JP3178843B2 - イミダゾチアゾール化合物 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作
用を有する新規なイミダゾチアゾール化合物、特にテト
ラヒドロイミダゾベンゾチアゾール又はイミダゾベンゾ
チアゾール化合物に関する。
用を有する新規なイミダゾチアゾール化合物、特にテト
ラヒドロイミダゾベンゾチアゾール又はイミダゾベンゾ
チアゾール化合物に関する。
背景技術 現在、癌の化学療法においては治療中に制癌効果がな
くなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤
に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この
多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシ
ウム拮抗剤（ニカルジピン等の1,4−ジヒドロピリジン
化合物など）の併用投与が有効であることが報告されて
いる〔Cancer Res.,41,1967−1972（1981）、癌と化学
療法 11巻 750−759（1984）〕。
くなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤
に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この
多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシ
ウム拮抗剤（ニカルジピン等の1,4−ジヒドロピリジン
化合物など）の併用投与が有効であることが報告されて
いる〔Cancer Res.,41,1967−1972（1981）、癌と化学
療法 11巻 750−759（1984）〕。
更に、特開平２−40383号公報、特開平３−240081号
公報、特公平６−92391号公報、特公平６−92401号公
報、特開平５−117235公報及び特開平２−138221公報に
は1,4−ジヒドロピリジン化合物が抗癌剤耐性克服作用
を有することが記載されている。また、最近同様な抗癌
剤耐性克服作用を有するキノリン又はインドール誘導体
に関する報告もされている（特開昭４−235983号公報、
特開平５−65487号公報参照）。
公報、特公平６−92391号公報、特公平６−92401号公
報、特開平５−117235公報及び特開平２−138221公報に
は1,4−ジヒドロピリジン化合物が抗癌剤耐性克服作用
を有することが記載されている。また、最近同様な抗癌
剤耐性克服作用を有するキノリン又はインドール誘導体
に関する報告もされている（特開昭４−235983号公報、
特開平５−65487号公報参照）。
一方、イミダゾチアゾール誘導体としては、２−フェ
ニルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体が免
疫調整作用を有することから、抗アレルギー、抗リウマ
チ、抗喘息薬として特許出願されており（特開昭56−13
8196号公報、特開昭57−40492号公報、特開昭57−14928
8号公報）、また、２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール及び5,6,7,8−テトラヒドロ−２−メチル
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体は、抗潰
瘍剤あるいは脳機能改善剤として特許出願されている
（特開昭63−152116号公報、特開昭63−152117号公報、
特開昭63−329341号公報、特開平01−127822号公報、特
開平01−127823号公報参照）。
ニルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体が免
疫調整作用を有することから、抗アレルギー、抗リウマ
チ、抗喘息薬として特許出願されており（特開昭56−13
8196号公報、特開昭57−40492号公報、特開昭57−14928
8号公報）、また、２−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール及び5,6,7,8−テトラヒドロ−２−メチル
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体は、抗潰
瘍剤あるいは脳機能改善剤として特許出願されている
（特開昭63−152116号公報、特開昭63−152117号公報、
特開昭63−329341号公報、特開平01−127822号公報、特
開平01−127823号公報参照）。
更に、イミダゾチアゾール誘導体としては、2,3,5,6
−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾ［2,1−ｂ］チ
アゾール（テトラミソール）が、免疫抑制作用、抗癌作
用を示すことが知られている（米国特許第3579530号（1
971）参照）。
−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾ［2,1−ｂ］チ
アゾール（テトラミソール）が、免疫抑制作用、抗癌作
用を示すことが知られている（米国特許第3579530号（1
971）参照）。
しかし、テトラヒドロイミダゾベンゾチアゾール又は
イミダゾベンゾチアゾール化合物についての抗癌剤耐性
克服作用等に関する報告は全くなされていない。
イミダゾベンゾチアゾール化合物についての抗癌剤耐性
克服作用等に関する報告は全くなされていない。
発明の開示 本発明者らは、多くのテトラヒドロイミダゾベンゾチ
アゾール又はイミダゾベンゾチアゾール化合物を合成
し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果を有無等
について、広範にスクリーニングを行った。その結果、
以下の式（Ａ）で表されるイミダゾチアゾール化合物
が、抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性
を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用があ
ることを見いだした。更に、これらの化合物は、抗癌剤
と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効
果を示し、しかも毒性は低いとの知見を得、本発明を完
成するに至った。
アゾール又はイミダゾベンゾチアゾール化合物を合成
し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果を有無等
について、広範にスクリーニングを行った。その結果、
以下の式（Ａ）で表されるイミダゾチアゾール化合物
が、抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性
を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用があ
ることを見いだした。更に、これらの化合物は、抗癌剤
と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効
果を示し、しかも毒性は低いとの知見を得、本発明を完
成するに至った。
即ち、本発明に従えば、式（Ａ）： （式中、R1は置換基を有していてもよいフェニル基又は
ナフチル基を表し、R2はアシル基を表し、そして二つの
…線部の結合は共に存在するか又は存在しないことを表
す）で表されるイミダゾチアゾール化合物又は薬理学的
に許容される塩並びに該化合物又はその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤及び抗癌剤
効果増強剤が提供される。
ナフチル基を表し、R2はアシル基を表し、そして二つの
…線部の結合は共に存在するか又は存在しないことを表
す）で表されるイミダゾチアゾール化合物又は薬理学的
に許容される塩並びに該化合物又はその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤及び抗癌剤
効果増強剤が提供される。
発明を実施するための最良の形態 以下、本発明を更に詳細に説明する。
式（Ａ）で表わされる化合物は具体的には下記式
（Ｉ）及び（II）の両化合物を含む。
（Ｉ）及び（II）の両化合物を含む。
式（Ｉ）又は式（II）で表される化合物において、R1
の置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基
としては、ニトロ基、ハロゲン原子、メトキシ基、エト
キシ基等の低級アルコキシ基、メチル基、エチル基等の
炭素数１〜３の低級アルキル基、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基等のジアルキルアミノ基又はフェニル基
が置換していてもよいフェニル基又はナフチル基を挙げ
ることができる。
の置換基を有していてもよいフェニル基又はナフチル基
としては、ニトロ基、ハロゲン原子、メトキシ基、エト
キシ基等の低級アルコキシ基、メチル基、エチル基等の
炭素数１〜３の低級アルキル基、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基等のジアルキルアミノ基又はフェニル基
が置換していてもよいフェニル基又はナフチル基を挙げ
ることができる。
このうち、R1の好ましい基としては、ニトロ基、フル
オロ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基又はフェニル基
が置換していてもよいフェニル基又はナフチル基、具体
的には、フェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニト
ロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−N,N−ジ
メチルアミノフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基等
を挙げることができる。
オロ基、メトキシ基、ジメチルアミノ基又はフェニル基
が置換していてもよいフェニル基又はナフチル基、具体
的には、フェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニト
ロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−N,N−ジ
メチルアミノフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基等
を挙げることができる。
R2としてはアシル基を挙げることができる。好ましい
アシル基としては、炭素数１〜３の低級アルキル基、メ
トキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基等の置換基
を有していてもよいベンゾイル基、ピリジルカルボニル
基又はピペリジルカルボニル基等、特にベンゾイル基、
ピリジルカルボニル基、又はＮ位にメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜５の低
級アルキル基、又はベンジル基等が置換したピペリジル
カルボニル基、具体的には、ベンゾイル基、３−ピリジ
ルカルボニル基、Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニ
ル基、Ｎ−プロピル−３−ピペリジルカルボニル基、Ｎ
−イソプロピル−３−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−ベ
ンジル−３−ピペリジルカルボニル基等を挙げることが
できる。
アシル基としては、炭素数１〜３の低級アルキル基、メ
トキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基等の置換基
を有していてもよいベンゾイル基、ピリジルカルボニル
基又はピペリジルカルボニル基等、特にベンゾイル基、
ピリジルカルボニル基、又はＮ位にメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜５の低
級アルキル基、又はベンジル基等が置換したピペリジル
カルボニル基、具体的には、ベンゾイル基、３−ピリジ
ルカルボニル基、Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニ
ル基、Ｎ−プロピル−３−ピペリジルカルボニル基、Ｎ
−イソプロピル−３−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−ベ
ンジル−３−ピペリジルカルボニル基等を挙げることが
できる。
式（Ｉ）又は（II）の化合物の薬理学的に許容し得る
塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫
酸、燐酸等から形成される無機酸塩、及びギ酸、酢酸、
クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、
コハク酸、酒石酸、メタルスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等
を挙げることができる。
塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、重亜硫
酸、燐酸等から形成される無機酸塩、及びギ酸、酢酸、
クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、
コハク酸、酒石酸、メタルスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸等から形成される有機酸塩等
を挙げることができる。
以下に、好ましい化合物の具体例を示す。
（化合物１）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−（３−ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）イ
ミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物２）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニル
−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物３）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（３−ニト
ロフェニル）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイ
ミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物４）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）−３−（３−ピリジルカルボニル
アミノイミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチア
ゾール （化合物５）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニルアミノイ
ミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物６）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニト
ロフェニル）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイ
ミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物７）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−N,N−
ジメチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジルカルボ
ニルアミノイミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール （化合物８）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−（ベンゾイルアミノイミノメチル）イミダゾ［2,1
−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物９）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−［Ｎ−ベンジル−３−ピペリジルカルボニルアミノ
イミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物10）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニト
ロフェニル）−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカル
ボニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール塩酸塩 （化合物11）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニル
−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニルアミノ
イミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
塩酸塩 （化合物12）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−［Ｎ−プロピル−３−ピペリジルカルボニルアミノ
イミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
塩酸塩 （化合物13）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−［Ｎ−イソプロピル−３−ピペリジルカルボニルア
ミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ール塩酸塩 （化合物14）２−フェニル−３−［３−ピリジルカルボ
ニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール （化合物15）２−フェニル−３−［Ｎ−メチル−３−ピ
ペリジルカルボニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,
1−ｂ］ベンゾチアゾール塩酸塩 （化合物16）２−フェニル−３−［Ｎ−プロピル−３−
ピペリジルカルボニルアミノイミノメチル］イミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩酸塩 （化合物18）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（５−フル
オロフェニル）−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカ
ルボニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール塩酸塩 （化合物19）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（２−ナフ
チル）−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニル
アミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチア
ゾール塩酸塩 本発明によって提供される、式（Ｉ）又は式（II）で
示されるイミダゾチアゾール化合物は、周知の方法に従
って製造することができる。式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾチアゾール化合物を例にその製造方法を示すと以下の
通りである。即ち、まず、以下に示す式（III）で表さ
れる化合物に、ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン
とを反応させること（Vilsmeier−Haack反応）により式
（IV）で表されるアルデヒド類を製造する。ついで、得
られた式（IV）で表されるアルデヒド類と、式（Ｖ）で
表される酸ヒドラジド類を、酸性条件で反応させる（方
法Ａ）か、塩基性条件で反応させる（方法Ｂ）ことによ
り製造することができる。
３−（３−ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）イ
ミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物２）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニル
−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物３）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（３−ニト
ロフェニル）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイ
ミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物４）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（3,4,5−ト
リメトキシフェニル）−３−（３−ピリジルカルボニル
アミノイミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチア
ゾール （化合物５）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニルアミノイ
ミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物６）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニト
ロフェニル）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイ
ミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物７）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−N,N−
ジメチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジルカルボ
ニルアミノイミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール （化合物８）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−（ベンゾイルアミノイミノメチル）イミダゾ［2,1
−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物９）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−［Ｎ−ベンジル−３−ピペリジルカルボニルアミノ
イミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール （化合物10）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニト
ロフェニル）−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカル
ボニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール塩酸塩 （化合物11）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニル
−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニルアミノ
イミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
塩酸塩 （化合物12）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−［Ｎ−プロピル−３−ピペリジルカルボニルアミノ
イミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
塩酸塩 （化合物13）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−
３−［Ｎ−イソプロピル−３−ピペリジルカルボニルア
ミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ール塩酸塩 （化合物14）２−フェニル−３−［３−ピリジルカルボ
ニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール （化合物15）２−フェニル−３−［Ｎ−メチル−３−ピ
ペリジルカルボニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,
1−ｂ］ベンゾチアゾール塩酸塩 （化合物16）２−フェニル−３−［Ｎ−プロピル−３−
ピペリジルカルボニルアミノイミノメチル］イミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩酸塩 （化合物18）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（５−フル
オロフェニル）−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカ
ルボニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール塩酸塩 （化合物19）5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（２−ナフ
チル）−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニル
アミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチア
ゾール塩酸塩 本発明によって提供される、式（Ｉ）又は式（II）で
示されるイミダゾチアゾール化合物は、周知の方法に従
って製造することができる。式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾチアゾール化合物を例にその製造方法を示すと以下の
通りである。即ち、まず、以下に示す式（III）で表さ
れる化合物に、ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リン
とを反応させること（Vilsmeier−Haack反応）により式
（IV）で表されるアルデヒド類を製造する。ついで、得
られた式（IV）で表されるアルデヒド類と、式（Ｖ）で
表される酸ヒドラジド類を、酸性条件で反応させる（方
法Ａ）か、塩基性条件で反応させる（方法Ｂ）ことによ
り製造することができる。
（式中、R1及びR2は前記定義の通りである。） これら製造方法に用いられる原料化合物は、容易に入
手できる公知の化合物であるか、あるいは当業者が必要
に応じて容易に製造することのできるものである。
手できる公知の化合物であるか、あるいは当業者が必要
に応じて容易に製造することのできるものである。
これらの方法で得られた式（Ｉ）の化合物は、公知の
処理手段（例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶
など）によって単離、精製することができる。
処理手段（例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶
など）によって単離、精製することができる。
式（II）の化合物は出発化合物としてイミダゾ［2,1
−ｂ］ベンゾチアゾールの２位にR1が置換した化合物を
用いる以外は上と同じ方法で製造することができる。
−ｂ］ベンゾチアゾールの２位にR1が置換した化合物を
用いる以外は上と同じ方法で製造することができる。
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用
を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン
耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との
併用により担癌動物の生存期間の延長作用を示すことか
ら、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用
である。
を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン
耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との
併用により担癌動物の生存期間の延長作用を示すことか
ら、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用
である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効
果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口など
の適当な投与方法により投与することができる。経口投
与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態とし
ては、例えば注射剤、座剤などが挙げられる。これらの
製剤は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される
塩と通常の製剤担体等を用い常法に従い調製することが
できる。
果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口など
の適当な投与方法により投与することができる。経口投
与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態とし
ては、例えば注射剤、座剤などが挙げられる。これらの
製剤は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される
塩と通常の製剤担体等を用い常法に従い調製することが
できる。
例えば、経口剤の場合には乳酸、ブドウ糖、コーンス
ターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油など
の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムな
どの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿
潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使
用して所望の投与剤型に調製することができる。
ターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油など
の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムな
どの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿
潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使
用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセ
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、
必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色
剤などを使用することができる。
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、
必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色
剤などを使用することができる。
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤硬化増
強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物
として、成人１人当たり、経口投与の場合、１日５〜10
00mg、好ましくは５〜200mg、非経口投与の場合、１日
１〜500mg、好ましくは１〜200mgの範囲で投与され、そ
れぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が
期待できる。
強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物
として、成人１人当たり、経口投与の場合、１日５〜10
00mg、好ましくは５〜200mg、非経口投与の場合、１日
１〜500mg、好ましくは１〜200mgの範囲で投与され、そ
れぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が
期待できる。
実施例 次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を
実施例として示すが、本発明の範囲をこれらに限定する
ものでないことはいうまでもない。
実施例として示すが、本発明の範囲をこれらに限定する
ものでないことはいうまでもない。
（合成例） 以下に合成例を示すが、NMRのデータは、DMSO−d6溶
媒で測定した1H−NMRの主たるシグナルとして、表１に
示す。
媒で測定した1H−NMRの主たるシグナルとして、表１に
示す。
実施例１ ａ） 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホ
ルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールの合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニルイミダゾ［2,1
−ｂ］ベンゾチアゾール3.35gを20mlのジメチルホルム
アミドに懸濁させ、０℃でオキシ塩化リン3mlを10分か
けて滴下した。徐々に室温にもどした後、60℃で３時間
加熱撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホル
ムで抽出した。溶媒を乾燥留去後、エタノールより再結
晶を行い目的物2.31g（収率82.0％）を得た（融点:150
〜150.5℃）。
ルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールの合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニルイミダゾ［2,1
−ｂ］ベンゾチアゾール3.35gを20mlのジメチルホルム
アミドに懸濁させ、０℃でオキシ塩化リン3mlを10分か
けて滴下した。徐々に室温にもどした後、60℃で３時間
加熱撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホル
ムで抽出した。溶媒を乾燥留去後、エタノールより再結
晶を行い目的物2.31g（収率82.0％）を得た（融点:150
〜150.5℃）。
ｂ） 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−
（３−ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）イミダ
ゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物１）の合成 （方法Ａ） 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.28gと、ニコ
チン酸ヒドラジド0.15gを、0.1規定塩酸−エタノール20
ml溶液中、室温で一夜撹拌し、析出した結晶をろ取し
た。得られた結晶にアンモニア水を加えアルカリ性とし
た後クロロホルムで抽出し、抽出液を水洗乾燥後、溶媒
を留去し、残査をエタノールより結晶化して目的物0.33
g（収率82.5％）を得た。
（３−ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）イミダ
ゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物１）の合成 （方法Ａ） 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.28gと、ニコ
チン酸ヒドラジド0.15gを、0.1規定塩酸−エタノール20
ml溶液中、室温で一夜撹拌し、析出した結晶をろ取し
た。得られた結晶にアンモニア水を加えアルカリ性とし
た後クロロホルムで抽出し、抽出液を水洗乾燥後、溶媒
を留去し、残査をエタノールより結晶化して目的物0.33
g（収率82.5％）を得た。
（方法Ｂ） 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.28gと、ニコ
チン酸ヒドラジド0.15g、及び0.1gの水酸化カリウムを
メタノール20ml中、90℃で1.5時間加熱撹拌した。冷却
後、溶媒を減圧留去し、残査をクロロホルムで抽出し
た。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査を酢酸エ
チルより結晶化して目的物0.35g（収率87.5％）を得
た。
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.28gと、ニコ
チン酸ヒドラジド0.15g、及び0.1gの水酸化カリウムを
メタノール20ml中、90℃で1.5時間加熱撹拌した。冷却
後、溶媒を減圧留去し、残査をクロロホルムで抽出し
た。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査を酢酸エ
チルより結晶化して目的物0.35g（収率87.5％）を得
た。
実施例２ 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニル−３−（３−
ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）テトラヒドロ
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物２）の
合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニルイミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを用い、実施例1a）と同
様に処理して、5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニ
ル−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾー
ルを合成した（融点:167.5〜168℃）。
ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）テトラヒドロ
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物２）の
合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニルイミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを用い、実施例1a）と同
様に処理して、5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニ
ル−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾー
ルを合成した（融点:167.5〜168℃）。
ついで、5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニル−
３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.3
1gと、ニコチン酸ヒドラジド0.15g、及び0.1gの水酸化
カリウムをメタノール20ml中90℃で、1.5時間加熱撹拌
した。冷却後、溶媒を減圧留去し残査をクロロホルムで
抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査を
エタノールより結晶化して目的物0.38g（収率79.6％）
を得た。
３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.3
1gと、ニコチン酸ヒドラジド0.15g、及び0.1gの水酸化
カリウムをメタノール20ml中90℃で、1.5時間加熱撹拌
した。冷却後、溶媒を減圧留去し残査をクロロホルムで
抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残査を
エタノールより結晶化して目的物0.38g（収率79.6％）
を得た。
実施例３ 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（３−ニトロフェニル）
−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物３）の
合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（３−ニトロフェニ
ル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを用い、実
施例1a）と同様に処理して、5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−（３−ニトロフェニル）−３−ホルミルイミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを合成した（融点:163〜1
63.5℃）。
−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物３）の
合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（３−ニトロフェニ
ル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを用い、実
施例1a）と同様に処理して、5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−（３−ニトロフェニル）−３−ホルミルイミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを合成した（融点:163〜1
63.5℃）。
ついで、5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（３−ニトロ
フェニル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール0.33gと、ニコチン酸ヒドラジン0.15g、及び
0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml中90℃で、1.5
時間加熱撹拌した。冷却後、水を加え、析出した目的物
0.21g（収率46.7％）を得た。
フェニル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール0.33gと、ニコチン酸ヒドラジン0.15g、及び
0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml中90℃で、1.5
時間加熱撹拌した。冷却後、水を加え、析出した目的物
0.21g（収率46.7％）を得た。
実施例４ 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイミノ
メチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合
物４）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを用
い、実施例1a）と同様に処理して、5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−３−ホ
ルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを合成し
た（融点:187.5〜188℃）。
ェニル）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイミノ
メチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合
物４）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを用
い、実施例1a）と同様に処理して、5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−３−ホ
ルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを合成し
た（融点:187.5〜188℃）。
ついで、5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（3,4,5−トリ
メトキシフェニル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−
ｂ］ベンゾチアゾール0.37gと、ニコチン酸ヒドラジド
0.15g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml中9
0℃で、1.5時間加熱撹拌した。冷却後溶媒を減圧留去
し、残査をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗乾燥
後、溶媒を留去し、残査をメタノールより結晶化して目
的物0.40g（収率81.6％）を得た。
メトキシフェニル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−
ｂ］ベンゾチアゾール0.37gと、ニコチン酸ヒドラジド
0.15g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml中9
0℃で、1.5時間加熱撹拌した。冷却後溶媒を減圧留去
し、残査をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗乾燥
後、溶媒を留去し、残査をメタノールより結晶化して目
的物0.40g（収率81.6％）を得た。
実施例５ 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−（Ｎ−メ
チル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノメチル）
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物５）の
合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.30gと、Ｎ−
メチルニペコチン酸ヒドラジド0.15g、及び0.1gの水酸
化カリウムをメタノール20ml中90℃で、1.5時間加熱撹
拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残査をクロロホル
ムで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残
査を酢酸エチルエステルより結晶化して目的物（シン：
アンチ＝約1:1）0.24g（収率55.8％）を得た。
チル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノメチル）
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物５）の
合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.30gと、Ｎ−
メチルニペコチン酸ヒドラジド0.15g、及び0.1gの水酸
化カリウムをメタノール20ml中90℃で、1.5時間加熱撹
拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残査をクロロホル
ムで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去し、残
査を酢酸エチルエステルより結晶化して目的物（シン：
アンチ＝約1:1）0.24g（収率55.8％）を得た。
実施例６ 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）
−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物６）の
合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニトロフェニ
ル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを用い、実
施例1a）と同様に処理して、5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−（４−ニトロフェニル）−３−ホルミルイミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを合成した（融点:237.5
〜238℃）。
−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイミノメチル）
イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物６）の
合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニトロフェニ
ル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを用い、実
施例1a）と同様に処理して、5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−（４−ニトロフェニル）−３−ホルミルイミダゾ
［2,1−ｂ］ベンゾチアゾールを合成した（融点:237.5
〜238℃）。
ついで、5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ
フェニル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール0.33gと、ニコチン酸ヒドラジド0.15g、及び
0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml中90℃で、1.5
時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残査を
クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を
留去し、残査をメタノールより結晶化して目的物0.25g
（収率55.6％）を得た。
フェニル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール0.33gと、ニコチン酸ヒドラジド0.15g、及び
0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml中90℃で、1.5
時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残査を
クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を
留去し、残査をメタノールより結晶化して目的物0.25g
（収率55.6％）を得た。
実施例７ 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−N,N−ジメチルアミ
ノフェニル）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイ
ミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
（化合物７）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−N,N−ジメチルア
ミノフェニル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
を用い、実施例1a）と同様に処理して、5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）
−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
を合成した（融点:179〜180℃）。
ノフェニル）−３−（３−ピリジルカルボニルアミノイ
ミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
（化合物７）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−N,N−ジメチルア
ミノフェニル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
を用い、実施例1a）と同様に処理して、5,6,7,8−テト
ラヒドロ−２−（４−N,N−ジメチルアミノフェニル）
−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
を合成した（融点:179〜180℃）。
ついで、5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−N,N−ジ
メチルアミノフェニル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1
−ｂ］ベンゾチアゾール0.33gと、ニコチン酸ヒドラジ
ド0.15g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml
中90℃で、1.5時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を減圧
留去し、残査をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗
乾燥後、溶媒を留去し、残査をメタノールより結晶化し
て目的物0.24g（収率54.1％）を得た。
メチルアミノフェニル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1
−ｂ］ベンゾチアゾール0.33gと、ニコチン酸ヒドラジ
ド0.15g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml
中90℃で、1.5時間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を減圧
留去し、残査をクロロホルムで抽出した。抽出液を水洗
乾燥後、溶媒を留去し、残査をメタノールより結晶化し
て目的物0.24g（収率54.1％）を得た。
実施例８ 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−（ベンゾ
イルアミノイミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール（化合物８）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.28gと、安息
香酸ヒドラジド0.15gを、0.1規定塩酸−エタノール20ml
溶液中、室温で一晩撹拌し、析出した結晶をろ取した。
得られた結晶を水にとかし、アンモニア水でアルカリ性
とした後クロロホルムで抽出し、抽出液を水洗乾燥後、
溶媒を留去し、残査を酢酸エチルエステルより結晶化し
て目的物0.35g（収率84.0％）を得た。
イルアミノイミノメチル）イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール（化合物８）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.28gと、安息
香酸ヒドラジド0.15gを、0.1規定塩酸−エタノール20ml
溶液中、室温で一晩撹拌し、析出した結晶をろ取した。
得られた結晶を水にとかし、アンモニア水でアルカリ性
とした後クロロホルムで抽出し、抽出液を水洗乾燥後、
溶媒を留去し、残査を酢酸エチルエステルより結晶化し
て目的物0.35g（収率84.0％）を得た。
実施例９ 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−［Ｎ−ベ
ンジル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノメチ
ル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物
９）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.30gと、Ｎ−
ベンジルニペコニル酸ヒドラジド0.15g、及び0.1gの水
酸化カリウムをメタノール20ml中90℃で、1.5時間加熱
撹拌した。冷却後、クロロホルムで抽出し、水洗乾燥後
溶媒を乾固し、酢酸エチルエステルより結晶化して目的
物（シン：アンチ＝約1:1）0.24g（収率55.8％）を得
た。
ンジル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノメチ
ル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合物
９）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.30gと、Ｎ−
ベンジルニペコニル酸ヒドラジド0.15g、及び0.1gの水
酸化カリウムをメタノール20ml中90℃で、1.5時間加熱
撹拌した。冷却後、クロロホルムで抽出し、水洗乾燥後
溶媒を乾固し、酢酸エチルエステルより結晶化して目的
物（シン：アンチ＝約1:1）0.24g（収率55.8％）を得
た。
実施例10 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）
−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニルアミノ
イミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
塩酸塩（化合物10）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニトロフェニ
ル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ール0.30gと、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒドラジド0.15
g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml中90℃
で、1.5時間加熱撹拌した。冷却後クロロホルムで抽出
し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸エチルエステルより
結晶化して0.20g（収率46.8％）を得た。このものを0.1
N HCl−EtOHに溶かし、不溶部を濾別後濃縮し、アセト
ンを加えて目的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.13gを
得た。
−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニルアミノ
イミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
塩酸塩（化合物10）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−ニトロフェニ
ル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ール0.30gと、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒドラジド0.15
g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml中90℃
で、1.5時間加熱撹拌した。冷却後クロロホルムで抽出
し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸エチルエステルより
結晶化して0.20g（収率46.8％）を得た。このものを0.1
N HCl−EtOHに溶かし、不溶部を濾別後濃縮し、アセト
ンを加えて目的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.13gを
得た。
実施例11 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニル−３−［Ｎ−
メチル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノメチ
ル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩酸塩（化
合物11）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニル−３−ホル
ミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.36gと、Ｎ
−メチルニペコニル酸ヒドラジド0.15g、及び0.1gの水
酸化カリウムをメタノール20ml中90℃で、２時間加熱撹
拌した。冷却後クロロホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒
を乾固し、酢酸エチルエステルより結晶化して0.30g
（収率60.4％）を得た。このものを0.1N HCl−EtOHに
溶かし、不溶部を濾別後濃縮し、アセトンを加えて目的
化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.26gを得た。
メチル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノメチ
ル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩酸塩（化
合物11）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ビフェニル−３−ホル
ミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.36gと、Ｎ
−メチルニペコニル酸ヒドラジド0.15g、及び0.1gの水
酸化カリウムをメタノール20ml中90℃で、２時間加熱撹
拌した。冷却後クロロホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒
を乾固し、酢酸エチルエステルより結晶化して0.30g
（収率60.4％）を得た。このものを0.1N HCl−EtOHに
溶かし、不溶部を濾別後濃縮し、アセトンを加えて目的
化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.26gを得た。
実施例12 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−［Ｎ−プ
ロピル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノメチ
ル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩酸塩（化
合物12）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.25gと、Ｎ−
プロピルニペコニル酸ヒドラジド0.20gを0.1N NCl−Et
OH10mlに溶かし、室温で２日反応後冷蔵庫に１晩放置
し、目的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.28g（収率7
1.8％）を得た。
ロピル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノメチ
ル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩酸塩（化
合物12）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.25gと、Ｎ−
プロピルニペコニル酸ヒドラジド0.20gを0.1N NCl−Et
OH10mlに溶かし、室温で２日反応後冷蔵庫に１晩放置
し、目的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.28g（収率7
1.8％）を得た。
実施例13 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−［Ｎ−イ
ソプロピル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノメ
チル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩酸塩
（化合物13）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.25gと、Ｎ−
メチルニペコニル酸ヒドラジド0.20gを0.1N HCl−EtOH
10mlに溶かし、室温で２日反応後冷蔵庫に１晩放置し、
目的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.25g（収率64.1
％）を得た。
ソプロピル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノメ
チル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール塩酸塩
（化合物13）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−フェニル−３−ホルミ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.25gと、Ｎ−
メチルニペコニル酸ヒドラジド0.20gを0.1N HCl−EtOH
10mlに溶かし、室温で２日反応後冷蔵庫に１晩放置し、
目的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.25g（収率64.1
％）を得た。
実施例14 ２−フェニル−３−［３−ピリジルカルボニルアミノイ
ミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
（化合物14）の合成 ２−フェニル−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール028gと、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒドラ
ジド0.15g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20m
l中90℃で、６時間加熱撹拌した。冷却後析出した目的
物0.27g（収率68.0％）を得た。
ミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール
（化合物14）の合成 ２−フェニル−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール028gと、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒドラ
ジド0.15g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20m
l中90℃で、６時間加熱撹拌した。冷却後析出した目的
物0.27g（収率68.0％）を得た。
実施例15 ２−フェニル−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカル
ボニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール塩酸塩（化合物15）の合成 ２−フェニル−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール0.50gと、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒド
ラジド0.30g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール2
0ml中90℃で、２時間加熱撹拌した。冷却後不溶部を除
いた後クロロホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固
し、酢酸エチルエステルより結晶化して0.66g（収率88.
0％）を得た。このものを0.1N HCl−EtOHに溶かし、不
溶部を濾別後濃縮し、アセトンを加えて目的化合物0.38
gを得た。
ボニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベン
ゾチアゾール塩酸塩（化合物15）の合成 ２−フェニル−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール0.50gと、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒド
ラジド0.30g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール2
0ml中90℃で、２時間加熱撹拌した。冷却後不溶部を除
いた後クロロホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固
し、酢酸エチルエステルより結晶化して0.66g（収率88.
0％）を得た。このものを0.1N HCl−EtOHに溶かし、不
溶部を濾別後濃縮し、アセトンを加えて目的化合物0.38
gを得た。
実施例16 ２−フェニル−３−［Ｎ−プロピル−３−ピペリジルカ
ルボニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール塩酸塩（化合物16）の合成 ２−フェニル−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール0.50gと、Ｎ−プロピルニペコニル酸ヒ
ドラジド0.30g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノー
ル20ml中90℃で、５時間加熱撹拌した。冷却後不溶部を
除いた後クロロホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固
し、エーテルより結晶化して0.40g（収率50.0％）を得
た。このものを0.1N HCl−EtOHに溶かし、不溶部を濾
別後濃縮し、アセトンを加えて目的化合物0.30gを得
た。
ルボニルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール塩酸塩（化合物16）の合成 ２−フェニル−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベ
ンゾチアゾール0.50gと、Ｎ−プロピルニペコニル酸ヒ
ドラジド0.30g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノー
ル20ml中90℃で、５時間加熱撹拌した。冷却後不溶部を
除いた後クロロホルムで抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固
し、エーテルより結晶化して0.40g（収率50.0％）を得
た。このものを0.1N HCl−EtOHに溶かし、不溶部を濾
別後濃縮し、アセトンを加えて目的化合物0.30gを得
た。
実施例17 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニ
ルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチ
アゾール（化合物17）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール0.50gと、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒドラジ
ド0.30g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml
中90℃で、１時間加熱撹拌した。冷却後クロロホルムで
抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸エチルエステル
より結晶化して目的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.3
5g（収率50.9％）を得た。
ェニル）−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニ
ルアミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチ
アゾール（化合物17）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（3,4,5−トリメトキシ
フェニル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾ
チアゾール0.50gと、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒドラジ
ド0.30g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml
中90℃で、１時間加熱撹拌した。冷却後クロロホルムで
抽出し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸エチルエステル
より結晶化して目的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.3
5g（収率50.9％）を得た。
実施例18 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニルア
ミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ール（化合物18）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ール0.50gと、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒドラジド0.30
g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml中90℃
で、１時間加熱撹拌した。冷却後クロロホルムで抽出
し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸エチルエステルより
結晶化して目的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.38g
（収率52.1％）を得た。
ル）−３−［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニルア
ミノイミノメチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ール（化合物18）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾ
ール0.50gと、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒドラジド0.30
g、及び0.1gの水酸化カリウムをメタノール20ml中90℃
で、１時間加熱撹拌した。冷却後クロロホルムで抽出
し、水洗乾燥後溶媒を乾固し、酢酸エチルエステルより
結晶化して目的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.38g
（収率52.1％）を得た。
実施例19 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（２−ナフチル）−３−
［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノ
メチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合
物19）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（２−ナフチル）−３
−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.30g
と、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒドラジド0.20g、及び0.1
gの水酸化カリウムをメタノール20ml中90℃で、２時間
加熱撹拌した。冷却後クロロホルムで抽出し、水洗乾燥
後溶媒を乾固し、酢酸エチルエステルより結晶化して目
的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.35g（収率81.4％）
を得た。
［Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニルアミノイミノ
メチル］イミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール（化合
物19）の合成 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−（２−ナフチル）−３
−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］ベンゾチアゾール0.30g
と、Ｎ−メチルニペコニル酸ヒドラジド0.20g、及び0.1
gの水酸化カリウムをメタノール20ml中90℃で、２時間
加熱撹拌した。冷却後クロロホルムで抽出し、水洗乾燥
後溶媒を乾固し、酢酸エチルエステルより結晶化して目
的化合物（シン：アンチ＝約1:1）0.35g（収率81.4％）
を得た。
（製剤例） 実施例20（錠剤の調製） 本発明化合物（化合物１） 25g 乳糖 62g コーンスターチ 40g ヒドロキシプロピルセルロース 2g ステアリン酸マグネシウム 1g 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一
になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース
の5W/V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。16
メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１
錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤と
した。
になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース
の5W/V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。16
メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１
錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤と
した。
（試験例） 試験例１ ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制効果
の生体外（in vitro）試験 ヒト上咽頭癌由来のKB細胞（感受性細胞）とその多剤
耐性クローンであるVJ−300細胞（耐性細胞）を供試細
胞として用いた。培養液は10％牛胎児血清（フロー・ラ
ボラトリーズ社製）、0.292mg/ml Ｌ−グルタミン（フ
ロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルMEM培地
（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシ
ン（アドリアマイシン、ADM）と被験化合物との封用に
よる抗癌剤耐性克服作用及び抗癌剤効果増強効果の試験
は次のように行った。
の生体外（in vitro）試験 ヒト上咽頭癌由来のKB細胞（感受性細胞）とその多剤
耐性クローンであるVJ−300細胞（耐性細胞）を供試細
胞として用いた。培養液は10％牛胎児血清（フロー・ラ
ボラトリーズ社製）、0.292mg/ml Ｌ−グルタミン（フ
ロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルMEM培地
（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシ
ン（アドリアマイシン、ADM）と被験化合物との封用に
よる抗癌剤耐性克服作用及び抗癌剤効果増強効果の試験
は次のように行った。
各供試細胞を培養液を浮遊させ、細胞密度を約200個/
mlに調整する。この細胞浮遊液を2mlずつシャーレに分
注し、炭酸ガスインキュベーター（５％CO2、95％空
気）中で37℃において24時間培養する。その後所定濃度
のADM水溶液と所定濃度の被験化合物のジメチルスルホ
キシド（DMSO）溶液をそれぞれ５〜10μｌずつ加え、更
に７日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固
定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数
を計測し、容量反応曲線を作成した。これより50％細胞
生存率のADM濃度（LD50）を算出し、抗癌剤耐性克服作
用及び抗癌剤効果増強効果を判定した。
mlに調整する。この細胞浮遊液を2mlずつシャーレに分
注し、炭酸ガスインキュベーター（５％CO2、95％空
気）中で37℃において24時間培養する。その後所定濃度
のADM水溶液と所定濃度の被験化合物のジメチルスルホ
キシド（DMSO）溶液をそれぞれ５〜10μｌずつ加え、更
に７日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固
定し、ギムザ染色をおこない、各シャーレのコロニー数
を計測し、容量反応曲線を作成した。これより50％細胞
生存率のADM濃度（LD50）を算出し、抗癌剤耐性克服作
用及び抗癌剤効果増強効果を判定した。
KB細胞でADM単独群でのADMのLD50濃度を耐性度１とし
て示し、以下各LD50濃度を相対的比率とした耐性度を算
出した結果を表２に示す。表２中、ADM単独（対照）はA
DM単独群を、ADM＋化合物１はADMと化合物１（１μg/m
l）併用群を、以下同様にADM＋化合物19はADMと化合物1
9（１μg/ml）併用群を表す。
て示し、以下各LD50濃度を相対的比率とした耐性度を算
出した結果を表２に示す。表２中、ADM単独（対照）はA
DM単独群を、ADM＋化合物１はADMと化合物１（１μg/m
l）併用群を、以下同様にADM＋化合物19はADMと化合物1
9（１μg/ml）併用群を表す。
試験例２ ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制効果の
生体外（in vitro）試験 試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（VC
R）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性
度を算出した。その結果を表３及び表４に示す。表中、
VCR単独（対照）はVCR単独群を、VCR＋化合物１はVCRと
化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にVCR＋化合
物16はVCRと化合物16（１μg/ml）併用群を表す。
生体外（in vitro）試験 試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（VC
R）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性
度を算出した。その結果を表３及び表４に示す。表中、
VCR単独（対照）はVCR単独群を、VCR＋化合物１はVCRと
化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にVCR＋化合
物16はVCRと化合物16（１μg/ml）併用群を表す。
試験例３ 抗癌剤との併用による癌細胞の増殖抑制効果の生体内
（in vivo）試験 ビンクリスチン（VCR）耐性マウス白血病細胞担癌マウ
スにおける抗癌剤耐性克服効果 （ａ）一群６匹のCDF1雄性マウスに106個のVCR耐性マウ
ス白血病（P388/VCR）細胞を腹腔内に移植し、本発明化
合物（10または100mg/kg）は0.1％ツイーン80を含む0.5
％カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、VC
R（100μg/kg）は生理食塩水に溶解し、それぞれを５日
間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対
照に対する延命率（T/C）を求めた。抗癌剤耐性克服効
果（T/V）は次式によって求めた。
（in vivo）試験 ビンクリスチン（VCR）耐性マウス白血病細胞担癌マウ
スにおける抗癌剤耐性克服効果 （ａ）一群６匹のCDF1雄性マウスに106個のVCR耐性マウ
ス白血病（P388/VCR）細胞を腹腔内に移植し、本発明化
合物（10または100mg/kg）は0.1％ツイーン80を含む0.5
％カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、VC
R（100μg/kg）は生理食塩水に溶解し、それぞれを５日
間腹腔内に投与観察し、それぞれの生存日数を求め、対
照に対する延命率（T/C）を求めた。抗癌剤耐性克服効
果（T/V）は次式によって求めた。
その結果を表５に示す。表５中、対照は無投与群を、
VCR単独はVCR（100μg/kg）投与群を、VCR＋化合物１は
VCR（100μg/kg）と化合物１（100mg/kg）併用群を、以
下同様にVCR＋化合物14＊はVCR（100μg/kg）と化合物1
4（10mg/kg）併用群を表す。
VCR単独はVCR（100μg/kg）投与群を、VCR＋化合物１は
VCR（100μg/kg）と化合物１（100mg/kg）併用群を、以
下同様にVCR＋化合物14＊はVCR（100μg/kg）と化合物1
4（10mg/kg）併用群を表す。
（ｂ）また別に一群６匹のCDF1雄性マウスに12×105個
のVCR耐性マウス白血病（P388/VCR）細胞を静脈内に移
植し、本発明化合物（20または40mg/kg）を0.01N塩酸水
に溶解し、エトポシド（VP−16,3mg/kg）は生理食塩水
に溶解し、それぞれを５日間静脈内に投与観察し、それ
ぞれの生存日数を求め、（ａ）と同様にして、対照に対
する延命率（T/C）及び抗癌剤耐性克服効果（T/V）を求
めた。その結果を表６に示す。表６中、対照は無投与群
を、VP−16単独はVP−16（3mg/kg）投与群を、VP−16＋
化合物５はVP−16（3mg/kg）と化合物５（40mg/kg）併
用群を、以下同様にVP−16＋化合物16はVP−16（3mg/k
g）と化合物16（40mg/kg）併用群を表す。
のVCR耐性マウス白血病（P388/VCR）細胞を静脈内に移
植し、本発明化合物（20または40mg/kg）を0.01N塩酸水
に溶解し、エトポシド（VP−16,3mg/kg）は生理食塩水
に溶解し、それぞれを５日間静脈内に投与観察し、それ
ぞれの生存日数を求め、（ａ）と同様にして、対照に対
する延命率（T/C）及び抗癌剤耐性克服効果（T/V）を求
めた。その結果を表６に示す。表６中、対照は無投与群
を、VP−16単独はVP−16（3mg/kg）投与群を、VP−16＋
化合物５はVP−16（3mg/kg）と化合物５（40mg/kg）併
用群を、以下同様にVP−16＋化合物16はVP−16（3mg/k
g）と化合物16（40mg/kg）併用群を表す。
試験例４ 急性毒性試験 （ａ）使用動物:ICR系雄性マウス（日本チャールスリバ
ー）７〜８週齢、各群３匹を用いた。
ー）７〜８週齢、各群３匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を0.1％ツィーン80を含む0.5
％カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC−Na）
に懸濁し、2000mg/kgから公比1/2で125mg/kgまで、125m
g/kgからは公比1/ルート２で、31.3mg/kgまで１群３匹
で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与し
た。動物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Van De
r Wearderの面積法にてLD50値を算出した。試験結果を
以下に示す。
％カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC−Na）
に懸濁し、2000mg/kgから公比1/2で125mg/kgまで、125m
g/kgからは公比1/ルート２で、31.3mg/kgまで１群３匹
で死亡例がみられなくなるまでマウスの腹腔内に投与し
た。動物の生死は投与後７日まで観察を行ない、Van De
r Wearderの面積法にてLD50値を算出した。試験結果を
以下に示す。
化合物１ 2000mg以上 化合物２ 2000mg以上 化合物５ 604mg （ｂ）各群５匹のマウスを用い、1000mgから公比1/ルー
ト２で250mg/kgまで腹腔内に投与する以外は、（ａ）と
同様にして試験を行った。試験結果を以下に示す。
ト２で250mg/kgまで腹腔内に投与する以外は、（ａ）と
同様にして試験を行った。試験結果を以下に示す。
化合物12 592mg 化合物15 1000mg以上 産業上の利用性 本発明に係る、イミダゾベンゾチアゾール及びテトラ
ヒドロイミダゾベンゾチアゾール化合物は、抗癌剤と併
用することによりその効果を増強する。その効果は、抗
癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して、特に著
しい。例えば、前記表３から明らかなように、ヒト上咽
頭癌由来のKB細胞の多剤耐性クローンであるVJ−300細
胞は、抗癌剤に耐性を獲得していない細胞に比べると、
306.6倍濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（50％耐
性癌細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合
物５（１μg/ml）を併用したものでは、1.2倍の濃度で
同一の効果が得られる。
ヒドロイミダゾベンゾチアゾール化合物は、抗癌剤と併
用することによりその効果を増強する。その効果は、抗
癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して、特に著
しい。例えば、前記表３から明らかなように、ヒト上咽
頭癌由来のKB細胞の多剤耐性クローンであるVJ−300細
胞は、抗癌剤に耐性を獲得していない細胞に比べると、
306.6倍濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（50％耐
性癌細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合
物５（１μg/ml）を併用したものでは、1.2倍の濃度で
同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外及び生体内
のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤
耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤
耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 513/04 338 A61K 31/429 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】式（Ａ）： （式中、R1は置換基を有していてもよいフェニル基又は
ナフチル基を表し、R2はアシル基を表し、二つの…線部
の結合は同時に存在するか、又は存在しないことを表
す）で表される、イミダゾチアゾール化合物又はその薬
理学的に許容される塩。 - 【請求項２】R1が、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、低級アルキル基、ジアルキルアミノ基又はフ
ェニル基が置換していてもよいフェニル基又はナフチル
基である、請求の範囲第１項に記載のイミダゾチアゾー
ル化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項３】R1が、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、ジアルキルアミノ基又はフェニル基が置換し
ていてもよいフェニル基又はナフチル基である請求の範
囲第１項に記載のイミダゾチアゾール化合物又はその薬
理学的に許容される塩。 - 【請求項４】R1がフェニル基、ニトロフェニル基、フル
オロフェニル基、トリメトキシフェニル基、ジメチルア
ミノフェニル基又はビフェニル基である請求の範囲第１
項に記載のイミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的
に許容される塩。 - 【請求項５】R1がフェニル基である請求の範囲第１項に
記載のイミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的に許
容される塩。 - 【請求項６】R2が置換基を有していてもよいベンゾイル
基、ピリジルカルボニル基又はピペリジルカルボニル基
である請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載
のイミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的に許容さ
れる塩。 - 【請求項７】R2がベンゾイル基、ピリジルカルボニル基
又はＮ位に低級アルキル基又はベンジル基が置換したピ
ペリジルカルボニル基である請求の範囲第６項に記載の
イミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的に許容され
る塩。 - 【請求項８】R2がベンゾイル基、３−ピリジルカルボニ
ル基、Ｎ−メチル−３−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−
ベンジル−３−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−プロピル
−３−ピペリジルカルボニル基又はＮ−イソプロピル−
３−ピペリジルカルボニル基である請求の範囲第７項に
記載のイミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的に許
容される塩。 - 【請求項９】式（Ｉ）で表される化合物である請求の範
囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載のイミダゾチア
ゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項１０】式（II）で表される化合物である請求の
範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載のイミダゾチ
アゾール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項１１】請求の範囲第１項〜第10項のいずれか１
項に記載のイミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的
に許容される塩を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。 - 【請求項１２】請求の範囲第１項〜第10項のいずれか１
項に記載のイミダゾチアゾール化合物又はその薬理学的
に許容される塩を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
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| JP7-79330 | 1995-03-13 | ||
| PCT/JP1996/000626 WO1996028454A1 (en) | 1995-03-13 | 1996-03-13 | Imidazothiazole compounds |
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| RU2238276C1 (ru) * | 2003-07-08 | 2004-10-20 | Ярославский государственный технический университет | Гетероциклические о-дикарбонитрилы |
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| CN110172068A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-08-27 | 河南龙湖生物技术有限公司 | 具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用 |
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| JPS57149288A (en) * | 1981-03-12 | 1982-09-14 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Imidazo(2,1-b)benzothiazole derivative |
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| JP2773994B2 (ja) * | 1991-09-10 | 1998-07-09 | 新日本製鐵株式会社 | コークス炉の原料炭装入方法 |
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