55（td,1H,J＝8.4,1.7Hz）,7.35（d,1H,J＝
1.9Hz）,7.19（d,1H,J＝1.9Hz）,7.11（td,1H,J＝8.4,
1.7Hz）,5.19〜5.29（m,1H）,4.37（q,2H,J＝7.3Hz）,
3.29（dd,1H,J＝17.0,5.1Hz）,2.97（dd,1H,J＝14.5,4.
6Hz）,2.55〜2.70（m,3H）,1.40（t,3H,J＝7.3Hz）,0.8
8（d,3H,J＝6.9Hz） 実施例106 トランス−９−ブロモ−５−（ｏ−カルボキシフェニル
カルバモイルメチル）−６−メチル−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン トランス−９−ブロモ−５−（ｏ−エトキシカルボニ
ルフェニルカルバモイルメチル）−６−メチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン110mg（0.22ミリモル）を実施例３と同様に
加水分解して標記化合物86mg（83％）を得た。

mp274〜275℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（s,1H）,11.09
（s,1H）,8.38（d,2H,J＝8.4Hz）,7.95（dd,1H,J＝8.4,
1.7Hz）,7.58（td,1H,J＝8.4,1.7Hz）,7.19（s,1H）,7.
17（s,1H）,7.16（td,1H,J＝8.4,1.7Hz）,4.90〜5.00
（m,1H）,3.24（dd,1H,J＝17.0,5.1Hz）,2.72（dd,1H,J
＝14.9,5.3Hz）,2.57〜2.65（m,2H）,2.35〜2.50（m,1
H）,0.88（d,3H,J＝6.9Hz） 実施例107 ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−５−メチ
ル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノ
キサリン−2,3−ジオン １）Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メトキシカルボニ
ルテトラヒドロキノリン ２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン7.3g
（32.1ミリモル）のトリエチルアミン12mlと少量の４−
ジメチルアミノピミジンを含むジクロロメタン100ml溶
液に無水トリフルオロ酢酸4.88ml（35.3ミリモル）を０
℃でゆっくりと加えた。室温で６時間攪拌後、1N塩酸水
溶液を加えた。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝15:1〜5:
1）で精製してＮ−トリフルオロアセチル−２−メトキ
シカルボニルテトラヒドロキノリン8.80g（96％）を得
た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.23（m,4H）,5.15（m,1
H）,3.69（s,3H）,2.63〜2.76（m,3H）,1.75（m,1H） ２）２−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メト
キシカルボニルテトラヒドロキノリン Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メトキシカルボニル
テトラヒドロキノリン8.7g（30.3ミリモル）のTHF100ml
溶液に0.5Nカリウムヘキサメチルシラジドのトルエン溶
液66.6ml（33.3ミリモル）を−78℃で15分間かけてゆっ
くりと加えた。混合液を10分間攪拌し、同温度でヨード
メタン2.3ml（36.4ミリモル）を添加した。混合液を室
温になるまで放置し、５時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２−メチル−Ｎ−ト
リフルオロアセチル−２−メトキシカルボニルテトラヒ
ドロキノリン8.98g（98％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.18（m,3H）,7.07（m,1
H）,3.71（s,3H）,2.90（td,1H,J＝13.9,3.3Hz）,2.50
（dt,1H,J＝13.9,3.3Hz）,2.28（dt,1H,J＝13.9,3.3H
z）,1.56（s,3H）,1.53（td,1H,J＝13.9,3.3Hz） ３）２−ヒドロキシメチル−２−メチルテトラヒドロキ
ノリン 水素化リチウムアルミニウム1.12g（29.5ミリモル）
のTHF10ml懸濁液に２−メチル−Ｎ−トリフルオロアセ
チル−２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン8.
88g（29.5ミリモル）のTHF90ml溶液を25分間かけて滴下
した。その間、反応温度は40〜45℃に保った。混合液を
60℃で１時間加熱し、過剰の試薬を水性THFを０℃でゆ
っくり添加して分解した。水酸化ナトリウム水溶液を添
加し、30分間攪拌し、ついでジエチルエーテルを添加し
た。有機層を分離し、食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3:1）で
精製して２−ヒドロキシメチル−２−メチルテトラヒド
ロキノリン4.97g（95％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ6.98（m,2H）,6.64（td,1
H,J＝7.3,1Hz）,3.73（bs,1H）,3.47（s,2H）,2.76（m,
2H）,1.93（bs,1H）,1.86（m,1H）,1.61（m,1H）,1.19
（s,3H） ４）９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−５−
メチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド−1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン ２−ヒドロキシメチル−２−メチルテトラヒドロキノ
リンを実施例22−２〜６と同様に処理して標記化合物を
得た。実施例22−６のニトロ化工程では、硝酸アンモニ
ウム／無水トリフルオロ酢酸とクロロホルム中で還流す
る代わりに、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムをジク
ロロメタン中で室温で用いた。

mp254.5〜257.5℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.02（bs,1H）,7.15
（s,2H）,3.64（d,1H,J＝15.8Hz）,3.50（s,3H）,2.94
（d,1H,J＝15.8Hz）,2.77〜2.87（m,2H）,2.03〜2.19
（m,1H）,1.84〜2.00（m,1H）,1.62（s,3H） 実施例108 ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−５−メチル−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−５−メ
チル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン800mg（2.26ミリモル）を実施
例３と同様に加水分解して標記化合物706mg（92％）を
得た。

mp298℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.13（bs,1H）,12.01
（s,1H,）,7.14（bs,1H）,3.61（d,1H,J＝16Hz）,2.74
〜2.84（m,2H）,2.80（d,1H,J＝16Hz）,2.12〜2.28（m,
1H）,1.84〜2.00（m,1H）,1.60（s,3H） 実施例109 ９−ブロモ−５−メチル−５−フェニルカルバモイルメ
チル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−５−メチル−6,
7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン100mg（0.28ミリモル）とアニリン28μ
（0.31ミリモル）を実施例52と同様に処理して標記化
合物89mg（73％）を得た。

mp155〜162℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.00（s,1H）,9.92
（s,1H,）,7.46（d,2H,J＝8Hz）,7.23（t,2H,J＝8Hz）,
7.14（bs,2H）,6.99（t,1H,J＝8Hz）,3.63（d,1H,J＝15
Hz）,2.90（d,1H,J＝15Hz）,2.80〜2.90（m,2H）,2.25
〜2.40（m,1H）,1.85〜2.00（m,1H）,1.68（s,3H） 実施例110 ９−ブロモ−５−（ｐ−アミノフェニルカルバモイルメ
チル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］
キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.44ミリモル）とｐ−フェニレンジアミン5
40mg（５ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化
合物115mg（61％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.11（s,1H）,10.32
（s,1H,）,9.93（br,2H）,7.67（d,1H,J＝8.9Hz）,7.29
（d,2H,J＝8.6Hz）,7.50（dd,2H,J＝8.6Hz）,7.23（bs,
1H）,7.20（bs,1H）,5.18〜5.27（m,1H）,3.08（ddd,1
H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1HZ）,2.5
6〜2.70（m,2H）,2.08（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.82〜1.96
（m,1H） 実施例111 ９−ブロモ−５−（ｐ−メトキシカルボニルエチルフェ
ニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピ
リド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン340mg（１ミリモル）とｐ−１−メトキシカルボニ
ルエチルフェニルアニリン200mg（1.1ミリモル）を実施
例52と同様に処理して標記化合物415mg（83％）を得
た。

mp252〜253℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（s,1H）,10.02
（s,1H）,7.51（d,2H,J＝8.6Hz）,7.24（bs,1H）,7.21
（d,2H,J＝8.6Hz）,7.17（bs,1H）,5.17〜5.26（m,1
H）,3.75（q,1H,J＝7Hz）,3.58（s,3H）,3.06（ddd,1H,
J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.56
〜2.68（m,2H）,2.09（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.81〜1.94
（m,1H）,1.37（d,3H,J＝7Hz） 実施例112 ９−ブロモ−５−（ｐ−１−カルボキシエチルフェニル
カルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−（ｐ−１−メトキシカルボニルエチ
ルフェニルカルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン25
0mg（0.5ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標
記化合物254mg（定量的）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.24（bs,1H）,12.06
（s,1H,）,10.00（s,1H）,7.50（d,2H,J＝8.6Hz）,7.17
〜7.23（m,4H）,5.17〜5.26（m,1H）,3.61（q,1H,J＝7H
z）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,
J＝17.1Hz）,2.56〜2.66（m,2H）,2.08（dm,1H,J＝13.5
Hz）,1.82〜1.96（m,1H）,1.34（d,3H,J＝7Hz） 実施例113 ９−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニルエチル）−
6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサ
リン−2,3−ジオン １）２−エトキシカルボニルメチルカルボニルキノリン キナルジン酸エチル58.0g（0.288ミリモル）、酢酸エ
チル42.6ml（0.432ミリモル）およびナトリウムエトキ
シド29.4g（0.432モル）のトルエン１混合液を２時間
還流温度で加熱した。混合液を希塩酸で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝15:1〜
3:1）で精製して２−エトキシカルボニルメチルカルボ
ニルキノリン32.34g（46％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ8.28（d,1H,J＝8.3Hz）,8.
17（dd,1H,J＝8.2,1Hz）,8.14（d,1H,J＝8.3Hz）,7.84
（dd,1H,J＝8.2,1Hz）,7.79（td,1H,J＝8.21Hz）,7.66
（td,1H,J＝8.2,1Hz）,4.36（s,2H）,4.22（q,2H,J＝7.
3Hz）,1.24（t,3H,J＝7.3Hz） ２）２−アセチルキノリン ２−エトキサリルメチルカルボニルキノリン32.24g
（0.132モル）の濃塩酸300ml溶液を４時間還流し、減圧
濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝20:1〜7:1）で精製して２−アセチルキノリン21.72g
（96％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ8.25（d,1H,J＝8.6Hz）,8.
19（dd,1H,J＝8.3,1Hz）,8.13（d,1H,J＝8.6Hz）,7.86
（dd,1H,J＝8.3,1Hz）,7.78（td,1H,J＝8.3,1Hz）,7.64
（td,1H,J＝8.3,1Hz）,2.87（s,3H） ３）２−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロキノリ
ン ２−アセチルキノリン21.0g（0.123モル）と酢酸210m
lを酸化白金1.0gを用いて水素常圧下室温で、理論量の
水素が消費されるまで水素添加した。混合物をセライト
で濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝5:1〜1:1）で精製し２−（１
−ヒドロキシエチル）テトラヒドロキノリン16.85g（78
％）を得た。

¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ6.95（m,2H）,6.62（td,1
H,J＝7.3,1Hz）,6.51（dd,1H,J＝7.3,1Hz）,3.81（dq,1
H,J＝10.2,6.6Hz）,1.87（m,1H）,1.76（m,1H）,1.20
（d,3H,J＝6.6Hz） ４）６−ブロモ−Ｎ−エトキサリル−２−（１−メトキ
シカルボニルエチル）テトラヒドロキノリン ２−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロキノリン
を実施例22−２〜５と同様に処理して標記化合物を得
た。ジアステレオマー混合物14.1gをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝5:1）で
分離し比較的極性の小さい生成物8.92g（67％）と比較
的極性の大きい生成物3.29g（25％）を得た。

比較的極性の小さい生成物： ¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.35（s,1H）,7.29（d,1H,
J＝8.3Hz）,6.89（d,1H,J＝8.3Hz）,4.87（dd,1H,J＝1
4.9,7.3Hz）,4.14（q,2H,J＝7.3Hz）,3.57（s,3H）,2.7
1（m,3H）,3.34（m,1H）,1.73（m,1H）,1.16（d,3H,J＝
6.9Hz）,1.14（t,3H,J＝7.3Hz） 比較的極性の大きい生成物： ¹H NMR（270MHz,CDCl₃）δ7.35（s,1H）,7.31（d,1H,
J＝8.3Hz）,6.94（d,1H,J＝8.3Hz）,4.33（dd,1H,J＝1
4.9,7.3Hz）,4.11（q,2H,J＝7.3Hz）,3.68（s,3H）,2.9
3（m,1H）,2.65（m,2H）,2.31（m,1H）,1.12（t,3H,J＝
7.3Hz）,1.03（d,3H,J＝7.3Hz） ５）９−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニルエチ
ル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キ
ノキサリン−2,3−ジオン（比較的極性小） ６−ブロモ−Ｎ−エトキサリル−２−（１−メトキシ
カルボニルエチル）テトラヒドロキノリン（比較的極性
の小さい）を実施例22−６と同様に処理して標記化合物
を得た。実施例22−６のニトロ化工程において、硝酸ア
ンモニウム−無水トリフルオロ酢酸とクロロホルム中還
流する代わりに室温でテトラフルオロホウ酸ニトロニウ
ムをジクロロメタン中で用いた。

mp242℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（s,1H）,7.21
（s,1H）,7.17（s,1H）,4.93（bd,1H,J＝10Hz）,3.40
（s,3H）,2.89（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.80（d
m,1H,J＝17.1Hz）,2.60（qd,1H,J＝7,10Hz）,2.23（dm,
1H,J＝13.5Hz）,1.72〜1.91（m,1H）,1.11（d,3H,J＝7H
z） 実施例114 ９−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニルエチル）−
6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサ
リン−2,3−ジオン（比較的極性大） ６−ブロモ−Ｎ−エトキサリル−２−（１−メトキシ
カルボニルエチル）テトラヒドロキノリン（比較的極性
の大きい化合物）を実施例22−６〜７と同様に処理して
標記化合物を得た。実施例22−６のニトロ化工程におい
て、硝酸アンモニウム−無水トリフルオロ酢酸とクロロ
ホルム中で還流して用いる代わりに室温でテトラフルオ
ロホウ酸ニトロニウムをジクロロメタン中で用いた。

mp256〜257℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.12（s,1H）,7.19
（s,1H）,7.16（s,1H）,5.11（bd,1H,J＝9Hz）,3.58
（s,3H）,2.89（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.72〜
2.87（m,2H）,2.03（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.76〜1.94
（m,1H）,0.97（d,3H,J＝7Hz） 実施例115 ９−ブロモ−５−（１−カルボキシエチル）−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン（比較的極性小） ９−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニルエチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン（比較的極性小）2.0g（5.45ミリ
モル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物1.96
g（定量的）を得た。

mp＞300℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.59（bs,1H）,12.10
（s,1H）,7.20（s,1H）,7.16（s,1H）,5.11（bd,1H,J＝
10Hz）,2.97（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.80（dm,
1H,J＝17.1Hz）,2.64（qd,1H,J＝7.10Hz）,2.09（dm,1
H,J＝13.5Hz）,1.76〜1.96（m,1H）,0.95（d,3H,J＝7H
z） 実施例116 ９−ブロモ−５−（１−カルボキシエチル）−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン（比較的極性大） ９−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニルエチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン（比較的極性大）0.7g（1.91ミリ
モル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物588m
g（87％）を得た。

mp281.5〜287℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.25（bs,1H）,12.04
（s,1H）,7.19（s,1H）,7.16（s,1H）,4.98（bd,1H,J＝
10Hz）,2.90（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.88（dm,
1H,J＝17.1Hz）,2.51（qd,1H,J＝7,10Hz）,2.24（dm,1
H,J＝13.5Hz）,1.73〜1.93（m,1H）,1.07（d,3H,J＝7H
z） 実施例117 ９−ブロモ−５−（１−フェニルカルバモイルエチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン（比較的極性小） ９−ブロモ−５−（１−カルボキシエチル）−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン（比較的極性小）100mg（0.28ミリモル）と
アニリン28μ（0.31ミリモル）を実施例52と同様に処
理して標記化合物70mg（58％）を得た。

mp＞300℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（s,1H）,10.00
（s,1H）,7.52（d,2H,J＝8Hz）,7.29（t,1H,J＝8Hz）,
7.19（s,H）,7.17（s,1H）,7.05（t,1H,J＝8Hz）,5.19
（bs,1H,J＝9Hz）,3.10（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5H
z）,2.67〜2.84（m,2H,J＝17.1Hz）,2.01（dm,1H,J＝1
3.5Hz）,1.72〜1.92（m,1H）,1.02（d,3H,J＝7Hz） 実施例118 ９−ブロモ−５−（１−フェニルカルバモイルエチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン（比較的極性大） ９−ブロモ−５−（１−カルボニルエチル）−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン（比較的極性大）100mg（0.28ミリモル）と
アニリン28μ（0.31ミリモル）を実施例52と同様に処
理して標記化合物50mg（58％）を得た。

mp＞300℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.92（s,1H）,9.46
（s,1H）,7.32（d,2H,J＝8Hz）,7.23（t,1H,J＝8Hz）,
7.21（s,1H）,7.19（s,1H）,6.99（t,1H,J＝8Hz）,5.13
（bd,1H,J＝9Hz）,2.73〜2.99（m,2H）,2.59（qd,1H,J
＝9,7Hz）,2.28（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.72〜1.92（m,1
H）,1.13（d,3H,J＝7Hz） 実施例119 ９−ブロモ−５−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）−
6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサ
リン−2,3−ジオン塩酸塩 ９−ブロモ−５−（ｏ−アミノフェニルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン（実施例99）250mg（0.5
ミリモル）のアセトニトリル10mlと濃塩酸2ml溶液を50
℃で５時間加熱し濃縮した。残渣を蒸留水とジエチルエ
ーテルで洗浄し、真空乾燥して標記化合物150mg（73
％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.15（s,1H）,7.80（d
d,2H,J＝6.3,3Hz）,7.54（dd,2H,J＝6.3,3Hz）,7.28（b
s,1H）,7.25（bs,1H）,5.26〜5.35（m,1H）,3.41〜3.50
（m,2H）,3.07（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.90（d
m,1H,J＝17.1Hz）,2.19（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.90〜2.0
5（m,1H） 実施例120 ９−ブロモ−５−（ｐ−トリカルバモイルメチル）−6,
7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.44ミリモル）とｐ−メチルアニリン107mg
（１ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物
180mg（95％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（s,1H）,9.91
（s,1H）,7.44（d,2H,J＝8.6Hz）,7.23（bs,1H）,7.17
（bs,1H）,7.10（d,2H,J＝8.6Hz）,5.16〜5.26（m,1
H）,3.07（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,
J＝17.1Hz）,2.55〜2.66（m,2H）,2.26（s,3H）,2.09
（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.89〜1.94（m,1H） 実施例121 ９−ブロモ−５−［（ｏ−メトキシカルボニルメチルフ
ェニル）カルバモイルメチル］−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン340mg（１ミリモル）とｏ−メトキシカルボニルメ
チルアニリン180mg（１ミリモル）を実施例52と同様に
処理して標記化合物340mg（70％）を得た。

mp206〜207℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（bs,1H）,9.51
（s,1H）,7.36（bd,1H,J＝8.6Hz）,7.26〜7.29（m,3
H）,7.16〜7.19（m,2H）,5.16〜5.25（m,1H）,3.70（s,
2H）,3.59（s,3H）,3.07（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5H
z）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.60（d,2H,J＝7.6Hz）,
2.11（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.96（m,1H） 実施例122 ９−ブロモ−５−［（ｏ−カルボキシメチルフェニル）
カルバモイルメチル］−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−［（ｏ−メトキシカルボニルメチル
フェニル）カルバモイルメチル］−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン24
5mg（0.5ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標
記化合物200mg（85％）を得た。

mp243〜244℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.07（bs,1H）,9.50
（s,1H）,7.40（dd,1H,J＝6.8,2.5Hz）,7.23〜7.28（m,
3H）,7.13〜7.18（m,2H）,5.17〜5.26（m,1H）,3.61
（s,2H）,3.10（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（d
m,1H,J＝17.1Hz）,2.62（d,2H,J＝7.3Hz）,2.13（dm,1
H,J＝13.5Hz）,1.81〜1.94（m,1H） 実施例123 ９−ブロモ−５−［（ｐ−tert−ブトキシカルボニルア
ミノメチルフェニル）カルバモイルメチル］−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン150mg（0.44ミリモル）とｐ−tert−ブトキシカル
ボニルアミノメチルアニリン130mg（0.5ミリモル）を実
施例５と同様に処理して標記化合物230mg（80％）を得
た。

mp156〜157℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（s,1H）,9.98
（s,1H）,7.48（d,2H,J＝8.6Hz）,7.34（t,1H,J＝5,7H
z）,7.24（bs,1H）,7.17（bs,1H）,7.15（d,2H,J＝8.6H
z）,5.16〜5.26（m,1H）,4.06（d,2H,J＝5.7Hz）,3.06
（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1H
z）,2.56〜2.65（m,2H）,2.10（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.8
1〜1.96（m,1H）,1.39（s,9H） 実施例124 ９−ブロモ−５−［（ｐ−アミノメチルフェニル）カル
バモイルメチル］−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,
2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン塩酸塩 ９−ブロモ−５−［（ｐ−tert−ブトキシカルボニル
アミノメチルフェニル）カルバモイルメチル］−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン180mg（0.3ミリモル）のTHF6ml溶液に4N塩
酸のジオキサン溶液6mlを加えた。混合液を室温で３時
間攪拌し、濃縮した。残渣を濾別しジエチルエーテルで
洗浄し、真空乾燥して標記化合物140mg（97％）を得
た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.11（s,1H）,10.27
（s,1H）,8.27（bs,2H）,7.61（d,2H,J＝8.6Hz）,7.40
（t,2H,J＝8.6Hz）,7.23（bs,1H）,7.20（bs,1H）,5.17
〜5.26（m,1H）,3.96（br,2H）,3.10（ddd,1H,J＝17.1,
13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.56〜2.71
（m,2H）,2.09（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.82〜1.96（m,1
H） 実施例125 ９−ブロモ−５−［１−ナフチルカルバモイルメチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）と１−ナフチルアミン150mg
（1.05ミリモル）を実施例52と同様に処理して標記化合
物170mg（73％）を得た。

mp171〜172℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（s,1H）,10.02
（s,1H）,8.01〜8.05（m,1H）,7.92〜7.97（m,1H）,7.7
8（d,1H,J＝7.9Hz）,7.70（d,1H,J＝6.9Hz）,7.52〜7.6
1（m,2H）,7.49（d,1H,J＝7.6Hz）,7.28（ss,1H）,7.20
（s,1H）,5.26〜5.36（m,1H）,3.18（ddd,1H,J＝17.1,1
3.5,4.5Hz）,2.91（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.73〜2.85（m,
2H）,2.17〜2.29（m,1H）,1.89〜2.09（m,1H） 実施例126 ９−ブロモ−５−（８−キノリルカルバモイルメチル）
−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキ
サリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）と８−アミノキノリン150mg
（1.04ミリモル）を実施例52と同様に処理して標記化合
物180mg（77％）を得た。

mp＞270℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（bs,1H）,10.25
（s,1H）,8.90（dd,1H,J＝1.8,4.5Hz）,8.61（d,J＝6.6
Hz）,8.41（d,8.3Hz）,7.56 7.70（m,3H）,7.24（s,1
H）,7.18（s,1H）,5.25〜5.34（m,1H）,3.18（ddd,1H,J
＝17.1,13.5,4.5Hz）,3.03（dd,1H,J＝14.5,8.9Hz）,2.
78〜2.85（m,2H）,2.17（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.85〜1.9
9（m,1H） 実施例127 ９−ブロモ−５−（ｏ−カルバモイルフェニルカルバモ
イルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）とｏ−カルバモイルアニリン
75mg（0.55ミリモル）を実施例52と同様に処理して標記
化合物180mg（79％）を得た。

mp186℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.04（bs,1H）,11.64
（s,1H）,8.38（d,1H,J＝8.1Hz）,7.77（d,2H,J＝8.1H
z）,7.50（t,1H,J＝8.1Hz）,7.21（s,1H）,7.14（s,1
H）,7.12（t,1H,J＝8.1Hz）,5.15〜5.24（m,1H）,3.04
（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1H
z）,2.67（dd,1H,J＝14.5,5.0Hz）,2.61（dd,1H,J＝14.
5,9.0Hz）,2.17（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.81〜1.96（m,1
H） 実施例128 ９−ブロモ−５−（２−ベンゾチアゾリルカルバモイル
メチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン170mg（0.5ミリモル）と２−アミノベンゾチアゾー
ル80mg（0.53ミリモル）を実施例52と同様に処理して標
記化合物180mg（76％）を得た。

mp264〜265℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.46（bs,1H）,12.09
（s,1H）,7.99（d,1H,J＝7.9Hz）,7.74（d,2H,J＝7.9H
z）,7.44（dt,1H,J＝1.3,7.9Hz）,7.31（dt,1H,J＝1.3,
7.9Hz）,7.25（s,1H）,7.19（s,1H）,5.21〜5.31（m,1
H）,3.04（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.69〜2.91
（m,3H）,2.09（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.85〜1.99（m,1
H） 実施例129 ９−ブロモ−５−（N,O−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシカ
ルバモイルメチル）−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド
［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン340mg（１ミリモル）とN,O−ジメチルヒドロキシア
ミン塩酸塩120mg（1.23ミリモル）を実施例５と同様に
処理して酢酸エチルで抽出して標記化合物170mg（55
％）を得た。

mp231℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.05（bs,1H）,7.20
（s,1H）,7.16（s,1H）,5.10〜5.17（m,1H）,3.62（s,3
H）,3.10（s,3H）,2.96（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5H
z）,2.80（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.60〜2.74（m,2H）,2.1
5（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.79〜1.94（m,1H） 実施例130 ９−ブロモ−５−｛［ｐ−２−メトキシカルボニル−
（Ｅ）−エテニルフェニル］カルバモイルメチル｝−6,
7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン340mg（１ミリモル）とｐ−［２−メトキシカルボ
ニル−（Ｅ）−エテニル］アニリン185mg（1.05ミリモ
ル）を実施例52と同様に処理して標記化合物410mg（82
％）を得た。

166〜167℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（s,1H）,10.25
（s,1H）,7.69（d,2H,J＝8.6Hz）,7.64（d,2H,J＝8.6H
z）,7.62（d,1H,J＝16.2Hz）,7.24（bs,1H）,7.18（bs,
1H）,6.54（d,1H,J＝16.2Hz）,5.18〜5.27（m,1H）,3.7
2（s,3H）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.80
（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.63（d,2H,J＝7.3Hz）,2.10（d
m,1H,J＝13.5Hz）,1.82〜1.96（m,1H） 実施例131 ９−ブロモ−５−｛［ｐ−２−カルボキシ−（Ｅ）−エ
テニルフェニル］カルバモイルメチル｝−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン ９−ブロモ−５−｛［ｐ−２−メトキシカルボニル−
（Ｅ）−エテニルフェニル］カルバモイルメチル｝−6,
7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリ
ン−2,3−ジオン280mg（0.56ミリモル）を実施例３と同
様に加水分解して標記化合物250mg（89％）を得た。

mp242〜243℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（s,1H）,10.23
（s,1H）,7.59〜7.66（m,4H）,7.53（d,1H,J＝15.8H
z）,7.24（d,1H,J＝2Hz）,7.18（d,1H,J＝2Hz）,6.42
（d,1H,J＝15.8Hz）,5.17〜5.25（m,1H）,3.05（ddd,1
H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.83（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.6
3（d,2H,J＝7.3Hz）,2.10（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.81〜
1.94（m,1H） 実施例132 ９−クロロ−５−メトキシカルバモイルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン530mg（1.50ミリモル）と塩化銅1.0g（10.1
ミリモル）のジメチルスルホキシド5ml混合液を160℃で
4.5時間加熱し1N塩化アンモニウム水溶液200ml中に注い
だ。混合液をTHFと酢酸エチル混液600mlで抽出した。抽
出液を1N塩化アンモニウム水溶液200mlで２回と食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残
渣をエタノールから再結晶して標記化合物125mg（27
％）を得た。

mp218〜220℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.08（bs,1H）,7.08
（d,1H,J＝2Hz）,7.02（d,1H,J＝2Hz）,5.04〜5.13（m,
1H）,3.62（s,3H）,2.94（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5H
z）,2.78（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.63（dd,1H,J＝18,7.2H
z）,2.57（dd,1H,J＝18,3.6Hz）,2.09（dm,1H,J＝13.5H
z）,1.80〜1.95（m,1H） 実施例133 ９−クロロ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−クロロ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン246mg（0.80ミリモル）を実施例３と同様に
加水分解し標記化合物210mg（89％）を得た。

mp＞280℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.06（bs,1H）,7.08
（d,1H,J＝2Hz）,7.02（d,1H,J＝2Hz）,5.02〜5.13（m,
1H）,2.95（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.78（dm,1
H,J＝17.1Hz）,2.41〜2.60（m,2H）,2.14（dm,1H,J＝1
3.5Hz）,1.88〜1.95（m,1H） 実施例134 ９−クロロ−５−フェニルカルバモイルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン ９−クロロ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン200mg（0.68ミリモル）とアニリン200mg（2.15ミリ
モル）を実施例５と同様に処理して標記化合物150mg（6
0％）を得た。

mp＞280℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.09（bs,1H）,10.02
（s.1H）,7.57（d,2H,J＝7.8Hz）,7.30（t,2H,J＝7.8H
z）,7.14（s,1H）,7.06（t,1H,J＝7.8Hz）,7.05（s,1
H）,5.14〜5.29（m,1H）,3.06（ddd,1H,J＝17.1,13.5,
4.5Hz）,2.82（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.55〜2.70（m,2
H）,2.10（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.96（m,1H） 実施例135 ９−シアノ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン530mg（1.50ミリモル）とシアン化銅890mg
（9.9ミリモル）のジメチルスルホキシド5ml混合液を18
0℃で8.5時間加熱し、1N塩化アンモニウム水溶液200ml
中に注いだ。混合液をTHFと酢酸エチル混液600mlで抽出
した。抽出液を1N塩化アンモニウム水溶液200mlで２回
と食塩水200mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで洗浄して標記化
合物176mg（39％）を得た。

mp255〜258℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.22（bs,1H）,7.47
（d,1H,J＝2Hz）,7.31（t,1H,J＝2Hz）,5.02〜5.16（m,
1H）,3.63（s,3H）,2.95（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5H
z）,2.85（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.55〜2.72（m,2H）,2.1
5（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.98（m,1H） 実施例136 ９−シアノ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−シアノ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン150mg（0.5ミリモル）を実施例３と同様に
加水分解して標記化合物105mg（73％）を得た。

mp227〜229℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.48（br,1H）,12.20
（bs,1H）,7.47（s,1H）,7.31（s,1H）,5.03〜5.16（m,
1H）,2.98（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.84（dm,1
H,J＝17.1Hz）,2.43〜2.63（m,2H）,2.16（dm,1H,J＝1
3.5Hz）,1.80〜1.96（m,1H） 実施例137 ９−シアノ−５−フェニルカルバモイルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン ９−シアノ−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン70mg（0.245ミリモル）とアニリン70mg（0.75ミリ
モル）を実施例５と同様に処理して標記化合物60mg（68
％）を得た。

mp171〜176℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.22（bs,1H）,10.02
（s,1H）,7.56（d,2H,J＝7.8Hz）,7.52（s,1H）,7.33
（s,1H）,7.30（t,2H,J＝7.8Hz）,7.05（t,1H,J＝7.8H
z）,5.18〜5.29（m,1H）,3.08（ddd,1H,J＝17.1,13.5,
4.5Hz）,2.87（dm,1H,J＝17.1Hz）,2.54〜2.70（m,2
H）,2.12（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜1.97（m,1H） 実施例138 ９−ヨード−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン530mg（1.50ミリモル）、ヨウ化カリウム4.
98g（30ミリモル）およびヨウ化銅2.0g（10.5ミリモ
ル）のヘキサメチルリン酸トリアミド5ml混合液を160℃
で6.5時間加熱し、1N塩化アンモニウム水溶液200ml中に
注いだ。混合液をTHFと酢酸エチル混液600mlで抽出し、
抽出液を1N塩化アンモニウム水溶液200mlで２回と食塩
水200mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
／酢酸エチル＝0.7〜１％）で精製して標記化合物465mg
（78％）を得た。

mp241〜243℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.01（bs,1H）,7.33
（s,1H）,7.31（s,1H）,5.03〜5.14（m,1H）,3.62（s,3
H）,2.98（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.78（dm,1H,
J＝17.1Hz）,2.54〜2.69（m,2H）,2.09（dm,1H,J＝13.5
Hz）,1.79〜1.96（m,1H） 実施例139 ９−ヨード−５−カルボキシメチル−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ヨード−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン35mg（0.087ミリモル）を実施例３と同様に
加水分解して標記化合物24mg（71％）を得た。

mp178〜181℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ11.99（bs,1H）,7.33
（s,1H）,7.31（s,1H）,5.00〜5.10（m,1H）,2.92（dd
d,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.77（dm,1H,J＝17.1Hz）,
2.40〜2.60（m,2H）,2.11（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.78〜
1.94（m,1H） 実施例140 ５−メトキシカルボニルメチル−９−ニトロ−6,7−ジ
ヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,
3−ジオン １）５−メトキシカルボニルメチル−6,7−ジヒドロ−1
H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−6,7−
ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−
2,3−ジオン1.15g（3.26ミリモル）のTHF5ml、DMF mlお
よび酢酸8ml混合液をパラジウム−炭素を用いて水素常
圧下室温で５時間水素添加を行った。混合液をセライト
で濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）で精製して５−メトキシカルバ
モイルメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−2,3−ジオン700mg（79％）を得
た。

227〜229℃（分解） ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.00（bs,1H）,6.97〜
7.12（m,2H）,5.06〜5.16（m,1H）,3.63（s,3H）,2.97
（ddd,1H,J＝17.1,13.5,4.5Hz）,2.79（dm,1H,J＝17.1H
z）,2.54〜2.69（m,2H）,2.12（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.8
2〜2.00（m,1H） ２）５−メトキシカルボニルメチル−９−ニトロ−6,7
−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン
−2,3−ジオン ５−メトキシカルボニルメチル−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン66
mg（0.24ミリモル）の濃硫酸1.5ml溶液に硝酸イソプロ
ピル30μ（0.3ミリモル）を０℃で加えた。混合液を
０℃で45分間攪拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチル100ml
で２回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（0.1％酢酸／酢酸エチル）で精製
して標記化合物33mg（43％）を得た。

mp254〜256℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.23（bs,1H）,7.91
（d,1H,J＝2.6Hz）,7.85（d,1H,J＝2.6Hz）,5.05〜5.21
（m,1H）,3.64（s,3H）,2.85〜3.10（m,2H）,2.56〜2.7
2（m,2H）,2.17（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.80〜2.00（m,1
H） 実施例141 ９−ブロモ−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−d
e］キノキサリン−2,3−ジオン テトラヒドロキノリンを実施例１と同様に処理して標
記化合物を得た。

mp＞280℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.0（bs,1H）,7.17
（d,1H,J＝1Hz）,7.12（d,1H,J＝1Hz）,3.91（t,2H,J＝
5Hz）,2.84（t,2H,J＝5Hz）,1.96（5et,2H,J＝5Hz） 実施例142 ９−ブロモ−５−シアノメチル−6,7−ジヒドロ−1H,5H
−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−ヨードメチル−6,7−ジヒドロ−1H,
5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン
（実施例36）632mg（1.5ミリモル）とシアン化ナトリウ
ム147mg（３ミリモル）のDMF5ml混合液を40℃で14.5時
間加熱した。混合液を水中に注ぎ、1N塩酸水溶液で酸性
にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜１％
酢酸／酢酸エチル）で精製し、標記化合物117mg（24
％）を得た。

mp＞280℃ ¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.10（bs,1H）,7.23
（s,1H）,7.16（s,1H）,4.97〜5.07（m,1H）,2.74〜3.1
0（m,4H）,2.20（dm,1H,J＝13.5Hz）,1.87〜2.03（m,1
H） 実施例143 ９−ブロモ−５−ホルミル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−ピ
リド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン ９−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロ
−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジ
オン520mg（1.67ミリモル）とデス−マーチンパーイオ
ーディナン945mg（2.27ミリモル）のTHF140ml混合液を
室温で５時間攪拌した。過剰の試薬をエタノールを添加
して分解し濃縮した。固体様残渣をジクロロメタンでト
リチュレイトし、不溶物を濾過して除いた。濾液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0.2
％酢酸／酢酸エチル）で精製して標記化合物330mg（64
％）を得た。

¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.30（bs,1H）,9.57
（s,1H）,7.21（d,1H,J＝2Hz）,7.19（d,1H,J＝2Hz）,
5.31〜5.37（m,1H）,2.85（dm,1H,J＝15.8Hz）,2.45〜
2.68（m,2H）,1.92〜2.10（m,1H） 実施例144 ９−ブロモ−５−ベンジルアミノメチル−6,7−ジヒド
ロ−1H,5H−ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−
ジオン塩酸塩 ９−ブロモ−５−ホルミル−6,7−ジヒドロ−1H,5H−
ピリド［1,2,3−de］キノキサリン−2,3−ジオン154mg
（0.5ミリモル）とベンジルアミン塩酸塩79mg（0.55ミ
リモル）のメタノール3ml溶液に水素化シアノホウ素ナ
トリウム100mg（1.6ミリモル）を少しづつ０℃で加え
た。混合液を０℃〜室温で4.5時間攪拌し、1/15Mリン酸
緩衝液50ml（pH7.4）中へ注いだ。沈殿物を濾過して集
め真空乾燥した。固体をジクロロメタンに溶解し飽和塩
化水素イソプロパノール溶液を加えた。混合液を濃縮
し、固体様残渣をジクロロメタンで洗浄し標記化合物90
mg（41％）を得た。

¹H NMR（270MHz,DMSO−d₆）δ12.13（bs,1H）,9.13
（s,1H）,9.09（s,1H）,7.40〜7.59（m,5H）,7.24（d,1
H,J＝2Hz）,7.20（d,1H,J＝2Hz）,5.33〜5.23（m,1H）,
4.20（d,1H,J＝13.0Hz）,4.10（d,1H,J＝13.0Hz）,3.18
〜3.29（m,2H）,2.73〜2.99（m,2H）,2.27（dm,1H,J＝1
2.9Hz）,1.77〜2.00（m,1H）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/06 C07D 487/06 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 式中、Ｘはアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリ
   フルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アル
   キルアミノ基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコ
   キシカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル
   基、アルキルカルバモイル基、アルキルチオ基、アルキ
   ルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルス
   ルファモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、あるい
   はアシルアミノ基； R¹は水素、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリ
   フルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アル
   キルアミノ基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコ
   キシカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル
   基、アルキルカルバモイル基、アルキルチオ基、アルキ
   ルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルス
   ルファモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、あるい
   はアシルアミノ基； R²は水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
   基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリー
   ルアルキル基、置換アリールアルキル基、アリール基、
   あるいは置換アリール基； Ｗは水素、CO₂R³、CO₂Y、CONR³R⁴、CONR³Y、CON（OR³）
   R⁴、COR³、CN、テトラゾリル基、あるいは置換アルキル
   基； R³およびR⁴は独立して水素、アルキル基、シクロアルキ
   ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキルア
   ルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル
   基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリールアル
   キル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、置
   換ヘテロアリールアルキル基、あるいはヘテロシクロア
   ルキル基； Ｙはモノ置換アルキル基あるいはジ置換アルキル基；お
   よび ｎは０か１の整数、 で表されるキノキサリンジオン類あるいはその薬理的に
   許容しうる塩。
2. 【請求項２】Ｗがカルボキシル基か置換メチル基である
   第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】ｎが１である第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】置換メチル基の置換基がCO₂R³、CONR³R⁴、
   CON（OR³）R⁴およびNR³COR⁴（式中、R³とR⁴は第１項と
   同じ意味を表す）から選ばれる基である第２項記載の化
   合物。
5. 【請求項５】R²がＣ−６位に結合している第３項記載の
   化合物。
6. 【請求項６】式35: （式中、R¹、R²、Ｘ、ｎおよびＷは第１項と同じ意味を
   表す）の化合物を還元剤で処理して閉環反応させること
   を特徴とする第１項記載の化合物の製法。