JP3109835B2 - ペプシンの放出を抑制するためのペプチド - Google Patents
ペプシンの放出を抑制するためのペプチドInfo
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はペプシンの放出を抑制し得るペプチド、この
種のペプチドの誘導体及び塩及びこれらのペプチドを含
有する医薬組成物に関する。これらのペプチドはペプシ
ンの放出に関連のある疾患の処置、特に、潰瘍又は食道
炎の処置に使用し得る。
種のペプチドの誘導体及び塩及びこれらのペプチドを含
有する医薬組成物に関する。これらのペプチドはペプシ
ンの放出に関連のある疾患の処置、特に、潰瘍又は食道
炎の処置に使用し得る。
最近、ブタの腸から新規なペプチドが単離された：ソ
ルビン（sorbine）と呼ばれているこのペプチドは153個
の天然アミノ酸からなる（WO89/06241）。ソルビン及び
ソルビンのＣ−末端部のペプチド断片（多くとも40個の
アミノ酸を含む）は、粘膜による吸収過程の増大を抑制
し得る。しかしながら、Ｄ型立体配置（Ｄ−configurat
ion）のアミノ酸残基の少なくとも１個を挿入すること
によってこれらのペプチド断片を改質することにより、
意外にも、これらの改質された類似のペプチドに別の生
物学的活性が付与される：改質されたペプチドはペプシ
ンの放出を抑制するが、これは改質されていないペプチ
ドは示すことのない生物学的活性である。
ルビン（sorbine）と呼ばれているこのペプチドは153個
の天然アミノ酸からなる（WO89/06241）。ソルビン及び
ソルビンのＣ−末端部のペプチド断片（多くとも40個の
アミノ酸を含む）は、粘膜による吸収過程の増大を抑制
し得る。しかしながら、Ｄ型立体配置（Ｄ−configurat
ion）のアミノ酸残基の少なくとも１個を挿入すること
によってこれらのペプチド断片を改質することにより、
意外にも、これらの改質された類似のペプチドに別の生
物学的活性が付与される：改質されたペプチドはペプシ
ンの放出を抑制するが、これは改質されていないペプチ
ドは示すことのない生物学的活性である。
この活性はある環境下においては特に興味のあるもの
である。実際に、哺乳動物における胃内分泌の一般的機
構は、現在、よく知られている。即ち、胃内消化は酵
素、塩酸及びペプシンの作用の結果として生じる。ペプ
シンは蛋白質の１種である；また、ペプシンはガストリ
ンと共に胃液の主要成分である。その生理学上での重要
な役割は蛋白質の消化を開始させることである。その代
償として、多数の研究においてペプシンが潰瘍の形成に
重大な役割を果たすことが指摘されている。従って、あ
る環境下では、ペプシンの放出を少なくとも部分的に抑
制することが望ましいことであり得る。
である。実際に、哺乳動物における胃内分泌の一般的機
構は、現在、よく知られている。即ち、胃内消化は酵
素、塩酸及びペプシンの作用の結果として生じる。ペプ
シンは蛋白質の１種である；また、ペプシンはガストリ
ンと共に胃液の主要成分である。その生理学上での重要
な役割は蛋白質の消化を開始させることである。その代
償として、多数の研究においてペプシンが潰瘍の形成に
重大な役割を果たすことが指摘されている。従って、あ
る環境下では、ペプシンの放出を少なくとも部分的に抑
制することが望ましいことであり得る。
従って、本発明は一般式I: A1−A2−NH2 Ｉ （式中、A1は少なくとも１個のアミノ酸残基がＤ型立体
配置であり得る下記の配列の一つを表す； A2は少なくとも１個のアミノ酸残基がＤ型立体配置であ
り得るLys−Pro−Gln−Ala残基を表す）で表される、Ｄ
型立体配置のアミノ酸残基を少なくとも１個含有するこ
とを特徴とするペプチドを対象とする。
配置であり得る下記の配列の一つを表す； A2は少なくとも１個のアミノ酸残基がＤ型立体配置であ
り得るLys−Pro−Gln−Ala残基を表す）で表される、Ｄ
型立体配置のアミノ酸残基を少なくとも１個含有するこ
とを特徴とするペプチドを対象とする。
A2は少なくとも１個のアミノ酸残基がＤ型立体配置で
あり得るLys−Pro−Gln−Ala残基を表す;A3は共有結合
を表すか又はペプチド配列−Gly−A4−A5（A4及びA
5は、各々、独立して、塩基性アミノ酸残基を表す）を
表す;Xはヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノ基を表
す］で表されるペプチドを対象とする。
あり得るLys−Pro−Gln−Ala残基を表す;A3は共有結合
を表すか又はペプチド配列−Gly−A4−A5（A4及びA
5は、各々、独立して、塩基性アミノ酸残基を表す）を
表す;Xはヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノ基を表
す］で表されるペプチドを対象とする。
本発明は、また、一般式Ｉの置換誘導体であって、１
個又はそれ以上のアミノ酸残基が生物学的用途における
ペプチド化学において一般的に使用される保護基の１個
又はそれ以上によって置換されているものも対象とす
る;2個以上の保護基が使用されるときは、これらの保護
基は必ずしも同一ではない。好ましくは、保護基はメチ
ル又はｔ−ブチルのごとき低級アルキル；フェニル；ベ
ンジル又はトリメトキシベンジルのごとき置換ベンジ
ル;2−クロロベンジルオキシカルボニル;9−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル;t−ブチルオキシカルボニ
ル；アセチル；スルホニル及びホスホリル基から選ばれ
る。
個又はそれ以上のアミノ酸残基が生物学的用途における
ペプチド化学において一般的に使用される保護基の１個
又はそれ以上によって置換されているものも対象とす
る;2個以上の保護基が使用されるときは、これらの保護
基は必ずしも同一ではない。好ましくは、保護基はメチ
ル又はｔ−ブチルのごとき低級アルキル；フェニル；ベ
ンジル又はトリメトキシベンジルのごとき置換ベンジ
ル;2−クロロベンジルオキシカルボニル;9−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニル;t−ブチルオキシカルボニ
ル；アセチル；スルホニル及びホスホリル基から選ばれ
る。
本発明は、また、アミノ酸配列A1−A2（A1及びA2は）
前記で定義した通りのものである）を含有するペプチド
も対象とする。
前記で定義した通りのものである）を含有するペプチド
も対象とする。
本発明は、また、前記で定義した通りのペプチドの薬
学的に許容される塩も対象とする。これらの塩は酢酸、
乳酸、パモイン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、メ
チルスルホン酸又はトルエンスルホン酸のごとき有機
酸、塩酸、硫酸又は燐酸のごとき無機酸又はタンニン酸
又はカルボキシメチルセルロースのごとき重合体酸を使
用して調製し得る。
学的に許容される塩も対象とする。これらの塩は酢酸、
乳酸、パモイン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、安息香酸、サリチル酸、コハク酸、メ
チルスルホン酸又はトルエンスルホン酸のごとき有機
酸、塩酸、硫酸又は燐酸のごとき無機酸又はタンニン酸
又はカルボキシメチルセルロースのごとき重合体酸を使
用して調製し得る。
A4及びA5は、これらが本発明のペプチド中に存在する
ときは、各々、独立して、Ｄ又はＬ型立体配置の塩基性
アミノ酸残基を表す。好ましくは、A4及びA5は、各々、
独立して、アミノ酸残基Lys,D−Lys,Arg又はＤ−Argを
表す。
ときは、各々、独立して、Ｄ又はＬ型立体配置の塩基性
アミノ酸残基を表す。好ましくは、A4及びA5は、各々、
独立して、アミノ酸残基Lys,D−Lys,Arg又はＤ−Argを
表す。
上記した通り、本発明のペプチドはＤ型立体配置のア
ミノ酸残基を１個又はそれ以上含有している。本発明
は、特に、Ｄ型立体配置のアミノ酸残基を１個含有する
ペプチドを対象とし、該ペプチドは本発明で定義した通
りの保護基により置換され得る。例えば、下記のペプチ
ドを挙げることができる： Ｄ型立体配置のアミノ酸残基はＣ−末端又はＮ−末端
部に位置していることが好ましい。Ｄ型立体配置のアミ
ノ酸残基がＣ−末端に位置している好ましいペプチド
は、A2がLys−Pro−Gln−Ｄ−Alaを表し、A3が共有結合
を表すペプチドである。Ｄ型立体配置のアミノ酸残基が
Ｎ−末端に位置している好ましいペプチドは、A1がＤ−
Thrを表すか又は前記で定義した通りの配列であって、
この配列のＮ−末端に位置しているアミノ酸残基がＤ型
立体配置のものである配列を表すペプチドである。
ミノ酸残基を１個又はそれ以上含有している。本発明
は、特に、Ｄ型立体配置のアミノ酸残基を１個含有する
ペプチドを対象とし、該ペプチドは本発明で定義した通
りの保護基により置換され得る。例えば、下記のペプチ
ドを挙げることができる： Ｄ型立体配置のアミノ酸残基はＣ−末端又はＮ−末端
部に位置していることが好ましい。Ｄ型立体配置のアミ
ノ酸残基がＣ−末端に位置している好ましいペプチド
は、A2がLys−Pro−Gln−Ｄ−Alaを表し、A3が共有結合
を表すペプチドである。Ｄ型立体配置のアミノ酸残基が
Ｎ−末端に位置している好ましいペプチドは、A1がＤ−
Thrを表すか又は前記で定義した通りの配列であって、
この配列のＮ−末端に位置しているアミノ酸残基がＤ型
立体配置のものである配列を表すペプチドである。
また、本発明は、特に、Ｄ型立体配置のアミノ酸残基
を２個含有するペプチドを対象としている；このペプチ
ドは本発明で定義する通りの保護基によって置換されて
いてもよい。例えば下記のペプチドが挙げられる： Ｄ型立体配置のアミノ酸残基を２個含有するペプチド
では、Ｄ型立体配置のアミノ酸残基がＣ−末端の位置に
存在することが好ましい。第２のアミノ酸残基はペプチ
ド鎖のどこにでも位置し得るが、ペプチドのＮ−末端の
位置にあることが好ましい。好ましいペプチドは、A1が
Ｄ−Thrを表すか又は前記した通りの配列であって、そ
のＮ−末端の位置にあるアミノ酸残基がＤ型立体配置の
ものである配列を表し、A2がLys−Pro−Gln−Ｄ−Alaを
表し、A3が共有結合を表すペプチドである。この種のペ
プチドは１個又はそれ以上の保護基によって置換されて
いること、特に、Lys残基がアセチル保護基によって置
換されていることが好ましい。
を２個含有するペプチドを対象としている；このペプチ
ドは本発明で定義する通りの保護基によって置換されて
いてもよい。例えば下記のペプチドが挙げられる： Ｄ型立体配置のアミノ酸残基を２個含有するペプチド
では、Ｄ型立体配置のアミノ酸残基がＣ−末端の位置に
存在することが好ましい。第２のアミノ酸残基はペプチ
ド鎖のどこにでも位置し得るが、ペプチドのＮ−末端の
位置にあることが好ましい。好ましいペプチドは、A1が
Ｄ−Thrを表すか又は前記した通りの配列であって、そ
のＮ−末端の位置にあるアミノ酸残基がＤ型立体配置の
ものである配列を表し、A2がLys−Pro−Gln−Ｄ−Alaを
表し、A3が共有結合を表すペプチドである。この種のペ
プチドは１個又はそれ以上の保護基によって置換されて
いること、特に、Lys残基がアセチル保護基によって置
換されていることが好ましい。
本発明のペプチドはペプチド合成の分野において公知
の従来の方法の一つにより調製し得る。例えば、その合
成は下記の方法に従って固相で有利に実施し得る：ペプ
チド鎖の形成は鎖のＣ−末端の第１のアミノ酸を、その
カルボキシル基を介して樹脂上に固定することにより開
始する；そのアミン基はｔ−ブチルオキシカルボニル
（Boc）のごとき保護基によって保護されている。Ｃ−
末端の第１のアミノ酸を固定した後、樹脂を酸で洗浄す
ることによりアミン官能基を脱保護する。Boc基で保護
されている場合には、トリフルオロ酢酸で洗浄すること
により脱保護を行い得る。アミン官能基が保護されてい
る第２のアミノ酸を、そのカルボキシル官能基を介し
て、ペプチド鎖のＣ−末端の第１のアミノ酸の脱保護さ
れたアミン官能基にカップリングさせる。カップリング
はジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピル
カルボジイミドのごときカップリング剤の存在下で行う
ことが好ましい。かく形成されたペプチドは末端アミン
官能基が保護されている２個のアミノ酸を含有する。上
記した通り、末端アミン官能基は脱保護され、このと
き、第３のアミノ酸の固定に進むことができる。所望の
ペプチド鎖は、かくして、順次、アミノ酸を固定するこ
とにより調製される。全ての保護基を除去した後、ペプ
チドを樹脂から分離する。
の従来の方法の一つにより調製し得る。例えば、その合
成は下記の方法に従って固相で有利に実施し得る：ペプ
チド鎖の形成は鎖のＣ−末端の第１のアミノ酸を、その
カルボキシル基を介して樹脂上に固定することにより開
始する；そのアミン基はｔ−ブチルオキシカルボニル
（Boc）のごとき保護基によって保護されている。Ｃ−
末端の第１のアミノ酸を固定した後、樹脂を酸で洗浄す
ることによりアミン官能基を脱保護する。Boc基で保護
されている場合には、トリフルオロ酢酸で洗浄すること
により脱保護を行い得る。アミン官能基が保護されてい
る第２のアミノ酸を、そのカルボキシル官能基を介し
て、ペプチド鎖のＣ−末端の第１のアミノ酸の脱保護さ
れたアミン官能基にカップリングさせる。カップリング
はジシクロヘキシルカルボジイミド又はジイソプロピル
カルボジイミドのごときカップリング剤の存在下で行う
ことが好ましい。かく形成されたペプチドは末端アミン
官能基が保護されている２個のアミノ酸を含有する。上
記した通り、末端アミン官能基は脱保護され、このと
き、第３のアミノ酸の固定に進むことができる。所望の
ペプチド鎖は、かくして、順次、アミノ酸を固定するこ
とにより調製される。全ての保護基を除去した後、ペプ
チドを樹脂から分離する。
本発明のペプチド、即ち、Pro−Val−Thr−Lys−Pro
−Gln−Ｄ−Ala−NH2の合成を以下において簡単に説明
する。本発明のその他のペプチドは、下記のペプチド合
成法の適当な改変によって調製することができ、この改
変は当業者により行い得る。
−Gln−Ｄ−Ala−NH2の合成を以下において簡単に説明
する。本発明のその他のペプチドは、下記のペプチド合
成法の適当な改変によって調製することができ、この改
変は当業者により行い得る。
この合成は周囲温度において固相で行われる。使用さ
れる操作法は下記の工程からなる：脱保護、中和及びカ
ップリング。使用される樹脂は１％のジビニルベンゼン
で架橋させたポリスチレン型樹脂［メリーフィールド樹
脂（Meriifield resin）］である。メリーフィールド樹
脂へのBoc−Ｄ−Alaの固定はトルエン及びジメチルホル
ムアミド（DMF）中で、炭酸セシウムの存在下で行われ
る。使用されるアミノ酸の末端アミン官能基はBoc基に
より保護する。これらのBoc基をトリフルオロ酢酸によ
って置換し、ついで、塩化メチレン及びイソプロパノー
ルで数回、洗浄する。アミノ基をトリエチルアミンで中
和しついで数回、洗浄する。カップリングを行う前に、
トレオニン及びバリンをジイソプロピルカルボジイミド
（DIPCDI）の存在下でヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステルに変換し、グルタミンについては、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステルを反応器内で直接製造する。
リシンと２個のプロリンはカップリングを行う前に対称
無水物に変換する。全ての場合において、カップリング
はジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。リ
シンの側鎖はFmoc基によって保護し、一方、トレオニン
の側鎖は保護しない。最後のカップリングが終了した
後、Fmoc基をジメチルホルムアミド中でピペリジンで置
換し、ついで、Boc基をプロリンのＮ−末端アミン官能
基によって置換する。メタノール/DMF混合物中でのアン
モニア処理の後、樹脂を分離することによりペプチドが
得られる。ついでかく得られた粗製品を精製する。
れる操作法は下記の工程からなる：脱保護、中和及びカ
ップリング。使用される樹脂は１％のジビニルベンゼン
で架橋させたポリスチレン型樹脂［メリーフィールド樹
脂（Meriifield resin）］である。メリーフィールド樹
脂へのBoc−Ｄ−Alaの固定はトルエン及びジメチルホル
ムアミド（DMF）中で、炭酸セシウムの存在下で行われ
る。使用されるアミノ酸の末端アミン官能基はBoc基に
より保護する。これらのBoc基をトリフルオロ酢酸によ
って置換し、ついで、塩化メチレン及びイソプロパノー
ルで数回、洗浄する。アミノ基をトリエチルアミンで中
和しついで数回、洗浄する。カップリングを行う前に、
トレオニン及びバリンをジイソプロピルカルボジイミド
（DIPCDI）の存在下でヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステルに変換し、グルタミンについては、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステルを反応器内で直接製造する。
リシンと２個のプロリンはカップリングを行う前に対称
無水物に変換する。全ての場合において、カップリング
はジイソプロピルエチルアミンの存在下で行われる。リ
シンの側鎖はFmoc基によって保護し、一方、トレオニン
の側鎖は保護しない。最後のカップリングが終了した
後、Fmoc基をジメチルホルムアミド中でピペリジンで置
換し、ついで、Boc基をプロリンのＮ−末端アミン官能
基によって置換する。メタノール/DMF混合物中でのアン
モニア処理の後、樹脂を分離することによりペプチドが
得られる。ついでかく得られた粗製品を精製する。
本発明は、更に、有効成分として、前記で定義した通
りの式Ｉのペプチド、前記で定義した通りの、この種の
ペプチドの置換誘導体、又は、前記で定義した通りのア
ミノ酸配列A1−A2−A3を含有するペプチドの少なくとも
１種を有効な量、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と
組合せて含有する医薬組成物を対象とする。
りの式Ｉのペプチド、前記で定義した通りの、この種の
ペプチドの置換誘導体、又は、前記で定義した通りのア
ミノ酸配列A1−A2−A3を含有するペプチドの少なくとも
１種を有効な量、薬学的に許容される稀釈剤又は担体と
組合せて含有する医薬組成物を対象とする。
本発明のペプチドは経口、静脈内、非経口、皮下、腹
腔内又は筋肉内投与によって投与し得る。
腔内又は筋肉内投与によって投与し得る。
医薬組成物は、選択された投与方法に従って、カプセ
ル、錠剤、凍結乾燥品又は液体の形とすることができ
る。更に、医薬組成物は徐放性製剤の形とすることもで
きる。
ル、錠剤、凍結乾燥品又は液体の形とすることができ
る。更に、医薬組成物は徐放性製剤の形とすることもで
きる。
経口投与を行うときは、本発明のペプチドを成人の場
合、一日、５〜100μg/kgの用量で投与し得る。
合、一日、５〜100μg/kgの用量で投与し得る。
静脈内又は皮下投与を行うときは、本発明の化合物は
成人の場合、１日に１〜３回、１〜12μg/kgの用量で投
与し得る。動物の場合には、本発明の化合物は、緊急投
与から数日後に組織内で多量に検出され、特に、ペプチ
ドPro−Val−Thr−Lys−Pro−Gln−Ｄ−Ala−NH2は10％
越える量で検出される。
成人の場合、１日に１〜３回、１〜12μg/kgの用量で投
与し得る。動物の場合には、本発明の化合物は、緊急投
与から数日後に組織内で多量に検出され、特に、ペプチ
ドPro−Val−Thr−Lys−Pro−Gln−Ｄ−Ala−NH2は10％
越える量で検出される。
毒性 亜急性毒性をラットとイヌについて測定した。１日当
り、4000μg/kgに達する用量で投与した結果、投与から
４週間後においても毒性徴候及び突然変異誘発能力を想
起させる徴候は認められなかった。ヒトでは、200μg/k
gの用量で皮下又は静脈内投与注射した場合、生物学的
な、臨床上の又は病理学的な異常は惹起されなかった。
り、4000μg/kgに達する用量で投与した結果、投与から
４週間後においても毒性徴候及び突然変異誘発能力を想
起させる徴候は認められなかった。ヒトでは、200μg/k
gの用量で皮下又は静脈内投与注射した場合、生物学的
な、臨床上の又は病理学的な異常は惹起されなかった。
薬理試験 本発明の化合物の治療的効果を下記の実験によって測
定した。
定した。
胃の応答の強さを、誘発された胃液の分泌量の測定に
より決定した。
より決定した。
ネコを全身麻酔にかけて手術した：この手術は胃を２
つの部分：ハイデンハイム（Heidenheim）氏嚢（poch
e）と胃瘻（fistule gastrique）に分割し得る。これら
の２つの嚢を、基本段階の間及びついで刺激の後に、塩
酸、ペプシン及び胃液の分泌物を回収するために外部に
向けて誘導した。ネコは慢性の瘻を有する：このネコは
毎週、いくつかのテストを受けることがあり、それ自
体、対照とすることができる。ペプシン分泌の刺激は生
存動物において、ペンタガストリン（PG）及びVIP［脈
管活性腸ペプチド（Vasoactive Intestinal Peotide）
を２及び４μg/kg/hの割合で２時間、灌流（perfusio
n）により投与することにより得られる。
つの部分：ハイデンハイム（Heidenheim）氏嚢（poch
e）と胃瘻（fistule gastrique）に分割し得る。これら
の２つの嚢を、基本段階の間及びついで刺激の後に、塩
酸、ペプシン及び胃液の分泌物を回収するために外部に
向けて誘導した。ネコは慢性の瘻を有する：このネコは
毎週、いくつかのテストを受けることがあり、それ自
体、対照とすることができる。ペプシン分泌の刺激は生
存動物において、ペンタガストリン（PG）及びVIP［脈
管活性腸ペプチド（Vasoactive Intestinal Peotide）
を２及び４μg/kg/hの割合で２時間、灌流（perfusio
n）により投与することにより得られる。
ペンタガストリン及びVIPによる刺激の１時間後に、
これらのペプチドを100pmol/kg/hに用量で灌流により投
与した。
これらのペプチドを100pmol/kg/hに用量で灌流により投
与した。
灌流を行う30分前から、灌流の終了するまで胃液を捕
集した。
集した。
胃液（なるべく均質のもの）のペプチドの投与量を蛋
白質分解分光光度法により測定した。
白質分解分光光度法により測定した。
９〜12回の実験で得られた結果を下記の表に示す：ペ
プチドの分泌量は、基本分泌（basic secretion）中の
テストおける15分間づつ２回の平均値及び刺激分泌中に
おける15分間づつ６回の平均値を、mg/15分により表し
た。
プチドの分泌量は、基本分泌（basic secretion）中の
テストおける15分間づつ２回の平均値及び刺激分泌中に
おける15分間づつ６回の平均値を、mg/15分により表し
た。
本発明のある種のペプチドであって、Ｄ型立体配置の
アミノ酸残基を少なくとも１個有するものと、これらの
ペプチドに類似するペプチドであって、アミノ酸残基が
全てＬ型立体配置であるものとを比較した。
アミノ酸残基を少なくとも１個有するものと、これらの
ペプチドに類似するペプチドであって、アミノ酸残基が
全てＬ型立体配置であるものとを比較した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 999999999 アンステイテユー ナシヨナル ド ラ サンテ エ ド ラ ルシエルシユ メデイカル （アンセルム) フランス国 エフ−75654 パリ セデ ツクス 13．リユ ド トルビアツク. 101 (72)発明者 デスクロワクス−ヴアヌ，モニク フランス国 エフ−69450 サン−シイ ル−オー−モン−ドール．シユマン ド ラ ビユシエル．５ (72)発明者 パンスー，ダニエル フランス国 エフ−39570 ロン−ル− ソーニエ，メシア−シユール−ソルヌ （番地なし) (72)発明者 タラド，チエリー フランス国 エフ−91190 ギフ−シユ −ル−イベツト．アレー ド ガンボー デリエ，13 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (22)
- 【請求項１】一般式I: A1−A2−NH2 Ｉ （式中、A1は少なくとも１個のアミノ酸残基がＤ型立体
配置であり得る下記の配列の一つを表す； A2は少なくとも１個のアミノ酸残基がＤ型立体配置であ
り得るLys−Pro−Gln−Ala残基を表す）で表される、Ｄ
型立体配置のアミノ酸残基を少なくとも１個含有するこ
とを特徴とするペプチド。 - 【請求項２】アミノ酸配列A1−A2（A1及びA2請求項１に
定義したものと同一である）を含有するペプチドであっ
て、Ｄ型立体配置のアミノ酸残基を少なくとも１個含有
するペプチド。 - 【請求項３】１個又はそれ以上のアミノ酸残基が、生物
学的用途におけるペプチド化学において一般的に使用さ
れる保護基の１個又はそれ以上（保護基が２個以上ある
ときは、これらの保護基は必ずしも同一ではない）によ
って置換されている、請求項１又は２に記載のペプチド
の置換誘導体。 - 【請求項４】アセチル基によって保護されているリシン
残基を少なくとも１個含有する、請求項３に記載のペプ
チド。 - 【請求項５】薬学的に許容される塩の形である、請求項
１〜４のいずれかに記載のペプチド。 - 【請求項６】Ｄ型立体配置のアミノ酸残基を１個含有す
る、請求項１〜５のいずれかに記載のペプチド。 - 【請求項７】Ｄ型立体配置のアミノ酸残基がＣ−末端又
はＮ−末端に存在している、請求項６に記載のペプチ
ド。 - 【請求項８】Ｄ型立体配置のアミノ酸残基がＣ−末端に
存在している、請求項７に記載のペプチド。 - 【請求項９】式:Thr−Lys−Pro−Gln−Ｄ−Ala−NH2又
はThr−（アセチル）Lys−Pro−Gln−Ｄ−Ala−NH2で表
される、請求項１に記載のペプチド。 - 【請求項１０】式:Pro−Val−Thr−Lys−Pro−Gln−Ｄ
−Ala−NH2又はPro−Val−Thr−（アセチル）Lys−Pro
−Gln−Ｄ−Ala−NH2で表される、請求項１に記載のペ
プチド。 - 【請求項１１】式:His−Glu−Arg−Pro−Val−Thr−Lys
−Pro−Gln−Ｄ−Ala−NH2で表される、請求項１に記載
のペプチド。 - 【請求項１２】式:Ile−Leu−Gln−His−Glu−Arg−Pro
−Val−Thr−Lys−Pro−Gln−Ｄ−Ala−NH2で表され
る、請求項１に記載のペプチド。 - 【請求項１３】Glu−Pro−Gly−Lys−Ser−Ser−Ile−L
eu−Gln−His−Glu−Arg−Pro−Val−Thr−Lys−Pro−G
ln−Ｄ−Ala−NH2で表される、請求項１に記載のペプチ
ド。 - 【請求項１４】Ｄ型立体配置のアミノ酸残基がＮ−末端
に存在している、請求項７に記載のペプチド。 - 【請求項１５】A1がＤ−Thrを表すか又は前記で定義し
た配列であって、そのＮ−末端に存在しているアミノ酸
残基がＤ型立体配置である配列を表す、請求項14に記載
のペプチド。 - 【請求項１６】式:D−Pro−Val−Thr−Lys−Pro−Gln−
Ala−NH2で表される、請求項15に記載のペプチド。 - 【請求項１７】Ｄ型立体配置のアミノ酸残基を２個含有
する、請求項５に記載のペプチド。 - 【請求項１８】Ｄ型立体配置のアミノ酸残基がＣ−末端
に存在している、請求項17に記載のペプチド。 - 【請求項１９】第２の、Ｄ型立体配置のアミノ酸残基が
ペプチドのＮ−末端に存在している、請求項17又は18に
記載のペプチド。 - 【請求項２０】式:D−Pro−Val−Thr−Lys−Pro−Gln−
Ｄ−Ala−NH2で表される、請求項19に記載のペプチド。 - 【請求項２１】式:D−Pro−Val−Thr−（アセチル）Lys
−Pro−Gln−Ｄ−Ala−NH2で表される、請求項19に記載
のペプチド。 - 【請求項２２】有効成分として請求項１〜21のいずれか
に記載のペプチドの少なくとも１種を、薬学的に許容さ
れる稀釈剤又は担体と組合せて、有効量、含有してい
る、ペプシン放出抑制用医薬組成物。
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