JP3177244B2 - ヘテロサイクルのキラルリガンドおよびオレフィンの接触非対称のジヒドロキシル化法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 背景 自然において、動物、微生物および植物の有機構成成
分は、キラル分子、または左右像を示す分子から構成さ
れている。対掌体は立体異性体またはキラル分子であ
り、それらの立体配置（構成原子の配置）は互いの鏡像
である；キラル中心における絶対的立体配置は１組のル
ールにより決定され、それにより優先順位は各構成成分
に帰属されそしてＲおよびＳと表示される。対掌体の物
理的性質は同一であるが、ただしそれらは偏光の平面を
が回転する：一方の対掌体は平面が偏った光を右に回転
させ、そして他方の対掌体はそれを左に回転させる。し
かしながら、各々により引き起こされる回転の大きさは
同一である。

対掌体の化学的性質は、また、同一であるが、ただし
光学的活性な試薬とのそれらの相互作用を除外する。光
学的活性な試薬は対掌体と異なる速度で相互作用し、非
常に大きく変化しうる反応速度を生じそして、ある場合
において、一方の対掌体または異性体との反応が起こら
ないような異なる速度で相互作用する。これはとくに生
物学的系において明らかであり、ここで立体化学的特異
性は、酵素（生物学的触媒）およびそれらが作用する基
質の大部分が光学的に活性であるために、ルールであ
る。

等しい量の両者の対掌体を含む混合物はラセミ体（ま
たはラセミ体の変更）である。ラセミ体は光学的に不活
性であり、その結果一方の異性体の分子により引き起こ
される偏光の回転はその対掌体の分子により引き起こさ
れる回転と等しく、そして方向がそれと反対である。ラ
セミ体は、光学的に活性な化合物でなく、ほとんどの合
成手順の生成物である。対掌体の大部分の物理的特性の
同一性のために、それらは普通に使用されている方法、
例えば、分別蒸留（それらは同一の沸点を有するため
に）、分別結晶化（それらは、ある溶媒が光学的に活性
でないかぎり、その中に等しく可溶性であるために）お
よびクロマトグラフィー（それらは、所定の吸着剤が光
学的に活性でないかぎり、その上に等しく緊密に保持さ
れるので）により分割することができない。その結果、
ラセミ体混合物の分割は容易には達成されず、そしてコ
ストがかかりそして時間を消費することがある。

最近、キラル化合物の合成に対する興味が増加してき
ている。なぜなら、高い光学的活性をもつ複雑な有機分
子、例えば、昆虫のホルモンおよびフェロモン、プロス
タグランジン、抗腫瘍化合物、および他の薬物に対する
要求が増加しているからである。これは、例えば、薬物
に対するとくに重要な考察である。なぜなら、生きてい
る系において、一方の対掌体は有効に機能するが、他方
の対掌体は生物学的活性をもたずおよび／または最初の
対掌体の生物学的機能を妨害するからである。

自然において、所定の化学的反応に関係する酵素の触
媒は、反応が非対称的に進行し、正しい対掌体（すなわ
ち、生物学的または生理学的に機能的である対掌体）の
みを生成することを保証する。しかしながら、これは実
験室の合成に当てはまらず、そして、所望のキラル分子
（例えば、選択した対掌体）の非対称的生成を実施する
ことができる方法における興味あるおよび消費されるエ
ネルギーにかかわらず、成功は限定されてきているだけ
である。

２つの対掌体のラセミ体から所望の分子を分割するこ
とに加えて、例えば、キラルプールまたは鋳型法により
選択した非対称分子を生成することができ、ここで選択
した非対称分子は前以て存在する、天然に存在する非対
称分子から「構成」される。非対称均質な水素化および
非対称エポキシド化を、また、使用してキラル分子が生
成されてきている。非対称水素化は、天然に存在する非
対称反応を待てる最初の人工法として見られる。シャー
プレス（Sharpless）、K.B.、ケミストリー・イン・ブ
リテイン（Chemistry in Britai）、January 1986、
pp.38−44;モッシャー（Mosher）、H.S.およびJ.D.モリ
ソン（Morrison）、サイエンス（Science）、221:1013
−1019（1983）；マウ（Maugh）、T.H.、サイエンス（S
cience）、221:351−354（1983）；スチィンソン（Stin
son）、S.、ケミストリー・アンド・エンジニアリング
・ニューズ（Chemistry and Engineering News）、
_:24（6/2/86）。

しかしながら、非対称合成の現在利用可能な方法はそ
れらの応用性が制限される。効率よい接触非対称合成反
応は非常に希である；それらは方向づけ基を必要とし、
こうして基質が制限される。このような反応は希であ
り、そしてキラリティーは薬物、フェロモンおよび他の
生物学的に機能的な組成物において例外的に重要である
ので、非対称のジヒドロキシル化の触媒法は非常に価値
がある。さらに、多数の天然に存在する生成物はジヒド
ロキシル化されているか、あるいは対応するビシナルジ
オール誘導体から容易に誘導することができる。

発明の要約 近接する異種原子を含有する官能基をもつか、あるい
はもたないオレフィンまたはアルケンは、本発明の主題
であるオスミウムを触媒とする方法を使用して、非対称
的にジヒドロキシル化、オキシアミン化またはジアミン
化される。本発明の方法において有用な、新規なアルカ
ロイド誘導体、とくにジヒドロキニジン誘導体またはジ
ヒドロキニン誘導体であるキラルリガンドは、また、本
発明の主題である。親のアルカロイド、例えば、キニジ
ンまたはキニンは、また、使用することができるが、触
媒反応はわずかに遅い。

本発明の１つの実施態様において、キラルリガンドを
ポリマー内に固定化または組み込む。モノマーおよびポ
リマーの両者のリガンドをポリマー内に固定化または組
み込むことができる。固定化または組み込れたリガンド
は反応の間にオスミウム触媒と錯体を形成し、効率よい
触媒反応を生じ、反応後錯体は保存されることができ、
この錯体を反復して使用することができる。あるいは、
前以て形成したオスミウム−リガンド錯体をこの反応に
おいて使用し、そして回収することができる。

本発明の非対称変性または付加の方法において、オレ
フィン、選択したキラルリガンド、有機溶媒、水、オキ
シダント、オスミウム源および、必要に応じて、オスメ
ート中間体の加水分解を加速する添加剤を、反応が起こ
るために適当な条件下に、組み合わせる。本発明のリガ
ンド−加速触媒反応の方法は、問題のオレフィンの非対
称のジヒドロキシル化、非対称のオキシアミン化および
非対称のジアミン化を実施するために有用である。触媒
の非対称方法の特定の利点は、わずかに少量のオスミウ
ム触媒が要求されるということである。

図面の簡単な説明 第１図は、本発明の方法により実施される、リガンド
加速触媒反応を経る非対称のジヒドロキシル化反応の概
略的表示である。

第３図は、本発明の方法により実施される、スチルベ
ン非対称の触媒オキシアミン化反応の概略的表示であ
る。

第３図は、スチルベンの触媒シス−ジヒドロキシル化
についてのアミン濃度／二次速度定数ｋのプロットであ
る。点ａにおいて、アミンを添加しなかった。こうし
て、点ａは添加したアミンリガンドの不存在下の触媒プ
ロセスの速度を表す。ラインｂは、変化する量のキヌク
リジン、すなわち、触媒反応を実質的に遅延するリガン
ド、の存在下の触媒プロセスの速度を表す。ラインｃ
は、第１図に表されているジヒドロキニジンベンゾエー
トの存在下の触媒プロセスの速度を表す。ｋはK_obs/［O
sO₄］_ｏとして定義し、ここで速度＝−ｄ［スチレン］/
dt＝K_obs［スチレン］。条件:25℃、OsO₄］_ｏ＝４×10
^-4モル、［NMO］_ｏ＝0.2モル［スチレン］_ｏ＝0.1モ
ル。

第４図は、触媒のオレフィンのジヒドロキシル化の提
案したメカニズムの概略的表示である。この反応の概要
は、本発明のリガンド加速触媒反応に関係すると信じら
れる２つのジオール生成サイクルを示す。式１はアルカ
ロイド−オスミウム錯体を表す；式２はモノグリコレー
トエステルを表す；式３はオスミウム（VIII）トリオキ
ソグリコレート錯体を表す；ビスグリコレートオスミウ
ムエステルを表す；そして式５はジオキソビスグリコレ
ートを表す。

発明の詳細な説明 非対称のエポキシド化は過去８年における多くの研究
の主題であった。早い時期における研究において、酒石
酸チタンのエポキシド化は実際に互いとのダイナミック
平衡にあるエポキシド化触媒の複雑な混合物であるこ
と、および存在する主な種（すなわち、2:2構造）は最
良の触媒（すなわち、酒石酸塩をもたないチタンイソプ
ロポキシドより約６倍活性）であることが実証された。
この研究において、また、この速度の利点は触媒がキラ
ルリガンドを有する種を通してチャンネル化されるの
で、この方法の成功に対して必須であることが示され
た。

無水オスミン酸（OsO₄）とオレフィンとの反応は高度
に選択的であり、そして信頼性ある有機の転位反応であ
る。この反応は親核リガンドにより加速することは長い
間知られている。クリエギー（Criegee）、R.Justus L
iebigs Ann.Chem.、522:75（1936）；クリエギー（Cri
egee） et al.、R.Justus Liebigs Ann.Chem.、55
0:99（1942）；バンレーネン（VanRheenen） et a
l.、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、1973（1976）。今回、高度に有効なオスミウムを
触媒とするプロセスを従来知られている方法、例えば、
化学量論的非対称オスミル化法の代わりに使用すること
ができることが示された。ヘントゲス（Hentges）、S.
G.およびK.B.シャープレス（Sharples）、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（Journa
l of the American Chemical Society）、102:426
3（1980）。本発明の方法は、選択したリガンドの結合
により反応の非対称の誘発および増強を生ずる。本発明
のリガンド加速触媒方法を使用することによって、非対
称のジヒドロキシル化、非対称のジアミン化または非対
称のオキシアミン化を実施することができる。

この方法のその結果、２つのヒドロキシル基は炭化水
素のフレームワークの中に立体特異的に導入され（埋め
込まれ）、シスの隣位のジヒドロキシル化を生ずる。本
発明の新規な触媒法は、実質的に改良された速度および
ターンオーバー数（従来利用可能な方法と比較したと
き）、ならびに非対称誘発の有用なレベルを達成する。
さらに、改良された反応速度およびターンオーバー数の
ために、従来知られている方法より少ないオスミウム触
媒を必要とする。その結果、従来知られている方法に関
連する経費および可能な毒性の問題は減少する。さら
に、本発明はオスミウムの回収および再使用を可能と
し、これはこの方法のコストを減少する。

本発明の方法はＥ−スチルベン（C₆H₅CH:CHC₆H₅）お
よびトランス−３−ヘキサン（CH₃CH₂CH:CHCH₂CH₃）の
非対称のジヒドロキシル化におけるその使用に関して下
に例示する。この方法は後述するように一般に説明する
が、その説明および引き続く例示はリガンド加速触媒反
応の劇的なかつ予期せざる結果を実証するばかりでな
く、かつまたこの方法の簡素化および有効性を明らかと
する。

本発明の非対称のジヒドロキシル化法は第１図に示す
反応の概要により表される。本発明の方法に従い、選択
したオレフィンの非対称のジヒドロキシル化はリガンド
加速触媒反応の結果として実施される。すなわち、この
方法に従い、選択したオレフィンを、適当な条件下に、
選択したキラルリガンド（これは一般にキラル置換キヌ
クリジンであろう）、有機溶媒、オキシダントおよび無
水オスミン酸および、必要に応じて、生成物のオスミウ
ムからの加水分解を促進する化合物と組み合わせる。酸
または塩基をこの目的に使用することができる。１つの
実施態様において、選択したオレフィン、キラルリガン
ド、有機溶媒、水およびオキシダントを組み合わせす
る；オレフィンおよび他の成分を組み合わせした後、Os
O₄を添加する。生ずる組み合わせをオレフィンの非対称
のジヒドロキシル加水分解が起こるために適当な条件
（例えば、温度、撹拌など）下に維持する。あるいは、
オレフィン、有機溶媒、キラルリガンド、水およびOsO₄
を組み合わせ、そしてオキシダントを生ずる組み合わせ
に添加する。これらの添加は非常に密接時間に（すなわ
ち、引き続いてあるいは同時に）添加する。

本発明の好ましい実施態様において、反応混合物の成
分を組み合わせて、初期の反応の組み合わせを形成し、
そしてオレフィンをそれにゆっくり、一般に頻繁にまた
は一定にかきまぜながら、例えば、撹拌しながら添加す
る。この実施態様、「ゆっくり添加する」方法と表示す
る、において、有機溶媒、キラルリガンド、水、OsO₄お
よびオキシダントを組み合わせる。次いで、オレフィン
を他の反応成分にゆっくり添加する。かきまぜ、好まし
くは撹拌はオレフィンの添加の間に適用することが重要
である。驚くべきことには、大部分のオレフィンでない
にしても、最初の組み合わせにオレフィンをゆっくり添
加すると、非常によりすぐれた対掌体過剰（ee）、およ
び前述の方法（すなわち、すべてのオレフィンが反応の
開始時に存在する）より速い反応速度を生ずる。ゆっく
りしたオレフィンの添加の有益な効果（すなわち、より
高いee）。このゆっくりした添加の方法の特定の利点
は、非対称のジヒドロキシル化を適用することができる
オレフィンの型の範囲が大きく広がることである。すな
わち、それは芳香族置換基または他の官能基をもたな
い、簡単な炭化水素のオレフィンに適用することができ
る。このプロセスにおいて、オレフィンを、eeを最大と
するために必要なように、ゆっくり（すなわち、時間を
かけて）添加する。この方法はより高いeeおよびより速
い反応時間を生ずるので、とくに価値がある。

本発明の他の好ましい実施態様において、キラルリガ
ンドはポリマーの中に固定化するか、あるいは組み込
み、これによりリガンドを固定化する。アルカロイドの
リガンドのモノマーおよびポリマーの両者を固定化する
ことができる。固定化されたリガンドはオスミウム触媒
と錯体を形成し、その結果オスミウム触媒の錯体が形成
し、これは反応後回収することができる。OsO₄−ポリマ
ー錯体は可逆的であり、そして洗浄または他の処理なし
に反復プロセスのために使用することができる。錯体
は、例えば、濾過または遠心により回収することができ
る。アルカロイド誘導体を使用することによって、異質
触媒の非対称のジヒドロキシル化は、すぐれたないしき
わめてすぐれた対称選択性をもって、オレフィンのジヒ
ドロキシル化反応において達成される。

あるいは、アルカロイドのポリマーはリガンドとして
使用することができる。使用することができるアルカロ
イドのポリマーは、例えば、次の文献に記載されてい
る：コバヤシおよびイワイ、テトラヘドロン・レターズ
（tetrahedron Letters）、21:2167−2170（1980）お
よびポリマー・ジャーナル（Polymer Journal）、13
（３）:263−271（1981）；ヴォンハーマン（vonHerman
n）およびワンバーグ（Wynberg）、ヘルベチカ・ヒミカ
・アクタ（Helvetica Chimica Acta）、602208−2212
（1977）；およびホッジ（Hodge） et al.、ジャーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイアティー（J.Chem.Soc.）P
erkin Trans.I（1983）pp.2205−2209。アルカロイド
のポリマーのリガンドおよび固定化されたリガンドの両
者はオスミウムとその場で錯体を形成する。用語「ポリ
マーの」は、ここで使用するとき、リガンドが反応の条
件下に取り付けられて止まるように、ポリマーの担体に
化学的に結合または取り付けられたアルカロイドのリガ
ンドのモノマーまたはポリマー、あるいは１または２以
上のモノマー（例えば、アセトニトリル）と共重合し
て、アルカロイドがポリマーの中に組み込まれているリ
ガンド、あるいは固定化されていないか、あるいは他の
ポリマーまたは他の担体と共重合していない、前述のア
ルカロイドのポリマーを包含することを意味する。

光学的に活性な隣位のジオールの工業的規模の合成
は、ポリマーのリガンドを使用して可能である。このプ
ロセスの便利さおよび経済性はアルカロイド−OsO₄錯体
を再循環することによって増大される。本発明の方法の
この実施態様は、ポリマーまたは固定化されたシンコナ
（cinchona）アルカロイド誘導体を利用して、効率よい
異質の非対称のジヒドロキシル化を可能とする。

本発明の方法において有用なポリマーのシンコナアル
カロイドは、この分野で認識されている技術により調製
することができる。参照、例えば、グルブホウファー
（Grubhofer）およびシュレイス（Schleith）、ナツー
ルビッセンシャフテン（Naturwissenschaften）、40:50
8（1953）；ヤマウチら、日本化学学会誌（Bull.Chem.S
oc.Jpn.）、44:3186（1971）；ヤマウチら、J.Macroma
l.Sci.Chem.、A10:981（1976）。ジヒドロキニジンまた
はジヒドロキニンの誘導体を組み込むポリマーのある数
の異なる型をこのプロセスにおいて使用することができ
る。これらのポリマーは次のものを包含する：（ａ）シ
ンコナアルカロイド誘導体と共重合性試薬、例えば、塩
化ビニル、スチレン、アクリルアミド、アセトニトリ
ル、またはアクリル酸またはメタクリル酸のエステルと
のコポリマー；（ｂ）シンコナアルカロイド誘導体と架
橋剤、例えば、1,4−ジビニルベンゼン、エチレングリ
コールビスメタクリレートとの架橋したポリマー；およ
び（ｃ）ポリシロキサンに共有結合したシンコナアルカ
ロイド誘導体。アルカロイド誘導体へのポリマーの主鎖
の接続点は、キニジン誘導体およびキニン誘導体の両者
について下に示すように、Ｃ（10）、Ｃ（11）、Ｃ
（９）−O,N（１′）またはＣ（６′）−Ｏであること
ができる。表３は、ポリマー系の中に組み込むことがで
きるモノマーのアルカロイド誘導体の例を示す。

例えば、ジヒドロキニジンを結合するポリマーは、９
−（10−ウンデカノイル）ジヒドロキニジンをアセトニ
トリル（５当量）の存在下に共重合することによって調
製した;13％の収率が得られ、４％のアルカロイドの組
み込みを示した。このポリマー、すなわち、９−（10−
ウンデカノイル）−10,11−ジヒドロキニジンのアクリ
ロニトリルコポリマーを下表１にポリマー４として示
す。３つの他のポリマー、すなわち、９−（４−クロロ
ベンゾイルオキシ）−キニジンのアクリロニトリルコポ
リマー（ポリマー１、表３）、11−［（２−アクロイル
オキシ）エチルスルフィニル］−９−（４−クロロベン
ゾイルオキシ）−10,11−ジヒドロキニジンのアクリロ
ニトリルコポリマー（ポリマー２、表１）および11−
［２−アクロイルオキシ）エチルスルホニル］−９−
（N,N−ジメチルカルバモイル）−10,11−ジヒドロキニ
ジン（ポリマー３、表１）は、イナグキらの手順または
この手順のわずかの変性した方法に従い調製した。参
照、イナグキら、日本化学学会誌（Bull.Chem.Soc.Jp
n.）、60:4121（1987）。これらのポリマーを使用し
て、トランス−スチルベンの非対称のジヒドロキシル化
を実施した。結果を表１に要約する。すぐれたないしき
わめてすぐれた非対称の誘発および合理的な反応速度が
観測された。表１に示すように、ポリマー２との反応は
最高の程度の非対称の誘発を示した。OsO₄ポリマーの錯
体の活性は反応後に保存され、こうして錯体の反復使用
を可能とする。この反応は末端または脂肪族的に置換さ
れたオレフィンを使用して実施して、すぐれた収率およ
び対称選択性（例えば、スチレンおよびポリマー２、66
％のee、68％の収率、およびエチルトランス−２−オク
テノエートとポリマー３、60％のee、85％の収率）を示
すことができ、そして同一のプロセスを種々の異なるオ
レフィンに適用することができる。

^ａ一般手順は実施例14に詳細に記載されている。Ｎ−
メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（NMO）では、アセト
ン／水（10/1、v/v）は溶媒であり、そしてフェリシア
ン化物では、ｔ−ブチルアルコール／水（1/1、v/v）を
溶媒として使用した。^ｂ結果はポリマー２の異なるバッ
チに依存してわずかに変化する。^ｃ反応は、OsO₄をそれ
以上添加しないで、エントリー３において使用したポリ
マー２で実施した。

本発明の方法の１つの実施態様において、オスメート
エステル中間体の加水分解を加速する添加剤を、必要に
応じて、反応の組み合わせに添加することができる。こ
れらの添加剤は、例えば、酸または塩基であることがで
きる。塩基はこの目的に好ましい。例えば、可溶化反対
イオン（例えば、テトラアルキルアンモニウムイオン）
との可溶性カルボン酸塩は有用である。本発明の反応に
おいて好ましいカルボン酸塩は有機媒質中におよび有機
／水性補助溶媒系中に溶解することができる。例えば、
テトラエチルアンモニウムアセテートは、いくつかのオ
レフィンの反応速度およびeeを増大することが示された
（表５）。添加剤は反応においてアルカロイドと置換し
ない。使用することができる化合物は、ベンジルトリメ
チルアンモニウムアセテート、テトラメチルアンモニウ
ムアセテートおよびテトラエチルアンモニウムアセテー
トを包含する。しかしながら、他のオキシアニオン化合
物（例えば、スルホネート、カーボネート、ボレートま
たはホスフェート）は、また、オスメートエステル中間
体の加水分解において有用であることがある。この化合
物は、オレフィンの添加前に、反応器内の有機溶媒、キ
ラルリガンド、水およびOsO₄の反応の組み合わせに添加
することができる。オレフィンの添加の間に反応の組み
合わせをかきまぜる（例えば、撹拌により）ことが重要
である。添加剤は、また、前述の反応の組み合わせに添
加することができ、ここでオレフィンのすべては反応の
開始において添加する。１つの実施態様において、添加
剤の量は一般にほぼ２当量である；一般に約１〜約４当
量を使用する。

本発明の他の実施態様において、このプロセスは有機
非極性溶媒、例えば、トルエン中で実施することができ
る。この実施態様はゆっくりした添加の方法においてと
くに有用である。好ましくは、オスメートエステル中間
体の加水分解を加速するカルボキシレート化合物（例え
ば、テトラエチルアンモニウムアセテートまたはテトラ
メチルアンモニウムアセテート）を添加する。この実施
態様は「転相」法と表示する。この実施態様において、
アセトン／水またはアセトニトリル／水の混合物の中に
可溶性でないか、あるいは制限された溶解度を有するオ
レフィンをトルエン中に溶解し、次いで有機溶媒、キラ
ルリガンド、水およびOsO₄の混合物をゆっくり添加す
る。カルボキシレート塩は二重の機能を働き、アセテー
トイオンをそれがオスメートエステルの加水分解を加速
ことができる有機相の中に可溶化し、そしてそれと会合
する水を加水分解に必須である有機相の中に運ぶ。この
方法により多数の基質を使用して、より高いeeが得られ
る。

本発明のそれ以上の実施態様において、ホウ酸または
ホウ酸誘導体（Ｒ−Ｂ（OH）_２、Ｒ＝アルキル、アリー
ルまたはOH）、例えば、ホウ酸それ自体（すなわち、Ｂ
（OH）_３）またはフェニルホウ酸（すなわち、Ph−Ｂ
（OH）_２）を反応混合物に添加することができる。ゆっ
くり添加する方法において、ホウ酸をリガンド−有機溶
媒−OsO₄の混合物に添加した後、オレフィンを添加す
る。ホウ酸の添加量は反応において生成したジオールの
ボレートエステルを形成するために十分な量である。理
論に拘束されたくないが、ホウ酸はオスメートエステル
を加水分解し、そして反応において発生したジオールを
捕捉すると信じられる。本発明の反応においてオスメー
トエステルを加水分解するために、水または可溶性カル
ボキシレート、例えば、テトラアルキルアンモニウムカ
ルボキシレートを必要としない。水の存在は水溶性ジオ
ールの単離および回収を困難とするので、ホウ酸の添加
はこれらのジオールエステルの単離をより容易とする。
ことに、アリールまたはアルキルホウ酸の場合におい
て、ジオールの代わりに、生成物は環状エステルであ
り、これは引き続いてジオールに加水分解することがで
きるので、それは容易である。イワサワら、ケミストリ
ー・レターズ（Chemistry Letters）、pp.1721−1724
（1988）。ホウ酸の添加はゆっくりした添加の方法にお
いてとくに有用である。

本発明の他の実施態様において、オキシダント、例え
ば、カリウムヘキサシアノフェレート（III）（フェリ
シアン化カリウム、K₃Fe（CN）_６）を反応にレオキシダ
ント（reoxdant）に添加する。好ましい実施態様におい
て、少なくとも２当量のオキシダント（オレフィン基質
に基づいて）を反応に添加する。等しい量の塩基、例え
ば、炭酸カリウム（KCO₃）をレオキシダントと関連して
添加する。高い対称選択性は、レオキシダントとしてK₃
Fe（CN）_６を使用して触媒の非対称のジヒドロキシル化
において得られる。

オレフィンの非非対称のオスミウムを触媒とするジヒ
ドロキシル化のためのオキシダントとして化学量論的量
でフェリシアン化カリウムを使用することは、ミナト、
ヤマモトおよびツジ、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.）、55:766（1990）。K₃F
e（CN）_６（塩基と関連して）は、他のオキシダント、
例えば、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（NMO）
を使用するとき、キヌクリシン、すなわち、触媒反応を
強く阻害するリガンド、の存在下でさえ、本発明の触媒
系のターンオーバーする能力を改良する。本発明の実施
態様において、フェリシアン化カリウムおよび炭酸カリ
ウムを本発明のシンコナアルカロイドに基づく非対称の
ジヒドロキシル化プロセスに添加し、そして結果は期待
されなかった（すなわち、オスミウムを再酸化するおよ
び／または困難な基質でよりよりターンオーバーを達成
するちょうど他の方法ではない）。表２に示すように、
NMOの代わりにフェリシアン化カリウム／炭酸カリウム
を使用すると、大部分のオレフィンのための非対称の誘
発のレベルは全面的に増加する。表２の最初の２つの欄
は、それぞれ、オレフィンの「ゆっくりした添加」を使
用するおよび使用しないでNMOをもちいる結果について
である。第３の欄は、同一の基質とともにK₃Fe（CN）_６
を使用して、オレフィンを「ゆっくりした添加」しない
で得られた結果である。対称選択性の改良は、（表２に
示す）前の結果が０℃において得られたが、フェリシア
ン化物の実験を室温において実施したという事実によ
り、証明されるように大きい。しかしながら、フェリシ
アン化物の反応は、基質に依存して、ある範囲の温度に
おいて実施することができる。

^ａ反応はアセトン−水、10:1v/v中で０℃において実
施した。^ｂ反応はｔ−ブチルアルコール−水1:1v/v中で
周囲温度において実施した。すべての場合において、単
離した収率は85％〜95％であった。

反応混合物に添加した水の量は、本発明の方法におい
て重要である。添加すべき水の最適な量は実験的に決定
することができそして、一般に、最大のeeを生ずる量で
あるべきである。一般に、ほぼ10〜16当量、好ましくは
13〜14当量の水を使用すべきである。

問題のオレフィンは、本発明による非対称のジヒドロ
キシル化を実施することができる。例えば、官能基とし
て少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含有する任
意の炭化水素は主題の方法に従う非対称のジヒドロキシ
ル化であることができる。この方法は問題の任意のオレ
フィンに適用可能であり、そしてプロキラルオレフィン
（すなわち、キラル性または左右像を示す生成物に転化
することができるオレフィン）の非対称のジヒドロキシ
ル化にとくによく適する。本発明の方法を使用してキラ
ルオレフィンを非対称にジヒドロキシル化する場合にお
いて、一方の対掌体を他方より反応性であろう。その結
果、光学的対掌体を分割または動力学的に分割すること
ができる。すなわち、適当に選択した反応成分の使用に
より、未反応の出発物質から非対称にジヒドロキシル化
した生成物を分割することができ、そして生成物および
回収した出発物質の両者は対掌体的に濃縮されているで
あろう。

非対称のジヒドロキシル化法において使用するキラル
リガンドは、一般に、一般にヘテロサイクルである、ア
ルカロイドまたは塩基性の窒素の有機化合物であろう。
キラルリガンドは天然に存在するか、あるいは純粋に合
成の化合物であることができる。使用する最適な誘導体
は、各反応についてプロセス条件に基づいて決定するこ
とができる。非対称のジヒドロキシル化法においてキラ
ルリガンドとして使用することができるアルカロイドの
例は、シンコナアルカロイド、例えば、キニン、キニジ
ン、シンキニンおよびシンキニジンを包含する。本発明
の方法において有用なアルカロイド誘導体の例を表３に
示す。下に記載するように、２つのシンコナアルカロイ
ドのキニンおよびキニジンは、第１図に表されている反
応の概要において、ジアステレオマーに似るより対掌体
に似て作用する。

第１図に表すように、そして表４における結果により
に示されように、ジヒドロキニジン誘導体（DHQDとして
表す）およびジヒドロキニン誘導体（DHQとして表す）
は、本発明の方法において擬対掌体の関係を有する（DH
QDおよびDHQは実際にジアステレオマーである）。すな
わち、それらは反対の対称面の選択を示す。このような
誘導体は、例えば、エステルまたはエントリーであるこ
とができるが、他の形態を使用することができる。誘導
体の選択はプロセスに基づく。ジヒドロキニジンをリガ
ンドとして使用するとき、２つのヒドロキシル基の供給
はジヒドロキシル化されているオレフィンの上部または
上の面（第１図に表すように）から起こる。すなわち、
この場合において、re−またはre,re−面の攻撃は起こ
る。対照的に、ジヒドロキニン誘導体が使用するリガン
ドであるとき、２つのヒドロキシル基は、再び第１図に
表すように、オレフィンの底または下の（si−またはs
i,si−面）面から供給される。これは表４のエントリー
１、２および５を参照することによって最もよく例示さ
れる。示すように、DHQD（ジヒドロキニジンエステル）
を使用するとき、生ずるジオールはＲまたはR,R立法配
置を有し、そしてリガンド２（ジヒドロキニンエステ
ル）を使用するとき、生ずるジオールはＳまたはS,S立
体配置を有する。

^ａすべての化学量論的反応はアセトン−水、10:1v/
v、０℃において各試薬中の0.15モルの濃度で実施し
た。^ｂすべての反応は参照１（ａ）に報告したものとの
手順に従い０℃において実施した。^ｃすべての反応は、
２当量のEt₄NOAc・4H₂Oが存在した以外、正確に参照１
（ａ）に記載するように実施した（すなわち、ゆっくり
した添加なしに）。^ｄすべての反応は0.25モルのアルカ
ロイド濃度でトランス−３−ヘキサンについてのノート
２に記載するように０℃において実施した。オレフィン
のゆっくりした添加のための期間は括弧内に示す。表に
示すeeはリガンドとしてジヒドロキニジンｐ−クロロベ
ンゾエートを使用して得られた。同一条件下に、擬対掌
体、ジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエートは、５〜
10％だけ低い生成物を提供する。すべての場合におい
て、単離した収率は85％〜95％であった。^ｅこの反応は
完結するために７日前に起こった。^f16時間の追加の期
間で、63および65％のeeが、それぞれ、０℃および20℃
において、得られた。16時間の期間にわたるゆっくりし
た添加および１当量のEt₄NOAc・4H₂Oの組み合わせを０
℃において使用すると、81％のeeが実現した。^ｇこれは
反応は完結に５日を要した。^ｈ反応を20℃において実施
し、そしてオレフィンを24時間かけて添加したとき、59
％のeeが得られた。

この面の選択のルールまたは現象のために、本発明の
方法および適当なキラルリガンドを使用することによっ
て、ジヒドロキシル化生成物の絶対的立体配置を前以て
決定することができる。

また、表４から明らかなように、広範な種類のオレフ
ィンみら非対称のジヒドロキシル化くち本発明により首
尾よく実施された。記載する実施態様の各は非対称のジ
ヒドロキシル化を生じ、そして「ゆっくりした添加」法
はこの目的にとくに有用である。絶対的立体配置を確立
した表に表されている各場合において、面の選択の「ル
ール」（第１図に表されている向きを参照すると解釈さ
れるように）を適用した：オレフィンの上部または上の
面から生ずる攻撃またはジヒドロキシル化における生じ
たDHQDの使用および底または下の面から生ずる攻撃また
はジヒドロキシル化における生じたDHQの使用。これ
は、それぞれ、ＲまたはR,Rの立体配置を有する生成物
およびＳまたはS,Sの立体配置を有する生成物の形成を
生じた。

本発明の方法の好ましい実施態様において、種々のシ
ンコナアルカロイドのアリールエーテルをリガンドとし
て使用する。例えば、次の式を有するアリールエーテル
はとくに有用である： 式中Ｒはフェニル、ナフチルまたはｏ−メトキシフェニ
ルである。種々のジアルキル置換オレフィンの化学量論
的非対称のジヒドロキシル化は、ジヒドロキニジンのフ
ェニルエントリー誘導体を使用して実施した。結果を表
６に示す。

^ａ対掌体過剰をビス−モシャー（Mosher）エステル誘
導体のGLCまたはHPLC分析により決定した。^ｂ反応はH₂O
−THF中のNaHCO₃で仕上げた。^ｃジアステレオマー過
剰。

この反応は１当量のオレフィンをOsO₄および乾燥トル
エン中のリガンド（0.1モル）の1:1混合物に添加するこ
とによって実施し、次いで水素化リチウムアルミニウム
（LiAlH₄）を使用して還元的に仕上げて、（R,R）−ジ
オールをすぐれたないしきわめてすぐれた対掌体過剰で
60〜95％の収率で生成した。α，β−不飽和エステルと
の反応は、また、このリガンドを使用して非常に改良さ
れた対称選択性およびジアステレオマー選択性（≧90
％、表６、エントリー７および８に示すように）で進行
した。反応温度を−78℃に下げることによって、直鎖状
ジアルキル置換オレフィンとの反応は非常に高い対称選
択性（≧93％、表６、エントリー２、４および６）で進
行した。プロットしたいくつかの場合において、温度に
対するeeの変動はアレニウスの関係式に密接にしたがっ
た。

いくつかのジヒドロキニジンアリールエーテル誘導体
は、下表７に示すように、（Ｅ）−３−ヘキセンの非対
称のジヒドロキシル化のためのキラルリガンドとして検
査した。試験したアリールエーテル誘導体のすべてとの
反応は、ｐ−クロロベンゾエートジヒドロキニジンとの
対応する反応より高い対称選択性を示した。最高の対称
選択性は９−Ｏ−（２′−メトキシフェニル）−ジヒド
ロキニジンを使用して得られた（エントリー２、表
７）。

本発明の１つの実施態様において、アリールエーテル
のリガンドを（Ｅ）−３−ヘキセンの触媒非対称ジヒド
ロキシル化において使用した。この実施態様において、
結果を表８に要約する。触媒非対称ジヒドロキシル化反
応（表８、エントリー１〜３）は、アセトン−水（10/
1、v/v）中のフェニルエーテルジヒドロキニジン（0.25
当量）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（NMO、1.5
当量）およびOsO₄（0.004当量）の混合物に０℃におい
て（Ｅ）−３−ヘキセン（１当量）をゆっくりした添加
し、次いでNa₂S₂O₅で仕上げることによって実施した。
テトラエチルアンモニウムアセテート（２当量）を反応
混合物に添加すると、反応はより速く進行した（表８、
フェリシアン化カリウムを二次オキシダントとして添加
した（表８、エントリー５および６）。これらの場合に
おいて、オレフィンのゆっくりした添加は必要がなかっ
た。ｔ−ブチルアルコール−水（1/1、v/v）中の（Ｅ）
−３−ヘキセン（１当量）、ジヒドロキニジンのアリー
ルエーテル（0.25当量）、K₃Fe（CN）_６（３当量）およ
び炭酸カリウム（K₂CO₃、３当量）の混合物にOsO₄（0.0
125当量）を添加した；生ずる混合物を室温において20
時間撹拌した。還元的仕上げ（Na₂CO₃を使用する）は、
化学量論的反応において得られたのと本質的に同一のee
で、ジオールを85〜90％の収率でジオールを与えた。

ジアルキル置換オレフィン従来のジヒドロキシル化に
おける対称選択性、これは低温における化学量論的試薬
の使用によってのみ可能であった、は、今回、室温にお
いてこれらのアリールエーテルのリガンドを使用して触
媒非対称ジヒドロキシル化において得ることができる。
本発明の方法においてとくに有用である２つのリガンド
をここで開示する；ジヒドロキニジン（下の1aおよび1
b）およびジヒドロキニン（下の2aおよび2b）の９−Ｏ
−（９′フェナントリル）エーテルおよび９−Ｏ−
（４′−メチル−２′−キノリン）エーテル。

これらの新規なリガンドを使用して達成された改良
は、表９に示す結果から最もよく理解される。とくに重
要な利点は、末端のオレフィン（表９、エントリー１〜
７）が「有用な」eeの範囲に最初に動いたということで
ある。

対掌体過剰はビス−MTPAエステルのHPLC、GCまたは¹H
−NMR分析により決定した^７（参照、分析の詳細につい
ては補充材料）。^ｂすべての反応は多少の変更ともなう
が本質的に実施例20に記載するように実施した：（１）
１〜1.25モル％のOsO₄またはK₂OsO₂（OH）₄;（２）２〜
25モル％のリガンド；（３）オレフィン中の0.067〜0.1
0モル；（４）18〜24時間の反応時間。すべての場合に
おいて、ジオールの単離した収率は75〜95％であった。
^ｃすべてのオレフィンはエントリー６および８を除外し
て商業的に入手可能である。^８ジオールの絶対的立体配
置は、それらの旋光度を文献の値^９（エントリー１、３
〜５、８、10〜13）と、または真性のジオール（Ｒ）−
（−）−２−フェニル−1,2−プロパンジオール（エン
トリー９）¹⁰との比較によるか、あるいはODR（エント
リー９）¹¹の比較により決定した。残留する２つ（エン
トリー２、７）は、密接に関係するジオールの旋光度お
よびHPLC上のMTPAエステルの保持時間からのアナロジー
により試験的に帰属させる（参照、詳細については補充
材料）。反応は室温において実施した。

新規なリガンド1aおよび1bについてのデータを、他の
リガンド、すなわち、ｐ−クロロベンゾエート1cについ
ての結果と比較した（表９の最後の欄）。さらに各基質
についての最高の対称選択性は括弧により強調し、そし
てこの括弧はリガンド1cの下の欄に目立つように散在し
ていることに注意すべきである。明瞭に、リガンド1aお
よび1bはトランス−置換したオレフィン、ことに芳香族
の置換基について有意のeeの増大を与える。

オレフィンについて６つの可能な置換は、次の通りで
ある： 追加のヘテロサイクルの芳香族リガンドは、次のものを
包含する： これらのクラスのうちの４つは表９に表されている。モ
ノ−およびgem−２置換した型を使用する本発明の成功
は触媒ADHの範囲を２倍にする。

ジヒドロキニンのリガンドの類似体についての結果は
表９に顕著には存在しない。これらのキニン類似体は、
また、表９に示す同一のクラスを使用してすぐれた結果
を与える。もとのｐ−クロロベンゾエートのリガンドの
比較（1c対2c）^2bに似て、キニンエーテルの系列はそれ
らのジヒドロキニジンの相手より多少わずかに低いeeを
与える（1a対2aおよび1b対2b）。例えば、93％のＲ−ジ
オールが1aを使用して表９に記録された。

触媒ADHについての詳細な一般手順は、リガンド1aお
よび基質としてビニルクロロオクタンを使用して、実施
例20に記載されている。注、この方法の実験的簡単さ。
Ｉは空気および水とくに周囲または氷浴の温度において
実施する。他の利点は、最も高価な成分、すなわち、リ
ガンドは＞80％の収率で容易に回収することができると
いうことである。

また、個体および非揮発性のオスミウム（VI）塩、K₂
OsO₂（OH）_４を無水オスミン酸の代わりに使用ことに注
意すべきである。この新規なものは、揮発性オスミウム
種に対する暴露の危険を回避するので、OsO₄を包含する
すべての触媒酸化において有用であろう。

一般に、使用するキラルリガンドの濃度は0.01モル〜
2.0モルの範囲であろう。下に例示する、１つの実施態
様において、溶液はアルカロイド１（ジヒドロキニジン
誘導体）中の0.261モルである。表１に表されている各
アルカロイドの濃度は0.25モルである。このようにし
て、使用する条件下に対掌体過剰は最大である。本発明
の方法に必要なキラルリガンドの量は、反応を実施する
温度とともに変化することがある。例えば、反応を実施
する温度が変化するとき、使用するアルカロイド（また
は他のキラルリガンド）の量を減少することができる。
例えば、０℃においてジヒドロキニジン誘導体を使用し
て反応を実施する場合、アルカロイド濃度は0.15モルで
あることができる。０℃において実施した、他の実施態
様において、アルカロイド濃度は0.0625モルであった。

多数のオキシダント（すなわち、酸素の本質的に任意
の源）を本発明の方法において使用することができる。
例えば、アミン酸化物（例えば、トリメチルアミン酸化
物）、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド、過酸化水素、お
よび酸素＋金属触媒（例えば、銅（Cu⁺−Cu⁺⁺/O₂）、白
金（Pt/O₂）、パラジウム（Pd/O₂）を使用することがで
きる。本発明の１つの実施態様において、Ｎ−メチルモ
ルホリンＮ−オキシド（NMO）をオキシダントとして使
用する。NMOは商業的に入手可能である［例えば、アル
ドリッヒ・ケミカルス（Aldrich Chemicals）、97％の
NMO無水物、または水中の60％の溶液）。さらに、前述
したように、フェリシアン化カリウムをアミン酸化物の
代わりに使用することができる。フェリシアン化カリウ
ムは本発明の方法において効率よいオキシダントであ
る。

オスミウムは、一般に、本発明の方法において無水オ
スミン酸（OsO₄）またはオスミン酸IVカリウム2H₂Oの形
態で提供されるであろうが、他の源（例えば、三塩化オ
スミウム無水物、三塩化オスミウム水和物）を使用する
ことができる。OsO₄は固体としてまたは溶液で添加する
ことができる。

本発明の方法において使用するオスミウム触媒は、引
き続く反応における再使用のために再循環することがで
きる。これはこの手順の経費を減少するばかりでなく、
かつまた毒性オスミウム触媒の回収を可能とする。例え
ば、オスミウム触媒は次のようにして再循環することが
できる：還元触媒（例えは、Pd−Ｃ）を使用して、オス
ミウムVIII種を減少し、そして還元触媒上に吸着させる
ことができる。生ずる固体を濾過し、そして再懸濁させ
る。NMO（またはオキシダント）、アルカロイドおよび
基質（オレフィン）を添加し、その結果Pd/C固体に結合
したオスミウムはOsO₄に再酸素され、そして所望のジオ
ールの形成においてその通常の触媒の役割を演ずる。こ
の手順（下に表す）はいくつかのサイクルを通して実施
し、こうしてオスミウム種を再使用することができる。
パラジウムまたは炭素を、例えば、固定床またはキャリ
ッジの中に固定化することができる。

１つの実施態様において、オレフィン、例えば、再結
晶化したトランス−スチルベン（C₆H₅CH:CHC₆H₅）をキ
ラルリガンド（例えば、ｐ−クロロベンゾイルヒドロキ
ニジン）、アセトン、水およびNMOと組み合わせる。成
分は順次にまたは同時に添加することができ、そしてそ
れらは組み合わせる順序は変化させることができる。こ
の実施態様において、成分を組み合わせた後、生ずる組
み合わせを冷却する（例えば、トランス−スチルベンの
場合においてほぼ０℃）；冷却は氷水浴を使用して実施
することができる。次いでOsO₄を有機溶媒（例えば、ト
ルエン）中のOsO₄の溶液の形態で添加する（例えば、注
入により）。OsO₄の添加後、生ずる組み合わせを反応が
進行するために適当な条件下に維持する。

他の好ましい実施態様において、キラルリガドン（例
えば、ジヒドロキニジン４−クロロベンゾイル）、NM
O、アセトン、水およびOsO₄（５モルのトルエン溶液と
して）を組み合わせる。成分は順次にまたは同時に添加
することができ、そしてそれらは組み合わせる順序は変
化させることができる。この実施態様において、成分を
組み合わせた後、生ずる組み合わせを冷却する（例え
ば、ほぼ０℃に）；冷却は氷水浴を使用して実施するこ
とができる。組み合わせをかきまぜる（例えば、撹拌す
る）ことがとくに好ましい。このよく撹拌した混合物
に、オレフィン（例えば、トランス−３−ヘキセン）を
ゆっくり添加する（例えば、注入により）。添加の最適
な速度（すなわち、最大のeeを与える）はオレフィン基
質の性質に依存して変化するであろう。トランス−３−
ヘキセンの場合において、オレフィンを約16〜20時間か
けて添加した。オレフィンの添加後、この混合物を低い
温度において追加の時間の間（トランス−３−ヘキセン
の場合において１時間）撹拌することができる。ゆっく
りした添加法は、よりすぐれたeeおよびより速い反応時
間を生ずるので、好ましい。

他の実施態様において、オスメートエステル中間体の
加水分解を加速する化合物（例えば、可溶性カルボキシ
レート塩、例えば、テトラエチルアンモニウムアセテー
ト）を反応混合物に添加する。化合物（ほぼ１〜４当
量）をキラルリガンド、水、溶媒、オキシダントおよび
オスミウム触媒およびオレフィンの混合物に添加するこ
とができるか、あるいはオレフィンの添加前に、オレフ
ィンのゆっくりした添加法を使用する場合、添加するこ
とができる。

オレフィンのゆっくりした添加法を使用するとき有効
であると考えられる、ジオール生成のメカニズムの反応
の概要を、第４図に表す。提案したメカニズムに従い、
少なくとも２つのジオール生成サイクルが存在する。第
４図に示すように、第１のサイクルのみは高いeeを生ず
ると思われる。主要な中間体はオスミウム（VIII）トリ
オキソグリコレート錯体であり、これは第４図に式３と
して示されており、次の一般式を有する： 式中、Ｌはキラルリガンドであり、そしてR₁、R₂、R₃お
よびR₄はオレフィンに相当する有機官能基である。例え
ば、R₁、R₂、R₃およびR₄はアルキル、アリール、アルコ
キシ、アリールオキシまたは反応プロセスと適合性の他
の有機官能基であることができるであろう。使用できる
オレフィンの例、およびそれらの官能基は上の表４に示
す。

この錯体は２つのサイクルのピボット位置を占有し、
そしてジオールの生成が２つのサイクルの間に分割され
る方法を決定する。

オスミウム（VIII）トリオキソグリコレート錯体（第
４図、式３）の仲介に好適な証明は、このプロセスを化
学量論的条件下に段階的に実施することによって、反復
実験することができる。これらの実験はトルエン中で無
水条件下に実施した。第４図に示すプロセスにおいて、
１当量のアルカロイドのオスミウム錯体（第４図、式１
として示す）をオレフィンと反応させて、エメラルドグ
リーンのモノグリコレートエステルを生成する（第４
図、式２）。次いで異なるオレフィンを添加し、次いで
１当量の無水アミンＮ−酸化を添加し、そしてビスグリ
コレートエステル（第４図、式４）の急速な形成が観察
される。ビスグリコレートエステルを還元的に加水分解
すると、正確に１当量の各ジオールが遊離する。これら
の実験が示すように、第２サイクルは、多分オスミウム
トリグリコレート錯体を経て進行し、オレフィンからジ
オールを生成する第１サイクルにおけるように効率的で
ある。また、同一のオレフィンを両者の工程において使
用して、この縦列の添加の順序を実施することができ
る。１−フェニルシクロヘキセンをオレフィンとして使
用するとき、第１工程についての対掌体過剰は81％であ
り、そして第２工程についてのeeは反対方向に（すなわ
ち、第１工程においてより少ない対掌体に好適に）７％
であった。こうして、この基質について、第２工程の介
入はとくに有害であり、そしてもとの触媒の条件下に、
１−フェニルシクロヘキセンは８％のみの対掌体過剰を
与えた（表５、エントリー３）。

eeの減少は第２サイクルに切り替えるときの反対生成
性のちょうど一部分である；ターンオーバーの減少は他
の不安定性である。ビスオスメートエステル（第４図、
式４）は通常再酸化および加水分解が遅く、したがって
触媒を結合する傾向がある。例えば、１−フェニルシク
ロヘキセンはもとの条件下に完結するまでに７日を必要
とする（上に引用した８％のee）。オレフィンの添加が
ゆっくりであると、酸化は１日で完結し、そしてジオー
ルを95％の収率および78％のeeで与えた（表５、エント
リー３）。

第４図に示すメカニズムの反応の概要から生ずる最も
重要な予測は、オレフィンをゆっくり添加する場合、第
２サイクルの最小化である。オレフィンのゆっくりした
添加は、多分、オスミウム（VIII）トリオキソグリコレ
ート中間体に加水分解するために十分な時間を与えるの
で、オスミウム触媒はオレフィンとの反応により第２シ
クロの中に捕捉されることはない。繰り返すと、第２サ
イクルはeeを破壊するばかりでなく、かつまたターンオ
ーバーを妨害する。なぜなら、含まれる錯体のあるもの
は再酸化および／または加水分解が遅いからである。最
適な供給速度はオレフィンに依存する；それは、ここに
記載するように、実験的に決定することができる。

触媒プロセスにおいて得ることができる最大のeeは、
アルカロイドオスミウム錯体（第４図、式１）をオレフ
ィン（すなわち、表５中の第１欄）に添加することによ
って決定される。こうして、化学量論的添加を使用し
て、３（第４図）の加水分解が４（第４図）を生成する
オレフィンの第２分子との別の反応を越えるようにする
ことができる場合、触媒プロセスにおいて到達または近
付くことができるeeの限界を決定することができる。末
端のオレフィン、スチルベン（表５）、の場合におい
て、トリオキソグリコレートエステルは急速に加水分解
する。なぜなら、ゆっくりした添加、またはオスメート
エステル加水分解添加剤の作用はeeをわずかに増加する
だけからである。しかしながら、大部分のオレフィンは
オスメートエステル中間（３、第４図）体の加水分解を
加速する変更から大きい利益を獲得し（表５、エントリ
ー２〜５）、そして極端な場合において、オスメートエ
ステル加水分解添加剤またはゆっくりした添加の作用は
単独では十分ではない。ジイソプロピルエチレン（表
５、エントリー４）は、両者の作用が明確に使用される
ときにのみ、ゆっくりした添加をアセテートの存在下に
実施して、その限界のeeに到達する。この表の他のエン
トリーはゆっくりした添加単独によりそれらの最適なee
に到達するが、これらの場合においてさえ、化合物、例
えば、テトラアルキルアンモニウムアセテートが存在す
る場合、添加時間は実質的に短縮される。

多くの場合において、温度はまたeeに影響を与える。
eeが第２サイクルにより減少するとき、上昇する温度は
しばしばそれを増加することができる。例えば、ジイソ
プロピルエチレンは０℃において46％のeeそして25℃に
おいて59％のeeを与えた（両者の場合において24時間の
ゆっくりした添加）。オスミウムトリグリコレート中間
体の加水分解速度は、そのオレフィンとの反応速度よ
り、明らかにいっそう温度依存性である。この温度の作
用はキラルリガンドをオスミウム錯体（３）から解離し
て水を結合させかつ加水分解を開始することの必要性が
期待されることにより容易に説明することができるが、
リガンドはオレフィンの添加を実施のために必ずしも解
離ことは必要ではない（事実、この第２サイクルのオレ
フィン添加工程は、また、リガンド加速性であるように
思われる）。

特定のオレフィンのための最適な条件を決定できる方
法は、次の通りである。オスミウムを触媒とする非対称
のジヒドロキシル化を最適化するために:1）既知の例か
ら、どんな限界eeであるが疑いが存在する場合、それは
アセトン／水中で０℃において１当量のOsO₄−アルカロ
イド錯体を使用して化学量論的オスミル化を実施するこ
とによって決定することができる;2）０℃におけるゆっ
くりした添加：表３の最後の欄をガイドとして使用して
添加時間を選択することができ、ここで所定の温度にお
いて各オレフィンはそれ自身の「最も速い」添加速度を
有し、それを越えるとeeは第２サイクルを開始するとき
悪影響を受ける。オレフィン添加速度が十分にゆっくり
であるとき、反応混合物は黄色−オレンジ色に止まる
（第４図、１の色）；その速度が速すぎるとき、溶液は
黒みがかった色にない、暗褐色ないし黒色のビスグリコ
レート錯体（４、第４図）が発生しつつあることを示
す;3）工程１および２後に限界のeeに到達しない場合、
０℃において、ゆっくりした添加＋テトラアルキルアン
モニウムアセテート（またはオスメートエステル中間体
の加水分解を促進する他の化合物）を使用することがで
きる;4）室温において、ゆっくりした添加＋可溶性カル
ボキシレート塩、例えば、テトラアルキルアンモニウム
アセテートを、また、使用することができる。これらの
すべての変法について、混合物を反応の全期間の間かき
まぜる（例えば、撹拌する）ことが好ましい。

本発明の方法は、広い温度範囲にわたって実施するこ
とができ、そしてその範囲の限界は、例えば、使用する
有機溶媒の限界により決定されるであろう。この方法
は、例えば、約40℃〜約−30℃の温度範囲において実施
することができる。個々の反応成分（例えば、キラルリ
ガンド、オキシダントなど）の濃度は、本発明の方法を
実施する温度とともに変化させることができる。飽和点
（例えば、結果が最適となるキラルリガンドの濃度）は
温度依存性である。前述したように、例えば、この方法
をより低い温度において実施するとき、アルカロイドの
使用量を減少できる。

本発明の方法において使用する有機溶媒は、例えば、
アセトン、アセトニトリル、THF、DME、エタノール、メ
タノール、ピナコロン、ｔ−ブタノール、トルエンまた
は２またはそれ以上の有機溶媒の混合物であることがで
きる。

他の実施態様において、スチレンをキラルリガンド
（DHQD）、アセトン、水およびNMOおよびOsO₄と組み合
わせた。スチレンの触媒シス−ジヒドロキシル化につい
てのアミン濃度／二次速度定数Ｋのプロットを第２図に
表す。第２図の反応速度論のデータは、本発明の方法の
使用により達成されたリガンド加速触媒反応の劇的な高
価を明瞭に示す。第２図において点ａは、アミンリガン
ドの不存在下の触媒プロセスの速度を表す（t1/2＝108
分）。ラインＢは変化する量のキヌクリジン、すなわ
ち、触媒反応を実質的に遅延するリガンド、の存在下の
このプロセスの速度を示す（0.1モルより大きい、t1/2
は30時間より大きい）。キヌクリジンの観測される遅延
作用（リガンド減速触媒反応）のために、ラインｃによ
り表される結果は予測されなかった。すなわち、このプ
ロセスはジヒドロキニジンベンゾエート誘導体１の存在
下に起こるとき（参照、第１図）、アルカロイド部分
は、その構造の中にキヌクリジン部分が存在するにかか
わらず、すべての濃度において触媒手順を強く加速する
（リガンド１＝0.4モル、t1/2＝4.5分）。

スチレンと無水オスミン酸との化学量論的反応の速度
および対応する触媒プロセスの速度を比較した。比較に
おいて、両者は同一の速度定数［K_stoic＝（5.1±0.1）
×10²モル^-1分^-1およびK_cat＝（4.9±.4）×10²モル^-1
分^-1］を有し、そしてそれらはリガンド１の添加のとき
同一の速度の加速を行うことが示される。還元されたオ
スミウム種の加水分解および再酸化、すなわち、触媒の
ターンオーバーを達成する段階、は、スチレンを使用す
る触媒のプロセスにおいて反応速度論的に有意ではな
い。限定的段階は両者のプロセスにおいて同一であり、
そしてオスメートエステル（２、第１図）を形成する初
期の付加反応から成ると結論することができる。詳細な
メカニズムの研究において、観測された添加したリガン
ド１による加速速度は無水オスミン酸−アルカロイド錯
体の形成のためである、この錯体は、スチレンの場合に
おいて、遊離の無水オスミン酸より23倍反応性であるこ
とが明らかにされた。この速度はリガンド１の（概算）
0.25モルの濃度を越えて最大かつ一定の値に到達する。
この速度飽和の開始は、むしろ弱い結合定数をもつDHQD
と無水オスミン酸との間の予備的平衡に相当する（K_eq
＝18±２モル^-1）。DHQDの濃度を025モル以上に増加す
るとき、生成物のジオールの対掌体過剰のに相当する増
加は生じない。事実、リガンド加速作用のために、この
プロセスのeeは、最大の速度に到達するより非常に速
く、最大値に到達し、これは最適のeeはむしろ低いアル
カロイド濃度で達成できることを意味する。

少なくともスチレンの場合において、アルカロイドの
存在下の速度の加速は初期のオスミル化段階の加速によ
り説明される。触媒反応へのキヌクリジンおよびDHQDの
顕著に反対の作用は、次の事実に関係づけられる。すな
わち、キヌクリジンは、また、オレフィンの無水オスミ
ン酸の付加を加速するが、それは生ずるオスミウム（V
I）エステル中間体に強く結合し過ぎ、そしてこのサイ
クルの加水分解／再酸化の段階を遅延することによって
触媒のターンオーバーを阻害する。対照的に、アルカロ
イドは、ジヒドロキシル化の触媒反応の促進剤としてそ
の役割のためにそれをほぼ完全とする、釣り合い作用を
達成するように思われる。それはオレフィンへの付加を
加速するために十分に強く結合するが、触媒サイクルの
引き続く段階を妨害する（キヌクリジンのように）ほど
緊密に結合しない）。キレート化第三アミン［例えば、
2,2′−ビピリジンおよび（−）−（R,R）−N,N,N′,
N′−テトラメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン）は
0.2モルの濃度で触媒反応を完全に阻害する。ピリジン
は0.2モルで同一作用を有する。

表４に表わすように、本発明の方法は種々のオレフィ
ンに適用された。各場合において、前述の面選択のルー
ルは適用されることが示された（第１図に表すようにオ
レフィンの向きを参照して）。すなわち、ジヒドロキニ
ジン誘導体がキラルリガンドである、非対称のジヒドロ
キシル化反応この場合において、攻撃はre−またはre,r
e−面上で起こり、そしてジヒドロキニン誘導体キラル
リガンドである、非対称のジヒドロキシル化反応この場
合において、攻撃はsi−またはsi,si−面上で起こる。
こうして、表２に表すデータにより実証されるように、
本発明の方法は触媒非対称ジヒドロキシル化を生ずると
き有効である；すべての場合において、ジオールの収率
は80〜95％であり、そしてゆっくりした添加の変法で
は、大部分のオレフィンは40〜90％の範囲のeeを与え
る。

本発明の方法を使用して、生物学的に活性なキラル分
子、例えば、薬物のための重要な構築ブロックである、
キラル中間体を合成することができる。１つの実施態様
において、本発明の方法を使用して、薬物のジリタズム
（また、カルジゼムとして知られている）の合成におい
て使用する、光学的に純粋な中間体を生成した。この反
応は次の反応の概要で示される： 本発明の方法は、また、オレフィンの非対称の隣位の
オキシアミン化を実施するために有用であり、そして非
対称の隣位のジアミン化のために有用である。２つの窒
素または窒素および酸素の置換の場合において、アミノ
誘導体をアミノ転移剤およびオキシダントとして使用す
る。例えば、変更すべきオレフィン、有機溶媒、水、キ
ラルリガンド、アミノ誘導体およびオスミウム含有化合
物を組み合わせ、そしてこの組み合わせを反応が起こる
ために適当な条件下に維持した。アミノ誘導体は、例え
ば、Ｎ−クロロカルバメートまたはクロロアミン−Ｔで
あることができる。本発明の方法に従う、再結晶化した
トランス−スチルベンの非対称触媒オキシアミン化は、
第２図に表されている。

他の実施態様において、本発明の方法を使用して、ホ
モブラシノリドおよび24−エピブラシノリドの合成のた
めの中間体を生成し、これらはブラシノリドと同一の生
物学的活性を示すことが知られている。これらのブラシ
ノステロイドは、ホルモンレベルで非常に効力のある植
物成長活性を示し、そして大量のこれらの化合物に対す
るアクセスは合成手段により達成することができる。

本発明の他の実施態様において、高度に光学的に活性
なジオールはエチルトランス−２−オクテノエートの非
対称のジヒドロキシル化から生成された。次いで、この
ジオールは光学的に純粋なβ−ラクタムに転化すること
ができ、このラクタムはこれらの抗生物活性についてよ
く知られている： 実施例１ スチルベンの非対称のジヒドロキシル化 次を順次に２リットルのびん（またはフラスコ）に入
れた:182.2g（1.0モル）の再結晶化したトランス−スチ
ルベン（Aldrich 96％）、62.4g（0.134モル;0.134当
量）のハイドロキニジンのｐ−クロロベンゾエート
（１）、450mlのアセトン、86mlの水（この溶液はアル
カロイド１中の0.261モルである）および187.2g（1.6モ
ル、1.6当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（N
MO、Aldrich 97％）。このびんにふたをし、30秒間震
盪し、０〜４℃に氷水浴を使用して冷却した。OsO₄（4.
25ml、0.120gのOsO₄/mlのトルエン;0.002モル％;0.002
当量を使用して調製した溶液）を注入した。このびんを
震盪し、そして約４℃の冷蔵庫に入れ、時々震盪した。
暗色紫色が発生し、そしてゆっくり深いオレンジ色にな
った；異質の反応混合物は徐々に均質となり、そして反
応の終わりに明瞭なオレンジ色の溶液が得られた。この
反応はTLC（シリカゲル;CH₂Cl₂;定めたRfにおける出発
物質の消失）により便利にモニターすることができる。
17時間後、100gの固体のメタ重亜硫酸ナトリウム（Na₂S
₂O₅）を添加し、反応混合物震盪し（１分）そして20℃
において15分間放置した。次いで反応混合物を等しい体
積のCH₂Cl₂により希釈し、そして無水Na₂SO₄（100g）を
添加した。さらに15分後、slgをセライトのパッドを通
して濾過し、250mlの部分のCH₂Cl₂で３回洗浄し、そし
て溶媒を真空下に蒸発させた（回転蒸留器、浴温度＝30
〜35℃）。

粗製油を酢酸エチル（750ml）中に溶解し、500mlの部
分のHClで３回、2.0モルのNaOHで１回抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして真空濃縮すると、190g（89％）
の粗製油が淡黄色固体として残った。対掌体過剰の粗製
R,R−ジオールは誘導したビス−アセテートのHPLC分析
（Pirkle 1Aカラム、イソプロパノール／ヘキサン混合
物を溶離剤として使用する）により78％であると決定さ
れた。約100mlのCH₂Cl₂から再結晶すると、150g（70
％）の純粋なジオール（ee＝90％）が得られた。第２再
結晶化は115gの99％のeeのジオール（55％の収率）を与
えた。ee（対掌体過剰）は関係式（例えば、Ｒ対掌体に
ついて）から計算する： ee％＝［（Ｒ）−（Ｓ）］／［（Ｒ）＋（Ｓ）］×10
0 水性層を０℃に冷却し、そしてpH＝７まで2.0モルのN
aOH（約500ml）で処理した。塩化メチレンを添加し（50
0ml）そしてpHを2.0モルのNaOH（約500ml）を使用して1
0〜11に調節した。水性層を分離し、塩化メチレン（２
×300ml）で２回抽出し、そして一緒にした有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去すると、アル
カロイドが黄色泡として得られた。粗製アルキルをエー
テル（1000ml）中に溶解し、０℃（氷浴）に冷却し、そ
して酸性のpH（約１〜２）まで乾燥HClで処理した。ｐ
−クロロベンゾイルハイドロキニジン塩酸塩の淡い黄色
の沈澱を濾過により回収し、そして高真空（0.01mmHg）
下に乾燥した。

この塩を酢酸エチル（500ml）の中に懸濁させ、０℃
に冷却し、そしてpH＝11に到達するまで28％のNH₄OHを
添加することによって、遊離塩基を遊離させた。分離
後、水性層を酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空除去す
ると、遊離塩基が白色泡として得られた。

実施例２ スチルベンの非対称のジヒドロキシル化 磁気撹拌機および２つのガラスの栓を装備した、３リ
ットルの３首丸底フラスコに、室温において、Ｅ−1,2
−ジフェニルエテン（トランス−スチルベン）（180.25
g、1.0モル、1.0当量）、４−メチルモルホリンＮ−オ
キシド（260ml、60重量％の水溶液（1.5モル、1.5当
量）ジヒドロキニジン４−クロロベンゾエート（23.25
g、0.05モル、0.05当量）375mlのアセトンおよび7.5ml
のH₂Oを添加した。この溶液はオレフィン中の0.1モルで
あり、そして溶媒は25％水/75％アセトン（v/v）であっ
た。フラスコを０℃の冷却浴の中に沈め、そして１時間
撹拌した。無水オスミン酸（1.0g、4.0ミリモル、4.0×
10^-3当量）を一度に添加すると、ミルク状の褐色−黄色
懸濁液が生成した。次いで反応混合物を０℃において24
時間撹拌し、そしてシリカのTLC（3:1のCH₂Cl₂:Et₂Ov/
v）によりモニターした。この時点において、メタ重亜
硫酸ナトリウム（285g、1.5モル）を添加し、この混合
物を500mlのCH₂Cl₂で希釈し、室温に加温し、そして室
温において１時間撹拌した。無水硫酸ナトリウム（50
g）を添加し、そしてこの混合物を室温において一夜撹
拌した。この懸濁液を20cmのブフナー漏斗を通して濾過
し、フィルターをアセトン（３×250）でよくリンス
し、そして濾液をわずかに加熱しながら（浴温30〜40
℃）回転蒸留器で濃縮すると、褐色のペーストが得られ
た。このペーストを3.5リットルのEtOAc中に溶解し、６
リットルの分液漏斗に移し、そして順次にH₂O（２×500
ml）およびブライン（１×500ml）で洗浄した。最初の
水性洗液を引き続く酸性洗液から分離し、これらをアル
カロイドの回収のために保持した。有機層を乾燥し（Na
₂SO₄）そして濃縮すると、粗製油が定量的収率で得られ
た（222.7g、1.04モル、104％）。粗生成物のeeを誘導
したビス−モシャーエステルの¹H−NMR分析により90％
であると決定された。熱95％水性エタノール（3ml/g）
から１回再結晶化すると、172〜180g（80〜84％）の対
掌体的に純粋なスチルベンジオールが白色固体として得
られた、融点145.5−146.5℃、［α］_D ²⁵＝91.1゜（ｃ
＝1.209、無水EtOH）。

実施例３ スチルベンの非対称のジヒドロキシル化 1.2当量のNMOを使用した以外、スチルベンの非対称の
ジヒドロキシル化は実施例１に記載するようにして実施
した。

実施例４ スチルベンの非対称のジヒドロキシル化 1.2当量のNMOを水中の62重量％の溶液として使用した
以外、スチルベンの非対称のジヒドロキシル化は実施例
１に記載するようにして実施した。

実施例５ ジヒドロキニジン誘導体の調製 キニジンの触媒還元によりジヒドロキニジンの調製 150mlの10％H₂SO₄（150mlのH₂O中の15gの濃H₂SO₄）中
の16.2gのキニジン（0.05モル）の溶液に、0.2gのPd/Cl
₂（0.022当量;0.0011モル）を添加した。反応混合物を
パール（Paar）シェイカー中で50psiの圧力で水素化し
た。２時間後、触媒をセライトのパッドを通して濾過
し、そして150mlの水で洗浄した。そのようにして得ら
れた淡い黄色溶液を撹拌した水性NaOH溶液（150mlのH₂O
中の15gのNaOH）にゆっくり添加した。白色沈澱が直ち
に形成し、そして溶液のpHを過剰の水性15％HaOHの添加
により10〜11とした。沈澱を濾過により集め、プレスし
て乾燥し、そしてエタノール（175ml）の中に懸濁し
た。沸騰する溶液を急速に濾過し、そして室温に冷却
し、白色の針状結晶が結晶化した。結晶を集め、そして
真空下に一夜乾燥した（90℃;0.05mmHg）。これによ
り、8.6g（52.7％）の純粋なジヒドロキニジンが得られ
た、融点＝169.5−170℃。母液を−15℃のフリーザーに
一夜入れた。結晶を濾過しそして乾燥した後、他の4.2g
（21.4％）の純粋な材料が得られ、ジヒドロキニジンの
合計量は12.8g（74.1％）に上昇した。

ジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート（リガンド
１）の調製 ジヒドロキニジン塩酸塩（Aldrich）から 300mlの乾燥CH₂Cl₂中の100gのジヒドロキニジン塩酸
塩（0.275ml）の冷却した（０℃）懸濁液に、30分かけ
て効率よく撹拌しながら、50mlのCH₂Cl₂中に溶解した11
5mlのEt₃N（0.826当量;3当量）を添加した。滴下漏斗を
追加の20mlのCH₂Cl₂でリンスした。０℃において30分間
撹拌した後、120mlのCH₂Cl₂中に溶解した42mlの塩化ｐ
−クロロベンゾイル（0.33モル;57.8g;1.2当量）を２時
間かけて滴々添加した。次いで異質の反応混合物を０℃
で30分間撹拌し、そして室温において１時間撹拌した；
次いで700mlの3.0モルの溶液をpH＝10〜11となるまでゆ
っくり添加した。分配後、水性層を３×100mlのCH₂Cl₂
で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を真空除去した（回転蒸留器）。粗製油
を１リットルのエーテル中に溶解し、０℃に冷却し、そ
して湿潤pH紙を使用してエーテル溶液のpHが約２となる
までHClガスで処理した。ゆっくり黄色の沈澱を集め、
そして真空下に乾燥すると、126g（91.5％）のジヒドロ
キニジンｐ−クロロベンゾエート塩酸塩が得られた。

この塩を500mlの酢酸エチルの中に懸濁させ、０℃に
冷却し、そしてpH＝11となるまで28％NH₄OHで処理し
た。分離後、水性層を２×200mlの酢酸エチルで抽出し
た。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て溶媒を真空下に除去すると、遊離塩基１が白色泡とし
て残った（112g;全体88％）。この物質はそれ以上精製
しないで使用するか、あるいは最小体積の熱アセトニト
リルから再結晶化して、ほぼ70〜80％の回収率の無色の
結晶を得ることができる：融点102−104℃、［ ］²⁵ _D
−76.5゜［c1.11、EtOH）;IR （CH₂Cl₂）2940,2860,1720,1620,1595,1520,1115,1105,
1095,1020cm^-1;¹H NMR（CDCl₃） 8.72（d,1H,J＝5H
z）,8.05（br d,3H,J＝9.7Hz）,7.4（m,5H）,6.72（d,1
H,J＝7.2Hz）,3.97（s,3H）,3.42（dd,1H,J＝9,19.5H
z）,2.9−2.7（m,4H）,1.87（m,1H）,1.75（br s,1H）,
1.6−1.45（m,6H）,0.92（t,3H,J＝7Hz）．分析:C₂₇H₂₉
ClN₂O₃についての計算値:C,69.74;H,6.28;Cl,7.62;N,6.
02.実測値:C,69.95;H,6.23;Cl,7.81,N,5.95. ジヒドロキニジンから 30mlのCH₂Cl₂中の1.22gのジヒドロキニジン（0.0037
モル）の０゜の溶液に、0.78mlのEt₃N（0.0056モル1.5
当量）を添加し、次いで1mlのCH₂Cl₂中の0.71mlの塩化
ｐ−クロロベンゾイル（0.005モル;1.2当量）を添加し
た。０゜で30分間そして室温において１時間撹拌した
後、反応を10％Na₂CO₃（20ml）の添加によりクェンチン
グした。分離後、水性層を３×10mlのCH₂Cl₂で抽出し
た。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て溶媒を真空下に除去した。粗生成物を前述したように
精製した。ジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート
（１）が91％の収率（1.5g）で白色泡として得られた。

ジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエートの回収 水性酸性抽出液（参照、実施例１）を一緒にし、０℃
に冷却し、そしてpH＝１となるまで2.0モルのNaOH溶液
（500ml）で処理した。塩化メチレン（500ml）を添加
し、そしてpHをさらに2.0モルのNaOHで10〜11に調節し
た。水性層を分離し、そして２×300mlのCH₂Cl₂で抽出
した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して濃縮すると、粗製のアルカロイドが黄色泡として残
った。粗製のジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート
（１）を１リットルのエーテル中に溶解し、０℃に冷却
し、そしてpH紙を使用してpH＝１〜２となるまでHClガ
スを泡立てて通入した。塩酸塩として１の淡黄色の沈澱
を濾過により集め、そして高真空（0.01mmHg）下に乾燥
した。この塩を500mlの酢酸エチルの中に懸濁させ、異
質の混合物を０℃に冷却し、そしてpH＝11となるまで20
％NH₄OH（または15％NaOH）を添加することによって、
遊離塩基を遊離した。分離後、水性層を２×100mlの酢
酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして溶媒を真空下に除去すると、56g（91
％の回収率）の純粋なジヒドロキニジンｐ−クロロベン
ゾエート（１）が白色泡として得られた。

実施例６ ジヒドロキニン誘導体の調製 ジヒドロキニンｐ−クロロベンゾエートの調製 接触水素化およびｐ−クロロベンゾイル化をジヒドロ
キニジンｐ−クロロベンゾエートについて記載したよう
に実施して、白色の非晶質固体を85〜90％の収率で得
た。この固体はそれ以上精製しないで使用することがで
きるか、あるいはそれを最小体積のアセトニトリルから
再結晶化して無色の結晶を得ることができる：融点:130
−133℃、［α］_D ²⁵＋150゜（c1.0、EtOH）。再結晶化
前のこの固体（すなわち、「白色の非晶質固体」）の物
理的性質は次の通りである： ［ ］²⁵ _D＋142.1（Ｃ＝1,EtOH）;IR（CH₂Cl₂）2940,28
60,1720,1620,1595,1508,1115,1105,1095,1020cm^-1,¹H
NMR（CDCl₃）d8.72（d,1H,J＝5Hz）,8.05（br d,3H,J＝
8Hz）,7.4（m,5H）,6.7（d,1H,J＝8Hz）,4.0（s,3H）,
3.48（dd,1H,J＝8.5,15.8Hz）,3.19（m,1H）,3.08（dd,
1H,J＝11,15Hz）,2.69（ddd,1H,J＝5,12,15.8Hz）,2.4
（dt,1H、＝2.4,15.8Hz）,1.85−1.3（m,8H）,0.87（t,
3H,J＝Hz）．分析:C₂₇H₂₉ClN₂O₃についての計算値:C,6
9.74;H,6.28;Cl,7.62;N,6.02.実測値:C,69.85;H,6.42;C
l,7.82,N,5.98. ジヒドロキニンｐ−クロロベンゾエート（２）の回収 手順は１の回収について記載したものと同一である。

実施例７ 「ゆっくりした添加」条件下のトランス−３
−ヘキセンの非対称のジヒドロキシル化の手順 ０℃の4mlのアセトン−水混合物（10:1v/v）中の0.46
5g（１ミリモル、0.25当量＝１リットル中の0.25モル）
のジヒドロキニジン４−クロロベンゾイル、0.7g（６ミ
リモル、1.5当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシ
ド（Aldrich、97％）および32リットルの無水オスミン
酸（16モル、４×10^-3当量）の0.5モルのトルエン溶液
のよく撹拌した混合物に、純粋な0.5ml（0.34g、４ミリ
モル）のトランス−３−ヘキセン（Wiley、99.9％）
を、注射器ポンプによりコントロールした気密注射器を
経て、注射器の針を反応混合物の中に沈めて、16時間か
けてゆっくり添加した。この混合物は異質から均一に徐
々に変化した。添加が完結した後、生ずる透明なオレン
ジ色溶液を０℃においてさらに１時間撹拌した。固体の
メタ重合硫酸ナトリウム（Na₂S₂O₅、1.2g）を添加し、
そしてこの混合物を５分間撹拌し、次いでジクロロメタ
ン（8ml）で希釈し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し
た。固体を濾過により除去し、そしてジクロロメタンで
３回洗浄した。一緒にした濾液を濃縮し、そして残留油
をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー
（25g、ジエチルエーテル−ジクロロメタン、2:3v/vで
溶離する、Rf0.33）にかけ、そして適当な分画を集める
と、0.30〜0.32g（85〜92％）のヘキサンジオールが得
られた。ジオールの化学量論的過剰量は、誘導したビズ
−モシャーエステルのGLC分析（５％のフェニル−メチ
ルシリコーン、0.25mのフィルム、0317mmの直径、29mの
長さ）により70％であると決定された。

上の反応を4mlのアセトン中の1.2ml（６ミリモル、15
当量）の60％水性NMO（Aldrich）を使用して反復する
と、71％のeeが得られた。こうして、この水性NMOは同
等の結果を与え、そして97％の固体の等級よりほとんど
20倍安価である。わずかに0.1モル（すなわち、0.186
g）のアルカロイド濃度および０℃において20時間のオ
レフィン添加期間で、eeは65％であった。こうしてeeの
小さい犠牲はアルカロイドの大きい節約に導く。０℃に
おいて、トランス−３−ヘキセンおよびトランス−メチ
ルスチレンの両者は0.20〜0.25モルのアルカロイド濃度
の間でそれらの最大のee値に到達する。

実施例８ Et₄NOAc−H₂Oを使用しる１−フェニルシクロ
ヘキセンの非対称のジヒドロキシル化 実施例１に記載する手順に従ったが、ただし１−フェ
ニルシクロヘキセン（1.0モル）をトランス−スチルベ
ンの代わりに使用した。この反応を３日間進行させ、そ
の後ジオールへのわずかに40％の転化率が得られた（８
％のee）。

上の手順を反復したが、反応の開始のとき２当量のテ
トラエチルアンモニウムアセテート（Et₄NOAc−H₂O）を
反応混合物に添加した。52％のeeがこの手順を使用して
得られ、そして反応は約１日で終わった。

実施例９ トルエン中の「転相」条件下のトランス−ス
チルベンの非対称のジヒドロキシル化 58.2mg（0.125ミリモル;0.25当量）のジヒドロキニジ
ンのｐ−クロロベンゾエート、1mlのトルエン、88mg
（0.75ミリモル;1.5当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−
オキシド、181mg（１ミリモル;2当量）の水酸化テトラ
メチルアンモニウム5H₂O、57μｌ（２ミリモル;2当量）
の酢酸、0.1mlの水、およびOsO₄（121mgのOsO₄/mlのト
ルエンを使用して調製した4.2μｌの溶液;0.004モル
％、0.004当量）のよく撹拌した混合物に、室温におい
て、90mg（0.4ミリモル）のトランス−スチルベンのト
ルエン溶液（1ml）を、注射器ポンプによりコントロー
ルした気密注射器を経て、注射器の針を反応混合物の中
に沈めて、24時間かけてゆっくり添加した。添加の完結
後、10％NaHSO₃溶液（2.5ml）を混合物に添加し、そし
て生じる混合物を１時間撹拌した。有機物質を酢酸エチ
ルで抽出し、そして一緒にした抽出液をブラインで洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
除去し、そして残留油をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（5g、ヘキサン−酢酸エチル、2:1v/v、Rf0.1
7）にかけると、67.3mg（63％）のジオールが得られ
た。このジオールの対掌体過剰は、誘導ビス−アセテー
トのHPLC分析（Pirkle 1Aカラム、溶離剤として５％の
イソプロパノール／ヘキサン混合物を使用する。保持時
間は次の通りである:t₁＝22.6分;t₂＝23.4分）により94
％であると決定された。

実施例10 トルエン中の転相条件下のトランス−メチル
４−メトキシシンナメートの非対称のジヒドロキシル化 116.3m（0.25当量）のハイドロキニジンのｐ−クロロ
ベンゾエート、2mlのトルエン、178.5mg（1.5ミリモル;
1.5当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、522mg
（２ミリモル;2当量）のテトラメチルアンモニウムアセ
テート4H₂O、2mlの水、およびOsO₄（121mgのOsO₄/mlの
トルエンを使用して調製した8.4μｌの溶液;0.004モル
％、0.004当量）のよく撹拌した混合物に、室温におい
て、192mg（１ミリモル）のトランス−メチル４−メト
キシシンナメートのトルエン溶液（1ml）を、注射器ポ
ンプによりコントロールした気密注射器を経て、注射器
の針を反応混合物の中に沈めて、24時間かけてゆっくり
添加した。添加の完結後、10％NaHSO₃溶液（5ml）を混
合物に添加し、そして生ずる混合物を１時間撹拌した。
有機物質を酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした抽出
液をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に除去し、そして残留油をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィー（10g、ヘキサン−酢酸エ
チル、2:1v/v、Rf0.09）にかけると、118.8mg（53％）
のジオールが得られた。このジオールの対掌体過剰は、
誘導ビス−アセテートのHPLC分析（Pirkleの共有結合フ
ェニルグリシンカラム、溶離剤として10％のイソプロパ
ノール／ヘキサン混合物を使用する。保持時間は次の通
りである:t₁＝25.9分;t₂＝26.7分）により84％であると
決定された。

実施例11 ホウ酸の存在下のトランス−スチルベンの非
対称のジヒドロキシル化 58.2mg（0.125ミリモル;0.25当量）のジヒドロキニジ
ンのｐ−クロロベンゾエート、70mg（0.65ミリモル;1.5
当量）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド、37mg（0.
6ミリモル;1.2当量）のホウ酸、0.5mlのジクロロメタ
ン、およびOsO₄（121mgのOsO₄/mlのトルエンを使用して
調製した4.2μｌの溶液;0.004モル％、0.004当量）のよ
く撹拌した混合物に、室温において、90mg（0.4ミリモ
ル）のトランス−スチルベンのジクロロメタン溶液（1m
l）を、注射器ポンプによりコントロールした気密注射
器を経て、注射器の針を反応混合物の中に沈めて、24時
間かけてゆっくり添加した。添加の完結後、10％NaHSO₃
溶液（2.5ml）を混合物に添加し、そして生ずる混合物
を１時間撹拌した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、そ
して一緒にした抽出液をブラインで洗浄し、そして硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、そして
残留油をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（5g、
ヘキサン−酢酸エチル、2:1v/v、Rf0.17）にかけると、
67.3mg（73％）のジオールが得られた。このジオールの
対掌体過剰は、誘導ビス−モシャーエステルの１−フェ
ニルシクロヘキセン（溶媒:CDCl₃）分析により94％であ
ると決定された。

実施例12 ホウ酸の存在下のトランス−メチル４−メト
キシシンナメートの非対称のジヒドロキシル化 116.3m（0.25当量）のハイドロキニジンのｐ−クロロ
ベンゾエート、178.5mg（1.5ミリモル;1.5当量）のＮ−
メチルモルホリンＮ−オキシド、74.4mg（1.2ミリモル;
1.2当量）のホウ酸、1mlのジクロロメタン、およびOsO₄
（121mgのOsO₄/mlのトルエンを使用して調製した8.4μ
ｌの溶液;0.004モル％、0.004当量）のよく撹拌した混
合物に、室温において、192mg（１ミリモル）のトラン
ス−メチル４−メトキシシンナメートのトルエン溶液
（1ml）を、注射器ポンプによりコントロールした気密
注射器を経て、注射器の針を反応混合物の中に沈めて、
24時間かけてゆっくり添加した。添加の完結後、10％Na
HSO₃溶液（5ml）を混合物に添加し、そして生ずる混合
物を１時間撹拌した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、
そして一緒にした抽出液をブラインで洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、そし
て残留油をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（10
g、ヘキサン−酢酸エチル、2:1v/v、Rf0.09）にかける
と、118.8mg（53％）のジオールが得られた。このジオ
ールの対掌体過剰は、誘導ビス−アセテートのHPLC分析
（Pirkleの共有結合フェニルグリシンカラム、溶離剤と
して10％のイソプロパノール／ヘキサン混合物を使用す
る。保持時間は次の通りである:t₁＝24.7分;t₂＝24.7
分）により76％であると決定された。

実施例12 ホウ酸の存在下のトランス−β−メチルスチ
ルベンの非対称のジヒドロキシル化 58.2m（0.125当量）のハイドロキニジンのｐ−クロロ
ベンゾエート、70mg（0.6ミリモル;1.2当量）のＮ−メ
チルモルホリンＮ−オキシド、72mg（0.6ミリモル;1.2
当量）フェニルホウ酸、0.5mlのジクロロメタン、およ
びOsO₄（4.2μｌの［121mgのOsO₄/mlのトルエンを使用
して調製した;0.004モル％、0.004当量）０℃におい
て、ジクロロメタン溶液］（0.5ml）のよく撹拌した混
合物に、室温において、65μｌ（0.5ミリモル）のトラ
ンス−β−メチルスチルベンを、注射器ポンプによりコ
ントロールした気密注射器を経て、注射器の針を反応混
合物の中に沈めて、24時間かけてゆっくり添加した。添
加の完結後、10％NaHSO₃溶液（2.5ml）を混合物に添加
し、そして生ずる混合物を１時間撹拌した。有機物質を
酢酸エチルで抽出し、そして一緒にした抽出液をブライ
ンで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に除去し、そして残留油をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（5g、ヘキサン−酢酸エチル、2:1v/
v、Rf0.62）にかけると、109mg（91％）のフェニルボレ
ートが得られた。このフェニルボレートをアセトン（3m
l）および1,3−プロパンジオール（0.5ml）中に溶解
し、そして生ずる混合物を室温において２時間放置し
た。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残留油をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（5g、ヘキサン−酢酸エ
チル、2:1v/v、Rf0.10）にかけると、48.3mg（70％）の
ジオールが得られた。このジオールの対掌体過剰は、誘
導ビス−アセテートのHPLC分析（Pirkle 1Aカラム、溶
離剤として0.5％のイソプロパノール／ヘキサン混合物
を使用する。保持時間は次の通りである:t₁＝17.1分;t₂
＝18.1分）により73％であると決定された。

実施例14 ポリマーのアルカロイドのリガンドを使用す
るトランス−スチルベンの非対称のジヒドロキシル化の
一般方法 アセトン−水（10/1、v/v）中のアルカロイドのコポ
リマー（例えば、ポリマー２〜４、表1:組み込まれたア
ルカロイドに基づいて0.25当量）、NMO（1.5当量）およ
びテトラエチルアンモニウムアセテート4H₂O（1.0当
量）の磁気的に撹拌した懸濁液に、トルエンまたはアセ
トニトリル中のOsO₄（0.01当量）の溶液を添加した。10
〜30分後、トランス−スチルベン（1.0当量）を添加
し、そして反応混合物を所定の時間の間撹拌し、そして
シリカゲルのTLC（ヘキサン−EtOAc 2/1、v/v）中のオ
レフィン濃度は0.3〜0.4モルであった。反応の完結後、
この混合物をアセトン、水、ヘキサンまたはエーテルで
希釈し、そして遠心または濾過してポリマーを反応混合
物から分離した。次いで上澄み液をジャコボセン（jaco
bsen）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイアティー（J.Am.Chem.Soc.）、110:1968（1988）
に記載されているようにして仕上げた。

実施例15 ポリマー結合アルカロイドリガンドおよびフ
ェンリシアン化カリウムを使用するトランス−スチルベ
ンの非対称のジヒドロキシル化 ｔ−ブタノール（1.5ml）および水（1.5ml）中のアル
カロイドポリマー（0.05ミリモル、組み込まれたアルカ
ロイドに基づいて）および炭酸カリウム（0.83g、0.6ミ
リモル）のよく撹拌した混合物に、アセトニトリル中の
OsO₄溶液（0.0025ミリモル）を添加した。10分間撹拌し
た後、トランス−スチルベン（36mg、0.2ミリモル）を
添加し、そしてこの混合物を所定の時間の間撹拌し、そ
してシリカゲルのTLCによりモニターした。反応が完結
したとき、水（3.0ml）を添加し、そしてこの混合物を
濾過した。濾液をジクロロメタン（5ml×２）で抽出し
た。有機相を過剰のメタ重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸
ナトリウムとともに１時間撹拌した。この懸濁液を濃縮
すると、粗製油が得られ、これをシリカゲルのカラムで
精製した。

実施例16 フェリシアン化カリウムの存在下のオレフィ
ンの非対称のジヒドロキシル化 フェリシアン化カリウムを使用するオレフィンの非対
称のジヒドロキシル化の一般手順： ｔ−ブチルアルコール−水混合物（1:1、v/v）中の0.
465g（１ミリモル、0.5当量＝リガンド中の0.033モル）
のジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート（Aldric
h、98％）、1.980g（６ミリモル、3.0当量）のフェリシ
アン化カリウム、0.830g（６ミリモル、3.0当量）の炭
酸カリウム、および0.5mlの無水オスミン酸の0.05モル
のｔ−ブチルアルコール溶液（0.025ミリモル、0.0125
当量）のよく撹拌した混合物に、アセトン、オレフィン
（２ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を室温に
おいて24時間撹拌した。固体の硫酸ナトリウム（Na₂S
O₃、1.5g）を添加し、そしてこの混合物をさらに１時間
撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮乾固し、そして
残留物を３つの部分のエーテルで抽出した。一緒にした
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジク
ロロメタン−エーテル）により精製した。

実施例17 ９−Ｏ−フェニルジヒドロキニジンの調製 THF（40ml）中のジヒドロキニジン（4.0g）の懸濁液
に、η−BuLi（ヘキサン中の2.5モル、4.95ml）を０℃
において添加した。氷浴を除去し、そして反応混合物を
室温において10分間放置した。生ずる黄色溶液に、固体
の塩化第一銅（1.2g）を添加した。30分間撹拌した後、
ピリジン（30ml）およびHMPA（1ml）を添加した。５分
間撹拌した後、ヨウ化フェニル（1.37ml）を添加し、そ
してこの混合物を還流下に36時間撹拌した。生ずる混合
物に、水性NH₄OHを添加し、そしてこの混合物をエチル
エーテルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒は減圧下に蒸発させ、そして残留物はシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（100g、酢酸エチル−
エタノール、9:1v/v、で溶離、Rf0.23）にかけると、1.
77g（収率36％）の９−Ｏ−フェニルジヒドロキニジン
が得られた。¹ H NMR（CDCl₃）δ8/68（1H,d,J＝4.5Hz）,8.08（1H,d,
J＝9Hz）,7.3−7.5（3H,m）,7.17（2H,t,J＝8Hz,6.89
（1H,t,J＝8Hz）,6.78（2H,d,J＝8Hz）,6.02（1H,d,J＝
3Hz）,4.00（3H,s）,2.7−3.3（5H,m）,2.2−2.4（1H,
m）,1.4−1.9（6H,m）,1.1−1.3（1H,m）,0.97（3H,t,J
＝7Hz）． 実施例18 ９−Ｏ−フェニルジヒドロキニジンおよびフ
ェニリシアン化カリウムを使用するトランス−３−ヘキ
センの非対称のジヒドロキシル化 46mgの９−Ｏ−フェニルジヒドロキニジン、396mgの
フェリシアン化カリウム、166mgのｐ−クロロベンゾイ
ル、166mgの炭酸カリウムおよび6mlのｔ−ブチルアルコ
ール−水（1:1、v/v）中の無水オスミン酸の0.63モルの
トルエン溶液の８μｌのよく撹拌した混合物に、室温に
おいて、50μｌのトランス−３−ヘキセンを一度に添加
した。反応混合物を室温において20時間撹拌した。硫酸
ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を３時間撹拌し
た。この固体を濾過により除去し、そして濾液をエチル
エーテルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ルで抽出、2:1v/v）にかけると、40.5mg（収率85％）の
ジオールが得られた。ジオールの対掌体過剰は、誘導し
たビス−モシャーエステルのGLC分析（５％のフェニル
−メチルシリコーン、025mのフィルム、0.317mmの直
径、29mの長さ。保持時間はt₁＝15.6分;t₂＝16.0分）に
より83％であると決定された。

実施例19 Ｎ−クロロ−Ｎ−ソジオ−ｔ−ブチルカルバ
メートを使用するトランス−スチルベンの非対称オキシ
アミン化 81mgのトランス−スチルベン、122mgのＮ−クロロ−
Ｎ−ソジオ−ｔ−ブチルカルバメート、95mgの塩化水
銀、209mgのジヒドロキニジンｐ−クロロベンゾエート
および370μｌの水アセトニトリル（5ml）のよく撹拌し
た混合物に、９μｌの無水オスミン酸のトルエン溶液を
添加した。この混合物を室温において一夜撹拌した。固
体の亜硫酸ナトリウムおよび水を添加し、そしてこの混
合物を60℃において１時間撹拌した。この混合物をジク
ロロメタンで抽出し、そして抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残留油を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル、4:1v/v、Rf0.13）にかけると、131mg（93
％）のアミノアルコールが得られた。このアミノアルコ
ールの対掌体過剰は、HPLC分析（Pirkleの共有結合フェ
ニルグリシンカラム、溶離剤として10％のイソプロパノ
ール／ヘキサン混合物を使用する。保持時間は次の通り
である:t₁＝12.7分;t₂＝15.2分）により65％であると決
定された。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.1−7.4（10H,m）,5.3−5.4（1H,
m）,4.95（1H,d,J＝3.5Hz）,4.8−5.0（1H,m）,2.6−2.
7（1H,m）,1.34（9H,）． 実施例20 ヘテロサイクルのキラルリガンドを使用する
非対称のジヒドロキシル化 リガンドの調製および性質 1a:乾燥DMSO（600ml）中のDHQD（48.9g、0.15モル）の
室温の懸濁液に、NaH（4.0g、0.17ミリモル）および次
いでピリジン（12.1ml、0.15モル）、CuI（28.6g、0.15
モル）、および次いでヨウ化９−フェントリル（45.6
g、0.15モル）をアルゴン雰囲気下に添加する。120℃に
おいて70時間の反応後、1aは73％の収率で得られた（5
5.0g）。参照、また：リンドレイ（Lindley）、ジャー
ナル・オブ・テトラヘドロン（J.Tetrahedron）、198
4、40、1433およびその中の参考文献。

m.p.98−100℃,¹H NMR（250MHz,CDCl₃）δ＝8.7（m,
2）,8.38（d,1）,8.07（d,1）,7.75（m,2）,7.57（d,
1）,7.4（m,6）,6.63（s,1）,6.63（d,1）,4.03（s,
3）,3.38（m,1）,3.16（m,1）,2.97（m,2）,2.78（m,
1）,2.55（s,br.,1）,2.39（t,1）,1.81（s,1）,1.6
（m,6）,098（t,3）.¹³C NMR（75MHz,CDCI₃）：δ＝15
8.2,150.4,147.5,144.6,143.7,132.3,132.0,131.5,127.
4,127.2,126.7,126.6,126.4,124,5,122.8,122.2,121.9,
118.1,104.8,100.9,78.8,60.3,55.8,51.0,50.1,37.4,2
7.1,26.6,25.2,21.7,11,8.IR（KBr）：ν＝1622,1508,1
452および1227cm^-1.［α］_D ²³＝−281.3（CHCI₃,c＝1.1
2g ml^-1）． 1b:DMF（300ml）中のDHQD（65.2g、0.20モル）の室温の
懸濁液に、NaH（6.06g、0.24モル）、次いで２−クロロ
−４−メチルキノリン（42.6g、0.24モル）を添加す
る。室温において24時間撹拌した後、2aが82％の収率
（76.3g）で得られた。

m.p.151−153℃.¹H NMR（250MHz,CDCl₃）δ＝0.93（3H,
t,J＝7.2Hz）,1.4−1.7（6H,m）,1.76（1H,s）,2.12（1
H,t,J＝10.0Hz）,2.61（3H,s）,2.7−3.0（4H,m）,3.43
（1H,dd,J＝6.4,8.8Hz）、3.94（3H,s）,6.82（1H,s）,
7.2−7.6（6H,m）,7.73（1H,d,J＝2.5Hz）、7.81（1H,
d,J＝8.0Hz）、7.98（1H,d,J＝9.2Hz）、8.67（1H,d,J
＝4.6Hz）.¹³C NMR（CDCI₃）δ＝11.8,18.4,22.9,25.2,
25.8,27.1,37.2,49.8,50.6,55.4,59.2,73.1,101.7,112.
5,118.5,121.4,123.3,123.7,125.2,127.5,129.0,131.3,
144.5,145.8,147.3,157.4,160.4.IR（KBr）:1608,1573,
1508,1466,1228,1182,1039,848,758cm^-1.［α］_D ²¹＝−
194.7゜（EtOH,c＝1.0）． 2aおよび2bを同様な方法で合成することができる。ｐ
−クロロベンゾエート誘導体ど同様に、これらの新規な
２つのタイプのリガンドは現在アルドリッヒ（Aldric
h）から入手可能である。

触媒ADH（ビニルクロロオクタン）のための典型的な手
順 ｔ−BuOh−H₂O混合物（100ml、1/1、v/v）中のDHQD−
PHN 1a（100m、0.2ミリモル、0.02当量）、K₃Fe（CN）
_６（9.88g、30ミリモル、３当量）およびK₂CO₃（4.15
g、30ミリモル、３当量）のよく撹拌した混合物に、オ
スミン酸（VI）カリウム2H₂O¹⁶（36.8mg、0.1ミリモ
ル、0.01当量）を添加した。生ずる黄色溶液を０℃に冷
却し、そしてビニルクロロオクタン（1.65ml、10ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を０℃において18時間撹拌
した。Na₂SO₃（7.5g）を添加し、そして生ずる混合物を
30分間撹拌した。２相を分離し、次いで水性相をCH₂Cl₂
で抽出した。一緒にした有機溶液を蒸発させ、そして残
留物を酢酸エチルで希釈し、１モルのH₂SO₄、水性NaHCO
₃、およびブラインで洗浄し、そして乾燥した。濃縮お
よびフラッシュクロマトグラフィーは無色の油として1.
63g（95％）のシクロオクチルエタンジオが得られた；
［α］_D ²²＝−4.1゜（EtOH、ｃ＝0.1）．ジオールのee
は誘導ビス−モMTPAステルのHPLC分析により93％である
と決定された。アルカロイドのリガンドは、酸性洗液を
Na₂CO₃でpH11に調節し、CH₂Cl₂で抽出することによっ
て、82％の収率で回収された。

実施例21 ９−Ｏ−フェナントリルおよび９−Ｏ−ナフ
チルジヒドロキニジンのリガンドを使用してオレフィン
の非対称のジヒドロキシル化 この実施例は、９−Ｏ−アリールDHQDリガンドの対称
選択性−リガンドの構造の関係を記載し、これらの新規
なリガンドの利点を説明する。

９−Ｏ−アリールDHQDを使用して種々の触媒ADH反応
において得られた対掌体過剰を氷10に要約する。これら
の９−Ｏ−アリールDHQDリガンドは商業的に入手可能な
ハイドロキニジン、NaH、CuIおよび対応するアリールハ
ライドから１工程で中程度ないしすぐれた収率（52〜70
％）で、後述するように、容易に調製することができ
る。DHQDp−クロロベンゾエート１と比較すると、９−
Ｏ−フェニルDHQD2は、明らかに、脂肪族オレフィンの
ためのずぐれたリガンドであるが、芳香族オレフィンに
ついてはそうではない。対照的に、９−Ｏ−ナフチル３
およびことに９−Ｏ−フェナントリルDHQDは、芳香族お
よび脂肪族の両者のオレフィンについて非常により高い
対称選択性を示す。

^ａすべての反応はクウォング（Kwong）、H.−L.et a
l.、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letter
s）、30:2041（1989）に記載されているように実施した
が、ただし25モル％のリガンドを使用した。反応は室温
において実施した。すべての場合において、ジオールの
単離された収率は75〜95％であった。^ｂ対掌体過剰は、
ジオールを（Ｒ）−（＋）−α−メトキシトリフルオロ
メチルフェニル酢酸の対応するビスエステルに転化し、
そしてGLC、HPLおよび／または¹H−NMRによりジアステ
レオマーの比を決定することによって、測定した。

ADHにおけるリガンドの構造および対称選択性の間の
関係に関する情報を得るために、種々の９−Ｏ−置換DH
QD誘導体を次に検査した。これらのDHQD誘導体の９−Ｏ
−置換の構造および典型的な脂肪族および芳香族オレフ
ィン、トランス−５−デセンおよびトランス−スチルベ
ンについての対称選択性を表11に示す。表11における各
構造は、より立体的に障害された６−メトキシキノリン
部分が構造¹¹の左側にあるように、反応中間体、オスメ
ートエステルにおける、その期待された空間的向きで描
写されている。

群Ａにおいて、右側の第２ベンゼン環を有する誘導体
（１、３および４）のすべては、第２ベンゼン環をもた
ないもの（２）（94％）より高いee（99％）をスチルベ
ンについて与える。さらに、ナフチル誘導体（３）はフ
ェニル誘導体（２）（88％）より高いee（94％）をデセ
ンについて与える。これらの結果が示唆するように、右
側のベンゼン環は脂肪族および芳香族の両者のオレフィ
ンを使用する高い対称選択性のために重要である。他方
において、誘導体（２〜４）がｐ−クロロベンゾエート
誘導体（１）（79％）よりデセンについて非常に高いee
（88〜96％）を与えるという事実は、脂肪族オレフィン
について左側の芳香族環の重要性を示す。

次に、フェニル誘導体のｏ−位置は検査した（２、５
〜７、群Ｂ）であった。フェニル誘導体（２）および２
−メチルフェニル誘導体（６）はデセンについてかなり
高いee（88、91％）を与えるが、２−ピリジル（５）お
よび2,6−ジメチルフェニル（７）は満足すべき対称選
択性を生成しない（71、50％）。これが示すように、フ
ェニル誘導体の左のｏ−位置は高い対称選択性のために
ちょうどＣ−Ｈであることが必要である。ｍ−およびｐ
−位置における効果は、群ＣおよびＤにおける誘導体を
比較することによって理解することができる。これらの
結果が示すように、ｍ−およびｐ−位置の両者は脂肪族
オレフィンを使用して高いeeについてＣ−Ｈであるか、
あるいはそれより大きいことが必要である。

９−Ｏ−アリールDHQD（３）および（４）の合成手順 100mlの３首丸底フラスコの中に、2.00g（6.12ミリモ
ル）のジヒドロキニジン（注：試薬のすべての添加およ
び反応はアルゴン雰囲気下に実施した）および0.160g
（6.73ミリモル）のNaHを20mlのジメチルスルホキシド
中に溶解した。約10分間撹拌した後、反応混合物は透明
なオレンジ色−黄色の溶液になった。この時点におい
て、1.17g（6.12ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）および0.5
0ml（6.12ミリモル）のピリジンおよび6.12ミリモルの
ヨウ化１−ナフチルまたは臭化フェナントリルを、それ
ぞれ、添加し、そして反応混合物を120℃において３日
間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、そし
てジクロロメタン（30ml）および水（30ml）を添加し
た。次に、10mlの濃水酸化アンモニウムを反応混合物に
ゆっくり添加した。15分間撹拌した後、２相を分離し
た。水性相をジクロロメタン（20ml）で２回抽出した。
有機相を一緒にし、水で３回洗浄し、そして蒸発させ
た。次いで、生ずる残留物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、溶離溶媒として５％のメタノール／酢酸
エチル）により精製し、それぞれ、９−Ｏ−ナフチルDH
QD（３）（収率:70％）または９−Ｏ−フェナントリルD
HQD（４）（収率:52％）のわずかに黄色の結晶が生じ
た。

（３）:m.p.75−77℃.¹H NMR（250MHz,CDCI₃）：δ＝8.
60（dd,2）,8.05（dd,1）,7.80（d,1）,7.4（m,5）,7.0
7（t,1）,6.42（d,1）,6.24（d,1）,3.99（s,3）,3.31
（dt,1）,3.17（dd,1）,2.92（dd,2）,2.78（m,1）,2.3
7（m,2）,1.79（s,br.,1）,1.6（m,6）,0.96（t,3）.¹³
C NMR（75MHz,CDCI₃）：δ＝158.2,150.4,147.5,132.3,
132.0,131.5,127.4,127.2,126.7,126.6,126.4,124.5,12
2.8,122.2,121.9,118.1,104.8,100.9,78.8,60.3,55.8,5
1.0,50.1,37.4,27.1,26.6,25.2,21.7,11.8,IR（KBr）:v
＝1622,1508,1452and1227cm^-1.［α］_D ²³＝−281.3（CH
CI₃,c＝1.12g ml^-1） ９−OPアリールDHQD（３）および（４）は、ウルマン
のフェニルエーテル合成（Ullmann phenyl ether sy
nthesis）：リンドレイ（Lindley）、J.、テトラヘドロ
ン（Tetrahedron）、40:1433（1984）およびその中の参
考文献に従い調製した。

すべてのこれらの９−Ｏ−置換DHQD誘導体（５）、
（９）および（10）は、ヨウ化銅（Ｉ）を使用しない
で、室温において合成した。

実施例22 ジヒドロキニンのアリールエーテルを使用す
る非対称のジヒドロキシル化 非対称の誘発の高いレベルは、リガンドとして９−Ｏ
−アリールジヒドロキニンを使用して、広範な種類のオ
レフィンの非対称のジヒドロキシル化において達成され
た。［B.ローライ（Lohray） et al.、テトラヘドロ
ン・レターズ（Tetrahedron Letters）、30:2041（198
9）］。

触媒量の無水オスミン酸およびシンコナアルカロイド
誘導体を使用する非対称のジヒドロキシル化は、大きい
範囲の基質についての高いレベルの立体特異的、すぐれ
たないしきわめてすぐれた収率、簡単なかつ温和な実験
条件を兼備する、反応のわずかの例の１つである。強調
するのに価値がある他の点は、要求されるシンコナアル
カロイドの入手可能性である。ジオールの両者の対掌体
は、ジヒドロキニン（DHQ）またはジヒドロキニジン（D
HQD）誘導体を選択して得ることができる）： 化学量論的オキシダントとしてフェリシアン化カリウ
ムおよびジヒドロキニジンの新規なアリールおよびヘテ
ロ芳香族誘導体を使用するわれわれのグループにおける
最近の進歩を、可能ならば、行って多数の異なる種類の
基質についてすぐれたないしきわめてすぐれた収率およ
び対称選択性が得られた。（Ｈ−L.クフォング（Kwon
g） et al.、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters）、31:2999;M.ミナトら、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem）、55:766
（1990）;T.シバタら、テトラヘドロン・レターゼ（Tet
rahedron Letters）、31:3817（1990）;Y.オギノら、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィー（J.Am.Chem.Soc.），開陳された。この研究におい
て、われわれは９−Ｏ）アリールジヒドロキニン2a〜4a
について詳細に報告する。

ジヒドロキニンおよびジヒドロキニジンの誘導体につ
いての傾向は非常に類似する。ジヒドロキニジン系列に
おけるように、DHQフェナントリルエーテル誘導体4aは
広い範囲基質について1aより大きくすぐれる。改良はト
ランス２置換脂肪族、例えば、５−デセン（エントリー
１）について、ならびに末端飽和のオレフィン（エント
リー６および７）についておよびアルキル置換α，β−
不飽和カルボニル化合物（エントリー３）について、こ
とに劇的である。芳香族オレフィン（エントリー４およ
び５）の場合において観察される変化はわずかであっ
た。

ジヒドロキニジン誘導体を使用して観測された差と異
なり、ナフチル−DHQおよびフェナントリル−DHQの間の
対称選択性のギャップは有意である（△ee＝２〜10％、
室温/DHQD誘導体について１〜４％）。4aおよび4bを使
用して得られる選択生の差は表12におけるすべての実施
例について非常に小さく、したがってジオールの対掌体
はほとんど同一の光学的純度で入手可能である。

反応は０℃において対称選択性の有意の改良をともな
って、ことに末端のオレフィン（エントリー１、３およ
び７）について、首尾よく実施することができる。

結論すると、広範な種類のオレフィン基質から、今
回、シス−ジオールをきわめてすぐれた収率で、両者の
ジオールの対掌体についてすぐれたないしきわめてすぐ
れた対掌体の濃縮で得ることが可能であるということが
指摘された。

フロントページの続き (72)発明者 キム，バイオング・ムーン アメリカ合衆国マサチユセツツ州02140 ケンブリツジ・アパートメント６ビー・ リンジアベニユー402 (72)発明者 クウオング，ホイ―ラン アメリカ合衆国マサチユセツツ州02143 サマービル・ハモンドストリート８ (72)発明者 シヤープレス，ケイ・バリー アメリカ合衆国マサチユセツツ州02146 ブルツクリン・チルトンストリート６ (72)発明者 シバタ，トモユキ アメリカ合衆国マサチユセツツ州02146 ブルツクリン・アパートメントナンバー 316・フリーマンストリート175 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 453/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 のジヒドロキニジン誘導体又は式 のジヒドロキニン誘導体、 式中、Ｒは