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JP3195381B2 - Ｎ−スルホニルインドリン誘導体の製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Ｎ−スルホニルインドリン誘導体の製造方法および医薬組成物

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JP3195381B2
JP3195381B2 JP19207891A JP19207891A JP3195381B2 JP 3195381 B2 JP3195381 B2 JP 3195381B2 JP 19207891 A JP19207891 A JP 19207891A JP 19207891 A JP19207891 A JP 19207891A JP 3195381 B2 JP3195381 B2 JP 3195381B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はＮ−スルホニルインドリ
ン誘導体の製造方法およびそれらが存在する組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】アメリカ合衆国特許第３８３８１６７号
は式：
【化９】 （式中、Ｒ'1は、水素、アルキルまたは置換または非置
換フェニル、Ｒ'2は、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ニトロまたはトリフルオロメチル、Ｒ'3は、アルキ
ル、フェニルまたはアルキルフェニル、Ｒ'4は、アルキ
ル、置換または非置換フェニル、アルコキシまたはフェ
ノキシ、およびｎ'は０、１または２である］で示され
るＮ−スルホニルインドール誘導体を記載している。こ
れらの化合物（Ｉ'）は中枢神経系に作用するインドー
ル誘導体、すなわち式：
【化１０】 （式中、Ｒ'はアルキル、置換または非置換フェニルま
たはヒドロキシルである）で示される誘導体の製造にお
ける合成中間体である。本発明によるＮ−スルホニルイ
ンドール誘導体はバソプレッシンおよびオシトシン受容
体に親和を有する。
【０００３】バソプレッシンは抗利尿効果および動脈圧
の調節効果を有するホルモンであることは知られてい
る。それは数種の受容体型（Ｖ1、Ｖ2、Ｖ1ａ、Ｖ1ｂ）
を刺激し、心臓血管、中枢、肝臓、抗利尿および凝集効
果が存在する。バソプレッシン受容体拮抗体は中枢およ
び周辺循環、特に冠状動脈、腎臓および胃循環の調節お
よび水分代謝および副腎皮質ホルモン（ＡＣＴＨ）の遊
離に影響を及ぼすことができる。バソプレッシン受容体
はオシトシン受容体と同様に、子宮の平滑筋に見られ
る。オシトシンはバソプレッシンと似たペプチド構造を
有する。その受容体は、乳腺の筋上皮細胞および中枢神
経系に見られる（プレス・メディカル（Presse Medical
e）第１６（１０）巻、第４８１−４８５頁（１９８７
年）、ジャーナル・オブ・ラボラトリー・アンド・クリ
ニカル・メディシン（J.Lab.Clin.Med.）、第１１４
（６）巻、第６１７−６３２頁（１９８９年）およびフ
ァーマコロジカル・レビュー（Pharmacol.Rev.）、第４
３（１）巻、第７３−１０８頁（１９９１年））。すな
わち、本発明の化合物は特にヒトおよび動物における中
枢神経系、心臓血管系および胃部分の病気の処置に有用
である。
【０００４】
【発明の構成】本発明は、式：
【化１１】 （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒ
ドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシ基、
シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミ
ノ基であり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シク
ロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケン、または非置換ま
たはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基に
より１置換または多置換されたフェニルであり、Ｒ
3は、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ4は、
カルボキシル基、アルキル基がＣ1−Ｃ6であるアルコキ
シカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基または
式：ＣＯＮＲ6Ｒ7のカルボキサミド基であり、Ｒ5は、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、１−ナフチル、２−ナフチル、５−
ジメチルアミノ−１−ナフチル、または非置換体または
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、遊離または１または２個のＣ1−Ｃ4アル
キル類により置換されたアミノ基、ヒドロキシル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルケノキシ、Ｃ1−Ｃ4ア
ルキルチオ、トリフルオロメトキシ基、ベンゾイルオキ
シ基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基またはＣ1−Ｃ4アルキル
アミド基から選ばれた１個またはそれ以上の置換体によ
り置換されたフェニル、またはｍが０の場合、Ｒ5は
基：
【化１２】 であることができ、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、
水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルアルキル（式
中、アルキルはＣ1−Ｃ4）またはＲ6およびＲ7は一緒に
なって−（ＣＨ2）ｐ−基を形成し、 ｎは０、１または２、 ｍは０、１または２、および ｐは４、５または６］ で示される化合物および所望によりそれらの塩に関す
る。
【０００５】化合物（Ｉ）はインドリンの２、３結合に
ついてシス−トランス異性体が存在する。各異性体は本
発明の重要部分を形成する。慣例により、Ｒ2およびＲ4
が環と同じ側にある化合物（Ｉ）をシス異性体と称す
る。慣例により、Ｒ2およびＲ4が環と反対側にある化合
物（Ｉ）をトランス異性体と称する。
【化１３】
【化１４】 さらに、本発明の化合物は２つの不斉炭素原子を有す
る。化合物（Ｉ）の光学異性体は本発明の部分を形成す
る。以下に述べる本明細書および請求の範囲において
は、ハロゲンはふっ素、塩素、臭素またはよう素原子を
意味し、アルキル基は直鎖または分枝炭化水素基を意味
する。
【０００６】本発明の好ましい化合物（Ｉ）は、次の条
件を少なくとも１つを満たすものである。Ｒ1は、塩
素、臭素原子またはメトキシ基であり、ｎは０、Ｒ
2は、クロロフェニル、メトキシフェニルまたはシクロ
ヘキシル、Ｒ3は、水素、Ｒ4は、アルコキシカルボニル
（式中、アルキル基はＣ1−Ｃ6）、またはカルボキサミ
ド基：ＮＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7はＣ1−Ｃ6アルキ
ル）であり、Ｒ5はメトキシ基により３および４位また
は２および４位が置換されたフェニル、またはＲ5はメ
チル基により４位が置換されたフェニルであり、ｍは０
である。シス異性体の形の化合物（Ｉ）が特に好まし
い。
【０００７】以下の略語は説明および実施例に使用す
る。 ＤＣＭ：ジクロロメタン ＡcＯＥt：酢酸エチル ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール エーテル：エチルエーテル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ
−５−エン ＴＢＤ：１,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］デカ
−５−エン ＤＢＮ：１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−ノナ−
５−エン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＰＵ：１,３−ジメチル−２−オキソヘキサヒドロ
ピリミジンオン ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド ＨＭＤＳ：１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザ
ン ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリルオキシトリスジメチルアミ
ノホスホニウムヘキサフルオロホスファート Ｍ.ｐ.：融点 食塩水：塩化ナトリウムで飽和させた水 ドライアイス：固体二酸化炭素 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー ＮＭＲ：核磁気共鳴 ｓ：シングレット ｍ：マルチプレット ｓｂ：ブロード・シングレット ｄ：ダブレット 塩酸：約１Ｎ希塩酸 ８０％ＮａＨ：鉱物油に水素化ナトリウム分散物(ジャ
ッセン・ケミカ) Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｈ：フェニル ＲＴ：室温
【０００８】本発明はさらに化合物（Ｉ）の製造方法に
も関する。本方法は、ａ）式： Ｈａｌ−ＳＯ2−(ＣＨ2)ｍ−Ｒ5 （III） （式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素または臭素
であり、Ｒ5は（Ｉ）につき上記で定義されたものであ
る）で示されるスルホニル誘導体と式：
【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは（Ｉ）につき上記で定義さ
れたものと同じである）を反応させること、 ｂ）式：
【化１６】 で示される得られた化合物を式：
【化１７】 （式中、Ｈａｌ'はハロゲン、好ましくは臭素であり、
Ｒ3およびＲ4は請求項１（Ｉ）につき上記で定義された
ものと同じである）で示されるハロゲン化誘導体で処理
すること、 ｃ）式：
【化１８】 で示される得られた塩基培地中環化し、本発明の化合物
（１）を製造すること、ｄ）所望により、化合物（Ｉ）
のシスおよびトランス異性体を分割することからなる。
【０００９】２−アミノフェノン誘導体（II）は既知で
あるかまたは、Ａ.Ｋ.サイン等、シンセティック・コミ
ュニケイション（Synth.Commun.）、第１６（４）巻第
４８５頁（１９８６年）およびＧ.Ｎ.ウォーカー、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、第２７巻第１９２９頁（１９６２年）に記載さ
れたような既知方法により製造される。ハロゲノスルホ
ニル誘導体（III）は既知であるかまたは既知方法によ
り製造される。すなわち、例えば４−ジメチルアミノフ
ェニルスルホニルクロリドはＣ.Ｎ.スケニク等、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー
（J.Amer.Chem.Soc.）、第９９巻第８５１−８５８頁
（１９７７年）により製造し、ｐ−ベンジルオキシスル
ホニルクロリドはヨーロッパ特許第２２９５６６号によ
り製造する。アルコキシスルホニルクロリドはアルコキ
シスルホン酸ナトリウムから製造することができ、それ
自体ハロゲン化アルキルとヒドロキシフェニルスルホン
酸ナトリウムと反応することにより製造される。２−ア
ミノ−２−トリフルオロメチルベンゾフェノンおよび他
のトリフルオロメチル化誘導体はアメリカ特許第３３４
１５９２号により製造される。２,４−ジメトキシベン
ジルスルホニルクロリドはジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ソサイエティー（J.Amer.Chem.Soc.）、第７４巻第
２００８頁（１９５２年）により製造される。ハロゲン
化誘導体（Ｖ）は既知であるかまたはＡ.Ｉ.ボゲル、ア
・テキスト・オブ・プラクティカル・オーガニック・ケ
ミストリー（A Text Book of Practical Organic Chemi
stry）、ロングマン、第３版、第３８３頁（１９５６
年）またはＧ.キルヒネル等、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ソサイエティー（J.Amer.Chem.Soc.）、第２４
巻、第１０７頁（１９８５年）により記載されたような
既知方法により製造する。方法の工程ａ）は数時間から
数日間の期間で室温から溶媒の沸点の温度で加熱するこ
とによりピリジン中で行なう。所望ならば、反応は触媒
または化学量論的量で使用されるジメチルアミノピリジ
ンの存在下行なうことができる。方法の工程ｂ）は不活
性気流下、０℃から室温の温度で、水素化ナトリウムの
存在下数時間および２４時間で、ジメチルホルムアミド
またはジメチルスホシドのような溶媒中、スルホキサミ
ド（IV）および過剰のハロゲン化誘導体で行なう。方法
の工程ｃ）はアルドール化反応に密接に関連する。エス
テルまたはアミドのα位であるＣＨ−Ｒ3は脱プロトン
化し、フェノンのカルボニル基は内部求電子試薬様に作
用し、結果として２個の不斉炭素を出現させて環化す
る。
【００１０】反応は次の反応式：
【化１９】 により示すことができる。アルドール付加反応の原理は
アシンメトリック・シンセシス（Asymmetric Synthesi
s）第３巻：立体異性化付加反応は、Ｂ部、第１１１−
２１２頁、アカデミック・プレス（Academic Press）、
Ｊ.Ｄ.モリソン編集により検討されている。アキラル塩
基上へのアキラルエステルアニオン（またはアミドアニ
オン）のアルドール付加は、使用する実験により大きく
異なる割合で、２種のβ−ヒドロキシエステル（β−ヒ
ドロキシアミド）ラセミ体ジアステレオマーの形成を生
じさせる。これらの条件を次に言及する。使用した無機
または有機塩基の性質、カチオンまたは対向イオンの性
質、反応培体の付加物の存在の可能性、反応温度および
この反応を経る化合物の構造。
【００１１】Ｒ4がカルボキサミド基：ＣＯＮＲ6Ｒ
7（式中、Ｒ6Ｒ7は（Ｉ）につき上記で定義される）の
場合、相移動触媒の添加または不添加のものに、共溶媒
存在下、水中の水酸化ナトリウムを使用することが可能
である。この反応は有機塩基、例えばトリエチルアミン
のような第３級有機塩基、１,５,７−トリアザビシクロ
［４.４.０］デカ−５−エンのようなグアニジン類、ま
たは１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−５
−エンまたは１,５−ジアザビシクロ［４,３,０］ノナ
−５−エンのようなアミジン類を使用して、ベンゼン、
ＴＨＦ、ジクロロメタン、メタノールおよびジメチルホ
ルムアミドから選択された溶媒または溶媒の混合物で行
なうことができ、反応は、２５−１１０℃で不活性気流
下行ない、使用した塩基の量は少なくとも化学量論的で
あり、反応は、浴の温度で溶媒なしで行なうこともでき
る。
【００１２】リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムまたはマグネシウムとの第１級、第２級または第３
級アルコールのアルコラートを使用することが可能であ
る。アルコラートは、無水溶媒、例えばアルコール（も
し所望ならばＴＨＦのような共溶媒を存在下で）中触媒
または化学量論的量で使用するか、でなければ化学量論
量的にＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、もし所望なら
ばクラウンエーテル類、例えばジシクロヘキシル−１８
クラウン−６の存在下で使用し、反応は０℃−８０℃で
行なう。例えばエチルエーテル、ＴＨＦ、ベンゼンまた
はＤＭＦのような溶媒中で水素化ナトリウム、水素化リ
チウムまたは水素化カリウムのような塩基を使用するこ
とができ、でなければ、水性アンモニア、エーテルまた
はトルエンのような溶媒中アルカリ金属アミドを−３０
℃〜１１０℃の温度で使用することができる。
【００１３】脱プロトン化剤としてのＲＲ'ＮＬｉまた
はＲＲ'ＮＭｇＢｒ型（ＲおよびＲ'は一価の遊離基であ
る）のアミドの使用は、アルドール化反応の中間体であ
るエーテルまたはアミドのエノレートを形成させる方法
である。この方法は、最近Ｒ.Ｅ.アイルランド等、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、第５６巻、第６５０頁（１９９１年）により検
討されている。反応溶媒は、不活気流下状態でベンゼ
ン、ヘキサンまたはＴＨＦであることができる。Ｌｉ
Ｆ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＬｉＢｕ、ＴＭＥＤ
Ａ、ＤＭＰＵ、ＨＭＰＡまたはクラウンエーテルのよう
なアジュバントを加えることができる（Ｍ.ムラタケ
等、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ：ケミ
カル・コミュニケイション（J.Chem.Soc.Chem.Commu
n.）、第１６５７頁（１９９０年））。生成した各異性
体の割合に対する反応条件の影響が研究されている。実
施例を経て、−７８℃で不活性気流下、無水ＴＨＦ中、
または例えばテトラメチレンジアミン、ＤＭＰＵまたは
ＨＭＰＡのような添加剤の存在下のＴＨＦ中で、リチウ
ムジイソプロピルアミドの使用を挙げることができる。
使用することができる他の既知アミドの例は、リチウム
シクロヘキシルアミドおよび２,２,６,６−テトラメチ
ルシクロヘキシルアミドである。ヘキサン中のブチルリ
チウムの必要量と直鎖または環状第２級アミンとの反応
により他のアミドを製造することが可能であり、その反
応は、上記記載した溶媒の１種中で行われる。最後に、
様々な文献が光学活性第２級アミンのアミドを記載して
いる。Ｌ.デュハメル等、ブレタン・デ・ソシエテ・シ
ミク・フランス（Bull.Soc.Org.Chem.France）、第ＩＩ
巻、第４２１頁（１９８４年）、Ｊ.Ｋ.ホワイトセル
等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）、第４５巻、第７５５頁（１９８０
年）、Ｍ.ムラカタ等、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサイエティ：ケミカル・コミュニケイション（J.Che
m.Soc.Chem.Comm.）、第１６５７頁（１９９０年）、
Ｍ.ヤマグチ、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Lett.）、第２７（８）巻、第９５９頁（１９８６
年）、Ｐ.Ｊ.コックスおよびＮ.Ｓ.シンプキンス、テト
ラヘドロン：アシンメトリー（Tetrahedron:Asymmetr
y）、第２（１）巻、第１頁（１９９１年）。
【００１４】リチウム、ナトリウムまたはカリウムのシ
リルアミドには、使用することができる他の塩基群は、
（Ｍｅ3Ｓｉ）2ＮＬｉ、（Ｍｅ2ＰｈＳｉ）2ＮＬｉ、
（Ｅｔ3Ｌｉ）2ＮＬｉおよび（Ｍｅ3Ｓｉ）2ＮＮａを挙
げることができる。Ｙ.ヤマモト、テトラヒドロン、第
４６巻、第４５６３頁（１９９０年）に記載されたよう
な混合アミド、例えば、Ｎ−（トリメチルシリル）ベン
ジルアミンのリチウム塩、またはベンゾイルアミドが
（Ｒ）−または（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンのよ
うなキラル第一級アミンに置き換わった類似体を使用す
ることが可能である。キラルアミドを使用する場合、２
つのジアステレオマー異性体（シスおよびトランス）
が、ともにまたは互いに独立して不斉導入および鏡像異
性容易化を引き起こして光学活性を示す。各鏡像異性体
の割合は、キラルＨＰＬＣカラムで検出する。段階ｄ）
では、形成した化合物（Ｉ）の２つの異性体は常法で抽
出し、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離す
る。
【００１５】所望ならば、各シスおよびトランス異性体
の光学異性体を例えば、キラルカラムの分取クロマトグ
ラフィーで分離する。化合物（Ｉ）の２つの異性体が通
常の方法で分離するのが困難な場合、式：
【化２０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは
（Ｉ）につき上記で定義されたものと同じである）で示
される化合物を、ヘキサメチルジシラザンとこれに相当
する化合物（Ｉ）を反応することにより製造することが
可能である。反応は不活性気流下６０−１２０℃に加熱
してイミダゾール触媒量存在下行なう。シリルエステル
は媒体からの結晶化またはクロマトグラフィー後に得ら
れる。（VII）の異性体はシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより分離し、（VII）の各異性体はアルカリ媒体中
で水素化し、（Ｉ）の各異性体を得る。数種の方法で化
合物（Ｉ）のシスおよびトランス異性体を区別および特
徴づけることができる。Ｒ3が水素の場合、例えばイン
ドリン（Ｒ3＝Ｈ）のプロトンとヒドロキシルのプロト
ンの間のオーバーハウザー効果（ＮＯＥ）の研究と組合
わせた高磁場ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）による比較分析を
実施する。
【００１６】Ｒ4がカルボキシアミド基の場合、ＤＣＭ
溶液中のシスおよびトランス異性体のＩＲスペクトルが
異なる。ごく一般的なシス異性体は、ヒドロキシル変化
の３５５０−３５２０ｃｍ-1で強く、良好な対称吸収バ
ンドを有するが、これに対してトランス異性体は、この
領域で決定できる振幅バンドがない。資料を収集するこ
とにより、シス異性体は一般的に、様々な割合でＡｃＯ
Ｅｔを含むＤＣＭで溶出すると、酸化アルミニウムプレ
ート（６０Ｆ２５４中性、型Ｅ、メルク）のＴＬＣ中よ
り移動しやすい。同様に、アルミナカラム（酸化アルミ
ニウム９０、孔径０.０６３−０.２００ｍｍ）のクロマ
トグラフィーでシス異性体は最初に様々な割合でＡｃＯ
ＥｔまたはＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出すると、最も一
般的に最初に溶出される。Ｒ4がエステル基の場合、溶
離剤としてＤＣＭを用いて、シリカプレート（キーゼル
ゲル６０Ｆ２５０、メルク）上でＴＬＣを行なうことが
可能である。ＴＬＣが異性体の混合物で行われる場合、
シス異性体が一般的によく移動する。すなわち、本発明
の化合物（Ｉ）のシスまたはトランス異性現象は分析方
法により決定することができる。また、互いから製造し
た同様な化合物または化合物間の類似性を利用すること
もできる。
【００１７】Ｒ4がカルボキシル基である化合物（Ｉ）
は、Ｒ4が触媒水素化、例えばパラジウム炭素の存在下
ベンゾイルオキシカルボニル基である化合物（Ｉ）の脱
ベンジル化により製造することできる。Ｒ4がカルボキ
サミド基、ＣＯＮＨ2である化合物（Ｉ）は、例えばＢ
ＯＰおよびＤＩＰＥＡの存在下ペプチド合成に使用する
通常のカップリング方法によりＲ4がカルボキシル基で
ある相当化合物（Ｉ）から製造することができる。Ｒ1
がアミノ基および／またはＲ5がアミノにより置換され
たフェニル基の化合物（Ｉ）は、Ｒ5がニトロ基に置換
されたフェニルであり、他の置換体は（１）につき所望
の意味を有する、工程ｂ）で得られた化合物（ＩＶ）
の、例えばパラジウム炭素につきロジウムアルミナの存
在下で接触水素化することによる転換により製造するこ
とがてきる。最終段階ｂ）で得られた式（VI）の化合物
は新規であり、本発明の一部を形成する。
【００１８】バソプレッシン受容体の本発明の化合物の
親和はジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー（J.Biol.Chem.）第２６０（５）巻第２８４４−２８
５０頁（１９８５年）に記載された方法を使用してイン
ビトロに測定する。この方法はラットの肝臓膜のＶ1部
位に結合したトリチウム化バソプレッシンの置換を検討
することである。トリチウム化バソプレッシンに結合に
よる本発明の化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50）は低
く、ナノモルの範囲である。同様に、オシトシン受容体
に対する本発明の化合物（Ｉ）の親和は、妊娠ラット腺
の膜製造受容体に結合したトリチウムオシトシンの変換
によりインビトロに測定する。本発明の化合物のＩＣ50
値は低く、１０-7Ｍの範囲である。
【００１９】さらに、バソプレッシンにより導入された
血小板凝集阻害をトロンボジス・リサーチ（Thrombosis
Res.）、第４５巻、第７−１６頁（１９８７年）を使
用したヒト血小板リッチプラズマ（ヒトＰＲＰ）で測定
する。本発明による化合物は１０-8Ｍの低ＩＤ50値（阻
害投与量）で５０−１００ｎＭバソプレッシンにより起
こされる凝集を阻害する。これらの結果はＶ1受容体に
対する本発明の化合物の拮抗作用を示す。Ｖ2受容体に
対する本発明の化合物（Ｉ）の親和はＰ.クローズ等、
モレキュラー・アンド・セルラー・エンドクリノロジ
ー、第２８巻、第５２９−５４１頁（１９８２年）から
改作した方法により有効である。本発明による化合物は
様々な経路、特に経口投与後有効である。薬理学的有効
投与量でそれらの化合物で毒性は認められない。すなわ
ち、本発明の化合物は、特に、高血圧のような心臓血管
疾患、心臓不全症または特に喫煙者の冠状血管痙攣、例
えば脳腫瘍、精神病または記憶障害のような中枢神経系
疾患、例えば腎臓血管痙攣または腎皮質の壊死のような
腎臓疾患、および例えば潰瘍胃系疾患、または抗利尿ホ
ルモン分泌不善症候群（ＳＩＡＤＨ）の処置または予防
に使用することができる。婦人には、本発明の化合物は
月経困難症または早期分娩の処置に利用することもでき
る。
【００２０】さらに本発明は本発明の化合物の、または
製剤上許容され得る塩および適当な賦形剤効果的な量を
含む医薬組成物に関する。上記賦形剤は医薬形および所
望の投与形態により選択される。経口、舌下、皮下、筋
肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮的または直
腸投与用本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の
活性成分、または所望ならばそれらの塩は、上記疾患ま
たは病気の予防または処置のために、通常の医薬担体を
混合した投与単位剤形で動物およびヒトに投与すること
ができる。投与の適当な単位剤形は、例えば錠剤、ゼラ
チンカプセル、粉末、顆粒および経口投与できる溶液ま
たは懸濁液のような経口投与剤形、舌下、バッカル、気
管内または鼻腔内投与剤形、皮下、筋肉内または静脈内
投与剤形、腎臓投与剤形を含む。局所適用では、本発明
の化合物はクリーム、軟膏または乳液として使用するこ
とができる。所望の予防または治療効果を得るためには
活性成分用量は１日あたり体重ｋｇあたり０.０１−５
０ｍｇで変えることができる。
【００２１】各単位剤形は、医薬担体と組み合わせて活
性成分が０.５−１０００ｍｇ、好ましくは１−５００
ｍｇを含む。この単位剤形は、０.５−５０００ｍｇ、
好ましくは１−２５００ｍｇの日用量を投与するために
１日当り１−５回投与することができる。錠剤の形の固
体組成物を製造する場合、主活性成分は例えばゼラチ
ン、スターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、アラビアゴムまたはその類似物のような医
薬担体と混合することができる。錠剤は蔗糖、セルロー
ス誘導体または他の適当な物質で被覆することができ、
活性を延長または遅らせる作用、および活性成分の予め
定められた量を連続的に放出するように投与するために
処置することができる。
【００２２】ゼラチンカプセル形の製造は活性成分を希
釈剤と混合し、生じた化合物を軟または硬ゼラチンカプ
セルに注入することにより得られる。シロップまたはエ
リキシル形の製造またはドロップ形の投与は好ましくは
無カロリーの甘味剤および防腐剤としてメチルパラベン
およびプロピルパラベン、および香味料および適当な着
色剤を組み合わせて活性成分を含むことができる。水分
散顆粒または粉末剤は、分散剤または湿潤剤またはポリ
ビニルピロリドンのような懸濁剤、および甘味剤または
味覚調整剤と混合して活性成分を含むことができる。直
腸投与は直腸の温度で溶解する結合剤、例えばカカオ脂
またはポリエチレングリコールを用いて製造する座剤を
使用して実施する。非経口投与は水性懸濁剤、等張生理
食塩水溶液または薬理学的に共存する分散剤および／ま
たは例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコ
ールのような湿潤剤を含む無菌および注入可能な溶液を
使用して実施する。また活性成分は所望ならば１つまた
はそれ以上の担体または付加物を含むマイクロカプセル
として形成することができる。上記式（Ｉ）の化合物の
生成物または医薬許容な塩の１つとは別に、本発明の組
成物は上記適応疾患または病気の処置に有益である他の
活性成分を含むことができる。すなわち、本発明はその
うちの１種が本発明の化合物である数種類の有効成分を
含む医薬組成物に関する。
【００２３】実施例１および２ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１
−（ナフチル−１−スルホニル）インドリン−２−カル
ボン酸メチル、シス異性体、トランス異性体Ａ）５−ク
ロロ−２−［（ナフチル−１−スルホニル）アミノ］シ
クロヘキシルフェノン ２−アミノ−５−クロロシクロヘキシルフェノン３ｇお
よびナフチル−１−スルホニルクロライド３.２ｇを含
む混合物を１００℃で８時間ピリジン中加熱した。ピリ
ジンを留去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出物をジクロロメタンで溶出してシリカで濾過
し、所望の生成物４.２７ｇを得た。ＤＣＭ／イソプロ
ピルエーテル混合物で再結晶した。Ｍ.ｐ.＝１４２０−
１４２℃ Ｂ）５−クロロ−２−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ−（ナフチル−１−スルホニル）アミノ］シク
ロヘキシルフェノン 前段階で得られた生成物４.２７ｇをアルゴン中無水Ｄ
ＭＦ２０ｍｌに溶解した。８０％水素化ナトリウム３２
０ｍｇを０℃で加え、２０分後ブロモ酢酸エチル６.１
ｇを３０分かけて加え、混合物を室温で３時間撹拌し
た。抽出後、得られた粗生成物をＤＣＭ／イソプロピル
エーテル混合物から再結晶し、所望生成物２.４５ｇを
得た。Ｍ.ｐ.＝１３０−１３２℃ Ｃ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−１−（ナフチル−１−スルホニル）インドリン−２−
カルボン酸メチル 前段階で得られた化合物２.４ｇを窒素気流下メタノー
ル３０ｍｌに懸濁し、メチル化ナトリウム２６ｍｇを０
℃で加え、１０分後室温でさらにメチル化ナトリウム２
６ｍｇを加え、４５分後最後に全部溶解するためにＴＨ
Ｆ１ｍｌを加えた。１時間後、沈殿物がドライアイスお
よび水を添加により形成した。沈殿物を濾去し、酢酸エ
チルにとり、水および塩化ナトリウムで洗浄して乾燥さ
せた。得られた油状物をＤＣＭおよび１０％以上のＡｃ
ＯＥｔを含むＤＣＭで溶出してシリカクロマトグラフィ
ーにかけた。２種類の異性体がこのように分割した。各
フラクションを含む化合物をＤＣＭ／イソプロピルエー
テル混合物から再結晶した。Ｍ.ｐ.＝１５５−１５７
℃：シス異性体 Ｍ.ｐ.＝１４１−１４２℃：トランス異性体
【００２４】実施例３および４ ５−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）インド
リン−２−カルボン酸メチル、シス異性体、トランス異
性体 Ａ）５−クロロ−２'−フルオロ−２−［（４−ニトロ
フェニルスルホニル）アミノ］ベンゾフェノン ２−アミノ−５−クロロ−２'−フルオロベンゾフェノ
ン２４.９ｇおよび４−ニトロフェニルスルホニルクロ
ライド２２.１ｇをピリジン中１０時間還流した。それ
を蒸発乾固させ、水および酢酸エチルを加え、酢酸エチ
ル相を水および塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空下蒸発させた。所望の生成物を蒸発
時沈殿させた。それを濾去し、ＤＣＭ／イソプロピルエ
ーテル混合物から再結晶して、２０ｇを得た。Ｍ.ｐ.＝
１５５℃ Ｂ）５−クロロ−２'−フルオロ−２−［Ｎ−（メトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニルスル
ホニル）アミノ］ベンゾフェノン 前段階で得られた化合物５ｇをアルゴン中０℃でＤＭＦ
２０ｍｌに溶解し、８０％水素化ナトリウム３６７ｍｇ
を加え、ブロモ酢酸メチル３.５ｇを５分後に加え、さ
らに１時間後にブロモ酢酸メチル３.５ｇを加えた。室
温で５時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出し、抽出物を水および塩化ナトリウム水溶液で
３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をＤＣ
Ｍで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メ
タノール中で固体化した所望の化合物６.１ｇを得た。 Ｃ）前段階で得られた化合物３ｇをメタノール５０ｍｌ
に懸濁し、氷浴で冷却した。メチル化ナトリウム３３０
ｍｇ（０．１等量）を加え、混合物を６０分間撹拌し、
温度を１０℃まで上げた。ドライアイスおよび水を加
え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を水およ
び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空下蒸留乾固し
た。粗反応生成物（６.１ｇ）をＤＣＭで製造したシリ
カカラムでクロマトグラフィーにかけた。２種の異性体
がＤＣＭにより連続して溶出した。極性の低い異性体が
シス異性体である。ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合
物から再結晶した。Ｍ.ｐ.＝２１９−２２０℃極性の高
い異性体がトランス異性体である。ＤＣＭ／メタノール
混合物から再結晶した。Ｍ.ｐ.＝２０３−２０４℃
【００２５】実施例５および６ １−（４−アミノフェニルスルホニル）−５−クロロ−
３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシインド
リン−２−カルボン酸メチル、トランス異性体、シス異
性体 Ａ）５−クロロ−２'−フルオロ−２−［Ｎ−（メトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（４−アミノフェニルスル
ホニル）アミノ］ベンゾフェノン 実施例２の段階ｂ）で製造された５−クロロ−２'−フ
ルオロ−２−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ
−（４−ニトロフェニルスルホニル）アミノ］ベンゾフ
ェノンを酢酸エチル１００ｍｌおよびメタノール５ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム炭素６２０ｍｇの存在下２
時間常圧で水素化した。ＴＬＣで３種の化合物（出発原
料、中間体および所望の生成物）の存在が観察された。
触媒を濾去し、溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた。所望の化合物を１％メタノール
を含むＤＣＭで溶出した。ＤＣＭ／イソプロピルエーテ
ルで再結晶した。Ｍ.ｐ.＝１６８−１７０℃。 Ｂ）トランス異性体 前段階で得られた化合物３.４ｇを窒素中０℃でメタノ
ール２０ｍｌおよびＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、メチル化
ナトリウム１９０ｍｇを加えた。５℃で６０分撹拌後、
反応培地を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。化合物を
結晶化して、メタノールを少量含んだＤＣＭから再結晶
した。Ｍ.ｐ.＝２１５−２１６℃ これはＮＯＥのＮＭＲスペクトルの実験ではトランス化
合物である。 Ｃ）シス異性体 実施例３で製造した化合物２００ｍｇを酢酸エチル１０
ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解し、１０％パラジウ
ム炭素５０ｍｇの存在下２時間常圧で水素化した。触媒
を濾去し、濾液を蒸発乾固し、残渣を１％メタノールを
含むＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。得られた生成物をＭｅＯＨ／イソプロピルエー
テルから再結晶して１０５ｍｇを得た。Ｍ.ｐ.＝１８６
−１９０℃
【００２６】実施例７および８ ３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
ニトロ−１−トシルインドリン−２−カルボン酸メチ
ル、シス異性体、トランス異性体 Ａ）２'−フルオロ−５−ニトロ−２−トシルアミノベ
ンゾフェノン ２−アミノ−５−ニトロ−２'−フルオロベンゾフェノ
ン１０ｇおよび塩化トシル７.５ｇからなる混合物を２
４時間ピリジン５０ｍｌ中還流した。溶媒を蒸発乾固
し、水および酢酸エチルを加え、不溶性物質を濾去し、
有機相を希塩酸溶液、水および塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物をＤ
ＣＭで溶出した。 Ｂ）２'−フルオロ−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル
メチル）−Ｎ−（トシル）アミノ］−５−ニトロベンゾ
フェノン 前段階で得られた化合物４ｇを無水ＤＭＦ４０ｍｌに置
き、８０％水素化ナトリウム３２０ｍｇで０℃で処理
し、１０分後ブロモ酢酸メチル６ｇで処理した。混合物
を室温にもどし、水を加え、生じた混合物を酢酸エチル
で抽出した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製した。ＤＣＭおよび２％以上
のＡｃＯＥｔを含むＤＣＭの溶出により得られた油状物
を完全に固体化した。 元素分析：Ｃ23Ｈ19ＦＮ2Ｏ7Ｓ 計測値％ Ｃ：５６.７９ Ｈ：３.９４ Ｎ：５.７６ 実測値％ Ｃ：５６.５４ Ｈ：３.８８ Ｎ：５.５４ Ｃ）メタノール３０ｍｌ中前段階で得られた生成物１.
７０ｇを含む懸濁液をアルゴン中１０℃まで冷却し、４
５分間メチル化ナトリウム１００ｍｇで処理した。大量
の水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を洗
浄物が中和するまで水で洗浄し、塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下蒸発した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。極性の
低い化合物を純ＤＣＭで溶出して７００ｍｇのシス異性
体を得た。 再結晶後（ＤＣＭ／イソプロピルエーテル）Ｍ.ｐ.＝１
９１−１９２℃。 極性の高い化合物をＤＣＭ／酢酸エチル混合物（９５／
５、ｖ／ｖ）で溶出した。ＤＣＭ／イソプロピルエーテ
ルからの再結晶後６５０ｍｇを得た。Ｍ.ｐ.＝２０６−
２０７℃：トランス異性体
【００２７】実施例９ ５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−１−トシルインドリン−２−カルボン酸メチ
ル、シス異性体 実施例４で得られたシス化合物４５０ｍｇを酢酸エチル
／メタノール混合物（１０／３、ｖ／ｖ）１３ｍｌに溶
解し、１０％パラジウム炭素１００ｍｇの存在下で２時
間常温常圧で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を留去し
て残渣をＤＣＭ／酢酸エチル混合物（１／１、ｖ／ｖ）
で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。白
色粉末がトリチウム化後にＤＣＭ／イソプロピルエーテ
ル混合物中で得られた。Ｍ.ｐ.＝２０３℃（シス異性
体）
【００２８】実施例１０および１１ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１
−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドリン−２
−カルボン酸メチル、シス異性体、トランス異性体 Ａ）５−クロロ−１−［（４−メトキシフェニルスルホ
ニル）アミノ］シクロヘキシルフェノン ２−アミノ−５−クロロフェニルシクロヘキシルケトン
２０ｇおよび４−メトキシフェニルスルホニルクロライ
ド１８ｇを１００℃で一晩ピリジン中加熱し、溶媒を濃
縮し、残渣を塩酸にとり、ＤＣＭで抽出し、抽出物を乾
燥および濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル／シク
ロヘキサン混合物から再結晶し、所望の化合物２７ｇを
結晶物として得た。Ｍ.ｐ.＝７８−８０℃。 Ｂ）５−クロロ−１−［Ｎ−（メトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）アミ
ノ］フェニルシクロヘキシルケトン 前段階で得られた化合物（２７ｇ）をアルゴン中室温で
ＤＭＦ１５０ｍｌで水素化ナトリウム２.２ｇで処理し
た。ブロモ酢酸メチル５０ｇを加え、混合物を撹拌しな
がら一晩放置した。ＤＭＦを留去して、残渣を水にと
り、ＤＣＭで抽出し、抽出物を乾燥および濃縮した。残
渣をＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーに
かけて、メタノールから結晶した所望の化合物１９.５
ｇを得た。Ｍ.ｐ.＝１１５−１１６℃ Ｃ）前段階で得られた生成物（１０ｇ）をメタノール３
５０ｍｌに溶解し、メタノール５０ｍｌ中のメチル化ナ
トリウム０.６ｇを加えた。５分間接触させて、ＴＬＣ
で反応が終了したことが示された。ドライアイスを培地
に加えた後、メタノールで留去した。残渣を水にとり、
塩化メチレンで抽出し、抽出物を塩化メチレンで溶出し
てシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。最初のフラ
クションは極性の低い異性体を含み、それをイソプロピ
ルエーテルから再結晶した。Ｍ.ｐ.＝１００℃（シス異
性体） 続いて極性の高い異性体を得た。Ｍ.ｐ.＝１４５℃（ト
ランス異性体）
【００２９】実施例１２および１３ ５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−ペンチル−１−トシ
ルインドリン−２−カルボン酸メチル、シス異性体、ト
ランス異性体 Ａ）４−クロロ−２−ヘキサノイル−Ｎ−トシルアニリ
ン ４−クロロ−２−ヘキサノイルアニリン１５ｇおよび塩
化トシルを含む混合物を一晩１００℃でピリジン１００
ｍｌ中加熱した。溶媒を留去し、残渣を塩酸にとり、塩
化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥および濃縮した。粗
反応生成物をイソプロピルエーテルから結晶化して１
４.５ｇを得た。Ｍ.ｐ.＝７８−８０℃ Ｂ）４−クロロ−２−ヘキサノイル−Ｎ−メトキシカル
ボニルメチル−Ｎ−トシルアニリン 前段階で得られた化合物１４ｇをＤＭＦ中の水素化ナト
リウム１ｇでアルゴン中０℃で処理した。１５分撹拌
後、ブロモ酢酸メチル２２.５ｇを加え、混合物を室温
で一晩撹拌した。溶媒および過剰の臭化誘導体を真空ポ
ンプで蒸発した後、残渣を水にとり、塩化メチレンで抽
出し、抽出物を乾燥および濃縮して粗反応生成物をＤＣ
Ｍ／ペンタン混合物（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶出して
シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物１
２.１ｇを得た。Ｍ.ｐ.＝６８−７０℃ Ｃ）前段階で得られた混合物５ｇを０℃でメタノール１
００ｍｌに溶解し、メチル化ナトリウム６００ｍｇで処
理した。１０分後、ＴＬＣは出発物質がなくなったこと
を示した。ドライアイスを加え、溶媒を部分的に留去
し、残渣を水にとり、塩化メチレンで抽出し、抽出物を
乾燥および濃縮した。粗反応生成物をＤＣＭで溶出して
シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２種の異性体に
分離した。極性の低い異性体をエーテル／シクロヘキサ
ン混合物から冷却して０.８５ｇを得た。Ｍ.ｐ.＝９５
−９６℃：シス異性体 極性の高い異性体をイソプロピルエーテルから再結晶し
て生成物２ｇを得た。Ｍ.ｐ.＝１０２−１０４℃：トラ
ンス異性体
【００３０】実施例１４および１５ １−ブチルスルホニル−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３−ヒドロキシインドリン−２−カルボン
酸メチル、シス異性体、トランス異性体 Ａ）２−ブチルスルホンアミド−２',５−ジクロロベン
ゾフェノン ピリジン４０ｍｌ中の２',５−ジクロロアミノベンゾフ
ェノン１１ｇおよびｎ−ブタンスルホニルクロライド
８.２ｇを室温で９日間撹拌した。ピリジンを真空下留
去し、水を加え、混合物を酢酸エチル３容量で抽出し、
有機相を塩酸および塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発後、残渣をペンタン／
酢酸エチル混合物（９０／１０、ｖ／ｖ）で溶出してシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけて４.４ｇを得た。 Ｂ）２−［Ｎ−（ブチルスルホニル）−Ｎ−（メトキシ
カルボニルメチル）アミノ］−２',５−ジクロロベンゾ
フェノン 前段階で得られた混合物４ｇを０℃でアルゴン中無水Ｄ
ＭＦ４０ｍｌに溶解し、溶液を１５分間８０％水素化ナ
トリウム３２０ｍｇで処理し、ブロモ酢酸エチル６.５
ｇを２時間かけて加え、混合物を室温で６時間放置し
た。水を加え、反応生成物を抽出して、抽出物をＤＣＭ
で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーで濾過し、粘
稠な油状物の形で所望の生成物を得た。 Ｃ）前段階で得られた化合物４.３ｇを０℃メタノール
５０ｍｌに置き、メチル化ナトリウム５４ｍｇで３時間
処理した。出発物質が（ＴＬＣが示したように）なくな
った後、混合物を大量の水に注ぎ、酢酸エチル３容量で
抽出し、有機相を水および塩化ナトリウム水溶液で抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下蒸発し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。最
初の異性体はＤＣＭで溶出した。Ｍ.ｐ.＝１４０−１４
３℃：シス異性体（ＤＣＭ／イソプロピルエーテルから
再結晶） 第２異性体（トランス異性体）をＤＣＭ／イソプロピル
エーテル混合物で溶出した。Ｍ.ｐ.＝１６１−１６３
℃：トランス異性体（ＤＣＭ／イソプロピルエーテルか
ら再結晶）
【００３１】実施例１６および１７ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（２,
５−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
インドリン−２−カルボン酸メチル、シス異性体、トラ
ンス異性体 Ａ）２',５−ジクロロ−２−（２,５−ジメトキシフェ
ニルスルホンアミド）ベンゾフェノン この化合物は前述の実施例に記載された方法により製造
した。 Ｂ）２',５−ジクロロ−２−［Ｎ−（２,５−ジメトキ
シフェニルスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメ
チル）アミノ］ベンゾフェノン 前段階で製造した化合物８.２ｇをアルゴン中０℃で無
水ＤＭＦ６０ｍｌに溶解し、８０％水素化ナトリウムを
加え、１５分後ブロモ酢酸メチル８ｇを加え、混合物を
室温で１０時間撹拌した。反応培地を水に注ぎ、形成し
た固体を濾去し、酢酸エチルに溶解した。有機相を水お
よび塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空下蒸発した。固体をＤＣＭ／イソプロピ
ルエーテル混合物から再結晶した。Ｍ.ｐ.＝１２９−１
３１℃ Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２−
（２,５−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒド
ロキシインドリン−２−カルボン酸メチル 環化段階を様々な試薬の存在下で行なうことができる。 ａ）前段階で得られた化合物１ｇを０℃でＤＣＭＫ１０
ｍｌに溶解し、ＤＢＵ１４５ｍｇを加え、反応培地を＋
５℃で２４時間置いた。直接シリカカラムに注ぎＤＣＭ
で溶出した。溶出した第１化合物（２３１ｍｇ）をＤＣ
Ｍ／イソプロピルエーテルから再結晶した。Ｍ.ｐ.＝１
６８−１６９℃（シス異性体） トランス異性体は次に溶出した。Ｍ.ｐ.＝１９３−１９
５℃（ＤＣＭ／イソプロピルエーテルから再結晶） ｂ）段階Ｂで得られた化合物８００ｍｇを無水ＴＨＦ５
ｍｌに溶解し、ＨＭＰＡ０.８ｍｌを加え、混合物をシ
クロヘキサン中のアルゴン気流下−７８℃に冷却した。
シクロヘキサン中の複合体ＬＤＡ.ＴＦＡ（０.５Ｍ）溶
液１ｍｌをシリンジに加え、４５分後さらにＬＤＡ０.
３ｍｌを加え、水を−７８℃で加え、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。得られた生成物のＮＭＲ分析でシス異性
体（３９％）およびトランス異性体（６１％）の存在を
示した。
【００３２】ｃ）段階Ｂで得られた化合物４００ｍｇを
アルゴン中無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、溶液を−７８℃
に冷却し、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳのモル溶液０.９ｍ
ｌを加え、続いてＴＨＦ２ｍｌ中のＨＭＰＡ０.４ｍｌ
を加えた。−７８℃で６０分後撹拌した後、さらにＬｉ
ＨＭＤＳ０.３ｍｌを加え、１０分後水を−７８℃で加
え、混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた生成物の
ＮＭＲ分析でシス異性体（６０％）およびトランス異性
体（４０％）の存在を示した。 ｄ）段階Ｂで得られた化合物４００ｍｇを無水ＴＨＦ３
ｍｌに溶解し、溶液をアルゴン中−７８℃に冷却し、ト
ルエン１ｍｌ中のＫＨＭＤＳ（０.５Ｍ）溶液１.８ｍｌ
およびＴＨＦ１ｍｌのＨＭＰＡ０.４ｍｌを加えた。得
られた溶液を−７８℃で２０分間置き、水を加え、混合
物を酢酸エチルで抽出した。得られた生成物のＮＭＲ分
析でシス異性体（３２％）およびトランス異性体（６８
％）の存在を示した。 ｅ）ＴＨＦ２ｍｌおよびＨＭＰＡ０.４ｍｌを−７０℃
でアルゴン中冷却し、ＴＨＦ０.９ｍｌ中のＬｉＨＭＤ
Ｓのモル溶液を加えた。ＴＨＦ３ｍｌ中の段階Ｂで製造
した化合物４００ｍｇを一滴ずつ加えた。−７０℃で１
時間後水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。得ら
れた生成物のＮＭＲ分析でシス異性体（６３％）および
トランス異性体（３７％）の存在を示した。 ｆ）１,３−ジフェニル−１,１,３,３−テトラメチルジ
シラザン１ｇを無水ＴＨＦ４ｍｌに溶解し、ヘキサンの
ブチルリチウム１.６Ｍ溶液２.２ｍｌおよびＴＨＦ１.
８ｍｌをアルゴン中−１０℃で加えた。同様な方法で
は、段階Ｂで製造した化合物４００ｍｇをアルゴン中−
７８℃で無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、上記で製造した
２.２ｍｌ溶液を５分かけて加え、続いてＨＭＰＡ０.４
ｍｌを加えた。１時間後、さらに上記で製造した溶液
０.５ｍｌを加え、混合物を−７８℃で１時間放置し、
最後に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。得ら
れた生成物のＮＭＲ分析でシス異性体（５７％）および
トランス異性体（４３％）の存在を示した。
【００３３】実施例１８、１９および２０ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１
−トシルインドリン−２−カルボン酸イソペンチル、ト
ランス異性体、シス異性体および５−クロロ−３−シク
ロヘキシル−３−トリメチルシリルオキシ−１−トシル
インドリン−２−カルボン酸イソペンチル、シス異性体 Ａ）５−クロロ−２−トシルアミノフェニルシクロヘキ
シルケトン この化合物は前述実施例に記載された方法により製造し
た。 Ｂ）２−［Ｎ−（トシル）−Ｎ−（イソペントキシカル
ボニルメチル）アミノ］−５−クロロフェニルシクロヘ
キシルケトン 前段階で製造した化合物５.７ｇを無水ＤＭＦ５０ｍｌ
に溶解し、８０％水素化ナトリウム４２０ｍｇを加え、
ブロモ酢酸イソペンチル１２ｇを１５分後に加え、混合
物を室温で８時間撹拌した。抽出後、抽出物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて油状物をペンタン／ＤＣ
Ｍ（２０／８０、ｖ／ｖ）からＤＣＭのみの混合物で溶
出した。 Ｃ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−１−トシルインドリン−２−カルボン酸イソペンチ
ル、トランス異性体 前段階で得られた化合物１.６ｇを無水３−メチルブタ
ノール１０ｍｌで溶解した。溶液を０℃まで冷却し、メ
チル化ナトリウム７ｍｇを加え、混合物を１５０分かけ
て常温までもどした。ドライアイスおよび水を加え、混
合物をデカンテーションにより抽出し、抽出物を水およ
び塩化ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を真空下留去して、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけた。２種の異性体の混合物
（１.６ｇ）をＤＣＭで溶出してＤＣＭ／イソプロピル
エーテル混合物から再結晶した。ＳＲ４７２７５（トラ
ンス異性体）。
【００３４】Ｄ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１−トシ
ルインドリン−２−カルボン酸イソペンチル、シス異性
体 トランス異性体から結晶化した母液（９８０ｍｇ）をイ
ミダゾール１００ｍｇの存在下ヘキサメチルジシラゾン
８ｍｌ中をアルゴン中で溶解し、混合物を１２０℃に加
熱した。続いて反応をＤＣＭで溶出したシリカＴＬＣで
行った。極性の低い生成物が１時間後に出現し、僅かに
極性の高いものが一晩後出現した。溶媒を真空下蒸発乾
固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
極性の低い化合物をＤＣＭ／ペンタン混合物（５０／５
０、ｖ／ｖ）で溶出し、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル
混合物から再結晶して３０４ｍｇを得た。Ｍ.ｐ.＝１１
８−１２１℃ Ｅ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−１−トシルインドリン−２−カルボン酸イソプロピ
ル、シス異性体 固体水素化ナトリウム２.４ｍｇを水１ｍｌおよびＴＨ
Ｆ３ｍｌ中の上記で単離したシス異性体（２２０ｍｇ）
の母液の懸濁液に加えた。３時間後、水を加え、ＴＨＦ
を部分的に留去して、混合物を常法により室温で真空下
抽出した。残渣をＤＣＭ／ペンタン混合物（９５／５、
ｖ／ｖ）で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーにか
けた。ＮＭＲスペクトルにより、得られた化合物の８７
％がシス形であった。
【００３５】実施例２１ ５−クロロ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１
−トシルインドリン−２−カルボン酸ブチル この化合物はブロモ酢酸エチルと５−クロロ−２−トシ
ルアミノフェニルシクロヘキシルケトンとの反応後、ブ
タノール中メチル化ナトリウムの存在下において環化す
ることにより製造した。形成した化合物はトランス異性
体である。Ｍ.ｐ.＝１１５℃ 実施例２２および２３ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−２−メチル−１−トシルインドリン−２−カルボ
ン酸メチル、シス異性体、トランス異性体 ２',５−ジクロロ−２−［Ｎ−（１−メトキシカルボニ
ルエチル）−Ｎ−（トシル）アミノ］ベンゾフェノン
０.５ｇ、メチル化ナトリウム０.１ｇおよびＤＭＦ２ｍ
ｌからなる混合物を窒素中室温で２０時間撹拌した。真
空下濃縮して、残渣を水にとり、沈殿物を濾去し、水で
洗浄した。残渣をＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマト
グラフィーにかけ、シス異性体６０ｍｇおよびトランス
異性体２５０ｍｇを得た。
【００３６】実施例２４ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−
シアノフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシインドリ
ン−２−カルボン酸メチル、シス異性体 Ａ）２−［Ｎ−（４−シアノフェニルスルホニル）アミ
ノ］−２',５−ジクロロベンゾフェノン ２−アミノ−２',５−ジクロロベンゾフェノン１０ｇお
よび４−シアノフェニルスルホニルクロライド７.７ｇ
をＤＭＡＰ４.６ｇの存在下１００℃４８時間ピリジン
中で加熱し、混合物を蒸発乾固し、水および酢酸エチル
を加え、有機相を希塩酸、水および塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下
留去した。形成した沈殿物を濾去し、ＤＣＭ／イソプロ
ピルエーテル混合物で２回再結晶して所望の生成物を得
た。Ｍ.ｐ.＝１７２−１７３℃ Ｂ）２−［Ｎ−（４−シアノフェニルスルホニル）−Ｎ
−（メトキシカルボニルメチル）アミノ］−２',５−ジ
クロロベンゾフェノン 前段階で得られた化合物１０ｇをアルゴン中０℃でＤＭ
Ｆ７０ｍｌ中に溶解し、８０％水素化ナトリウム７４０
ｍｇを加え、ブロモ酢酸メチル１４ｇを１５分後に加え
た。２４時間後、水を加え、水相をデカントし、得られ
た固体をＡｃＯＥｔで抽出して、有機相を水および塩化
ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下蒸発させて、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル
から再結晶した所望の生成物を得た。Ｍ.ｐ.＝１８６−
１８８℃ Ｃ）前述化合物２ｇを０℃でＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物
（１／１、ｖ／ｖ）４０ｍｌ中に懸濁しメチル化ナトリ
ウム１００ｍｌで処理した。常温で３時間後、全てを溶
解した。溶媒を部分的に真空下留去して、大量の水を加
え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空下蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけた。２種の異性体を連続して塩化メチレン
で溶出した。極性の低い異性体をＤＣＭ／イソプロピル
エーテルから再結晶した。Ｍ.ｐ.＝２２２−２２３℃
（シス異性体）
【００３７】実施例２５および２６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３,
４−ジメトトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキ
シインドリン−２−カルボン酸メチル、トランス異性
体、シス異性体 Ａ）２',５−ジクロロ−２−（３,４−ジメトキシフェ
ニルスルホンアミド）ベンゾフェノン ２−アミノ−２',５−ジクロロベンゾフェノン５.６ｇ
および３,４−ジメトキシフェニルスルホニルクロライ
ド５ｇを１００℃で一晩ピリジン中加熱した。ピリジン
を蒸発乾固し、水およびＤＣＭを少量含む酢酸エチルを
加え、混合物を抽出した。数回水で洗浄および硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、抽出物を真空下蒸発させて所望の生
成物７.７ｇをＤＣＭ／ＡｃＯＥＴ混合物から再結晶し
た。Ｍ.ｐ.＝１６４℃ Ｂ）２',５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３,４−ジメトキ
シフェニルスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメ
チル）アミノ］ベンゾフェノン 前段階で得られた化合物７.２ｇを窒素中０℃で無水Ｄ
ＭＦに溶解した。水素化ナトリウム５００ｍｇを加え、
続いて１０分後にブロモ酢酸エチル９.５ｇを加えた。
一晩置いた後、過剰に水を加え、得られた沈殿物を濾去
した。それをＤＣＭに溶解して、溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。所望の生成物７.７ｇを
ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合物から再結晶した。
Ｍ.ｐ.＝１６４℃
【００３８】Ｃ）トランス異性体 ＴＨＦ２ｍｌを含むメタノール９０ｍｌ中の前段階で得
られた生成物７ｇの懸濁液を窒素中０℃まで冷却してメ
チル化ナトリウム７２０ｍｇで処理した。常温で２時間
後、未反応出発物質を濾去し、大量の水およびドライア
イスを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。ＴＬＣで
４生成物が出現した。最も吸収した生成物をＤＣＭ／イ
ソプロピルエーテル混合物から２回再結晶した。Ｍ.ｐ.
＝１８４−１８５℃：トランス異性体 Ｄ）シス異性体 段階Ｂで得られた化合物１.３ｇを０℃でＤＢＵ１８０
ｍｇの存在下ＤＣＭ１３ｍｌに溶解した。一晩撹拌後、
反応培地をＤＣＭで製造したシリカカラムに直接注ぎ、
環化により生じた化合物の混合物ＤＣＭで溶出して分離
した。クロマトグラフィーをＤＣＭ／イソプロピルエー
テル混合物（７０／３０、ｖ／ｖ）で溶出してアルミナ
で行なった。シス異性体はこうして単離した。 Ｔ＝３７０°ＫでのＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル デルタ 出現 積分 帰属 ２.５０ ＤＭＳＯ ３.１５ ｓ ３Ｈ ＣＯ2ＣＨ3 ３.８０ ｓ ３Ｈ ＯＣＨ3 ３.８５ ｓ ３Ｈ ＯＣＨ3 ５.１０ ｓ １Ｈ ＣＨ ６.５０ ｓ １Ｈ ＯＨ ７.００−７.８０ ｍ １０Ｈ 芳香族プロトン
【００３９】実施例２９、２８、２９および３０ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−１−ｐ−トシルインドリン−２−カルボン酸ベン
ジル、トランス異性体、シス異性体、および５−クロロ
−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−
ｐ−トシルインドリン−２−カルボン酸、トランス異性
体、シス異性体 Ａ）２',５−ジクロロ−２−［Ｎ−（トシル）−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニルメチル）アミノ］ベンゾフ
ェノン ２',５−ジクロロ−２−Ｎ−トシルアミノベンゾフェノ
ン２０ｇ（常法により製造した）および水素化ナトリウ
ム１.６ｇをＤＭＦ１００ｍｌで反応した。１５分間撹
拌後、ブロモ酢酸ベンジル３４ｇを加え、混合物を室温
で一晩放置した。ＤＭＦを留去し、残渣を水にとり、塩
化メチレンで抽出し、乾燥および濃縮した。得られた粗
生成物をＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。得られた生成物１４.３９ｇをイソプロピ
ルエーテルから再結晶した。Ｍ.ｐ.＝９９−１０１℃ Ｂ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−１−ｐ−トシルインドリン−２−カルボン酸
ベンジル、トランス異性体 前段階で得られた化合物１ｇを−７８℃でシクロヘキサ
ン中の濃ＬＤＡ（１.５Ｍ）１.２ｍｌで処理した。３時
間後、混合物を水にとり、ＤＣＭで抽出し、抽出物を乾
燥および濃縮した。粗反応生成物をＤＣＭで溶出してシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、２種の混合物を分
離した。極性の高い異性体をＤＣＭ／イソプロピルエー
テル混合物から２回再結晶してトランス異性体６００ｍ
ｇを得た。Ｍ.ｐ.＝１６８−１６９℃（ＤＣＭ／イソプ
ロピルエーテルから再結晶）
【００４０】Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−１−ｐ−トシルインドリン−２
−カルボン酸ベンジル、シス異性体 段階Ａで製造した化合物２ｇを０℃でＤＣＭに溶解し、
ＤＢＵ５４０ｍｇを加えた。０℃で２０分後、硫酸カリ
ウム溶液および水を加え、混合物を抽出し、抽出物を乾
燥および濃縮した。ＤＣＭで溶出してシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけて極性の低い生成物（シス異性体）
４５０ｍｇおよび極性の高い生成物（トランス異性体）
７００ｍｇを得た。シス異性体は泡状の形で得られた。 元素分析： 計測値 ％ Ｃ：６１.２７ Ｈ：４.０５ Ｎ：２.４６ 実測値 ％ ６１.２９ ４.２０ ２.４８ Ｄ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−１−ｐ−トシルインドリン−２−カルボン
酸、トランス異性体 段階Ｂで製造した化合物のトランス異性体５００ｍｇを
パラジウム炭素１００ｍｇの存在下酢酸エチル３００ｍ
ｌに溶解した。生成物を水素化の１０分後結晶化した。
パラジウムを濾去し、結晶を熱ＤＭＦで溶解した。ＤＭ
Ｆを濃縮して残渣を大量のＴＨＦにとった。混合物を濃
縮し、メタノールを加え、生成物を結晶化させて所望の
生成物１７５ｍｇを得た（トランス異性体）。 ＮＭＲ： デルタ 出現 積分 帰属 ２.４４ ｓ ３Ｈ ＣＨ3（トシル） ４.８７ ｓ １Ｈ Ｈ６（２−クロロフェニル） ６.７４ ｄ １Ｈ Ｈ４（インドール） ６.９８ ｓ １Ｈ ＯＨ ７.２８−７.５３ ｍ ７Ｈ 芳香族プロトン ７.８８ ｄ ＯＨ (J＝８.６Hz) ２Ｈ Ｈ２、Ｈ６（トシル） 同様に、酸のシス異性体を段階Ｃで得られたベンジルエ
ステルノ水素化分解により製造した。Ｍ.ｐ.＝２０９−
２１２℃
【００４１】実施例３１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３,
４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
インドリントシルインドリン−２−カルボン酸、シス異
性体 この酸は上記酸のベンジルエステルを経た前述の実施例
に記載した方法により製造した。Ｍ.ｐ.＝１３０−１３
２℃ 式（Ｉ）のメチルエステルを類似方法により製造した。
以下第１表に記載した。
【００４２】第１表
【化２１】 以下第１表の置換体Ｒ1、Ｒ2およびＲ5を有する式
（Ｉ）の各化合物につき、シス異性体を示し、 特に断ら
ないかぎりトランス異性体を後に示した。 実施例 Ｒ１ Ｒ２ Ｒ５ 融点℃溶媒 ３２ Ｈ フェニル ｐ−トリル １５４ ３３ １７０ ３４ ５-Ｃl シクロペンチル ｐ−トリル １８７−１９０ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３５ １５３−１５７ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ３６ ５-Ｃl シクロヘキシル ｐ−トリル １８０ エーテル/シクロヘキサン ３７ １４４ エーテル/シクロヘキサン ３８ ５-Ｃl シクロヘキシル ２−ナフチル １７７ ＭｅＯＨ ３９ １５０ エーテル/シクロヘキサン ４０ ５-Ｃl イソプロピル ｐ−トリル １５８ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ４１ １７２ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ４２ ５-Ｃl 2-F-フェニル ｐ−トリル １６５−１６６ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ４３ ２１２−２１３ ＤＣＭ／イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ４４ ５-Ｃl フェニル ｐ−トリル ２０６ (＊) DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル/MeO H ４５ １９３−１９４ ＡcＯＥt／ＭeＯＨ ４６ ５-Ｃl シクロヘプチル ｐ−トリル １７０−１７２ イソプロピルエーテル ４７ １５４−１５５ ４８ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル ｐ−トリル １７４ ４９ ２５５ ５０ ５-Ｃl シクロヘキシル ４−ジメチル １８４−１８５ アミノフェニル ５１ １９８−２００ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ５２ ５-Ｃl シクロヘキシル ２,４,６−トリ １３９−１４２ メチルフェニル DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ５３ ２００−２０３ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ５４ ５-Ｃl シクロヘキシル ｎ−ブチル １５０−１５３ MeOH/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ５５ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル 2-CF3-フェニル ２１６ ５６ 2-CF3-フェニル ２４２ ５７ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル ４−ベンジルオキシ １６６ フェニル DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ５８ １９５ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル 59 5-Ｃl 2-Cl-フェニル 4-Cl-フェニル １７４ ６０ ２３０ ６１ ５-Ｃl 4-Cl-フェニル ｐ−トリル ２２４ ６２ １８６ ＥｔＯＨ ６３ ５-Ｃl 2-CH3-フェニル ｐ−トリル １６８ ６４ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル 4-OH-フェニル ＮＭＲ（＊＊） ６６ １６３ MeOH/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ６７ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル 3-Cl-フェニル １７５ ６８ １８６ ６９ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル ｍ−トリル １７３ ７０ ２２９ ７１ ５-Ｃl 2-メトキシフェニル ｐ−トリル １６５ ７２ ２４０ ７３ ５-Ｃl 3-Cl-フェニル ｐ−トリル １３７ ７４ ２１０ ７５ ５-Ｃl 2-メチルフェニル 3,4-ジCl-フェニル １９６ ７６ １７５ ７７ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル 3-メトキシフェニル １３２ （シス） ７８ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル ２,３,４−トリ ２０７ メトキシフェニル ７９ １８３ ８０ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル 4-ブトキシフェニル １２４−１２５ ヘキサン ８１ １９０−１９２ MeOH/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ８２ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル ４−トリフルオロ １７０ メトキシフェニル ８３ １６６ ８４ ５-Ｂr 2-F-フェニル 3,4-シ゛-メトキシフェニル １６２−１６４ ８５ １６２−１６５ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ８６ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル フェニル １４８ イソプロピルエーテル ８７ ２３０ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ８８ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル 4-メトキシフェニル １７３ ヘキサン/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ８９ ２１７ ヘキサン/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ９０ ５-Ｂr 2-Cl-フェニル 3,4-シ゛-メトキシフェニル １６０−１６２ ９１ １９９ ９２ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル 4-エトキシフェニル １７４ ヘキサン/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ９３ １８６ ヘキサン/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル ９４ 2-CH3O ２−Ｃｌ ｐ−トリル ２１５ （トランス） ９５ 5-CH3 2-Cl-フェニル ｐ−トリル １６５ ９６ ２１６ ＥｔＯＨ ９７ 5-CF3 2-CF3-フェニル ｐ−トリル １８９ ９８ ２０２ ９９ ５-Ｃl 2-CF3-フェニル ｐ−トリル １６６ １００ ２０５ １０１ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル 3-メトキシフェニル ２０６.５ （トランス） １０２ ５-Ｃl 2-Cl-フェニル 4-CF3-フェニル １９１ １０３ １８０ （＊）この化合物で、シリル化した誘導体（VII）を製
造した：シス異性体、Ｍ.ｐ.＝１７６−１７８℃ （＊＊）実施例６５：Ｔ＝３８０°ＫでのＤＭＳＯの２
００ＭＨｚでのＮＭＲスペクトル デルタ 出現 積分 帰属 ２.４５ ｓ ３Ｈ ＤＭＳＯ ３.１０ ｓ １Ｈ ＣＯ2ＣＨ3 ５.００ ｓ １Ｈ ＣＨ ６.８０−７.８０ ｍ １１Ｈ 芳香族プロトン
【００４３】実施例１０４および１０５ Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−クロロ−３−シクロヘキシル−
３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カルボキ
サミド、トランス異性体、シス異性体 Ａ）５−クロロ−２−トシルアミノフェニルシクロヘキ
シルケトン この化合物は実施例１８の工程Ａで製造されたものであ
る。 Ｂ）ジメチルブロモアセトアミド ＤＣＭ１００ｍｌ中の臭化ブロモアセチル５６ｇを含む
混合物を０℃で冷却しガス状ジメチルアミンを塩基性に
なるまで培養で吹き込んだ。混合物を濾過および乾燥
し、粗アミドを濃縮して油状物（２２ｇ）を得た。 Ｃ）２−［Ｎ−（トシル）−Ｎ−（ジメチルカルバモイ
ルメチル）アミノ］−５−クロロフェニルシクロヘキシ
ルケトン ５−クロロ−２−トシルアミノフェニルシクロヘキシル
ケトン４.３ｇを８０％水素化ナトリウム３６０ｍｇの
存在下ＤＭＦ２０ｍｌに添加し、１５分後室温で工程Ｂ
で製造した化合物５.４ｇを加え、混合物を一晩室温で
撹拌した。反応媒体を水に注ぎ、沈殿物を濾去し、ＤＣ
Ｍにとり、乾燥および濃縮した。所望の生成物をイソプ
ロピルエーテルから結晶化した。ｍ＝３.９ｇ、Ｍ.ｐ.
＝１８４−１８７℃ Ｄ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カル
ボキシアミド、トランス異性体 前工程で得られた化合物１.５ｇを無水ＴＨＦ２０ｍｌ
で−７８℃まで冷却し、シクロヘキサン中のＬＤＡの
１.５Ｍ溶液２.３ｍｌを加え、混合物を−７８℃で２時
間撹拌した。それを水に注ぎ、ＤＣＭで抽出して、その
抽出物を乾燥濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけて、ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ混合
物（１０／９０、ｖ／ｖ）で化合物を溶出し、ＮＭＲに
よりトランス異性体であることが示された。それをイソ
プロピルエーテル／ＤＣＭ混合物から再結晶した。Ｍ.
ｐ.＝１７９−１８２℃ Ｅ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カル
ボキサミド、シス異性体 工程Ｃで得られた生成物１.５ｇを室温で２４時間ＤＣ
Ｍ１０ｍｌ中のＤＢＵ９５０ｍｇで処理した。反応媒体
をＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５、ｖ／ｖ）で溶
出してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、他の異性
体（シス異性体）を得た。それをイソプロピルエーテル
から再結晶した。ｍ＝１２０ｍｇ。Ｍ.ｐ.＝１５２−１
５５℃
【００４４】実施例１０６および１０７ Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−クロロ−３−（２−クロロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−
カルボキサミド、トランス異性体、シス異性体 Ａ）５,２'−ジクロロ−２−トシルアミノベンゾフェノ
ン この化合物は常法により製造した。 Ｂ）２−［Ｎ−（トシル）−Ｎ−（ジリメチルカルバモ
イルメチル）アミノ］−５,２'−ジクロロベンゾフェノ
ン ５,２'−ジクロロ−２−トシルアミノベンゾフェノン
８.４ｇをＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、８０％水素化ナト
リウム０.７ｇで処理し、１５分後、実施例１で製造し
たジメチルブロモアセトアミド１０ｇを加え、混合物を
室温で一晩撹拌した。反応媒体を水に注ぎ、形成した沈
殿物を濾去し、ＤＣＭにとり、溶液を乾燥濃縮した。所
望の生成物９.２ｇをイソプロピルエーテルからの結晶
化後得られた。Ｍ.ｐ.＝１５４−１５７℃
【００４５】Ｃ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−クロロ−３−
（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−トシル
インドリン−２−カルボキサミド、トランス異性体 前工程で得られた化合物１.５ｇを無水ＴＨＦ１００ｍ
ｌ中−７８℃で３時間シクロヘキサン中のＬＤＡの１.
５Ｍ溶液２.６ｍｌで処理した。混合物を水に注ぎ、Ｄ
ＣＭで抽出してその抽出物を乾燥および濃縮した。残渣
をＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（９４／６、ｖ／ｖ）を溶
出剤としてシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。少
量の極性の低い化合物を収集し、極性の大きい化合物を
溶出した（トランス異性体）。それをＤＣＭ／イソプロ
ピルエーテルから再結晶した。Ｍ.ｐ.＝２３２−２３３
℃ Ｄ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−クロロ−３−（２−クロロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−
２−カルボキサミド、シス異性体 工程Ｂで製造した化合物１.５ｇをＤＢＵ９００ｍｇ存
在下２４時間ＤＣＭで還流した。混合物をＤＣＭ／Ａｃ
ＯＥｔ混合物（９５／５、ｖ／ｖ）を溶出剤としてシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物１９
０ｍｇをイソプロピルエーテルからの再結晶後得られ
た。Ｍ.ｐ.＝２２０−２２１℃ Ｅ）工程Ｂの化合物（１.０ｇ）をアセトニトリル（２
５ｍｌ）に溶解し、水２ｍｌ中の水素化ナトリウム１０
９ｍｇを加えた。媒体を不均一にし、タービンおよび空
気圧縮を使用して、ベンジルトリエチルアンモニウムク
ロライド１１０ｍｇまたはこの触媒の添加なしのいずれ
かで１時間４５℃で激しく撹拌した。抽出後、２種の異
性体（シスおよびトランス）の混合物の形で得られた生
成物を測定したＤＭＳＯ中の３６０°ＫでのＮＭＲによ
り観察された２種の異性体の割合は１／１であった。
【００４６】Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−（４−アリルオキ
シフェニルスルホニル）−５−クロロ−３−（２−クロ
ロフェニル）−３−ヒドロキシインドリン−２−カルボ
キサミド、シス異性体 Ａ）４−アリルオキシフェニルスルホン酸ナトリウム フェニルスルホン酸ナトリウム３０ｇをエタノール６０
ｍｌおよび１５％水素化ナトリウム５０ｍｌに溶解し、
臭化アリル２０ｇを加えて混合物を４８時間還流した。
エタノールを濃縮して得られた沈殿物を濾去し、五酸化
りんの存在下で真空下乾燥し、所望の生成物２３.３ｇ
を得た。 Ｂ）４−アリルオキシフェニルスルホニルクロライド 前工程で得られた生成物（２３.３ｇ）をＤＣＭ３００
ｍｌ中還流下五酸化りん２４ｇで一晩処理した。媒体を
濾過および濃縮して油状物を得た（１６.５ｇ）。 Ｃ）２−［Ｎ−（４−アリルオキシフェニルスルホニ
ル）アミノ］−２',５−ジクロロベンゾフェノン 前工程で得られた塩化スルホニルをピリジン２００ｍｌ
中の２',５−ジクロロ−２−アミノベンゾフェノン１９
ｇに加えた。室温で一晩置いた後、ピリジンを濃縮し、
残渣を塩酸にとり、ＤＣＭで抽出し、その抽出物を乾燥
および濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ペンタン混合物
（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶出してシリカゲルクロマト
グラフィーにかけ、ＤＣＭ／イソプロピルエーテルから
結晶化して所望の生成物８.５ｇを得た。Ｍ.ｐ.＝９６
−９７℃ Ｄ）２−［Ｎ（４−アリルオキシフゥニルスルホニル）
−Ｎ−（Ｎ',Ｎ'−ジメチルカルバモイルメチル）アミ
ノ］−２',５−ジクロロベンゾフェノン 前工程で得られた生成物４ｇを窒素下ＤＭＦ２０ｍｌに
溶解し、８０％水素化ナトリウム３１０ｍｇを加え、混
合物を室温で１５分間撹拌し、ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド３.１ｇを加えた。一晩室温で置いた
後、媒体を水に注ぎ、生成物を濾去し、ＤＣＭにとり、
溶液を乾燥および濃縮して、残渣をＤＣＭ／イソプロピ
ルエーテル混合物から結晶化して所望の生成物４ｇを
得、最後に同じ溶媒混合物から再結晶した。Ｍ.ｐ.＝１
３３−１３５℃ Ｅ）Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−（４−アリルオキシフェニ
ルスルホニル）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシシンドリン−２−カルボキサミ
ド、シス異性体 前工程から得られた生成物３.８ｇをＤＣＭ２０ｍｌ中
のＤＢＵ１.８ｇを３日間３０℃で処理した。媒体をア
ルミナクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭで極性の低い
化合物を溶出し、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合物
から再結晶してｍ＝８４０ｍｇを得た。Ｍ.ｐ.＝１８１
−１８２℃
【００４７】実施例１０９ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−クロロ−３−（２−ク
ロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（３,４−ジメ
トキシフェニルスルホニル）インドリン−２−カルボキ
シアミド、シス異性体 Ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルブロモセアセトアミド ０℃で、ＤＣＭ２０ｍｌの臭化ブロモアセチル１０ｇの
溶液をＤＣＭ５０ｍｌ中のメチルベンジルアミン６ｇお
よびトリエチルアミン５ｇの溶液に加えた。室温で一晩
置いた後、エーテルを加え、形成した沈殿物を濾去し、
濾液を濃縮して、粗製の形で所望の生成物１２ｇを得
た。 Ｂ）２',５−ジクロロ−２−（３,４−ジメトキシフェ
ニルスルホンアミド）ベンゾフェノン この化合物は実施例２５の工程Ａで製造した。 Ｃ）２',５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３,４−ジメトキ
シフェニルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベ
ンジルカルバモイルメチル）アミノ］ベンゾフェノン 工程Ｂに記載された化合物５.５ｇをＤＭＦ３０ｍｌに
溶解し、水素化ナトリウム４００ｍｇで処理した。１５
分後、工程Ａで製造した臭化した誘導体を加え、混合物
を室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発し、残渣を水
にとり、ＤＣＭで抽出し、その抽出物を乾燥濃縮した。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、所望
の生成物をＤＣＭで溶出した。ｍ＝２.１ｇ、Ｍ.ｐ.＝
１４８−１５０℃ Ｄ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−クロロ−３−（２
−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−（３,４−
ジメトキシフェニルスルホニル）インドリン−２−カル
ボキサミド、シス異性体 前工程で得られた生成物２.１ｇをＤＣＭ２０ｍｌ中の
ＤＢＵ１ｇで３日間処理した。反応媒体をアルミナカラ
ムに注ぎ、ＤＣＭで極性の低い異性体（８７０ｍｇ）を
油状形で溶出した。乾燥後、泡状物が得られ、ＮＭＲに
より特徴づけられた。 ２.８１ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ：Ｎ−ＣＨ3 ３.６０ｐｐｍ：ｍ：８Ｈ：２ＯＣＨ3＋Ｎ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5 ５.３５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ：ＣＨ（２−インドリン） ６.２０−７.８０Ｐｐｍ：１６Ｈ：芳香族プロトン＋ＯＨ
【００４８】実施例１１０および１１１ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−（３,
４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒドロキシ
−２−ピロリジンカルボニルインドリン、シス異性体、
トランス異性体 この化合物は、ピロリジンニブロモアセトアミドと２−
（３,４−ジメトキシスルホンアミド）−５,２'−ジク
ロロベンゾフェノンとの反応および生じた生成物とクロ
ロホルム中のＤＢＵによる環化による常法により製造し
た。生成物をＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９０／１０、ｖ／
ｖ）でアルミナカラムで溶出した。それはシス異性体で
ある。Ｍ.ｐ.＝２３７℃ ＡｃＯＥｔでトランス異性体を溶出し、ＡｃＯＥｔから
再結晶した。Ｍ.ｐ.＝２３０℃
【００４９】５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）
−１−（３,４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３
−ヒドロキシインドリン−２−カルボキサミド、トラン
ス異性体 Ａ）２',５−ジクロロ−２−（３,４−ジメトキシフェ
ニルスルホニルアミド）ベンゾフェノン ２−アミノ−５,２'−ジクロロベンゾフェノン１１４ｇ
および３,４−ジメトキシフェニルスルホニンクロライ
ド１００ｇをピリジン３００ｍｌに混合した。室温で４
日間後、過剰のピリジンを蒸発し、残渣を塩酸にとり、
ＤＣＭで抽出してその抽出物を乾燥濃縮した。所望の生
成物をＤＣＭ／イソプロピルエーテル混合物から結晶化
した。ｍ＝１８１ｇ、Ｍ.ｐ.＝１５９−１６１℃ Ｂ）２',５−ジクロロ−２−［Ｎ−（３,４−ジメトキ
シフェニルスルホニル）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニルメチル）アミノ］ベンゾフェノン 上記で製造した生成物１７２ｇをＤＣＭ８００ｍｌに溶
解し、０℃まで冷却した。窒素下８０％水素化ナトリウ
ム１１.７ｇを徐々に加え、ブロモ酢酸ベンジル２５６
ｇを３０分後に加え、混合物を室温で２４時間撹拌し
た。ＤＭＦを蒸発し、残渣を水にとり、ＤＣＭで抽出し
て抽出物を乾燥濃縮した。所望の生成物をイソプロピル
エーテルから結晶化し、ＤＣＭ／イソプロピルエーテル
混合物から再結晶した。ｍ＝１３６.５ｇ、Ｍ.ｐ.＝１
０２−１０４℃
【００５０】Ｃ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニ
ル）−１−（３,４−ジメトキシフェニルスルホニル）
−３−ヒドロキシインドリン−２−カルボン酸ベンジ
ル、トランス異性体 前工程で得られた生成物３ｇを室温で１時間ＤＣＭ２０
ｍｌ中のＴＢＤ７４０ｍｇで処理した。反応媒体をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて、ＤＣＭでトランス
異性体形の所望の化合物を溶出し、それは環化反応によ
り形成した唯一の異性体であった。得られた化合物をＤ
ＣＭ／イソプロピルエーテル混合物から再結晶した。ｍ
＝２ｇ、Ｍ.ｐ.＝１９０−１９２℃ Ｄ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（３,４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒド
ロキシインドリン−２−カルボン酸、トランス異性体 ＡｃＯＥｔ５０ｍｌ中の前工程で得られたベンジルエー
テルを１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇの存在下３０分間水素
で処理した。反応媒体をセライト（商標）で濾過し、フ
ィルター上の物質を熱メタノールで洗浄し、濾液を濃縮
した。所望の生成物をＤＣＭ／イソプロピルエーテル混
合物から結晶化した。ｍ＝１.５ｇ、Ｍ.ｐ.＝２１８−
２２１℃ Ｅ）５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−
（３,４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−ヒド
ロキシインドリン−２−カルボキサミド、トランス異性
体 ＤＣＭ１５ｍｌ中の前工程で得られた化合物１５０ｍｇ
を酸を溶解する充分量のＤＩＰＥＡの存在下ＢＯＰ１４
０ｍｇで処理した。１５分後、ガス状アンモニアを１０
分間で導入した。媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
に注ぎ、抽出し、抽出物を乾燥濃縮した。粗生成物をＤ
ＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０、ｖ／ｖ）で溶出
してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／イ
ソプロピルエーテル混合物から再結晶して所望の化合物
を得た。ｍ＝６３ｍｇ、Ｍ.ｐ.＝１８３−１８５℃
【００５１】実施例１１３および１１４ Ｎ−イソペンチル−５−クロロ−３−シクロヘキシル−
３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カルボキ
サミド、シス異性体、トランス異性体 Ａ）２−（Ｎ−トシルアミノ）−５−クロロフェニルシ
クロヘキシルケトンを常法により製造した。 Ｂ）２−［Ｎ−（Ｎ'−イソペンチルカルバモイルメチ
ル）−Ｎ−（トシル）アミノ］−５−クロロフェニルシ
クロヘキシルケトン ＤＭＦ１３０ｍｌ中の上記で得られた化合物７.２ｇを
０℃まで冷却し、アルゴン下に置き、水素化ナトリウム
の１.１等量を加え、混合物を室温までもどした。Ｎ−
イソペンチル−２−ブロモアセトアミド１５.２ｇを加
え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発し、残
渣を水にとり、ＤＣＭで抽出し、その抽出物を乾燥およ
び濃縮した。粗生成物をエーテル／ペンタン混合物（７
０／３０、ｖ／ｖ）で溶出してシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけた。 Ｃ）Ｎ−イソペンチル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カル
ボキサミド、異性体の混合物 ＬＤＡの２.１等量を無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の上記生成
物３ｇに−２０℃で加え、温度を＋４℃３０分間維持し
た。媒体を塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、抽出
し、その抽出物を乾燥および濃縮した。塩化メチレンで
溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで２種異性体の
混合物の形で所望の生成物を得た。ｍ＝２ｇ
【００５２】Ｄ）Ｎ−イソペンチル−５−クロロ−３−
シクロヘキシル−３−トリメチルシリルオキシ−１−ト
シルインドリン−２−カルボキサミド 上記で得られた生成物１ｇをイミダゾール０.１ｇの存
在下アルゴン下１２時間ＨＭＤＳ５ｇ中１００℃に加熱
した。媒体を蒸発し、残渣をＤＣＭにとり、溶液をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけた。続いてＤＣＭで極
性の低い異性体を溶出し、イソプロピルエーテルから再
結晶し、（ｍ＝３４５ｍｇ、Ｍ.ｐ.＝１３７−１３８
℃）極性の高い異性体をイソプロピルエーテルから再結
晶した（ｍ＝１６５ｍｇ、Ｍ.ｐ.＝１７５−１７６
℃）。 Ｅ）Ｎ−イソペンチル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カル
ボキシアミド、シス異性体 上記で得られた極性の低い異性体１５０ｍｇをＴＨＦ５
ｍｌおよび水２ｍｌ中で３時間水素化ナトリウム１０ｍ
ｇで処理した。混合物を水にとり、ＤＣＭで抽出し、抽
出物を乾燥濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／イソプロピル
エーテル混合物から再結晶した。ｍ＝１２０ｍｇ、Ｍ.
ｐ.＝１８９−１９１℃ Ｆ）Ｎ−イソプロピル−５−クロロ−３−シクロヘキシ
ル−３−ヒドロキシ−１−トシルインドリン−２−カル
ボキサミド、トランス異性体 工程Ｄで得られた極性の高い異性体１５０ｍｇを室温で
２時間ＴＨＦ５ｍｌおよび水２ｍｌ中水素化ナトリウム
１０ｍｇで処理した。混合物を水にとり、ＤＣＭで抽出
して、その抽出物を乾燥濃縮した。所望の生成物をＤＣ
Ｍ／イソプロピルエーテル混合物から再結晶した。ｍ＝
６５ｍｇ、Ｍ.ｐ.＝１９５−１９６℃以下第２表に記載
された本発明の化合物は上記に記載された実施例にある
製造に基づき製造した。
【００５３】第２表
【化２２】 以下表の置換体Ｒ1、Ｒ2、（Ｒ'5）p,およびＮＲ6Ｒ7を
有する式（Ｉ）の各化合物で、シス異性体が示され、ト
ランス異性体は特に断らない限り後に示す。 実施例 Ｒ1 Ｒ2 (Ｒ'5)p, -NR6R7 融点℃結晶化溶媒 １１５ 5-Cl 2-Cl-フェニル 3,4-ジメトキシ N(CH3)2 ２０１ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １１６ ２０２ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １１７ 5-Cl シクロヘキシル ４−ＣＨ3 NHCH3 ２２４−２２５ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １１８ １４１−１４８ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １１９ 5-Cl 2-Cl-フェニル 3,4-ジメトキシ NHCH3 １４８ トランス DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １２０ 5-Br 2-F-フェニル 3,4-ジメトキシ N(CH3)2 １６５ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １２１ ２１４ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １２２ 5-Cl 2-Cl-フェニル 2,5-ジメトキシ N(CH3)2 １４０−１４２ (シス) DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル 123 5-Cl 2-Cl-フェニル ４−メトキシ N(CH3)2 ２４０ ＤＣＭ／ヘキサン １２４ １８７ ＤＣＭ／ヘキサン １２５ 5-Cl 2-Cl-フェニル 3,4-ジメトキシ N(CH2CH3)2 ２１３ ヘキサン/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １２６ ２００ ヘキサン/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １２７ 5-Cl 2-Cl-フェニル 3,4-ジメトキシ N(CH3)CH2- １２５−１３０ CH2-C6H5 ヘキサン/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １２８ １４０−１４２ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １２９ 5-Cl 2-Cl-フェニル 2,4-ジメトキシ N(CH3)2 ２１３ １３０ ２０６ １３１ 5-Cl ２−メトキシ 3,4-ジメトキシ N(CH3)2 ２０５ フェニル ヘキサン/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １３２ ２０６ ヘキサン/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １３３ 5-CH3 2-Cl-フェニル 3,4-ジメトキシ N(CH2CH3)2 １８９ イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １３４ １９１ イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １３５ 5-CH3 2-Cl-フェニル 2,4-ジメトキシ N(CH2CH3)2 ２０８−２０９ イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １３６ ２１４−２１５ イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １３７ 5-Cl 2-Cl-フェニル 2,4-ジメトキシ N(CH2CH3)2 ２２５ １３８ ２００ １３９ 5-Cl 2-Cl-フェニル ４−シアノ N(CH3)2 ２４２−２４３ ＴＨＦ／ＥｔＯＨ １４０ ２２８−２３１ DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １４１ 5-Cl 2-Cl-フェニル 3,4-ジメトキシ N(C4H9)2 ２０３ （シス） DCM/イソフ゜ロヒ゜ルエーテル １４２ 5-Cl シクロヘキシル 3,4-ジメトキシ N(CH2CH3)2 １１７−１２０ １４３ ＮＭＲ １４４ 5-Cl 2-F-フェニル ４−ニトロ N(CH3)2 ２３０ (シス) ＮＭＲスペクトル 実施例１４３：トランス異性体 ０.２−１.８ｐｐｍ：ｍ：１７Ｈ：２ＣＨ3(エチル)、
１１Ｈシクロヘキシル ２.８−３.５ｐｐｍ：ｍ：４Ｈ：Ｎ−（ＣＨ2）2− ３.７ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ：ＯＣＨ3 ３.７５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ：ＯＣＨ3 ４.７ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ：Ｈ（インドリン） ５.６５ｐｐｍ：ｓ：１Ｈ：ＯＨ（インドリン） ６.８−７.６ｐｐｍ：ｍ：６Ｈ：芳香族プロトン
【００５４】実施例１４５および１４６ ５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−１−トシルインドリン−２−カルボン酸メチル、
右旋性シス異性体、左旋性シス異性体 第１表の実施例４８に記載された５−クロロ−３−（２
−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−トシルイン
ドリン−２−カルボン酸メチルの光学異性体をキラルな
カラムで分取クロマトグラフィーにより分離した。超臨
界相分析クロマトグラフィーを最初に実施例４８の生成
物で行った。使用したカラムはＤＡＩＣＥＬ社が販売し
ているキラルセル（Chiralcel）ＯＤ（商標）カラムで
ある。このカラムはセルロースカーバメイトで被覆され
たシリカゲルを含む。流速２ｍｌ／分で使用した二酸化
炭素／プロパン−２−オール／ジエチルアミン混合物
（７５／２５／０.５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出した。出口
の圧力を１６０気圧にし、温度を３２℃にし、ＵＶ検出
を２２６ｎｍで行った。クロマトグラムは同じ領域の２
ピークを示し、それは約４分および５.４分の保持時間
であった。キラルセル（商標）カラムも分取クロマトグ
ラフィーに利用した。クロマトグラフィーした生成物の
サンプルをメタノール（３０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、１
ｍｌをカラムに注入した。ヘキサン／プロパン−２−オ
ール混合物（８０／２０、ｖ／ｖ）を流速１.５ｍｌ／
分で溶出した。ＵＶ検出を２２６ｎｍで行った。分析時
間は４５分間であった。１２フラクションを収集し、超
臨界相で分析した。同じ条件下、３０ｍｇの１３注入で
行なった。最初のピークに相当するフラクションを１６
−２４分で集めてプールした。第２ピークに相当するフ
ラクションを２９−４２分で集めてプールした。窒素気
流に通した後、それぞれのバッチをＤＣＭ／イソプロピ
ルエーテル／ヘキサン混合物から再結晶した。最初のピ
ークの純度が９９.９％以上のクロマトグラフィーの生
成物を得、これは右旋性シス異性体であった。 αD 25＝＋２３６（クロロホルム） Ｍ.ｐ.＝１７４−１７７℃（ＤＣＭ／ヘキサン／イソプ
ロピルエーテルからの再結晶） ｍ＝１３０ｍｇ 第２ピークの純度が９９.５％以上のクロマトグラフィ
ーの生成物を得、これは左旋性シス異性体であった。 αD 25＝−２３８（クロロホルム） Ｍ.ｐ.＝１７４−１７７℃（ＤＣＭ／ヘキサン／イソプ
ロピルエーテルからの再結晶） ｍ＝８３ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (72)発明者 ディノ・ニザト フランス34680サン・ジョルジュ・ドル ク、リュ・ドゥ・テール・ルージュ２番 (72)発明者 クロード・プルザン フランス34680サン・ジョルジュ・ドル ク、アレ・デ・テール・ルージュ５番 (72)発明者 クロディーヌ・スラデイユ−レガル フランス31320カスタネ−トロザン、レ ゾルム、バチマン・ベー１番 (56)参考文献 米国特許3838167（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/42 C07D 405/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ
    ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシ基、シアノ
    基、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミノ基で
    あり、 Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
    Ｃ5−Ｃ7シクロアルケン、または非置換またはＣ1−Ｃ4
    アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル基、ニトロ基またはアミノ基により１置換また
    は多置換されたフェニルであり、 Ｒ3は、水素、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ4は、カルボキシル基、アルキル基がＣ1−Ｃ6である
    アルコキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル
    基または式ＣＯＮＲ6Ｒ7のカルボキサミド基であり、 Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、１−ナフチル、２−ナフチ
    ル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル、フェニル、ま
    たは置換基としてのハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
    トリフルオロメチル基、ニトロ基、非置換のアミノ基、
    １もしくは２個のＣ1−Ｃ4アルキル類により置換された
    アミノ基、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−
    Ｃ4アルケノキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、トリフルオ
    ロメトキシ基、ベンゾイルオキシ基、シアノ基、カルボ
    キシル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、カルバモ
    イル基またはＣ1−Ｃ4アルキルアミド基から選ばれた１
    またはそれ以上の置換体により置換されているフェニ
    ル、または、ｍが０の場合、Ｒ5は基： 【化２】 であることができ、 Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルまたはフェニルアルキル（式中、アルキルはＣ1−
    Ｃ4）またはＲ6およびＲ7はともに−(ＣＨ2)ｐ−基を形
    成し、 ｎは０、１または２、 ｍは０、１または２、および ｐは４、５または６］ で示される化合物または所望によりその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が塩素、臭素原子またはメトキシ基
    であり、ｎが１であり、その他の置換体は請求項１の式
    （Ｉ）につき定義されているものである、請求項１記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がメトキシフェニル、クロロフェニ
    ルまたはシクロヘキシルであり、その他の置換体は請求
    項１の式（Ｉ）につき定義されているものである、請求
    項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が水素であり、その他の置換体は請
    求項１の式（Ｉ）につき定義されているものである、請
    求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4がアルコキシカルボニル（式中、ア
    ルキル基はＣ1−Ｃ6）であり、その他の置換体は請求項
    １の式（Ｉ）につき定義されているようなものである、
    請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ4がカルボキシアミト基：ＣＯＮＲ6Ｒ
    7（式中、Ｒ6およびＲ7はＣ1−Ｃ6アルキル）であり、
    その他の置換体は請求項１の式（Ｉ）につき定義されて
    いるものである、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ5が、メトキシ基により３および４位
    または２および４位に置換されたフェニル、またはＲ5
    が、メチル基により４位に置換されたフェニルであり、
    その他の置換体は請求項１の式（Ｉ）につき定義されて
    いるものである、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｍが０であり、その他の置換体は請求項
    １の式（Ｉ）につき定義されているものである、請求項
    １記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2およびＲ4がインドリン環の同じ側に
    あるシス異性体の形である、請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ａ）式： Ｈａｌ−ＳＯ2−(ＣＨ2)ｍ−Ｒ5 （III） （式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素または臭素
    であり、Ｒ5は請求項１で式（１）につき定義されたも
    のと同じである）で示されるスルホニル誘導体と式： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは上記式（Ｉ）につき上記で
    定義されたものと同じである）が反応させること、 ｂ）式： 【化４】 で示される得られた化合物を式： 【化５】 （式中、Ｈａｌ'はハロゲン、好ましくは臭素であり、
    Ｒ3およびＲ4は請求項１での式（Ｉ）につき定義された
    ものと同じである）で示されるハロゲン化誘導体で処理
    すること、 ｃ）式： 【化６】 で示される得られた化合物を塩基培地中で環化し、請求
    項１記載の化合物（１）を製造すること、 ｄ）もし所望ならば、化合物（Ｉ）のシスおよびトラン
    ス異性体を分割することからなる、請求項１記載の化合
    物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 式： 【化７】 （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒ
    ドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ベンジルオキシ基、
    シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはアミ
    ノ基であり、 Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
    Ｃ5−Ｃ7シクロアルケン、または非置換またはＣ1−Ｃ4
    アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル基、ニトロ基またはアミノ基により１置換また
    は多置換されたフェニルであり、 Ｒ3は、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ4は、カルボキシル基、アルキル基がＣ1−Ｃ6である
    アルコキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル
    基または式：ＣＯＮＲ6Ｒ7のカルボキサミド基であり、 Ｒ5は、１−ナフチル、２−ナフチル、５−ジメチルア
    ミノ−１−ナフチル、または置換基としてのハロゲン原
    子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、１ま
    たは２個のＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されたアミノ
    基、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
    ケノキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、トリフルオロメトキ
    シ基、ベンゾイルオキシ基、シアノ基、カルボキシル
    基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、カルバモイル基
    またはＣ1−Ｃ4アルキルアミド基から選ばれた１または
    それ以上の置換体により置換されたフェニル、または、
    ｍが０の場合、Ｒ5は基： 【化８】 であることができ、 Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルまたはフェニルアルキル（式中、アルキルはＣ1−
    Ｃ4）またはＲ6およびＲ7は一緒になって−(ＣＨ2)ｐ−
    基を形成し、 ｎは０、１または２、 ｍは０、１または２、および ｐは４、５または６］ で示される化合物。
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