JP3117985B2 - 細菌性ショック治療剤 - Google Patents
細菌性ショック治療剤Info
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、カブトガニ類（Tachypleus tridcntatus,
T.gigas,Limulus polyphemus）から抽出、単離されたペ
プチドの用途に関する。具体的には、グラム陰性細菌性
エンドトキシンに結合し、その生物学的効果を中和する
グラム陰性菌血症及び細菌性ショックの治療剤として有
効なペプチドに関する。
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効なペプチドに関する。
グラム陰性菌による細菌性ショックは、患者に発熱、
白血球減少症、血管内凝集などの重篤な症状を引き起こ
す死亡率の高い感染症である。
白血球減少症、血管内凝集などの重篤な症状を引き起こ
す死亡率の高い感染症である。
細菌性ショックの治療法として、まず第一に上げられ
るのが、抗生物質及び合成抗菌剤による化学療法であ
る。ペニシリン、ストレプトマイシン、カナマイシンな
ど多くの抗生物質が開発され、これらの多くはブドウ球
菌などのグラム陽性菌及び大腸菌等のグラム陰性菌に著
しい臨床効果を示してきた。しかしながら、今日これら
抗菌物質に対する耐性菌の出現により、必ずしも有効な
効果を上げられない場合が多くなっている。
るのが、抗生物質及び合成抗菌剤による化学療法であ
る。ペニシリン、ストレプトマイシン、カナマイシンな
ど多くの抗生物質が開発され、これらの多くはブドウ球
菌などのグラム陽性菌及び大腸菌等のグラム陰性菌に著
しい臨床効果を示してきた。しかしながら、今日これら
抗菌物質に対する耐性菌の出現により、必ずしも有効な
効果を上げられない場合が多くなっている。
また細菌性ショックの治療法として、免疫グロブリン
製剤の投与、いわゆる抗体療法がある。この免疫グロブ
リン製剤は、健常人または、細菌感染既応患者から血液
を採取し、既知の方法により免疫グロブリンを分画、精
製したものが用いられるが、これにはいくつかの欠点が
ある。第一に、細菌に対する抗体価が低く、十分な治療
効果が期待できない。第二に、原料を、採血された血液
に依存しているため、免疫グロブリンを大量に安定して
供給することが困難である。第三に、ヒトの血液より製
造されるので、肝炎ウイルス、エイズウイルス、Adult
T ccll Lcukacmi virusなどが混入する恐れがある。最
近これら問題を解決するために、ハイブリドーマセルラ
インによる、エンドトキシンに結合するモノクローナル
抗体の作製が行われているがこれにも問題はある。第一
に、ヒトではないマウスまたはラットなどのセルライン
を用いた場合は、抗体がヒトのものとは異なるため、抗
体自身の抗原性が問題となる。すなわち、一度この製剤
を投与した患者が細菌性ショックを再発した場合、アレ
ルギー反応の恐れがあり再度投与することが困難とな
る。第二に、ヒト由来ハイブリドーマセルラインを用い
た場合は、製剤中に混入するDNAが問題となる。すなわ
ち、ハイブリドーマセル由来の癌遺伝子などが製剤中に
混入する危険性である。
製剤の投与、いわゆる抗体療法がある。この免疫グロブ
リン製剤は、健常人または、細菌感染既応患者から血液
を採取し、既知の方法により免疫グロブリンを分画、精
製したものが用いられるが、これにはいくつかの欠点が
ある。第一に、細菌に対する抗体価が低く、十分な治療
効果が期待できない。第二に、原料を、採血された血液
に依存しているため、免疫グロブリンを大量に安定して
供給することが困難である。第三に、ヒトの血液より製
造されるので、肝炎ウイルス、エイズウイルス、Adult
T ccll Lcukacmi virusなどが混入する恐れがある。最
近これら問題を解決するために、ハイブリドーマセルラ
インによる、エンドトキシンに結合するモノクローナル
抗体の作製が行われているがこれにも問題はある。第一
に、ヒトではないマウスまたはラットなどのセルライン
を用いた場合は、抗体がヒトのものとは異なるため、抗
体自身の抗原性が問題となる。すなわち、一度この製剤
を投与した患者が細菌性ショックを再発した場合、アレ
ルギー反応の恐れがあり再度投与することが困難とな
る。第二に、ヒト由来ハイブリドーマセルラインを用い
た場合は、製剤中に混入するDNAが問題となる。すなわ
ち、ハイブリドーマセル由来の癌遺伝子などが製剤中に
混入する危険性である。
グラム陰性菌による細菌性ショックの原因は、菌体の
細胞壁に存在するリポ多糖であることが判明している。
リポ多糖はリピドＡに糖鎖が結合した高分子化合物であ
り、その生物活性の本体はリピドＡであることが証明さ
れている。多種のグラム陰性菌は、多種のリポ多糖を生
産するが、これらリポ多糖は共通してリピドＡをもって
いる。そのためリピドＡと特異的に結合し、その活性を
中和するような物質の開発が望まれている。
細胞壁に存在するリポ多糖であることが判明している。
リポ多糖はリピドＡに糖鎖が結合した高分子化合物であ
り、その生物活性の本体はリピドＡであることが証明さ
れている。多種のグラム陰性菌は、多種のリポ多糖を生
産するが、これらリポ多糖は共通してリピドＡをもって
いる。そのためリピドＡと特異的に結合し、その活性を
中和するような物質の開発が望まれている。
このような見地から、本発明者らは、カブトガニ血球
中より抽出、精製されたペプチド類が、リピドＡと結合
し、細菌性ショック治療剤として有用であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
中より抽出、精製されたペプチド類が、リピドＡと結合
し、細菌性ショック治療剤として有用であることを見出
し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は式（Ｉ） （式中、と、とは、それぞれ直接に結合してい
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（Ｉ）及びその薬理的に許容される
塩を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤にあ
る。
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（Ｉ）及びその薬理的に許容される
塩を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤にあ
る。
また、本発明は式（II） （式中、と、とは、それぞれ直接に結合してい
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（II）又はその薬理的に許容される
塩を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤にあ
る。
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（II）又はその薬理的に許容される
塩を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤にあ
る。
また、本発明は式（III） （式中、と、とは、それぞれ直接に結合してい
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（III）又はその薬理的に許容され
る塩を有効成分とする細菌性ショック治療剤ある。
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（III）又はその薬理的に許容され
る塩を有効成分とする細菌性ショック治療剤ある。
また、本発明は式（IV） （式中、と、とは、それぞれ直接に結合してい
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（IV）及びその薬理的に許容される
塩を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤にあ
る。
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（IV）及びその薬理的に許容される
塩を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤にあ
る。
また、本発明は式（Ｖ） （式中、と、とは、それぞれ直接に結合してい
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（IV）及びその薬理的に許容される
塩を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤にあ
る。
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（IV）及びその薬理的に許容される
塩を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤にあ
る。
本発明にかかわるポリペプチドはいずれもカブトガニ
類（Limulus polyphemus、Tachpleus tridentatus、T.g
igas）の血球中より抽出、単離されるものである。この
ポリペプチドのうち式（IV）のポリペプチドまたはその
塩は特願昭63−203724号（特開平２−53799号）に、式
（Ｖ）のポリペプチドまたはその塩は特願昭63−244522
号に、式（III）のポリペプチドまたはその塩は特願平
１−89830号にそれぞれその製法が記載されている。
類（Limulus polyphemus、Tachpleus tridentatus、T.g
igas）の血球中より抽出、単離されるものである。この
ポリペプチドのうち式（IV）のポリペプチドまたはその
塩は特願昭63−203724号（特開平２−53799号）に、式
（Ｖ）のポリペプチドまたはその塩は特願昭63−244522
号に、式（III）のポリペプチドまたはその塩は特願平
１−89830号にそれぞれその製法が記載されている。
上記ポリペプチドのうち、式（Ｉ）及び（II）で表さ
れるポリペプチドまたはその塩は以下の方法により製造
される。
れるポリペプチドまたはその塩は以下の方法により製造
される。
すなわち、マレーシア産カブトガニ（Tachypleus gig
as）又は日本産カブトガニ（T.tridentutus）の血球
に、塩化ナトリウム及びベンズアミジン塩酸塩を含むト
リス塩酸緩衝液を加え粉砕し、これを遠心して沈澱物を
得る。これに塩酸溶液を加え粉砕し、遠心して上澄を得
る。これをSephadex Ｇ−50に添加して、塩酸溶液で溶
出する。280nmにおける吸光度を測定して集めた溶出区
分を、コスモシール 5C18に添加しアセトニトリルの濃
度を変化させたトリフルオロ酢酸溶液で溶出することに
より、目的のポリペプチド（Ｉ）画分を得る。
as）又は日本産カブトガニ（T.tridentutus）の血球
に、塩化ナトリウム及びベンズアミジン塩酸塩を含むト
リス塩酸緩衝液を加え粉砕し、これを遠心して沈澱物を
得る。これに塩酸溶液を加え粉砕し、遠心して上澄を得
る。これをSephadex Ｇ−50に添加して、塩酸溶液で溶
出する。280nmにおける吸光度を測定して集めた溶出区
分を、コスモシール 5C18に添加しアセトニトリルの濃
度を変化させたトリフルオロ酢酸溶液で溶出することに
より、目的のポリペプチド（Ｉ）画分を得る。
また、本発明のポリペプチド（Ｉ）は、固相法による
合成も可能である。この方法を本発明に適用する場合、
α−アミノ基はいずれのアミノ酸についてもtert−ブチ
ルオキシカルボニル基（Boc基）で保護し、チロシンの
水酸基は、2,6−ジクロロベンジル基（Cl2−Bzl基）
で、アルギニンのグアニジノ基はトシル基（Tos基）
で、それぞれ保護するのが好適である。まず、Ｃ末端ア
ミノ酸の保護誘導体をクロロメチル樹脂に導入し、以後
順次アミノ酸鎖を延長し、保護ペプチド樹脂を合成し、
これをフッ化水素で処理することにより保護ペプチドを
樹脂から切断し、同時に脱保護し、これを還元し、以
下、常法に従って合成ペプチドを得る。得られた粗合成
ペプチドは、ゲル濾過、逆相HPLC等ペプチドの精製に常
用される手段により精製し高純度のポリペプチド（Ｉ）
を得る。なお、ペプチド合成に常用される固相法につい
ては、例えば、日本生化学会編、「生化学実験講座
（Ｉ）」蛋白質の化学、４巻、208〜495頁（株）東京化
学同人発行（1977）、及び、泉屋伸夫ほか著、「ペプチ
ド合成」丸善（株）発行（1975）に記載されているメリ
フィールド（Merrifield）等の方法に準じて行うことが
できる。
合成も可能である。この方法を本発明に適用する場合、
α−アミノ基はいずれのアミノ酸についてもtert−ブチ
ルオキシカルボニル基（Boc基）で保護し、チロシンの
水酸基は、2,6−ジクロロベンジル基（Cl2−Bzl基）
で、アルギニンのグアニジノ基はトシル基（Tos基）
で、それぞれ保護するのが好適である。まず、Ｃ末端ア
ミノ酸の保護誘導体をクロロメチル樹脂に導入し、以後
順次アミノ酸鎖を延長し、保護ペプチド樹脂を合成し、
これをフッ化水素で処理することにより保護ペプチドを
樹脂から切断し、同時に脱保護し、これを還元し、以
下、常法に従って合成ペプチドを得る。得られた粗合成
ペプチドは、ゲル濾過、逆相HPLC等ペプチドの精製に常
用される手段により精製し高純度のポリペプチド（Ｉ）
を得る。なお、ペプチド合成に常用される固相法につい
ては、例えば、日本生化学会編、「生化学実験講座
（Ｉ）」蛋白質の化学、４巻、208〜495頁（株）東京化
学同人発行（1977）、及び、泉屋伸夫ほか著、「ペプチ
ド合成」丸善（株）発行（1975）に記載されているメリ
フィールド（Merrifield）等の方法に準じて行うことが
できる。
ポリペプチド（II）は、Toshiyuki Miyataら、J.Bioc
hem.Vol.106,p.663〜668,（1988）に記載されている方
法により得られる。
hem.Vol.106,p.663〜668,（1988）に記載されている方
法により得られる。
本発明のポリペプチド（Ｉ）〜（Ｖ）は、薬理的に許
容される塩と塩を形成することができ、例えば、その塩
としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩アンモニ
ウム塩、有機アミノ塩等の無機塩基、有機塩基との塩、
及び、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫
酸、硝酸、燐酸等の有機酸又は無機酸の付加塩が含まれ
る。
容される塩と塩を形成することができ、例えば、その塩
としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩アンモニ
ウム塩、有機アミノ塩等の無機塩基、有機塩基との塩、
及び、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫
酸、硝酸、燐酸等の有機酸又は無機酸の付加塩が含まれ
る。
本発明のポリペプチドの毒性は、極めて低いか又は非
毒性である。このポリペプチドを医療用抗菌剤として投
与する場合は経口投与法又は非経口的投与方法、すなわ
ち静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等が好ましい。そ
して、１投与単位当りのポリペプチド使用量は0.1〜100
0mg程度である。
毒性である。このポリペプチドを医療用抗菌剤として投
与する場合は経口投与法又は非経口的投与方法、すなわ
ち静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等が好ましい。そ
して、１投与単位当りのポリペプチド使用量は0.1〜100
0mg程度である。
本発明のポリペプチドは、後記参考例に示すように、
グラム陰性菌に対して強い抗菌作用を示し、リピドＡの
生物活性を中和することができるので細菌性ショック治
療剤としてきわめて優れたものである。この効果は、マ
ウスを用いたin vivoの系でも確認できた。
グラム陰性菌に対して強い抗菌作用を示し、リピドＡの
生物活性を中和することができるので細菌性ショック治
療剤としてきわめて優れたものである。この効果は、マ
ウスを用いたin vivoの系でも確認できた。
（１） ポリペプチド（Ｉ）の製造 マレーシア産カブトガニ（Tachypleus gigas）、又は
日本産カプトガニ（T.tridentutus）の血球15gに50mM塩
化ナトリウム及び5mMベンズアミジン塩酸塩を含む20mM
トリス塩酸緩衝液（pH8.0）100mlを加え粉砕し、４℃で
遠心（7500rpm、40分）して沈澱を得た。さらにこの操
作を２回くりかえし沈澱を得た。得られた沈澱に20mM塩
酸溶液100mlを加え粉砕する。４℃で遠心（7500rpm、40
分）して上澄を得た。沈澱には20mM塩酸溶液100mlを加
え再度粉砕し、４℃で遠心（7500rpm、40分）して上澄
を得た。得られた上澄は集め凍結乾燥した。
日本産カプトガニ（T.tridentutus）の血球15gに50mM塩
化ナトリウム及び5mMベンズアミジン塩酸塩を含む20mM
トリス塩酸緩衝液（pH8.0）100mlを加え粉砕し、４℃で
遠心（7500rpm、40分）して沈澱を得た。さらにこの操
作を２回くりかえし沈澱を得た。得られた沈澱に20mM塩
酸溶液100mlを加え粉砕する。４℃で遠心（7500rpm、40
分）して上澄を得た。沈澱には20mM塩酸溶液100mlを加
え再度粉砕し、４℃で遠心（7500rpm、40分）して上澄
を得た。得られた上澄は集め凍結乾燥した。
上記の凍結乾燥物を29mM塩酸溶液に溶解し、４℃で遠
心（12,000rpm、15分）して上澄を得た。これをSephade
x Ｇ−50（ファルマシア社製）カラム（３×85cm）に
添加し、20mM塩酸溶液で溶出した。これを10mlずつ分画
しながら同時に280nmにおける吸光度を測り、分画番号6
9−86の画分を集め、これを凍結乾燥した。この凍結乾
燥物を20mM塩酸溶液10mlに溶解しコスモシール 5C18
（半井化学薬品社製）カラム（10×250nm）に添加し、
アセトニトリルの濃度22〜30％に変化させて、0.1％ト
リフルオロ酢酸溶液で溶出した。この溶出曲線を第１図
に示す。29％アセトニトリルで溶出される区分を集め凍
結乾燥することにより本発明のポリペプチド（Ｉ）を得
た。収量は5mgであった。
心（12,000rpm、15分）して上澄を得た。これをSephade
x Ｇ−50（ファルマシア社製）カラム（３×85cm）に
添加し、20mM塩酸溶液で溶出した。これを10mlずつ分画
しながら同時に280nmにおける吸光度を測り、分画番号6
9−86の画分を集め、これを凍結乾燥した。この凍結乾
燥物を20mM塩酸溶液10mlに溶解しコスモシール 5C18
（半井化学薬品社製）カラム（10×250nm）に添加し、
アセトニトリルの濃度22〜30％に変化させて、0.1％ト
リフルオロ酢酸溶液で溶出した。この溶出曲線を第１図
に示す。29％アセトニトリルで溶出される区分を集め凍
結乾燥することにより本発明のポリペプチド（Ｉ）を得
た。収量は5mgであった。
（２） 構造決定 本物質の構造は以下の如くして決定された。即ち、還
元Ｓ−ビニルピリジンでピリジルエチル化したサンプル
を6N塩酸を用いて加水分解しアミノ酸組成を決定した。
また、このサンプルを気相シークエンサーを用いて16回
のエドマン分解に附し、Ｎ末端のリジンから16番目のシ
ステインに至るアミノ酸の種類と結合の順序を決定し
た。また、アミノエチル化したサンプルをリシルエンド
ペプチダーゼ処理してＣ末端残基を遊離させて得られた
生成物のフェニルチオカルバミル誘導体の逆相高速液体
クロマトグラフィー上での溶出時間は、別に合成したフ
ェニルチオカルバミルアルギニンアミドのそれと一致し
た。さらに質量分析結果もＣ末端をアルギニンアミドと
した質量数示したものでＣ末端はアルギニンアミドであ
ると決定した。
元Ｓ−ビニルピリジンでピリジルエチル化したサンプル
を6N塩酸を用いて加水分解しアミノ酸組成を決定した。
また、このサンプルを気相シークエンサーを用いて16回
のエドマン分解に附し、Ｎ末端のリジンから16番目のシ
ステインに至るアミノ酸の種類と結合の順序を決定し
た。また、アミノエチル化したサンプルをリシルエンド
ペプチダーゼ処理してＣ末端残基を遊離させて得られた
生成物のフェニルチオカルバミル誘導体の逆相高速液体
クロマトグラフィー上での溶出時間は、別に合成したフ
ェニルチオカルバミルアルギニンアミドのそれと一致し
た。さらに質量分析結果もＣ末端をアルギニンアミドと
した質量数示したものでＣ末端はアルギニンアミドであ
ると決定した。
本発明ペプチドの抗菌活性について検討した結果を以
下に示す。
下に示す。
（１） グラム陰性菌に対する抗菌性試験 実験材料 供試菌:Eseherichia coli ATCC 11775 Salmonella typhiurium Salmonella minnesota Pseudomonas acrginosa Scrratia marccsccna SI 培 地：牛心臓浸出液 250g カザミノ酸 15g Ｌ−トリプトファン 0.05g 精製水 1000d 実験方法 各菌をNutrient Broth （Difico社製）培地で20時間
振とう培養後、菌の濃度を660nmの吸光度が約0.3になる
ように調整し、その0.1mlを上記培地に加えたものを供
試菌液とした。ポリペプチド（Ｉ），（II），（II
I），（IV）及び（Ｖ）の各300μｇを精製水12mlに溶解
し25μg/mlの溶液を得る。これを原液として２倍階段希
釈を行い12.5,6.25,3.13,1.56μg/mlの試料液を得た。
振とう培養後、菌の濃度を660nmの吸光度が約0.3になる
ように調整し、その0.1mlを上記培地に加えたものを供
試菌液とした。ポリペプチド（Ｉ），（II），（II
I），（IV）及び（Ｖ）の各300μｇを精製水12mlに溶解
し25μg/mlの溶液を得る。これを原液として２倍階段希
釈を行い12.5,6.25,3.13,1.56μg/mlの試料液を得た。
滅菌した試験管に各濃度の試料液1mlずつを分注し、
これに各菌液1mlずつを加え混合し37℃で20時間培養
し、660nmの吸光度を測定した。対照は試料液の代わり
に精製水を用い、各物質の各菌に対する最小生育阻害濃
度を決定した。その結果を第１、２表に示す。
これに各菌液1mlずつを加え混合し37℃で20時間培養
し、660nmの吸光度を測定した。対照は試料液の代わり
に精製水を用い、各物質の各菌に対する最小生育阻害濃
度を決定した。その結果を第１、２表に示す。
（２） 本発明物質によるリピドＡ中和実験 リピドＡにより活性化されることが証明されている、
カブトガニＣ因子を用いて、本発明物質によるリピドＡ
の中和実験を行った。
カブトガニＣ因子を用いて、本発明物質によるリピドＡ
の中和実験を行った。
実験材料 カブトガニＣ因子（L.polyphemus由来） 合成リピドＡ ポリペプチド（Ｉ）〜（Ｖ） 実験方法 合成リピドA 1μｇを含む0.2mlのトリス緩衝液に、ポ
リペプチド（Ｉ）〜（Ｖ）を５μｇ加えて37℃で10分間
保温した。そこにＣ因子３μｇを加え、10分間保温し、
活性型Ｃ因子の基質となる、Boc−Val−Pro−Arg−MCA
を加え、さらに10分間37℃で保温した。0.8N酢酸0.5ml
を加え脳を停止させた後、遊離したAMCをEX380nm,EM460
nmで測定した。ポリペプチド（Ｉ）〜（Ｖ）を加えてい
ない対照のAMCの蛍光強度を100とした。
リペプチド（Ｉ）〜（Ｖ）を５μｇ加えて37℃で10分間
保温した。そこにＣ因子３μｇを加え、10分間保温し、
活性型Ｃ因子の基質となる、Boc−Val−Pro−Arg−MCA
を加え、さらに10分間37℃で保温した。0.8N酢酸0.5ml
を加え脳を停止させた後、遊離したAMCをEX380nm,EM460
nmで測定した。ポリペプチド（Ｉ）〜（Ｖ）を加えてい
ない対照のAMCの蛍光強度を100とした。
第３表に示すごとく、ポリペプチド（Ｉ）〜（Ｖ）は
リピドＡの活性を中和した。
リピドＡの活性を中和した。
（３） Scrratia marccsccns SI感染に対する治療効果 Scrratia marccsccns SI株１×104.5×104細胞をIRC
−slcマウス（４週令、雄、１群10匹）の腹腔内に接種
した。１時間後に請求の範囲１）〜５）の物質100μｇ
を腹腔内に投与した。１週間後の生存率をもって治療効
果を判定した。
−slcマウス（４週令、雄、１群10匹）の腹腔内に接種
した。１時間後に請求の範囲１）〜５）の物質100μｇ
を腹腔内に投与した。１週間後の生存率をもって治療効
果を判定した。
第４表に示すごとく投与群では治療効果が認められ
た。
た。
本発明のポリペプチド（Ｉ）〜（Ｖ）を含む経口又は
非経口投与用の製剤例を以下に示す。なお、下記のポリ
ペプチドはポリペプチド（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれをも意
味する。
非経口投与用の製剤例を以下に示す。なお、下記のポリ
ペプチドはポリペプチド（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれをも意
味する。
（１）200mg錠剤 ポリペプチド 200mg コーンスターチ 40mg ラクトース 98mg ステアリン酸マグネシウム 8mg タルク 4mg （２）100mg注射用アンプル（q.s.pアンプル） ポリペプチド 100mg 注射用蒸留水 適量 （３）500mgカプセル ポリペプチド 500mg ラクトース 50mg ステアリン酸マグネシウム 5mg （４）500mg錠剤 ポリペプチド 500mg コーンスターチ 70mg ポリビニルピロリドン 35mg ラクトース 74mg ステアリン酸マグネシウム 14mg タルク 7mg
フロントページの続き (72)発明者 木村 省二 東京都中央区月島３―２―９ 大洋漁業 株式会社大洋研究所内 (56)参考文献 特開 平２−53799（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−152987（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−45518（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／1492（ＷＯ，Ａ１) 国際公開89／12644（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/10 A61K 35/56 A61P 7/00 A61P 31/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式（II） （式中、と、とは、それぞれ直接に結合してい
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（II）又はその薬理的に許容される
塩を有効成分として含有する細菌性ショック治療剤。 - 【請求項２】式（III） （式中、と、とは、それぞれ直接に結合してい
る。Arg−NH2は、アルギニンのカルボキシル基がアミド
であることを示す。） で表されるペプチド（III）又はその薬理的に許容され
る塩を有効成分とする細菌性ショック治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02195644A JP3117985B2 (ja) | 1990-07-24 | 1990-07-24 | 細菌性ショック治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02195644A JP3117985B2 (ja) | 1990-07-24 | 1990-07-24 | 細菌性ショック治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0482840A JPH0482840A (ja) | 1992-03-16 |
| JP3117985B2 true JP3117985B2 (ja) | 2000-12-18 |
Family
ID=16344603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (1) | JP3117985B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989012644A1 (en) | 1988-06-23 | 1989-12-28 | Associates Of Cape Cod, Inc. | Endotoxin binding protein and uses thereof |
-
1990
- 1990-07-24 JP JP02195644A patent/JP3117985B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989012644A1 (en) | 1988-06-23 | 1989-12-28 | Associates Of Cape Cod, Inc. | Endotoxin binding protein and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0482840A (ja) | 1992-03-16 |
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