JP3176051B2 - 避妊方法とその組成物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は避妊方法とその組成物、特に哺乳動物の避妊
のための黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）および
その類似体を用いた方法と組成物に関する。
のための黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）および
その類似体を用いた方法と組成物に関する。
発明の背景 黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）は視床下部に
より分泌され下垂体に運ばれ、ここで卵胞刺激ホルモン
と黄体形成ホルモンの分泌を刺激し、ついでこれらが卵
胞発達、卵胞から黄体への転化、睾丸における精細管の
発達およびプロゲステロンとテストステロンの産生を刺
激する。従って、LHRHの放出は女性では排卵と黄体形
成、男性では精子形成をひき起こす。
より分泌され下垂体に運ばれ、ここで卵胞刺激ホルモン
と黄体形成ホルモンの分泌を刺激し、ついでこれらが卵
胞発達、卵胞から黄体への転化、睾丸における精細管の
発達およびプロゲステロンとテストステロンの産生を刺
激する。従って、LHRHの放出は女性では排卵と黄体形
成、男性では精子形成をひき起こす。
LHRHは下記の構造を有するデカペプチドであり:pGlu
−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−N
H2、慣例によれば、前記式中の各アミノ酸のアミノ基は
左に、カルボキシル基は石にあり末端Glyのカルボキシ
ル基の水酸基がNH2基に置換されている。
−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−N
H2、慣例によれば、前記式中の各アミノ酸のアミノ基は
左に、カルボキシル基は石にあり末端Glyのカルボキシ
ル基の水酸基がNH2基に置換されている。
アミノ酸の協定略語は以下のとおりである： Glu（グルタミン酸）、pGlu（ピログルタミン酸）、His
（ヒスチジン）、Trp（トリプトファン）、Ser（セリ
ン）、Tyr（チロシン）、Gly（グリシン）、Leu（ロイ
シン）、Arg（アルギニン）、Pro（プロリン）、Lyr
（リジン）、Cys（システイン）。光学中心のないグリ
シンを除いた全アミノ酸は特に指示のない限りＬ配置体
である。LHRHは米国特許第4.159.980号と第4.213.895号
に記載の方法で生産できる。
（ヒスチジン）、Trp（トリプトファン）、Ser（セリ
ン）、Tyr（チロシン）、Gly（グリシン）、Leu（ロイ
シン）、Arg（アルギニン）、Pro（プロリン）、Lyr
（リジン）、Cys（システイン）。光学中心のないグリ
シンを除いた全アミノ酸は特に指示のない限りＬ配置体
である。LHRHは米国特許第4.159.980号と第4.213.895号
に記載の方法で生産できる。
米国特許第3.880.825;3.941.763号;4.034.082号;4.07
2.668;4.075.192号;4.143.133号;4.143.136号;4.211.76
9号4.234.571号；および4.263.282号はLHRH作動薬（す
なわちアゴニスト）または拮抗薬（すなわちアンタゴニ
スト）として作用するLHRH類似体を開示している。米国
特許第4.010.261号は、生殖周期に作用する体重1kg当た
り２〜200mgのLHRH類似の動物への投与を開示してい
る。
2.668;4.075.192号;4.143.133号;4.143.136号;4.211.76
9号4.234.571号；および4.263.282号はLHRH作動薬（す
なわちアゴニスト）または拮抗薬（すなわちアンタゴニ
スト）として作用するLHRH類似体を開示している。米国
特許第4.010.261号は、生殖周期に作用する体重1kg当た
り２〜200mgのLHRH類似の動物への投与を開示してい
る。
LHRHとその類似体は有望な受精抑制剤として研究され
てきた。遊離LHRHあるいはその作動薬（アゴニスト）を
頻繁に比較的高用量で投与すると、避妊作用を呈する
［Contraception（避妊）、24:647−655（1981）および
Fertility Sterility（避妊と不妊）、38:190−193（19
82）］。
てきた。遊離LHRHあるいはその作動薬（アゴニスト）を
頻繁に比較的高用量で投与すると、避妊作用を呈する
［Contraception（避妊）、24:647−655（1981）および
Fertility Sterility（避妊と不妊）、38:190−193（19
82）］。
また、強力な拮抗薬（アンタゴニスト）の反応復投与
も避妊剤として用いられる。LHRHとその作動薬（アゴニ
スト）は下垂体の感受性低下により作用し、拮抗薬（ア
ンタゴニスト）は競争的阻害により作用する。高用量の
LHRHおよびその作動薬（アゴニスト）または拮抗薬（ア
ンタゴニスト）類似体の避妊その他の抗生腺刺激ホルモ
ン作用は即効性であるが持続時間が短く、頻繁な投与を
必要とする。従って、これらはそれ自体では獣医用ある
いは野生動物用の実用にはならない。加えて、大量の類
似体が望ましくない有害な副作用をひき起こす場合もあ
る。
も避妊剤として用いられる。LHRHとその作動薬（アゴニ
スト）は下垂体の感受性低下により作用し、拮抗薬（ア
ンタゴニスト）は競争的阻害により作用する。高用量の
LHRHおよびその作動薬（アゴニスト）または拮抗薬（ア
ンタゴニスト）類似体の避妊その他の抗生腺刺激ホルモ
ン作用は即効性であるが持続時間が短く、頻繁な投与を
必要とする。従って、これらはそれ自体では獣医用ある
いは野生動物用の実用にはならない。加えて、大量の類
似体が望ましくない有害な副作用をひき起こす場合もあ
る。
担体タンパク質と結合したLHRHあるいはその適当な類
似体もLHRHの宿主抗体形成を誘発する抗原として動物に
投与できる；抗体はその後生体自身のLHRHに対して作用
する。このようにして長期拮抗作用が確立される。LHRH
あるいは種々のLHRH類似体の抗原としての使用は文献に
記載されている：アリムラら、Endocrincolody、93:109
2−1103（1973）;Fraserら、Journal of Endocrindod
y、63:399−406（1974）;Jeffcoateら、Immunochemistr
y、Vol.11,p.75〜77（1974）;Clarkeら、Journal of En
docrinology、78:39−47（1978）;Johnsonら、Animal S
cience、66:719−726（1988）,Falvoら、Animal Scienc
e、63:986−994（1986）;Piqueら、Immunochemistry、V
ol.15、p.55−60（1978）;StevenSら、American Journa
l of Reproductive Immunology、1:307−314（1981）；
および米国特許第3.963.691号。米国特許4.608.251号は
抗LHRH抗体刺激に有用なLHRH類似体とこのような類似体
を用いたワクチンを開示している。
似体もLHRHの宿主抗体形成を誘発する抗原として動物に
投与できる；抗体はその後生体自身のLHRHに対して作用
する。このようにして長期拮抗作用が確立される。LHRH
あるいは種々のLHRH類似体の抗原としての使用は文献に
記載されている：アリムラら、Endocrincolody、93:109
2−1103（1973）;Fraserら、Journal of Endocrindod
y、63:399−406（1974）;Jeffcoateら、Immunochemistr
y、Vol.11,p.75〜77（1974）;Clarkeら、Journal of En
docrinology、78:39−47（1978）;Johnsonら、Animal S
cience、66:719−726（1988）,Falvoら、Animal Scienc
e、63:986−994（1986）;Piqueら、Immunochemistry、V
ol.15、p.55−60（1978）;StevenSら、American Journa
l of Reproductive Immunology、1:307−314（1981）；
および米国特許第3.963.691号。米国特許4.608.251号は
抗LHRH抗体刺激に有用なLHRH類似体とこのような類似体
を用いたワクチンを開示している。
LHRHあるいはこの類似体は通常免疫原性担体と接合し
た後ワクチンとして哺乳動物に投与され免疫系を刺激し
LHRHと反応してその体内濃度を効果的に減じる抗LHRH抗
体を産生する。こうして女性における排卵と黄体形成、
男性における精子形成を含むLHRHの存在に起因する作用
を減弱あるいは消失させる。このようにLHRHあるいは類
似体により誘発された抗LHRH抗体は体内LHRH量を減らす
ことにより効果的に妊娠を妨げる。
た後ワクチンとして哺乳動物に投与され免疫系を刺激し
LHRHと反応してその体内濃度を効果的に減じる抗LHRH抗
体を産生する。こうして女性における排卵と黄体形成、
男性における精子形成を含むLHRHの存在に起因する作用
を減弱あるいは消失させる。このようにLHRHあるいは類
似体により誘発された抗LHRH抗体は体内LHRH量を減らす
ことにより効果的に妊娠を妨げる。
しかし本技法は注射後の最初の期間、期間の長さは様
々であるが、完全に避妊に有効ではない。妊娠を妨げう
る水準までLHRH濃度を減じるに足る量の抗体産生には一
般に約４〜６週間あるいはそれ以上かかる。この遅延期
間中に望まれない妊娠が起こりうる。従って、誘発され
た抗体の代謝寿命中と同様に遅延期間中も妊娠を妨げう
る方法が必要である。このような方法は、特に飼いなら
された／迷い出たペットや野生動物の望まれない妊娠の
避妊法として必要である。
々であるが、完全に避妊に有効ではない。妊娠を妨げう
る水準までLHRH濃度を減じるに足る量の抗体産生には一
般に約４〜６週間あるいはそれ以上かかる。この遅延期
間中に望まれない妊娠が起こりうる。従って、誘発され
た抗体の代謝寿命中と同様に遅延期間中も妊娠を妨げう
る方法が必要である。このような方法は、特に飼いなら
された／迷い出たペットや野生動物の望まれない妊娠の
避妊法として必要である。
現在米国には4300万匹の犬と3100万匹の猫がおりその
数な日々増加している。スカンクやアライグマのような
野生動物に加えて迷い犬や迷い猫が家畜や人間への狂犬
病の主たる感染源であることが知られている。卵巣摘出
や精巣摘出などの生殖器官の外科的除去はこのような動
物の繁殖防止に現在一般的に用いられている方法であ
る。しかし手術は比較的費用がかかり、時間を費し、野
生動物や迷った動物については実用的ではない。公園や
森林保護区域の鹿や馬を含めた野生動物の爆発的な数の
増加を防止するため実用的で認容できる野生動物と放し
飼い動物の出産制限が必要である。
数な日々増加している。スカンクやアライグマのような
野生動物に加えて迷い犬や迷い猫が家畜や人間への狂犬
病の主たる感染源であることが知られている。卵巣摘出
や精巣摘出などの生殖器官の外科的除去はこのような動
物の繁殖防止に現在一般的に用いられている方法であ
る。しかし手術は比較的費用がかかり、時間を費し、野
生動物や迷った動物については実用的ではない。公園や
森林保護区域の鹿や馬を含めた野生動物の爆発的な数の
増加を防止するため実用的で認容できる野生動物と放し
飼い動物の出産制限が必要である。
発明の概要 従って、本発明の一つの目的は哺乳動物の避妊方法を
提供することである。
提供することである。
本発明のもう一つの目的は哺乳動物の避妊のための組
成物を提供することである。
成物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は哺乳動物の避妊に有用なキ
ットを提供することである。
ットを提供することである。
本発明のもう一つの目的は組成物投与直後に有効とな
る哺乳動物の避妊方法を提供することである。
る哺乳動物の避妊方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は長期間の哺乳動物の避妊方
法を提供することである。
法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は可逆的な哺乳動物の避妊方
法を提供することである。
法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は従来技術のワクチン法の特
徴である遅延期間中の哺乳類の避妊方法を提供すること
である。
徴である遅延期間中の哺乳類の避妊方法を提供すること
である。
上記およびその他の目的は、（１）遊離LHRHあるいは
その類似体（好ましくはアゴニストまたはアンタゴニス
ト）と（２）タンパク質とLHRHあるいはその類似体（好
ましくはアゴニストまたはアンタゴニスト）間の免疫原
性複合体を含む組成物の哺乳類への投与により達成され
る。
その類似体（好ましくはアゴニストまたはアンタゴニス
ト）と（２）タンパク質とLHRHあるいはその類似体（好
ましくはアゴニストまたはアンタゴニスト）間の免疫原
性複合体を含む組成物の哺乳類への投与により達成され
る。
好ましい実施例では、遊離LHRHあるいはその類似体と
免疫原性複合体を米国特許第4.608.251号で開示される
ような「ワクチン」として投与する。「ワクチン」投与
から複合体に反応して産生した抗LHRH抗体が避妊に足る
量となるまでの「遅延」期間中の避妊に足る量のLHRHあ
るいはその類似体をワクチン製剤に組み込むことを除い
て、「ワクチン」は上記参照特許に開示されるように調
製する。一般的には、遊離LHRHあるいはその類似体と複
合体の「ワクチン」（注射用製剤）は、遊離LHRHあるい
はその類似体を体重1kg当たり約0.1〜2mg（mg/kg）の用
量で供給し、また複合体を約0.1〜2mg/kgの用量で供給
するに足る量で遊離LHRHあるいはその類似体を含有す
る。
免疫原性複合体を米国特許第4.608.251号で開示される
ような「ワクチン」として投与する。「ワクチン」投与
から複合体に反応して産生した抗LHRH抗体が避妊に足る
量となるまでの「遅延」期間中の避妊に足る量のLHRHあ
るいはその類似体をワクチン製剤に組み込むことを除い
て、「ワクチン」は上記参照特許に開示されるように調
製する。一般的には、遊離LHRHあるいはその類似体と複
合体の「ワクチン」（注射用製剤）は、遊離LHRHあるい
はその類似体を体重1kg当たり約0.1〜2mg（mg/kg）の用
量で供給し、また複合体を約0.1〜2mg/kgの用量で供給
するに足る量で遊離LHRHあるいはその類似体を含有す
る。
遊離LHRHあるいはその類似体は投与から約６週間まで
の間、哺乳動物で避妊作用を発揮し；免疫原性複合体は
投与後約６週間から複合体に反応して形成されたLHRH抗
体が代謝されるまで、一般に約0.5〜２年、避妊作用を
発揮する。米国特許第4.608.251号に開示された油中水
エマルジョンがワクチンのアジュバント（佐剤）とし
て、また遊離LHRHあるいはその類似体の除放性賦形剤と
して作用する。
の間、哺乳動物で避妊作用を発揮し；免疫原性複合体は
投与後約６週間から複合体に反応して形成されたLHRH抗
体が代謝されるまで、一般に約0.5〜２年、避妊作用を
発揮する。米国特許第4.608.251号に開示された油中水
エマルジョンがワクチンのアジュバント（佐剤）とし
て、また遊離LHRHあるいはその類似体の除放性賦形剤と
して作用する。
（１）遊離LHRHあるいはそのアゴニストまたはアンタ
ゴニストと（２）タンパク質と次式のノナペプチド： あるいは次式のデカペプチド： あるいはその混合物間の免疫原性複合体を含む組成物を
哺乳動物に投与し、最初の注射から約２−３年後までの
期間避妊することが最も好ましい。
ゴニストと（２）タンパク質と次式のノナペプチド： あるいは次式のデカペプチド： あるいはその混合物間の免疫原性複合体を含む組成物を
哺乳動物に投与し、最初の注射から約２−３年後までの
期間避妊することが最も好ましい。
本発明のその他の目的、利点、新規の特徴は下記の発
明の詳細な説明で明らかにする。
明の詳細な説明で明らかにする。
発明の詳細な説明 ここで用いられる「遊離LHRHあるいはその類似体」と
いう術語は、天然、合成、組み換えペプチドおよび削
除、伸長、置換その他で変更されたアミノ酸配列をもつ
muteinペプチドと、LHRH類似体として機能する他の化合
物を含むLHRH生物活性のある全ペプチドを包含する。
いう術語は、天然、合成、組み換えペプチドおよび削
除、伸長、置換その他で変更されたアミノ酸配列をもつ
muteinペプチドと、LHRH類似体として機能する他の化合
物を含むLHRH生物活性のある全ペプチドを包含する。
ここで用いられる「LHRHあるいはその類似体」という
術語は、天然、合成、組み換えペプチドおよび削除、伸
長、置換その他で変更したアミノ酸配列をもつmuteinペ
プチドを含むLHRH免疫原性のある全ペプチドを包含す
る。
術語は、天然、合成、組み換えペプチドおよび削除、伸
長、置換その他で変更したアミノ酸配列をもつmuteinペ
プチドを含むLHRH免疫原性のある全ペプチドを包含す
る。
ここで用いられる「遊離LHRHあるいはその類似体」と
いう術語は、遊離LHRHあるいはそのアゴニストまたはア
ンタゴニストを包含する。したがって、「遊離LHRHある
いはその類似体」というときは「遊離LHRHあるいはその
アゴニストまたはアンタゴニスト」も意味する。
いう術語は、遊離LHRHあるいはそのアゴニストまたはア
ンタゴニストを包含する。したがって、「遊離LHRHある
いはその類似体」というときは「遊離LHRHあるいはその
アゴニストまたはアンタゴニスト」も意味する。
また、ここで用いられる［タンパク質とLHRHあるいは
その類似体間の免疫原性複合体」という術語は、タンパ
ク質とLHRHあるいはそのアゴニストまたはアンタゴニス
ト間の免疫原性複合体を包含する。したがって、「タン
パク質とLHRHあるいはその類似体間の免疫原性複合体」
というときは「タンパク質とLHRHあるいはそのアゴニス
トまたはアンタゴニスト間の免疫原性複合体」も意味す
る。
その類似体間の免疫原性複合体」という術語は、タンパ
ク質とLHRHあるいはそのアゴニストまたはアンタゴニス
ト間の免疫原性複合体を包含する。したがって、「タン
パク質とLHRHあるいはその類似体間の免疫原性複合体」
というときは「タンパク質とLHRHあるいはそのアゴニス
トまたはアンタゴニスト間の免疫原性複合体」も意味す
る。
本発明による哺乳動物における避妊方法は哺乳動物に
（１）遊離LHRHあるいはその類似体と（２）タンパク質
とLHRHあるいはその類似体間の免疫原性複合体を含む組
成物を投与することから成る。好ましい避妊方法は
（１）遊離LHRHあるいはそのアゴニストまたはアンタゴ
ニストと（２）タンパク質とLHRHあるいはそのアゴニス
トまたはアンタゴニスト間の免疫原性複合体を含む組成
物を投与することから成る。
（１）遊離LHRHあるいはその類似体と（２）タンパク質
とLHRHあるいはその類似体間の免疫原性複合体を含む組
成物を投与することから成る。好ましい避妊方法は
（１）遊離LHRHあるいはそのアゴニストまたはアンタゴ
ニストと（２）タンパク質とLHRHあるいはそのアゴニス
トまたはアンタゴニスト間の免疫原性複合体を含む組成
物を投与することから成る。
複合体は哺乳類の免疫系がLHRHと反応する抗体を産生
するように誘導するLHRHの免疫原として作用する;LHRH
に対する免疫化はLHRHと反応して男性および女性の内生
的LHRH濃度を下げて妊娠を妨げる抗体を産生する。遊離
LHRHあるいはそのアゴニスト（作動薬類似体）を比較的
高用量で投与した場合、これは正規のLHRHの作用に対す
る下垂体の感受性を低下させることにより避妊剤として
作用する。
するように誘導するLHRHの免疫原として作用する;LHRH
に対する免疫化はLHRHと反応して男性および女性の内生
的LHRH濃度を下げて妊娠を妨げる抗体を産生する。遊離
LHRHあるいはそのアゴニスト（作動薬類似体）を比較的
高用量で投与した場合、これは正規のLHRHの作用に対す
る下垂体の感受性を低下させることにより避妊剤として
作用する。
LHRHアンタゴニスト（拮抗薬類似体）はLHRHとその受
容体と競合して有効LHRH濃度を下げることにより不妊剤
として作用する。
容体と競合して有効LHRH濃度を下げることにより不妊剤
として作用する。
遊離LHRHあるいはその類似体は投与から約６週までの
期間哺乳動物で避妊作用を発揮する；複合体は投与後約
６週から複合体に反応して形成されたLHRH抗体が代謝さ
れるまで、一般には約0.5〜２年の期間避妊作用を発揮
する。従って、遊離LHRHあるいはその類似体とLHRHある
いはその類似体の免疫原性複合体の併用は投与時から妊
娠を妨げることができる；投与と避妊に充分な抗LHRH抗
体の形成までの間の遅延期間中も妊娠は起こらない。
期間哺乳動物で避妊作用を発揮する；複合体は投与後約
６週から複合体に反応して形成されたLHRH抗体が代謝さ
れるまで、一般には約0.5〜２年の期間避妊作用を発揮
する。従って、遊離LHRHあるいはその類似体とLHRHある
いはその類似体の免疫原性複合体の併用は投与時から妊
娠を妨げることができる；投与と避妊に充分な抗LHRH抗
体の形成までの間の遅延期間中も妊娠は起こらない。
遊離LHRHあるいはその類似体はいずれの適当な供給源
からでも得ることができ、すべて当業者周知である。た
とえば、米国特許第4.159.980号と第4.213.895号をここ
に文献として援用するが、これはLHRHあるいはその類似
体の調製法を開示している。
からでも得ることができ、すべて当業者周知である。た
とえば、米国特許第4.159.980号と第4.213.895号をここ
に文献として援用するが、これはLHRHあるいはその類似
体の調製法を開示している。
天然および合成LHRHあるいはその類似体を産生、単
離、精製する他の方法は当業者周知である。
離、精製する他の方法は当業者周知である。
タンパク質とLHRHあるいはその類似体から成る免疫原
性複合体は、ここに文献として援用する米国特許第4,60
8.251号に開示される方法を用いて得られる。LHRHのよ
うなペプチドからハプテン−キャリア複合体を産生する
他の方法は当業者周知である。
性複合体は、ここに文献として援用する米国特許第4,60
8.251号に開示される方法を用いて得られる。LHRHのよ
うなペプチドからハプテン−キャリア複合体を産生する
他の方法は当業者周知である。
遊離LHRHあるいはその類似体と複合体の用量は個々の
哺乳動物と投与する化合物の年令、大きさ、特性により
変動するが、一般的には遊離LHRHあるいはその類似体は
体重1kgあたり約0.1〜2mg（mg/kg）、中でも0.2〜1mg/k
gが望ましいが、その用量で、また複合体は約0.01〜2mg
/kg、中でも0.2〜1mg/kgが望ましいが、の用量で哺乳類
に投与する。
哺乳動物と投与する化合物の年令、大きさ、特性により
変動するが、一般的には遊離LHRHあるいはその類似体は
体重1kgあたり約0.1〜2mg（mg/kg）、中でも0.2〜1mg/k
gが望ましいが、その用量で、また複合体は約0.01〜2mg
/kg、中でも0.2〜1mg/kgが望ましいが、の用量で哺乳類
に投与する。
化合物は１回投与で投与できるが、６〜８週間隔で２
回投与で投与する方がより望ましい。
回投与で投与する方がより望ましい。
本発明による遊離LHRHあるいはその類似体と免疫原性
複合体は、注射、インプラントの利用その他を含むすべ
ての認容できる方法で哺乳動物に投与できる。タイミン
グと投与に用いられる用量レベルの正確な調節ができる
ことから、注射とインプラントが望ましい。本発明によ
るLHRHあるいはその類似体と複合体は非経口的に投与す
ることが望ましい。ここで用いられる非経口的投与とは
静脈注射、筋肉注射、腹膜注射あるいは皮下インプラン
トを意味する。
複合体は、注射、インプラントの利用その他を含むすべ
ての認容できる方法で哺乳動物に投与できる。タイミン
グと投与に用いられる用量レベルの正確な調節ができる
ことから、注射とインプラントが望ましい。本発明によ
るLHRHあるいはその類似体と複合体は非経口的に投与す
ることが望ましい。ここで用いられる非経口的投与とは
静脈注射、筋肉注射、腹膜注射あるいは皮下インプラン
トを意味する。
遊離LHRHあるいはその類似体および免疫原性複合体は
（１）米国特許第4.608.251号記載のように遊離LHRHあ
るいはその類似体と複合体を「ワクチン」で投与する、
（２）米国特許第4.608.251号記載のように複合体を
「ワクチン」で投与し、遊離LHRHあるいははその類似体
を下記のように別の注射用製剤またはインプラントで投
与する、（３）遊離LHRHあるいはその類似体と複合体を
下記のように一つの注射用製剤に調製することによって
哺乳動物へ投与することが望ましい。
（１）米国特許第4.608.251号記載のように遊離LHRHあ
るいはその類似体と複合体を「ワクチン」で投与する、
（２）米国特許第4.608.251号記載のように複合体を
「ワクチン」で投与し、遊離LHRHあるいははその類似体
を下記のように別の注射用製剤またはインプラントで投
与する、（３）遊離LHRHあるいはその類似体と複合体を
下記のように一つの注射用製剤に調製することによって
哺乳動物へ投与することが望ましい。
遊離LHRHあるいはその類似体を「ワクチン」投与から
抗LHRH抗体力価が避妊に足る量となる時までの「遅延」
期間中の避妊に足る量で米国特許第4.608.251号に開示
された「ワクチン」に単純に組み入れることが最も望ま
しい。これは一般に、遊離LHRHあるいはその類似体と複
合体を哺乳動物の体重に応じて遊離LHRHあるいはその類
似体約0.5〜200mgと複合体約0.05〜200mgを含有する油
中水（W/O）エマルジョンに組み入れることを必要とす
る。遊離LHRHあるいはその類似体と複合体の両方が連続
的な油相に囲まれた顕微鏡的な水滴中に含まれる。この
ようなW/Oエマルジョンは複合体のアジュバントとし
て、また遊離LHRHあるいはその類似体を投与後体内に徐
放する放出調節担体として働く。
抗LHRH抗体力価が避妊に足る量となる時までの「遅延」
期間中の避妊に足る量で米国特許第4.608.251号に開示
された「ワクチン」に単純に組み入れることが最も望ま
しい。これは一般に、遊離LHRHあるいはその類似体と複
合体を哺乳動物の体重に応じて遊離LHRHあるいはその類
似体約0.5〜200mgと複合体約0.05〜200mgを含有する油
中水（W/O）エマルジョンに組み入れることを必要とす
る。遊離LHRHあるいはその類似体と複合体の両方が連続
的な油相に囲まれた顕微鏡的な水滴中に含まれる。この
ようなW/Oエマルジョンは複合体のアジュバントとし
て、また遊離LHRHあるいはその類似体を投与後体内に徐
放する放出調節担体として働く。
注射として投与する場合、遊離LHRHあるいはその類似
体および／あるいは免疫原性複合体は生物学的適合性と
遊離LHRHあるいはその類似体および複合体適合性のあ
る、種々の賦形剤、アジュバント（佐剤）、添加剤、希
釈剤のような担体を含有する注射用製剤として哺乳動物
に投与できる。
体および／あるいは免疫原性複合体は生物学的適合性と
遊離LHRHあるいはその類似体および複合体適合性のあ
る、種々の賦形剤、アジュバント（佐剤）、添加剤、希
釈剤のような担体を含有する注射用製剤として哺乳動物
に投与できる。
不揮発性発熱物質を含まない水、滅菌水、および静菌
水等の水性賦形剤も注射溶液調製に適する。これらの水
の形態に加えて、数種の他の水性賦形剤も使用できる。
水等の水性賦形剤も注射溶液調製に適する。これらの水
の形態に加えて、数種の他の水性賦形剤も使用できる。
これには塩化ナトリウム、リンゲル液、ブドウ糖、ブ
ドウ糖と塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液等の滅菌で
きる等張性注射用組成物が含まれる。
ドウ糖と塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液等の滅菌で
きる等張性注射用組成物が含まれる。
綿実油、ゴマ油、ピーナッツ油等の非水性賦形剤やミ
リスチン酸イソプロピル等のエステルも本組成物の溶媒
系として使用できる。
リスチン酸イソプロピル等のエステルも本組成物の溶媒
系として使用できる。
加えて、抗菌性保存剤、抗酸化剤、キレート化剤、緩
衝剤を含む組成物の安定性、無菌性、等張性を高める種
々の添加剤を加えることもできる。しかし使用するいず
れの賦系剤あるいは添加剤も生物学的適合性と本発明に
よる遊離LHRHあるいはその類似体と免疫原性複合体との
適合姓を持っていなければならない。
衝剤を含む組成物の安定性、無菌性、等張性を高める種
々の添加剤を加えることもできる。しかし使用するいず
れの賦系剤あるいは添加剤も生物学的適合性と本発明に
よる遊離LHRHあるいはその類似体と免疫原性複合体との
適合姓を持っていなければならない。
本発明による遊離LHRHあるいはその類似体は哺乳動物
の皮下に挿入した徐放性皮下インプラントの形で哺乳動
物に投与できる。
の皮下に挿入した徐放性皮下インプラントの形で哺乳動
物に投与できる。
インプラントは哺乳動物に植えつけた後ゆっくりと溶
解する丸薬の形か、当業者周知の生物学的適合性および
哺乳動物適合性のある放出モジュールの形をとることが
できる。
解する丸薬の形か、当業者周知の生物学的適合性および
哺乳動物適合性のある放出モジュールの形をとることが
できる。
このような周知の投薬形態は活性成分が数日から数週
間に渡ってゆっくりと放出されるように設計されてお
り、比較的大量の遊離LHRHが最初に放出され、時と共に
減量されていくことが望ましい。インプラントは最初約
0.002〜0.04mg/kg/日、約0.005〜0.02mg/kg/日が望まし
いが、を放出するよう設計される。インプラントは米国
特許第4.608.251号によるワクチンを投与する時とほぼ
同時に哺乳類に挿入すべきである。
間に渡ってゆっくりと放出されるように設計されてお
り、比較的大量の遊離LHRHが最初に放出され、時と共に
減量されていくことが望ましい。インプラントは最初約
0.002〜0.04mg/kg/日、約0.005〜0.02mg/kg/日が望まし
いが、を放出するよう設計される。インプラントは米国
特許第4.608.251号によるワクチンを投与する時とほぼ
同時に哺乳類に挿入すべきである。
要求されてはいないが、本発明の製剤は最初の４〜６
週間に２回以上投与できる。
週間に２回以上投与できる。
遊離LHRHあるいはその類似体が避妊に足る濃度で体内
に存在することを保証し、強い免疫反応を開始するに足
る複合体があることを保証するため、製剤を３から６週
間隔で２回投与することが望ましい。米国特許第4.608.
251号によると、同用量の複合体を含む年一回の追加抗
原刺激ワクチンが効果継続のために推奨される。
に存在することを保証し、強い免疫反応を開始するに足
る複合体があることを保証するため、製剤を３から６週
間隔で２回投与することが望ましい。米国特許第4.608.
251号によると、同用量の複合体を含む年一回の追加抗
原刺激ワクチンが効果継続のために推奨される。
好ましい具体例では、（１）遊離LHRHあるいはその類
似体と（２）タンパク質と次式のナノペプチド： Lys−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2あ
るいは次式のデカペプチド： Gys−Lys−Trp−Ser−Try−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−
NH2あるいはこの混合物間の免疫原性複合体を含む組成
物を米国特許第4.608.251号に開示されるように哺乳動
物に「ワクチン」で投与し、最初の注射から約２−３年
間にわたり妊娠を妨げる。「ワクチン」は、遊離LHRHあ
るいはその類似体を、「ワクチン」投与から抗LHRH抗体
力価が避妊に足るようになる時までの間に「遅延」期間
中に避妊に足る量；一般的にはLHRHあるいはその類似体
的0.1〜2mg/kgと複合体0.01〜2mg/kgでワクチン処方に
組み入れることを除いて、許容に開示されているとおり
に調製する。
似体と（２）タンパク質と次式のナノペプチド： Lys−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2あ
るいは次式のデカペプチド： Gys−Lys−Trp−Ser−Try−Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−
NH2あるいはこの混合物間の免疫原性複合体を含む組成
物を米国特許第4.608.251号に開示されるように哺乳動
物に「ワクチン」で投与し、最初の注射から約２−３年
間にわたり妊娠を妨げる。「ワクチン」は、遊離LHRHあ
るいはその類似体を、「ワクチン」投与から抗LHRH抗体
力価が避妊に足るようになる時までの間に「遅延」期間
中に避妊に足る量；一般的にはLHRHあるいはその類似体
的0.1〜2mg/kgと複合体0.01〜2mg/kgでワクチン処方に
組み入れることを除いて、許容に開示されているとおり
に調製する。
遊離LHRHあるいはその類似体と免疫原性複合体は別個
に投与できるので、本発明は１つの包装内に別個の容
器、（１）遊離LHRHあるいはその類似体と（２）タンパ
ク質とLHRHあるいはその類似体間の免疫原性複合体、を
入れたキットの形式をとる製造商品も企図している。本
キットは、前記哺乳動物へ投与した時に遊離LHRH約0.1
〜2mg/kg/日供給するに足る量の遊離LHRHあるいはその
類似体と、複合体約0.1〜2mg/kg/日供給するに足る量の
複合体を含むものとする。
に投与できるので、本発明は１つの包装内に別個の容
器、（１）遊離LHRHあるいはその類似体と（２）タンパ
ク質とLHRHあるいはその類似体間の免疫原性複合体、を
入れたキットの形式をとる製造商品も企図している。本
キットは、前記哺乳動物へ投与した時に遊離LHRH約0.1
〜2mg/kg/日供給するに足る量の遊離LHRHあるいはその
類似体と、複合体約0.1〜2mg/kg/日供給するに足る量の
複合体を含むものとする。
本発明による遊離LHRHあるいはその類似体と免疫原性
複合体は、各々短期（投与後０〜６週間）と長期（投与
後６週間以上）の哺乳動物の避妊に用いられる。
複合体は、各々短期（投与後０〜６週間）と長期（投与
後６週間以上）の哺乳動物の避妊に用いられる。
ここでいう組成物、キットおよび方法は、遊離LHRHお
よび／あるいはその類似体の種々の配合物および混合物
をLHRHおよび／あるいはその類似体の免疫原性複合体の
種々の配合物および混合物と組み合わせて含むことも規
定されている。
よび／あるいはその類似体の種々の配合物および混合物
をLHRHおよび／あるいはその類似体の免疫原性複合体の
種々の配合物および混合物と組み合わせて含むことも規
定されている。
本発明を一般的に説明してきたが、下記の例を本発明
の個別具体例として挙げその実践と利点を説明する。実
施例は実例として挙げるもので、明細書あるいはクレー
ムをこの方法に従うように限定することを意図するもの
ではない。
の個別具体例として挙げその実践と利点を説明する。実
施例は実例として挙げるもので、明細書あるいはクレー
ムをこの方法に従うように限定することを意図するもの
ではない。
実施例１ １群４〜５匹の若い成熟雌ラットに、表１に示すよう
に、遊離LHRH,Lys−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pr
o−Gly−NH2（以下「LysLHRH」という）、LysLHRH−KLH
複合体（すなわち、LysLHRHがキーホールリンペットヘ
モシアニン（Keyhole Limpet Hemocyanin）に結合した
複合体）、あるいはこれらの配合物を含む製剤0.2mlを
筋注した。
に、遊離LHRH,Lys−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pr
o−Gly−NH2（以下「LysLHRH」という）、LysLHRH−KLH
複合体（すなわち、LysLHRHがキーホールリンペットヘ
モシアニン（Keyhole Limpet Hemocyanin）に結合した
複合体）、あるいはこれらの配合物を含む製剤0.2mlを
筋注した。
処置後24〜48時間以内に繁殖力のある雄ラットを処置
雌と一緒に入れ105日間観察した。抗体力価測定のた
め、定期的に採決した。試験終了時に雌ラットを犠牲に
し生殖器官を調べた。結果を表１に示す。
雌と一緒に入れ105日間観察した。抗体力価測定のた
め、定期的に採決した。試験終了時に雌ラットを犠牲に
し生殖器官を調べた。結果を表１に示す。
表１を見ると、第１群はLHRHが投与後６週間の期間で
は妊娠を妨げることを示し、第２群は避妊効果のないこ
とを示し、第３群はLHRHとLysLHRH−KLH（LysLHRHがKey
hole Limpet Hemocyaninに結合した）複合体の併用は全
試験期間中妊娠を妨げたことを示し、第４群はLysLHRH
−KLHは全ラットが妊娠した遅延期間以降の妊娠を防げ
たことを示し、第５群は若干低用量のLHRHも避妊に有効
である（第３群との比較）ことを示し、第6,7群は1/2用
量と1/4用量（第３群との比較）も避妊に有効であるこ
とを示し、第８群はプラセボを用いた対照群である。
は妊娠を妨げることを示し、第２群は避妊効果のないこ
とを示し、第３群はLHRHとLysLHRH−KLH（LysLHRHがKey
hole Limpet Hemocyaninに結合した）複合体の併用は全
試験期間中妊娠を妨げたことを示し、第４群はLysLHRH
−KLHは全ラットが妊娠した遅延期間以降の妊娠を防げ
たことを示し、第５群は若干低用量のLHRHも避妊に有効
である（第３群との比較）ことを示し、第6,7群は1/2用
量と1/4用量（第３群との比較）も避妊に有効であるこ
とを示し、第８群はプラセボを用いた対照群である。
理論に縛られたくはないが、遊離LysLHRH（第２群）
の避妊の失敗は、LHRHの免疫原性同一性は保たれている
が、ピログルタミン酸の排除とヒスチジンからリジンへ
の置換によると思われる。第４群の全ラットが最初の６
週間に妊娠し、その後妊娠しなかったことから、第２群
における観察と同様のLysLHRHの生物活性の欠如と複合
体の遅延期間の存在が確証された。
の避妊の失敗は、LHRHの免疫原性同一性は保たれている
が、ピログルタミン酸の排除とヒスチジンからリジンへ
の置換によると思われる。第４群の全ラットが最初の６
週間に妊娠し、その後妊娠しなかったことから、第２群
における観察と同様のLysLHRHの生物活性の欠如と複合
体の遅延期間の存在が確証された。
高用量のLHRHは頻繁な注射や一定注入で観察されるよ
うに、感受性を下げることによって妊娠を妨げる。油中
水（W/O）アジュバントの使用により頻繁な注射や一定
注入に似たゆっくりした持続性延長型のLHRHの放出が可
能になる。本発明は単回注射でLHRHの頻繁な注射や注入
によるLHRHに対する活性免疫化への協力効果が得られ、
単回注射長期間妊娠を妨げる。本実施例では油中水エマ
ルジョン中のLHRとLysLHRH−KLHの併用しか用いられて
いないが、適当な強力LHRH類似体とその複合体の併用も
同様に用いることができる。
うに、感受性を下げることによって妊娠を妨げる。油中
水（W/O）アジュバントの使用により頻繁な注射や一定
注入に似たゆっくりした持続性延長型のLHRHの放出が可
能になる。本発明は単回注射でLHRHの頻繁な注射や注入
によるLHRHに対する活性免疫化への協力効果が得られ、
単回注射長期間妊娠を妨げる。本実施例では油中水エマ
ルジョン中のLHRとLysLHRH−KLHの併用しか用いられて
いないが、適当な強力LHRH類似体とその複合体の併用も
同様に用いることができる。
W/Oアジュバント中のLysLHRH−KLH複合体の注射後約
４〜６週間が、避妊に足る抗LHRH抗体力価発生に必要な
期間とみなされる。
４〜６週間が、避妊に足る抗LHRH抗体力価発生に必要な
期間とみなされる。
上記教義にてらして本発明の多くの変更や変動が可能
であることは明らかである。
であることは明らかである。
従って、添付クレームの範囲内で本発明は詳細に記載
された以外の方法で実行可能である。
された以外の方法で実行可能である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 15/18 Ａ６１Ｋ 37/02 １７１ 37/14 (56)参考文献 米国特許4608251（ＵＳ，Ａ) 米国特許4409347（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (21)
- 【請求項１】ヒトを除く哺乳動物の避妊方法で、前記哺
乳動物に（１）遊離LHRHあるいはLHRHのアゴニストまた
はアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似体と
（２）タンパク質とLHRHあるいはLHRHのアゴニストまた
はアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似体間の
免疫原性複合体を含む組成物を投与することから成る方
法。 - 【請求項２】前記組成物が（１）遊離LHRHあるいはLHRH
のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するLHRH
の構造類似体と（２）タンパク質と次式のノナペプチ
ド： あるいは次式のデカペプチド： あるいはこの混合物間の免疫原性複合体を含む請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】前記タンパク質がキーホールリンペットヘ
モシアニンである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】前記遊離LHRHあるいはLHRHのアゴニストま
たはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似体を
0.1〜2mg/kg/日量で投与し、前記複合体を0.1〜2mg/kg/
日量で投与する請求項１記載の方法。 - 【請求項５】前記組成物を非経口的に投与する請求項１
記載の方法。 - 【請求項６】生物適合性があって組成物にも適合性があ
る担体と、避妊に足る量の前記組成物とを含む注射用製
剤で前記組成物を投与する請求項５記載の方法。 - 【請求項７】前記担体が油中水エマルジョンである請求
項６記載の方法。 - 【請求項８】前記遊離LHRHあるいはLHRHのアゴニストま
たはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似体と
前記複合体を別個に投与する請求項１記載の方法。 - 【請求項９】（１）前記融LHRHあるいはLHRHのアゴニス
トまたはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似
体は、生物適合性があって前記遊離LHRHあるいはLHRHの
アゴニストまたはアンタゴニストとして作用するLHRHの
構造類似体にも適合性があるインプラント材料と、避妊
に足る量の前記遊離LHRHあるいはLHRHのアゴニストまた
はアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似体とを
含むインプラントを用いて投与され、（２）前記複合体
は、生物適合性があって前記複合体にも適合性がある担
体と、避妊に足る量の前記複合体とを含む注射用製剤を
用いて投与される請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】（１）前記遊離LHRHあるいはLHRHのアゴ
ニストまたはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造
類似体は、生物適合性があって前記遊離LHRHあるいはLH
RHのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するLH
RHの構造類似体にも適合性がある担体と、避妊に足る量
の前記遊離LHRHあるいはLHRHのアゴニストまたはアンタ
ゴニストとして作用するLHRHの構造類似体とを含む注射
用製剤を用いて投与され、（２）前記複合体は、生物適
合性があって前記複合体にも適合性がある担体と、避妊
に足る量の前記複合体とを含む注射用製剤を用いて投与
される請求項８記載の方法。 - 【請求項１１】（１）遊離LHRHあるいはLHRHのアゴニス
トまたはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似
体と（２）タンパク質とLHRHあるいはLHRHのアゴニスト
またはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似体
間の免疫原性複合体を含む哺乳動物の避妊用組成物。 - 【請求項１２】（１）遊離LHRHあるいはLHRHのアゴニス
トまたはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似
体と（２）タンパク質と次式のノナペプチド： あるいは次式のデカペプチド： あるいはこの混合物間の免疫原性複合体を含む請求項11
記載の組成物。 - 【請求項１３】前記タンパク質がキーホールリンペット
ヘモシアニンである請求項11記載の組成物。 - 【請求項１４】 前記哺乳動物に投与した時に0.1〜2mg/kg/日量で供給す
るに足る量の前記遊離LHRHあるいはLHRHのアゴニストま
たはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似体
と、0.1〜2mg/kg/日量で供給するに足る量の前記複合体
とを含む請求項11記載の組成物。 - 【請求項１５】生物適合性があって組成物にも適合性が
ある担体と、避妊に足る量の前記遊離LHRHあるいはLHRH
のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するLHRH
の構造類似体と前記複合体とを含む注射用製剤の形態で
ある請求項11記載の組成物。 - 【請求項１６】油中水エマルジョン中に前記遊離LHRHあ
るいはLHRHのアゴニストまたはアンタゴニストとして作
用するLHRHの構造類似体と前記複合体とを含む「ワクチ
ン」の形態である請求項15記載の組成物。 - 【請求項１７】（１）前記遊離LHRHあるいはLHRHのアゴ
ニストまたはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造
類似体は、生物適合性があって前記遊離LHRHあるいはLH
RHのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するLH
RHの構造類似体にも適合性があるインプラント材料と、
避妊に足る量の前記遊離LHRHあるいはLHRHのアゴニスト
またはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造類似体
とを含むインプラントの形態であり、（２）前記複合体
は、生物適合性があって前記複合体にも適合性がある担
体と、避妊に足る量の前記複合体とを含む注射用製剤の
形態である請求項11記載の組成物。 - 【請求項１８】（１）前記遊離LHRHあるいはLHRHのアゴ
ニストまたはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造
類似体は、生物適合性があって前記遊離LHRHあるいはそ
のアゴニストまたはアンタゴニストにも適合性がある担
体と、避妊に足る量の前記遊離LHRHあるいはLHRHのアゴ
ニストまたはアンタゴニストとして作用するLHRHの構造
類似体を含む注射用製剤の形態であり、（２）前記複合
体は、生物適合性があって前記複合体にも適合がある担
体と、避妊に足る量の前記複合体とを含む注射用製剤の
形態である請求項11記載の方法。 - 【請求項１９】一つの包装中別個の容器に（１）遊離LH
RHあるいはLHRHのアゴニストまたはアンタゴニストとし
て作用するLHRHの構造類似体と（２）タンパク質とLHRH
あるいはLHRHのアゴニストまたはアンタゴニストとして
作用するLHRHの構造類似体間の免疫原性複合体を含むキ
ット。 - 【請求項２０】前記哺乳動物に投与した時に0.1〜2mg/k
g/日量で供給するに足る量の前記遊離LHRHあるいはLHRH
のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するLHRH
の構造類似体と、0.1〜2mg/kg/日量で供給するに足る量
の前記複合体を含む請求項19記載のキット。 - 【請求項２１】一つの包装中別個の容器に、（１）遊離
LHRHあるいはLHRHのアゴニストまたはアンタゴニストと
して作用するLHRHの構造類似体と（２）タンパク質と次
式のノナペプチド： あるいは次式のデカペプチド： あるいはこの混合物間の免疫原性複合体を含む請求項19
記載のキット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/250,557 US5036047A (en) | 1988-09-29 | 1988-09-29 | Method and composition for preventing conception |
| US250,557 | 1988-09-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04503663A JPH04503663A (ja) | 1992-07-02 |
| JP3176051B2 true JP3176051B2 (ja) | 2001-06-11 |
Family
ID=22948234
Family Applications (1)
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