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JP3177245B2 - オキシスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤 - Google Patents

オキシスルホニル尿素ａｃａｔ阻害剤

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JP3177245B2
JP3177245B2 JP50186692A JP50186692A JP3177245B2 JP 3177245 B2 JP3177245 B2 JP 3177245B2 JP 50186692 A JP50186692 A JP 50186692A JP 50186692 A JP50186692 A JP 50186692A JP 3177245 B2 JP3177245 B2 JP 3177245B2
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carbon atoms
bis
methylethyl
straight
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ピカール，ジヨゼフ・アルマン
スリスコビツク，ドラーゴ・ロバート
Original Assignee
ワーナー−ランバート・コンパニー
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Publication date
Application filed by ワーナー−ランバート・コンパニー filed Critical ワーナー−ランバート・コンパニー
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願とのクロスリファレンス 本出願は1990年11月９日提出の係属中の米国特許出願
第611,245号の部分継続である。
発明の背景 本発明は薬理活性を有する化学化合物、これらの化合
物を含有する医薬組成物および薬学的治療法に関する。
さらに詳しくは、本発明は酵素のアシル補酵素A:コレス
テロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）を阻害する
新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、並
びに高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化
の治療法に関する。
近年、高められたコレステロール血漿濃度のヒトの病
理学的症状において果たす役割が非常に注目されてい
る。脈管系内のコレステロールの沈着物は冠状動脈性心
臓病を含む種々の病理学的症状の原因となることが示唆
されている。
当初、この問題の研究は総血清コレステロール濃度を
低下させるのに有効な治療剤の開発に向けられた。現
在、コレステロールは（コレステリルエステルナトリグ
リセリド）のコアと、主としてリン脂質および特定の受
容体により確認される種々のタイプのタンパク質からな
る外殻とで構成される複合体粒子の形態で血液中を輸送
されることが知られている。例えば、コレステロールは
低密度リポタンパク質コレステロール（LDLコレステロ
ール）の形態で血管の沈着部位に選ばれ、そして高密度
リポタンパク質コレステロール（HDLコレステロール）
によりこのような沈着部位から離れる。
これらの発見の後、血清コレステロールをコントロー
ルする治療剤の調査はこれらの作用においてより選択的
な化合物、すなわちHDLコレステロールの血清濃度を高
めるのに、そして／またはLDLコレステロールの濃度を
低下させるのに有効な薬剤の開発へと移って行った。こ
のような薬剤は血清コレステロールの濃度を適度にする
のに有効であるが、体内において食餌性コレステロール
の腸完璧を通しての初期の吸収をコントロールするのに
は殆どまたは全く効果を示さない。
腸粘膜細胞において、食餌性コレステロールはその後
血流中に放出されるキロミクロン中に包み込まれる前に
酵素アシル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ（ACAT）の作用によりエステル化されなければなら
ない遊離コレステロールとして吸収される。したがっ
て、ACATの作用を有効に阻害する治療剤は食餌性コレス
テロールの血流中への腸管吸収または体自身の調節作用
により予め腸管中に放出されたコレステロールの再吸収
を防止する。
情報開示陳述 Chem.Ber.100（９）、2938〜2945（1967年）にはPhが
フェニルを表す次式 の化合物が記載されている。これらの化合物の用途につ
いては記載されていない。
Chem.Ber.105,1972,2800〜2804には次式 の化合物が記載されているが、その使用については記載
されていない。
Tetrahedron Letters 24（30）,3091〜3094にはPhが
フェニルを表す次式 （式中、ＲはPh、４−ClPh、４−ビフェニリル、α−CH
3ベンジルまたはCH3（CH2）４−である）の化合物が記
載されている。これらの化合物についての有用性は述べ
られていない。
発明の概要 本発明によれば、アシル−CoA:コレステロールアシル
トランスフェラーゼ（ACAT）阻害活性を有する次の構造
式 〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり； R1およびR2はそれぞれ、 （ａ）水素、 （ｂ）基−（CH2）ｔ−CR4R5−（CH2）ｗ−R6（式中、
ｔは０〜４であり;wは０〜４であり、但しｔおよびｗの
合計は５以下であり;R4およびR5は独立して水素または
１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択され、あ
るいはR4が水素の時、R5はR6について定義された基から
選択することができ；そしてR6はフェニル、または１〜
６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキ
ル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状
アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、
臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−COOH、COOアル
キル（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有する）
もしくは（CH2）ｑ−NR7R8（ここでR7およびR8は独立し
て水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、そしてｑは０または１である）から選択される１〜
３個の置換基で置換されたフェニルである）； （ｃ）１〜20個の炭素原子を有し、飽和しまたは１〜３
個の２重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素鎖； （ｄ）１〜６個の炭素原子を有し、末端炭素がヒドロキ
シ、−NR7R8（ここでR7およびR8は上記で定義された通
りである）または−COOアルキル（ここでアルキルは直
鎖もしくは分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を有す
る）で置換されたアルキル基； （ｅ）−（CH2）pQ（式中、ｐは０〜３であり、そして
Ｑは少なくとも１個の環上に少なくとも１〜４個の窒
素、酸素もしくは硫黄原子を含む５−または６−員の単
環式もしくは縮合二環式複素環である）； （ｆ）フェニル、または１〜６個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ、（CH
2）ｑ−NR7R8（ここでR7、R8およびｑは上記で定義され
た通りである）、ヒドロキシ、ニトロ、塩素、フッ素、
臭素もしくはトリフルオロメチルから選択される１〜３
個の置換基で置換されたフェニルであり；または （ｇ）NR1R2は一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノまたはピペラジノ（それぞれ未置換である
か、またはベンズヒドリル、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、フェニル、ベンジ
ル、置換フェニルもしくは置換ベンジル（ここで置換基
は１〜３個であり、芳香環の２〜６位の何れかに位置す
ることができ、そして１〜４個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖状アルキル、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、ヒドロキシ、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチルもしくはニトロか
ら選択される）から選択される１個の置換基で置換され
る）から選択される単環式複素環基を形成し； R3は（ａ）未置換の、またはフェニル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキ
シ、フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニ
トロ、トリフルオロメチル、−COOH、−COOアルキル
（ここでアルキルは１〜４個の炭素原子を有し、直鎖ま
たは分枝鎖状である）、−（CH2）sNR9R10（ここでｓは
０または１であり、そして R9およびR10はそれぞれ水素または１〜４個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基から選択
される）から選択される１〜３個の置換基で置換された
フェニル； （ｂ）未置換の、またはフェニル、１〜６個の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、ヒド
ロキシ、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ト
リフルオロメチル、−COOH、−COOアルキル（ここでア
ルキルは１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖
状である）、−（CH2）sNR9R10（ここでｓ、R9およびR
10は上記で定義された通りである）から選択される１〜
３個の置換基で置換された１−または２−ナフチル； （ｃ）基−（CH2）ｔ−CR4R5−（CH2）ｗ−R6（式中、
ｔ、ｗ、R4、R5およびR6は上記で定義された通りであ
る）； （ｄ）−（CH2）ｐ−Ｑ（ここでｐおよびＱは上記で定
義された通りである）； （ｅ）１〜20個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜
３個の２重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素
鎖；から選択されるが、但し、（ｉ）R1およびR2の両方
が同時に水素であることはなく；（ii）R1およびR2がそ
れぞれ−（CH2）ｔ−CR4R5−（CH2）ｗ−R6基である場
合、R5は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルであり；そして（iii）次の場合の化合物 R1 R2 R3 Ph Ｈ ４−ClPh Ph Ｈ 2,6−ジCH3Ph Ph Ｈ −CH＝CH2 ｎ−C4H9 Ｈ −CH＝CH2 は除外される〕を有する化合物群またはこれらの薬学的
に許容しうる塩が提供される。
本発明によればまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組
成物、並びに式Ｉの化合物および上記の但書（iii）で
除外される化合物を使用する高コレステロール血症およ
びアテローム性動脈硬化の治療法が提供される。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は高コレステロール血症およびアテロ
ーム性動脈硬化の治療に有用なACAT阻害剤である新規な
オキシスルホニル尿素群を与える。
１〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状飽和
炭化水素鎖の実例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシ
ル、ｎ−ヘキサデシル、2,2−ジメチルドデシル、２−
エチルテトラデシルおよびｎ−オクタデシル基が含まれ
る。
１〜20個の炭素原子および１〜３個の２重結合を有す
る直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖の実例にはエテニル、
２−プロペニル、２−ブテニル、３−ペンテニル、２−
オクテニル、５−ノネニル、４−ウンデセニル、５−ヘ
プタデセニル、３−オクタデセニル、９−オクタデセニ
ル、2,2−ジメチル−11−エイコセニル、9,12−オクタ
デカジエニルおよびヘキサデセニルが含まれる。
１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アル
コキシ基には例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｔ−ブトキシおよびペンチルオキシが含まれる。
１〜６個の炭素原子を有する「アルキルチオ」なる用
語はアルキル部分が直鎖または分枝鎖であるＣ１〜８−
アルキル−Ｓ−基を意味する。
５−または６−員の単環式または縮合二環式複素環は
少なくとも１個の環に少なくとも１〜４個のヘテロ原子
例えば窒素、酸素、硫黄もしくはこれらの組合せを含有
する単環式または縮合二環式芳香環である。このような
複素環基には例えばチエニル、ベンゾチエニル、フラニ
ル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチア
ゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾ
チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル
または窒素原子を含有する複素環のＮ−オキシドが含ま
れる。
さらに詳しくは、このような複素環は２−または３−
チエニル;2−または３−フラニル;2−、３−または４−
ピリジル;2−、３−または４−ピリジル−Ｎ−オキシ
ド;2−、４−または５−ピリミジニル;3−または４−ピ
リダジニル;2−ピラジニル;2−ピラジニル−Ｎ−オキシ
ド;2−または３−ピロリル;3−、４−または５−ピラゾ
リル;2−、４−または５−チアゾリル;3−、４−または
５−イソオキサゾリル;2−、４−または５−オキサゾリ
ル;3−、４−または５−イソチアゾリル;5−テトラゾリ
ル;3−または５−（1,2,4−）トリアゾル;4−または５
−（1,2,3−）トリアゾリル;2−、４−または５−イミ
ダゾリル;2−、３−、４−、５−、６−または７−イン
ドリル;2−、３−、４−、５−、６−、７−または８−
キノリニル;1−、３−、４−、５−、６−、７−または
８−イソキノリニル;2−、４−、５−、６−または７−
ベンゾチアゾリル；あるいは２−、３−、４−、５−、
６−または７−ベンゾチエニルであってよい。
本発明の好ましい化合物はR1およびR2の一方が置換フ
ェニルである化合物であり、またR1が水素であり、そし
てR2が2,6−位でジ置換されたフェニルである化合物が
より好ましい。R1が水素であり、R2が2,6−位で、ジ置
換されたフェニルであり、そしてR3がフェニル、置換フ
ェニルまたは１〜20個の炭素原子を有し、飽和したもし
くは１〜３個の２重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖状炭
化水素鎖である化合物がより好ましい。
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩もまた本発明の
範囲に含まれる。
塩基塩は式Ｉの化合物からこれを１当量の適当な非毒
性の薬学的に許容しうる塩基と反応させ、次いで反応に
使用した溶媒を蒸発させ、そして必要に応じて塩の再結
晶を行なうことによって生成させることができる。式Ｉ
の化合物は塩基塩からこの塩を臭化水素酸、塩酸または
酢酸のような適当な酸の水溶液と反応させることによっ
て再生することができる。
本発明の化合物の塩基塩を生成するのに適した塩基に
は、トリエチルアミンもしくはジブチルアミンのような
アミン、またはアルカリ金属塩基およびアルカリ土類金
属塩基が含まれる。塩生成剤として好ましいアルカリ金
属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物はリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシ
ウムの水酸化物である。非毒性の薬学的に許容しうる塩
の生成に適した塩基群は薬品製造分野の当業者に良く知
られている。例えば、Stephen N.BergeらのJ.Pharm.Sc
i.16,1〜19（1977年）を参照されたい。
塩基性基を含有する本発明の化合物の酸塩を生成する
のに適した酸には、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン
酸、酒石酸、臭化水素酸、塩酸、クエン酸、フマル酸、
グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、乳酸、リン
ゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモ酸（Pamoic
acid）、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸お
よび酒石酸が含まれるが、必ずしもこれらに限定されな
い。酸付加塩は当該技術分野において良く知られている
方法により生成される。
本発明の特定の化合物はまた、化合物中に不斉中心が
存在するため種々の立体異性体形態で存在しうる。本発
明はすべての立体異性体形態の化合物およびこれらの混
合物（例えばラセミ混合物）を包含する。所望ならば、
個々の立体異性体は例えばキラルクロマトグラフィーカ
ラムでの立体異性体の分離のような当該技術分野におい
て公知の方法により得ることができる。
さらに、本発明の化合物は非溶媒和形態および水、エ
タノールなどのような薬学的に許容しうる溶媒との溶媒
和形態で存在しうる。一般に、本発明の目的において溶
媒和形態は非溶媒和形態と等価であると考えられる。
下記の表１に掲げたデータからわかるように、本発明
の化合物は酵素アシル−CoA:コレステロールアシルトラ
ンスフェラーゼ（ACAT）の強力な阻害剤であり、そのた
めエステル化および腸の細胞壁を横切るコレステロール
の輸送を阻害するのに有効である。したがって、本発明
の化合物は高コレステロール血症またはアテローム性動
脈硬化の治療のための医薬製剤に有用である。
本発明の代表的化合物のACATを阻害する能力はF.J.Fi
eldおよびR.G.SaloneのBiochemica et Biophysica712:5
57〜570（1982年）により詳しく記載されているインビ
トロ試験を用いて測定した。この試験はラビットの腸ミ
クロソームを含む組織標本において放射性標識オレイン
酸から生成した放射性標識コレステロールオレエートの
量を測定することにより、供試化合物のオレイン酸によ
るコレステロールのアシル化を阻害する能力を評価する
ものである。
表１にIC50値、すなわち酵素の活性を50％阻害するの
に必要な供試化合物の濃度として表わされるデータを示
す。
APCCという名称のインビボスクリーニングにおいて、
雄のSprague−Dawleyラット（200〜225g）をランダムに
処置群に分割し、ビヒクル（CMC/ツイーン）またはビヒ
クル中における化合物の懸濁液（30mg/kg）を午後４時
に投与した。次に、通常の食物の食餌を0.5％のコール
酸を含んだ高脂肪、高コレステロールの食餌に換えた。
ラットにこの食餌を夜の間自由に取らせ、午後８時に致
死させ、そして標準法を用いるコレステロール分析のた
めの血液試料を採取した。同じビヒクルについて平均コ
レステロール値間の統計的な差を分散分析、次いでフィ
ッシャー最下位試験を用いて測定した。本発明の代表的
化合物についてのこの試験の結果を表２に示す。
高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化の
治療剤としての治療上の使用において、式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩は１日あたり250〜3,000
mgの投与量で患者に投与される。体重が約70kgの普通の
成人においては、１日あたり５〜40mg/kg体重の投与量
となる。しかしながら、使用する特定の投与量は患者の
必要、治療する症状の程度および使用する化合物の活性
に応じて変えてもよい。特定の状況についての最適投与
量の決定は当業者に委ねられる。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するため、不活
性の薬学的に許容しうる担体は固体または液体の何れで
あってもよい。固体形態の製剤には散剤、錠剤、分散性
顆粒剤、カプセル剤およびカシエ剤が含まれる。
固体状の担体は希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、
懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用する１
種以上の物質であってよく、またカプセル封入物質であ
ってよい。
散剤において、担体は微分状の活性成分と混合される
微粉状の固体である。錠剤において、活性成分は必要な
結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の
形状およびサイズに圧縮される。
散剤および錠剤は好ましくは約５〜70重量％の活性成
分を含有する。好適な担体はマグネシウムジカーボネー
ト、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、
糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカン
ト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、低融点ろう、カカオ脂などである。
「製剤」なる用語は活性成分が（他の担体を含んで、
または含まず）担体により取り囲まれ、それによりこれ
と混合されるカプセル剤を与える、活性化合物のカプセ
ル封入物質を担体として用いた製剤化を包含するもので
ある。同様に、カシエ剤もまた包含される。
錠剤、散剤、カシエ剤およびカプセル剤は経口投与に
適した固体状の投与形態として使用することができる。
液状形態の製剤には経口投与に適した液剤、懸濁剤ま
たは乳剤が含まれる。経口投与用水性液剤は活性化合物
を水に溶解し、そして所望により適当な芳香剤、着色
剤、安定剤および濃稠化剤を加えることにより製造でき
る。経口投与用水性懸濁剤は微粉状の活性成分を天然ま
たは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースおよび薬品製造分野において
公知の他の懸濁化剤のような粘性物質とともに水に分散
することにより製造できる。
好ましくは、医薬製剤は単位投与形態である。このよ
うな形態において、製剤は適当な量の活性成分を含有す
る単位投与量に分割される。単位投与形態は個別量の製
剤を含有する包装製剤、例えば小包錠剤、カプセル剤お
よびバイアルまたはアンプル中の散剤であってよい。単
位形態はまた、カプセル剤、カシエ剤または錠剤そのも
のであってよく、あるいは適当な数のこれらの包装形態
であってよい。
一般式Ｉの化合物は一般的にチャートＩ（ここで、
R1、R2およびR3は式Ｉで定義された通りである）で示さ
れるようにして製造される。
式NHR1R2のアミンをクロロスルホニルイソシアネート
とEt2O、THF、CH2Clのような適当な有機溶媒中、０℃以
下で反応させる。得られるクロロスルホニル尿素は単離
またはその場で使用することができる。これを式R3OHの
アルコールとトリエチルアミンのような散スカベンジャ
ーの存在下で反応させて所望のオキシスルホニル尿素を
得る。これらは適当な金属またはアミン塩基と反応させ
ることによりこれらの塩基付加塩に変換することができ
る。Ｒが水素以外のものである式Ｉの化合物は塩基塩を
式Ｒ−Ｉ（式中、Ｒは上記で定義された通りで水素以外
のものであり、そしてＩは沃素である）の適当なアルキ
ル化剤を用いてアルキル化することにより製造される。
アミンNHR1R2およびアルコールR3OHは当該技術分野に
おいて知られたものであり、または当該技術分野におい
て一般に知られている方法により製造される。
次の実施例は本発明の化合物の製造をさらに説明する
ものである。
実施例 １ ヘキシル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメートの合成 80mlのTHF中における〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエ
チル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファモイル
クロライド（5.0g、15.7ミリモル）の溶液をN2雰囲気
下、室温で150mlのTHF中におけるｎ−ヘキサノール（1.
60g、15.7ミリモル）および過剰のトリエチルアミン
（〜3ml）の溶液に滴加した。これを16時間撹拌し、次
いで真空濃縮した。残留物を1N HClおよびEtOAcに分配
し、そして有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸
発させて油状の淡褐色の固体を得た。
アセトン／ヘキサン（9:1）で摩砕して1.56gの表題化
合物を白色の固体として得た。融点148〜151℃ 実施例 ２ オクタデシル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フ
ェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート 実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキサノールを
適当な量のｎ−オクタデカノールに置き換えて表題化合
物を得た。融点95〜98℃ 実施例 ３ ドデシル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート 実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキサノールを
適当な量のｎ−ドデカノールに置き換えて表題化合物を
得た。融点112〜115℃ 実施例 ４ 〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミ
ノ〕カルボニル〕スルファモイルクロライドの合成 150mlのEt2O中における2,6−ジイソプロピルアニリン
（30.0g、0.169モル）の溶液をN2雰囲気下、−15℃（ア
セトン／氷浴）で100mlのEt2O中におけるＮ−クロロス
ルホニルイソシアネート（14.73ml、0.169モル）の溶液
に滴加した。得られたオフホワイト色の懸濁液を−15℃
で１時間撹拌し、そして固体を真空濾過によって集め
た。固体をヘキサンで洗浄し、そして空気乾燥して53.7
9g（99％）の表題化合物を白色の固体として得た。融点
130〜134℃ 実施例 ５ デジル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート 実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキサノールを
適当な量のｎ−デシルアルコールに置き換えて表題化合
物を得た。融点133〜135℃ 実施例 ６ （±）１−メチルヘプチル〔〔〔2,6−ビス（１−メチ
ルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメ
ート 実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキサノールを
適当な量のｎ−オクタノールに置き換えて表題化合物を
得た。融点109〜113℃ 実施例 ７ 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔〔2,6−ビ
ス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕スルファメート 実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキサノールを
適当な量の2,6−ジイソプロピルフェノールに置き換え
て表題化合物を得た。融点186〜189℃ 実施例 ８ （±）１−メチルウンデシル〔〔〔2,6−ビス（１−メ
チルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファ
メート 実施例１の一般的な操作においてｎ−ヘキサノールを
適当な量の２−ドデカノールに置き換えて表題化合物を
得た。融点110〜120℃ ｎ−ヘキサノールを適当なアルコールに置き換えるこ
とを除いて実施例１の一般的な操作に従って、次の化合
物を製造することができる： １−メチルトリデシル〔〔〔2,6−ビス（１−メチル
エチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメー
ト、 2,6−ジメチルフェニル〔〔〔2,6−ビス（１−メチル
エチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメー
ト、 2,6−ジメトキシフェニル〔〔〔2,6−ビス（１−メチ
ルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメ
ート、 2,4,6−トリメトキシフェニル〔〔〔2,6−ビス（１−
メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルフ
ァメート、 フェニル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート、 2,4−ジフルオロフェニル〔〔〔2,6−ビス（１−メチ
ルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメ
ート、 2,6−ジフルオロフェニル〔〔〔2,6−ビス（１−メチ
ルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメ
ート、 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）フェニル〔〔〔2,
6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カル
ボニル〕スルファメート、 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メチルフェ
ニル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〕
アミノ〕カルボニル〕スルファメート、および 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−メトキシフ
ェニル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート。
実施例 ９ ドデシル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメートナトリウム塩
の合成 75mlのTHF中におけるドデシル〔〔〔2,6−ビス（１−
メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルフ
ァメート（2.85g、6.08ミリモル）の溶液を窒素雰囲気
下、０℃で25mlのTHF中における水素化ナトリウム（0.2
4g、鉱油中における60％分散液、6.08ミリモル）の懸濁
液に滴加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、真
空濃縮し、そして残留物を熱ヘキサンに取り、濾過し
た。濾液を濃縮して2.62gのオフホワイト色の泡状物を
得た。1HNMR（CDCl3）α 7.09（bs.1H）、7.05〜7.03
（m,3H）、3.83（m,2H）、3.22（m,2H）、1.53（m,2
H）、1.24（bs.18H）、1.10（d,12H）、0.85（t,3H）。
実施例 10 ドデシル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
ル〕メチルアミノ〕カルボニル〕スルファメートの合成 1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エンを
アセトニトリル中におけるドデシル〔〔〔2,6−ビス
（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕
スルファメートおよび沃化メチルの溶液に滴加した。得
られた溶液を室温で16時間撹拌した。化合物を酢酸エチ
ルで希釈して単離し、そして1N HClで洗浄し、次いでク
ロマトグラフィーによって表題化合物を得た。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−28160（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ. （1983），24（30），3091−3094 Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（1972），105 （９），2800−2804 Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（1967），100 （９），2938−2945 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 307/00 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖も
    しくは分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり； R1は、水素であり； R2は、2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルであ
    り； R3は、 （ａ）未置換の、またはフェニル、１〜６個の炭素原子
    を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭
    素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、フェ
    ノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ト
    リフルオロメチル、−COOH、−COOアルキル（ここでア
    ルキルは１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖
    状である）、−（CH2）sNR9R10（ここでｓは０または１
    であり、そしてR9およびR10はそれぞれ水素または１〜
    ４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
    ル基から選択される）から選択される１〜３個の置換基
    で置換されたフェニル； （ｂ）１〜20個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜
    ３個の２重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素
    鎖；から選択される〕 を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】R3がフェニルまたは置換されたフェニルで
    ある請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3が2,6−位でジ置換されたフェニルであ
    る請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3が１〜20個の炭素原子を有し、飽和した
    もしくは１〜３個の２重結合を有する直鎖もしくは分枝
    鎖状炭化水素鎖である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】ヘキシル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエ
    チル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメー
    ト、 オクタデシル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フ
    ェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート、 ドデシル−Ｎ−〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）
    フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート、 デシル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
    ル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメート、 （±）１−メチルヘプチル〔〔〔2,6−ビス（１−メチ
    ルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメ
    ート、 2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニル〔〔〔2,6−ビ
    ス（１−メチルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニ
    ル〕スルファメート、 （±）１−メチルウンデシル〔〔〔2,6−ビス（１−メ
    チルエチル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕スルファ
    メート、または ドデシル〔〔〔2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニ
    ル〕アミノ〕カルボニル〕スルファメートナトリウム塩
    である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】式Ｉ 〔式中、Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖も
    しくは分枝鎖状アルキルまたはベンジルであり； R1は水素であり； R2は2,6−ビス（１−メチルエチル）フェニルであり； R3は、 （ａ）未置換の、またはフェニル、１〜６個の炭素原子
    を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、１〜６個の炭
    素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ、フェ
    ノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ト
    リフルオロメチル、−COOH、−COOアルキル（ここでア
    ルキルは１〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖
    状である）、−（CH2）sNR9R10（ここでｓは０または１
    であり、そしてR9およびR10はそれぞれ水素または１〜
    ４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
    ル基から選択される）から選択される１〜３個の置換基
    で置換されたフェニル； （ｂ）１〜20個の炭素原子を有し、飽和したまたは１〜
    ３個の２重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素
    鎖；から選択される〕 有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有す
    る高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化の
    治療のための医薬組成物。
  7. 【請求項７】式NHR1R2（式中、R1およびR2は請求項１で
    定義した通りである）のアミンをクロロスルホニルイソ
    シアネートと適当な溶媒中で反応させ、次いで得られる
    クロロスルホニル尿素を式R3OH（式中、R3は請求項１で
    定義した通りである）のアルコールと酸スカベンジャー
    の存在下で反応させ、そして薬学的に許容しうる塩が所
    望ならば得られた生成物を適当な金属またはアミン塩基
    と反応させ、またＲが水素以外のものである請求項１記
    載の化合物が所望ならばこの塩基塩を式Ｒ−Ｉのアルキ
    ル化剤と反応させることからなる、請求項１記載の化合
    物の製造法。
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