JP3167335B2 - ブラジキニンアンタゴニストとしての１，４―ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規な1,4−ジヒドロピリジン化合物、よ
り具体的には、ジヒドロピリジン環の２位に結合した置
換又は非置換のカルバモイルメチル基を有する、1,4−
ジヒドロピリジン化合物に関する。前記の化合物は、ブ
ラジキニンのアンタゴニストとして有用であり、従っ
て、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症、心臓血管の疾
病、疼痛（pain）、普通の風邪、アレルギー、ぜんそ
く、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷（injur
y）、多重外傷などの治療に有用である。また、本発明
は、本発明の1,4−ジヒドロピリジン化合物及び薬剤学
的に許容することのできる担体を含む、前記の臨床的状
態の治療に有用な医薬組成物にも関する。

背景技術 ブラジキニン（BK）は、高分子量キニノーゲンに対す
る多用なプラズマ酵素（例えば、カリクレイン）の作用
によって、哺乳動物において正常な状態で産出される。
BKは、その２種類のレセプターサブタイプB₁及びB₂と同
様に、哺乳動物において広く分布している。B₁レセプタ
ーにおけるBKの作用には、主に、動脈及び静脈調製物の
収縮が含まれるが、BKは、末梢抵抗管を弛緩させること
もできる。

しかし、BKのより重要な多くの機能（例えば、血管の
透過性、疼痛、及び血管拡張の増加）は、B₂レセプター
によって媒介される。B₂レセプターにおけるこれらの効
果は、多くの疾病、例えば、炎症、心臓血管の疾病、疼
痛、及び普通の風邪におけるBKの役割の原因であると考
えられている。従って、B₂レセプターにおけるアンタゴ
ニストには、かなりの治療用途が見出されるであろう。
従って、この領域におけるほとんどの努力は、BK構造の
ペプチド類似体に向けられており、それらの中には、鎮
痛剤、及び抗炎症剤として研究されてきたものである。

良好なB₂アンタゴニスト活性及び良好な代謝安定性を
有するB₂レセプターの非ペプチドアンタゴニストが、提
供されることになれば望ましいもあろう。

発明の簡単な説明 本発明は、以下の式（Ｉ）： ［式中、A¹及びA²は、それぞれハロゲン原子であり;X
は、CO基、Ｓ（Ｏ）_２基、又はＳ（Ｏ）−（CH₂）_ｎ基
〔ここで、イオウ原子はフェニル基に直接結合してお
り、ｎは、０、１又は２（好ましいｎは、０である）〕
であり；そしてR¹は、場合により炭素数１〜４のアルキ
ル基、ヒドロキシ基、ジオキサラニル基、若しくはオキ
ソ基で置換されていることがある、８−アザビシクロ
［3.2.1］オクチル基、キヌクリジニル基、ビシクロ
［3.3.0］オクチル基、炭素数３〜10のシクロアルキル
基、2,3,5,6−テトラヒドロ−4H−チオピラニル基、又
は（炭素数３〜６のシクロアルキル）−炭素数１〜４の
アルキル基である］で表される化合物及び薬剤学的に許
容することのできるその塩を提供する。

本発明のジヒドロピリジン化合物は、優れたブラジキ
ニンアンタゴニスト活性を有し、従って、哺乳動物、特
にヒトにおけるブラジキニンに起因する医学的状態、例
えば、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレ
ルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭
部損傷、多重外傷などの治療に有用である。

また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表されるジ
ヒドロピリジン化合物又はその薬剤学的に許容すること
のできる塩と薬剤学的に許容することのできる担体とを
含む、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレ
ルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭
部損傷、多重外傷などの治療用の医薬組成物も提供す
る。

また、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）
で表される化合物を投与することを含む、前記哺乳類に
おける、疾病状態ブラジキニンに起因する疾病状態の治
療方法にも関する。

発明の詳細な説明 好ましいA¹及びA²は、塩素原子である。

好ましいR¹が、８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクト−３−イル基、キヌクリジン−３−イル基、
３−ヒドロキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−イル
基、［１−（ヒドロキシ）シクロペンチル］エチル基、
又は３−オキソ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−イル
基である。

本発明のジヒドロピリジン化合物の中で好ましい個々
の化合物は、 ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
３−イル）１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−
フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６
−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロラ
イド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−（２−オ
キソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３−キヌク
リジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒド
ロクロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−（２−オ
キソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３−ヒドロ
キシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−イル）ピペラジ
ン−１−イル〕カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレートヒドロクロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−｛２
−［１−（ヒドロキシ）シクロペンチル］エチルピペラ
ジニル｝カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニル
メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ
ート； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−
６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
−（３−ヒドロキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−
イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フ
ェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレートモノヒドロクロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
−（３−オキソ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−イ
ル）ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルス
ルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート，モノクエン酸； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
−（シス−1,5−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［3.
3.0］オクト−７−イル）−ピペラジニル〕カルボニル
メチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート，モノヒドロ
クロライド；及び ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−［４
−（５−オキソ−シクロオクチル）−ピペラジニル］カ
ルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジルボキシレート，モノヒ
ドロクロライドである。

前記の化合物の中で、より好ましい化合物は、 ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６
−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６
−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロラ
イド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−（２−オ
キソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３−キヌク
リジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒド
ロクロライド；及び ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−（２−オ
キソ−２−フェニルエチル）−２−〔４−（３−ヒドロ
キシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−イル）ピペラジ
ン−１−イル〕カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレートヒドロクロライドであ
る。

前記の化合物の中で最も好ましい化合物は、 ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６
−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロライド；及
び ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６
−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロラ
イドである。

一般的合成 式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物
は、当業者に公知の多用な合成方法によって調製するこ
とができる。例えば、式（Ｉ）で表されるジヒドロピリ
ジン化合物は、化合物（II）と化合物（III）とを反応
させ、続けて、所望により、R¹が水素原子である化合物
をR¹が水素原子以外の基である化合物に返換することに
よって、以下の調製方法Ａに記載のとおりに調製するこ
とができる。

（ここで、Ｚは、水素原子又は低級アルキル基、例え
ば、メチル基及びエチル基であり；そして他の記号は、
前記と同じ意味であるが、但し、Ｘは、保護されたカル
ボニル基、スルフィド基、又はスルホキシド基であ
る。） 調製方法Ａにおいて、Ｚが低級アルキル基である場合
には、化合物（II）の２位にあるエステル残基の選択的
鹸化を最初に行い、続い酸性化することにより遊離酸と
し、これをピペラジン化合物（III）とカップリングさ
せて、ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）を得ることができ
る。Ｚが水素原子である場合には、化合物（II）を、ピ
ペラジン化合物（III）と直接カップリングさせて、ジ
ヒドロピリジン化合物（Ｉ）を得ることができる。この
場合において、最終化合物中のＸがカルボニル基である
ならば、前記カルボニル基は、通常の保護基で保護され
ていることができ、これは通常の方法によって、後の工
程において除去する。カルボキシ基に適した保護基は、
例えば炭素数１〜４のアルキル基（特に、メチル基又は
エチル基）であり、これは適当な塩基、例えばアルカリ
金属の水酸化物（例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナ
トリウム）での加水分解によって除去することができ
る。

前記の選択的鹸化及び前記の酸性化は、通常の手順に
よって実施することができる。典型的な手順では、選択
的鹸化は、水性メタノール中の2N水酸化ナトリウムで処
理することによって実施する。典型的な手順では、前記
酸性化は、適当な反応不活性溶媒中の1N塩酸で処理する
ことによって実施する。

前記の得られた酸と４−Ｎ−置換ピペラジンとの間の
カップリング反応は、前記の反応不活性溶媒（好ましく
は、ジクロロメタン）中で、カップリング剤、例えば、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、水溶性カル
ボジイミド（WSCD）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカル
ボニル−1,2−ジヒドロキノリン、Bop剤［ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート］、ジエチルア
ゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエ
チルシアノホスホン酸、及びジフェニルホスホリルアジ
ドを用いて実施することができる。この反応は、−30℃
〜40℃、通常０℃〜25℃の範囲の温度で、10分間〜96時
間、通常30分間〜24時間で実施することができる。

化合物（Ｉ）は、R¹が水素原子である相当する化合物
（Ｉ）から、その末端窒素を適当なアルデヒド又はケト
ンで還元的アルキル化することによって得ることができ
る。前記還元的アルキル化は、適当な反応不活性溶媒中
で、適当な還元剤、例えば、NaBH₄、NaBH₃CN、又はNaBH
（OAc）_３の存在下で、−20〜120℃、通常０〜80℃の範
囲の温度で、10分間〜１週間、通常30分間〜96時間で、
場合により分子ふるいの存在下で実施することができ
る。

更に、ここで用いる４−Ｎ−置換ピペラジン（III）
は、公知であるか、あるいは公知の方法によって調製す
ることができる。例えば、４−Ｎ−置換ピペラジンは、
（１）適当なハロゲン化アルキル（R¹−ハロゲン原子）
による４−Ｎ−保護ピペラジンのＮアルキル化、あるい
は、（２）還元剤存在下での、適当なアルデヒド又はケ
トンによる４−Ｎ−保護ピペラジンの還元的アミノ化、
及び続いてのアミノ保護基の脱保護によって調製するこ
とができる。適当なアミノ保護基としては、例えば、ベ
ンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びｔ−ブト
キシカルボニル基を挙げることができる。適当な還元剤
としては、例えば、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド、アルミニウム系還元剤、ボラン、ボロハイドライ
ド、又はトリアルキルシランを挙げることができる。所
望なR¹基の導入が終了した後、適当な標準的手順によっ
てアミノ保護基を除去して目的の化合物を得る。

化合物（II）は、以下の調製方法Ｂ−１〜Ｂ−３に記
載のいくつかの方法によって調製することができる。

（ここで、全ての記号は、前記と同じ意味であるが、但
し、Ｘは、保護されたカルボニル基、スルフィド基、又
はスルホキシド基である。） この方法はA.Sausins and G.Duburs,Heterocycles,
1988,27,269中に記載の変形ハンチ合成を利用してい
る。この方法では、β−ケトエステル（IV）と、置換ベ
ンズアルデヒド（Ｖ）とを最初に反応させて化合物（V
I）を得る。この場合において、最終化合物中のＸがカ
ルボニル基であるならば、前記カルボニル基は、通常の
保護基で保護されていることができ、通常の方法によっ
て後の工程において除去する。カルボニル基に適した保
護基は、例えば、ジ−（炭素数１〜４のアルキル）ケタ
ール（特には、ジメチル又はジエチルケタール）、又は
炭素数２〜３のアルキレングリコールケタールであり、
これらは、適当な酸、例えば希釈した鉱酸（例えば、希
塩酸、希スルホン酸）；有機スルホン酸（例えば、ｐ−
トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸）；ポリマ
ーサポート樹脂；カルボン酸（例えば、ギ酸、トリフル
オロ酢酸）；トリ（炭素数１〜３のアルキル）シリルイ
オダイドでの加水分解によって除去することができる。
この反応は、適当な反応不活性溶媒中で実施することが
できる。適当な溶媒としては、例えば、水性、又は非水
性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトン、ジメトキシエタン、炭素数１〜４、アセ
トニトリル）；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホ
ルム、ジクロロエタンを挙げることができる。この反応
は、０℃〜150℃、好ましくは40℃〜80℃の温度で10分
間〜24時間、好ましくは30分間〜３時間で実施すること
ができる。

その後、前記において得た化合物（VI）と、化合物
（VII）とを、適当な縮合剤（例えばルイス酸）の存在
下又は不在下で反応させて、式（II）で表される1,4−
ジヒドロピリジンの化合物を得る。この反応は、前記の
反応不活性溶媒の存在下又は不在下で実施することがで
きる。しかし、この反応は、溶媒の不在下で実施するこ
とが好ましい。この反応は、０℃〜200℃、好ましくは6
0℃〜150℃の温度で、30分間〜48時間、好ましくは10時
間〜24時間で実施することができる。

更に、ここで用いることのできるβ−ケトエステル
（IV）及び置換されたベンズアルデヒド（Ｖ）は、既に
公知であるか、あるいは公知の方法によって調製するこ
とができる。例えば、β−ケトエステル（IV）は、
（１）D.Scherling,J.Labelled Compds.Rediopharm.,1
989,27,299;（２）C.R.Holmquist and E.J.Roskamp,
J.Org.Chem.,1989,54,3258;（３）S.N.Huckin and L.
Weiler,J.Am.Chem.S℃.,1974,96,1082;（４）J.C.S.Per
kin I,1979,529;及び（５）Synthesis,1986,37;J.C.S.
Chem.Commun.,1977,932中に記載されているような、報
告されている方法に従って調製することができる。

（ここで、全ての記号は前記と同じ意味であるが、但
し、Ｘは、保護されたカルボニル基、スルフィド基、又
はスルホキシド基である。） この方法は、３成分ハンチ反応を利用している。典型
的な手順では、β−ケトエステル（IV）、置換されたベ
ンズアルデヒド（Ｖ）、及び化合物（VII）を、適当な
前記の反応不活性溶媒、（好ましくは、低級アルカノー
ル、例えば、メタノール及びエタノール）中で一緒に加
熱することができる。好ましくは、低級アルカン酸、例
えば酢酸を、触媒として少量加える。この反応混合物
を、０℃〜200℃、好ましくは室温から還流温度で、30
分間〜１週間加熱することができる。

（ここで、全ての記号は、前記と同じ意味であるが、但
し、Ｘは、保護されたカルボニル基、スルフィド基、又
はスルホキシド基である。） この方法も、前記のように３成分ハンチ反応を利用し
ている。この方法でも、前記の反応条件と同様の反応条
件を用いることができる。

エナミンである化合物（VIII）は、公知化合物である
か、又は公知の方法によって調製することができる。例
えば、エナミン化合物（VIII）は、β−ケトエステル
（IV）とアンモニウムとを反応させることによって調製
することができる。また特に、前記のβ−ケトエステル
（IV）は、前記で列挙した適当な溶媒中に溶解すること
もできる。アンモニアガス過剰量を、０〜60℃の温度
で、前記の溶液中に導入する。あるいは、β−ケトエス
テル（IV）を含む前記の溶液に、前記の溶媒に溶解した
アンモニアを含む溶液を加え、そして得られた混合物
を、０〜60℃の温度で反応させて、化合物（VIII）を得
る。この方法では、−Ｘ−フェニル部分を変性して、ジ
ヒドロピリジン（Ｉ）の６位に結合する所望の−CH₂−
Ｘ−フェニル部分を有する、式（Ｉ）で表されるジヒド
ロピリジン化合物を得る方がより容易である。

前記の調製方法に記載されている式（Ｉ）で表される
化合物及び中間体は、通常の手順、例えば、再結晶化、
又はクロマトグラフィー精製によって、単離及び精製す
ることができる。

本発明のジヒドロピリジン化合物は、少なくとも不整
中心１個を有するので、それらは種々の立体異性形態又
は立体配置で存在することが可能である。従って、前記
の化合物は、（＋）−及び（−）−の光学的活性形態で
別々に、あるいはそれらのラセミ体又は（±）−混合物
として存在することができる。それらすべての形態が本
発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は、公知の方法
（例えば、最終生成物若しくはその中間体の調製におけ
る、光学適選択反応又はクロマトグラフィー分離）によ
って得ることができる。

本発明のジヒドロピリジン化合物が、塩基性化合物で
ある場合には、それらは多様な無機酸及び有機酸と共
に、広範囲で多様な種々の塩を形成することができる。

前記の式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン
塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩
を調製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩（すなち薬
学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例え
ば、クロライド塩、ブロマイド塩、ヨージド塩、硝酸
塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リ
ン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエ
ン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及び
パモ酸塩［すなわち、1,1′］メチレン−ビス（２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸であ
る。前記の酸付加塩は通常の手順によって調製すること
ができる。

式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物
は、有意なブラジキニンレセプター結合活性を示し、従
って、哺乳動物、特にヒトにおける広範で多様な臨床的
状態の治療において価値がある。前記の状態には、例え
ば、炎症、心臓毛血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレ
ルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭
部損傷、多重外傷などを挙げることができる。

従って、これらの化合物は、ヒトをはじめとする哺乳
動物における前記の臨床的状態のいずれかの制御及び／
又は治療用ブラジキニンアンタゴニストとしての治療用
途に容易に適合する。

本発明のジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアン
タゴニストとしての活性は、放射性リガンドを用いて、
B₂レセプターを発現するIMR90細胞中のブラジキニンレ
セプター部位における、ブラジキニンの結合を阻害する
能力によって決定する。

ジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアンタゴニス
ト活性は、例えば、Baenziger N.L.,Jong Ｙ−J.I.,Y
ocum S.A.,Dalemar L.R.,Wilhelm B.,Vaurek R.,St
ewart J.M.,Eur.J.Cell Biol.,1992,58,71−80に記載
の標準的アッセイ手順を用いることによって評価する。
この方法は、ラット、モルモット若しくは猿の組織、又
はA431若しくはIMR90細胞内のブラジキニンレセプター
部位において放射能標準ブラジキニンリガンドの量を50
％まで減少させるのに必要な、個々の化合物の濃度を決
定し、それによって各供試化合物に対する特性IC₅₀値を
得ることを本質的に含んでいる。

より具体的には、前記のアッセイは、以下のように実
施する。始めに、ラット、モルモット、又は猿の回腸組
織を細かく刻み、そして大豆トリプシン阻害剤0.1mg/ml
を含む25mMピペラジン−N,N′−ビス（２−エタンスル
ホン酸）（PIPES）緩衝液（pH6.8）中に懸濁する。次
に、その組織を＃６セッティグのポリトロンホモジェナ
イザーを用いて30秒間ホモジェナイズし、そして30,000
×ｇで20分間遠心する。ペレットを、同じ緩衝液でホモ
ジェナイズし、再び遠心する。その組織ペレット、IMR9
0細胞を、25mM−PIPES緩衝液［ジチオトレイトール（1.
25mM）、バシトラシン（1.75μg/ml）、ｏ−フェナント
ロン（125μＭ）、カプトプリル（captopril）（6.25μ
Ｍ）、及び牛血清アルブミン（BSA）（1.25mg/ml）を含
む］（pH6.8）中に懸濁して、組織／細胞懸濁液を調製
する。次に、２％DMSO（最終）及び0.1％BSA（w/v）を
含むリン酸塩緩衝塩水（PBS,pH7.5）中に溶解した供試
化合物溶液10μｌ、又は0.1％BSA（w/v）を含むPBS（pH
7.5）中のブラジキニン（12.5μＭ）10μｌを、96ウェ
ル反応プレート中に入れる。前記96ウェルプレート中
の、前記の化合物溶液又はブラジキニン溶液に、［3H］
ブラジキニン（8.3nM）15μｌを加える。最終的には、
前記の組織又は細胞懸濁液100μｌを、前記プレート中
の前記混合物に加え、そして25℃で１時間インキュベー
トする。インキュベーション後に、前記反応プレート中
の得られた生成物を、0.1％ポリエチレンイミンに予備
浸漬しておいたLKBフィルターマットを通してろ過す
る。そのろ液を、スカトロン（Skatron）自動細胞ハー
ベスターを用いて洗浄する。組織結合放射能は、LKBベ
ータプレート計数機を用いて決定する。IC₅₀値は、式： 結合＝Bmax/（１＋［Ｉ］/IC₅₀） （式中、［Ｉ］は供試化合物の濃度を意味する）を用い
て決定する。

後述する実施例において調製した全化合物を、この方
法で試験したところ、そのレセプターにおける結合の阻
害に関して、0.2nM〜10nMのIC₅₀値を示した。

イン・ビボにおける、ジヒドロピリジン化合物のブラ
ジキニンアンタゴニスト活性は、血しょう漏出試験によ
って評価する。この試験は、ラット膀胱内のブラジキニ
ン誘発血しょう漏出の量を50％まで減少させるのに必要
な個々の化合物の濃度を決定し、それによって各供試化
合物に対して特性EC₅₀値を得ることを本質的に含んでい
る。

より具体的には、前記のアッセイは、以下のように実
施する。3.5週齢の雄性Sprague−Dawlewラットを、Char
les River Japan Inc.から購入する。前記のラット
には、ストックダイエット（Charles River Japan I
nc.から購入したCRF）を食べさせ、そして少なくとも３
日間は、標準的条件下（温度＝23±１℃、及び湿度＝55
±５％）に維持する。このラットを、実験前に一晩絶食
させる。各試験群は、ラット５匹からなる。

ブラジキニン（Peptide Ins.から購入）を、生理的
塩水（0.9％塩化ナトリウム）中に、10nmol/mlの濃度に
溶解する。エバンスブルー（Wako Pure Chemical,日
本）10mg/mlを含む前記の生理的塩水溶液中に、種々の
濃度で供試ジヒドロピリジン化合物を溶解又は懸濁させ
る。

前記のラットに、カプトプリル［5mg/kg（体重）］を
腹腔内（i.p.）注射し、そして20分後に、ネムブタール
（Nembutal）（Abbott）［2.5mg/kg（体重）］を投与す
ることによってラットに麻酔をかける。５分後に、エバ
ンスブルーを含む供試化合物溶液を、体重当たり3ml/kg
の投与量で、前記のラットに静脈（i.v.）注射する。更
に５分後、ブラジキニンを、体重当たり10nmol/kgの投
与量で静脈注射する。その後、前記のラットを、首を脱
臼させることにより殺し、そして膀胱を摘出する。その
膀胱を、60℃で、少なくとも16時間、ホルムアミド1ml
で別個に処理して、その組織からエバンスブルーを抽出
する。その抽出物の吸光度を、605nmで分光光度的に測
定して、色素濃度を決定する。個々の供試化合物の効果
は、その膀胱中に漏出したエバンスブルーの量を、コン
トロール（供試化合物の代わりに塩水を使用）と比較し
たパーセンテージとして計算する。後述する実施例にお
いて調製したいくつかの化合物は、この試験系におい
て、膀胱漏出の阻害が濃度0.2μＭのときに顕著な活性
を示したが、構造的類似化合物のいくつか｛例えば、ジ
メチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−［２−（２
−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イル）−
１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート｝は、濃度1.5μＭ
で、有意なイン・ビボ活性を示さなかった。

式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物
は、経口、非経口、又は局所のいずれの経路によっても
哺乳動物に投与することができる。一般的に、これらの
化合物は、１日当たり0.3mg〜750mg、好ましくは１日当
たり10mg〜500mgの範囲の投与量でヒトに投与すること
が最も望ましいが、当然のことながら治療される対象者
の体重及び体調、治療する疾病の状態、並びに選択した
個々の投与経路によって変化させることになるであろ
う。しかし、炎症の治療用としては、例えば、１日当た
り0.06mg〜2mg/kg（体重）の範囲内の投与レベルで用い
るのが最も望ましい。

本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容する
ことのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記
投与経路のいずれによっても投与することができ、そし
て前記の投与は、単回又は複数回の投与で実施すること
ができる。また特に、本発明の新規な治療剤は、広範で
多様な種々の投与形態で、すなわち、種々の薬剤学的に
許容することのできる不活性担体と組み合わせて、錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンデー、
粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（salves）、坐薬、ゼリ
ー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏（ointmrn
t）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ等
の形態で、投与することができる。前記の担体には、固
体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体、及び各種の無毒性
有機溶媒などが含まれる。更に、経口投与用の医薬組成
物に、適当に甘味及び／又は香味を付与することができ
る。一般的に、本発明の治療有効化合物は、濃度レベル
が５重量％〜70重量％、好ましくは10重量％〜50重量％
の範囲で、前記の投与形態中に存在させる。

経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微晶性セルロ
ース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二
カリウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々の崩壊
剤、例えば、デンプン（好ましくは、コーン、ポテト、
又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び或る種の
コンプレックスシリケート（complexsilicate）、並び
に顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、ス
クロース、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に用いる
ことができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、
錠剤化の目的に、しばしば非常に有用である。また、同
様のタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填
剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材
料には、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレ
ングリコールも含まれる。経口投与用に水性懸濁液及び
／又はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又
は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤
及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそ
れらの混合物の活性成分とを組み合わせることができ
る。

非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は
水性プロピレングリコール中の本発明化合物の溶液を用
いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当
に緩衝化（好ましくはpH＞８）した方がよく、そして液
体希釈剤は最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈
注射の目的に適している。前記の油性溶液は、関節内、
筋肉内及び皮下の注射目的に適している。滅菌条件下に
おけるこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準
的製剤技術によって容易に実施することができる。更
に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化合物を
局所的に投与することもできる。これは、標準的製剤慣
行に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏
（ointments）等によって行うことが好ましい。

実施例 以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例の具体的事項に限定されるもの
ではないと理解されたい。融点は、Buchiマイクロ融点
装置で計測し、修正していない。赤外線吸収スペクトル
（IR）は、Shimazu赤外分光計（IR−470）によって測定
した。特に断らない限り、¹H及び¹³ ₆Cの核磁気共鳴スペ
クトル（NMR）は、CDCl₃で、JEOLNMR分光計（JNM−GX27
0,270MHz）によって測定し、そしてピークの位置は、pp
m（parts per million）［テトラメチルシラン又はｔ
−ブタノール（D₂O中1.28ppm）からダウンフィールド］
で表す。ピークの形状は、以下のように示す。ｓ＝一重
線;d＝二重線;t＝三重線;m＝多重線;br＝幅広（broa
d）。

実施例1:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメ
チル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロラ
イド A.メチル ２−（2,6−ジクロロフェニルメチリデン）
−３−オキソ−４−フェニルチオブタノエート 水素化ナトリウム（17.32g,0.433mol）を、ヘキサン
（100ml×２）で洗浄し、続いてジメチルホルムアミド
（300ml）中に懸濁した。その混合物に、氷−メタノー
ル浴冷却下で、内部温度を５〜10℃に制御しながら、窒
素雰囲気下で、DMF（50ml）中のチオフェノール（44.5m
l,0.433mol）を滴下した。−５℃で1.5時間撹拌した後
に、その反応混合物に、氷−メタノール−浴冷却下で、
内部温度を５〜10℃に制御しながら、窒素雰囲気下で、
メチル ４−クロロアセトアセテート（50ml,0.433mo
l）を滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。混合物を、1N−HClでpH2まで、氷浴冷却下で酸性化
し、続いてEtOAc（500ml）とH₂O（100ml）との間で分配
した。水性相を、EtOAc（250ml×２）で抽出した。一緒
にした抽出物を約500mlまで濃縮し、続いてNaHCO₃水溶
液（150ml）及びブライン（100ml×３）で洗浄した。有
機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し
て、オレンジ色油状体としてメチル ４−フェニルチオ
アセトアセテート（100.88g,収率＝104％）（DMF1/6等
量を含む）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）:7.42−7.18（m,5H）,3.80（s,2H）,
3.71（s,3H）,3.65（s,2H） この油状体に、2,6−ジクロロベンズアルデヒド（75.
9g,0.433mol）、酢酸（5.5ml g,96mmol）、ピペリジン
（5.5ml,55.6mmol）及びベンゼン（300ml）を加えた。
この混合物を蒸留して最初の留出物（約50ml）を除去
し、続いて蒸留器をDean Starkトラップに交換して、
水を共沸的に除去しながら２時間還流した。混合物をEt
OAc（500ml）で希釈し、そして1N−HCl（100ml）、飽和
NaHCO₃（100ml）、続いてブライン（100ml×３）で洗浄
した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
真空条件下で濃縮して、黄色油状体を得た。前記油状体
を、シリカゲル（2kg）上のカラムクロマトグラフィー
（溶離液として、ヘキサン／酢酸エチル＝50/1,10/1,続
いて5/1）によって精製して、ベンジリデン誘導体136.6
3g（82.8％）を得た。これは、二重結合異性体の3:1混
合物である。¹ H NMR（CDCl₃）:7.72（s,0.25H）,7.66（s,0.75H）,
7.17−7.40（m,8H）,4.12（s,1.5H）,4.02（s,0.5H）,
3.82（s,0.75H）,3.64（s,2.25H） B.ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メ
トキシカルボニルメチル−６−フェニルチオメチル−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート メチル ２−（2,6−ジクロロフェニルメチリデン）
−３−オキソ−４−フェニルチオブタノエート（14.21
g,39.9mmol）及びジメチル ３−アミノグルタコネート
（6.44g,37.2mmol）の混合物を、120℃で13時間加熱し
た。室温まで冷却した後に、反応混合物を、シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝4/1）によって精製して、ワインレッ
ド色粘性油状体8.10g（40.6％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ7.69（br.s,1H）,7.41−7.21（m,
7H）,6.99（dd,J＝7.7,8.4Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.52
（d,J＝16.5Hz,1H）,4.23（d,J＝16.5Hz,1H）,3.86（d,
J＝16.5Hz,11H）,3.66（s,3H）,3.61（d,J＝16.5Hz,1
H）,3.53（s,3H）,3.52（s,3H） IR（neat）:3550,1740,1700,1650,1625cm^-1 C.ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メ
トキシカルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメ
チル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト ジクロロメタン（300ml）中のジメチル ４−（2,6−
ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル−
６−フェニルチオメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート（6.37g,11.9mmol）の撹拌した溶
液に、０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（70％,
2.9g,11.9mmol）を加えた。０℃で１時間撹拌した後
に、反応混合物を、飽和K₂CO₃水溶液、水、及びブライ
ンで洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後に、溶媒を蒸発させて、黄色非結晶固体2.64gを得
た。前記非結晶固体を、シリカゲル（600g）上のカラム
クロマトグラフィー（溶離液として、メタノール／ジク
ロロメタン＝1/60から1/40）によって精製して、ジアス
テレオマー混合物として所望の生成物1.8gを生成した。
酢酸エチル／イソプロピルエーテルからの前記生成物の
再結晶化によって、比較的極性に富んだジアステレオマ
ー混合物を得た。前記ジアステレオマー混合物の割合
を、ジクロロメタン／メタノール（20:1）によって展開
するTLC（３回展開）によって同定した。その母液から
の第二の収穫により、前記ジアステレオマーの1:1混合
物を得た。生じた母液からの第三の収穫により、白色粉
末として純粋な極性の小さい異性体542mg（融点＝109.0
−109.2℃）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ7.73−7.67（m,3H）,7.60−7.52
（m,3H）,7.26（d,J＝8.1Hz,2H）,7.04（t,J＝8.1Hz,1
H）,5.90（s,1H）,4.57（d,J＝13.6Hz,1H）,4.05（d,J
＝13.6Hz,1H）,3.94（d,J＝16.8Hz,1H）,3.75（s,3H）,
3.52（s,3H）,3.50（d,J＝16.8Hz,1H）,3.48（s,3H） D.ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−
〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オク
ト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル
−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート 1,4−ジオキサン中の前記トリエステル（542mg,0.98m
mol）の懸濁液に、2N−NaOHを加えた。混合物の色が、
赤に変化した。前記混合物を20分間撹拌した。前記混合
物に、20％NaH₂PO₄溶液（20ml）及び2N−HCl（4ml）を
加えてpH3にした。続いてその全体をジクロロメタン（3
0ml×２）で抽出した。一緒にした抽出物を、ブライン
（10ml）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そし
て真空条件下で濃縮して、黄色非結晶固体（620mg）を
得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.37（br,s,1H）,7.80−7.74（m,
2H）,7.57−7.49（m,3H）,7.27（d,J＝8.1Hz,2H）,7.03
（t,J＝7.9Hz,1H）,6.02（s,1H）,4.74（d,J＝12.8Hz,1
H）,3.98（d,J＝16.1Hz,1H）,3.91（d,J＝12.8Hz,1H）,
3.73（d,J＝16.1Hz,1H）,3.59（s,3H）,3.53（s,3H） この酸（620mg）を、乾燥ジクロロメタン（10ml）中
に溶解して、白色沈殿を得た。続いて、Ｎ−１−エチル
−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミ
ドヒドロクロライド（249mg,1.3mmol）を加え、そして
窒素雰囲気下で、０℃で30分間撹拌した。その黄色透明
溶液に、１−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクオ−３−イル）ピペラジンを加え、そして周囲
温度で一晩撹拌した。その全体を水（10ml）とジクロロ
メタン（40ml）との間で分配して重い乳濁液を形成し、
こうして、飽和NaHCO₃溶液（10ml）を加え、ジクロロメ
タン（30ml×３）で抽出した。一緒にした抽出物を、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮し
て、黄色油状体を得た。シリカゲル（25g）上のクロマ
トグラフィー［ジクロロメタン−メタノール−トリエチ
ルアミン（4:1:0.025）で溶離］処理して、黄色油状体
（450mg）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.36（br.s,1H）,7.80−7.73（m,
2H）,7.57−7.46（m,3H）,7.26（d,J＝8.1Hz,2H）,7.02
（t,J＝8.4Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.55（d,J＝12.8Hz,1
H）,3.99（d,J＝15.3Hz,1H）,3.85（d,J＝13.4Hz,1H）,
3.78（d,J＝15.3Hz,1H）,3.53（s,3H）,3.52,（s,3H）,
3.69−3.48（m,4H）,3.30−3.10（m,4H）,2.63−1.45
（m,14H） この生成物を、メタノール（5ml）中に溶解し、そし
てメタノール（2ml）中の５％HClを加えた。混合物を真
空条件下で濃縮して、黄色非結晶固体を得た。イソプロ
パノールから結晶化して、黄色固体（254mg,収率＝30
％）を得た。

融点:203.0−204.2（分解）¹ H NMR（D₂O）：δ7.77−7.69（m,2H）,7.39−7.30
（m,2H）,7.16−7.04（m,1H）,5.84（s,1H）,4.38−3.0
0（m,21H）,2.85（s,3H）,2.02−2.55（m,8H） IR（KBr）:1691,1652,1628 実施例2:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメ
チル−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒド
ロクロライド A.メチル ５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）−３
−オキソ−５−フェニルペンタノエート THF（200ml）中の３−（1,3−ジオキソラン−２−イ
ル）−３−フェニルプロピオン酸（Yamaguchiの手順に
従って調製:J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1988,27;23.68g,
114mmol）及びメルドラム（Meldrum）酸（13.69g,95mmo
l）の撹拌した溶液に、ジエチル ホスホロシアニデー
ト（18.3ml,114mmol）及びトリエチルアミン（40ml,287
mmol）を、０℃で滴下した。その反応混合物を、０℃で
２時間、及び周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を留去
し、その残さに、５％NaHCO₃水溶液を加えた。その水溶
液を、酢酸エチルで洗浄した。続いて、水性層を濃HCl
で酸性化し、その酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽
出物をブラインで洗浄し、そして乾燥（硫酸マグネシウ
ム）した。溶媒の留去により、褐色の油状体と固体との
混合物14.05gを得て、これをメタノールで洗浄して、白
色固体5.92gを得た。その有機層を乾燥（硫酸マグネシ
ウム）及び濃縮して、褐色粘性油状体34.40gを得た。こ
の油状体にメタノールを加えて固体を形成し、それをろ
過処理によって収集し、そしてメタノールで洗浄して、
淡黄色固体5.51gを得た。全体で、11.43g（36％）のメ
ルドラム酸誘導体を得た。これを、メタノール（40ml）
中で、４時間還流した。溶媒を留去して黄色粘性油状体
を得て、それをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液として、ヘキサン／酢酸エチル＝4/1）によ
って精製して、淡黄色透明油状体として標記化合物7.69
g（85.1％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ11.96（br,s,0.1H）,7.49−7.46
（m,2.2H）,7.39−7.31（m,3.3H）,5.02（s,0.1H）,4.0
9−4.00（m,2.2H）,3.86−3.76（m,2.2H）,3.72（s,3
H）,3.70（s,0.3H）,3.58（s,2H）,3.13（s,2H）,2.82
（s,0.2H） 3659,3550,1740,1715,1650,1630cm^-1 元素分析： C₁₄H₁₆O₅に関する計算値:C,63.62;H,6.10 実測値:C,63.17;H,6.16 B.ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−
［２−（1,3−ジオキソラン−２−イル）−２−フェニ
ルエチル］−２−メトキシカルボニルメチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート これは、実施例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によ
って、淡黄色固体として調製した（融点＝56−57℃）。¹ H NMR（CDCl₃）：δ7.62（br.s,1H）,7.51（dd,J＝1.
8,8.1Hz,2H）,7.38−7.27（m,3H）,7.22（d,J＝8.1Hz,2
H）,6.97（dd,J＝7.3,8.1Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.17−
4.08（m,2H）,3.87−3.70（m,2H）,3.85（d,J＝15.8Hz,
1H）,3.76（d,J＝14.8Hz,1H）,3.76（s,3H）,3.68（d,J
＝16.5Hz,1H）,3.52（s,3H）,3.49（s,3H）,3.30（d,J
＝15.4Hz,1H） IR（nujol）:3340,1745,1700,1660,1650,1630cm^-1 C.ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−
［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オク
ト−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル
−６−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 前記のトリエステル誘導体（2.07g,3.59mmol）、2N−
NaOH水溶液（3.6ml,7.18mmol）、及び1,4−ジオキサン
（7.0ml）の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。その混
合物に20％NaH₂PO₄水溶液（30ml）、及び1N−HCl（7.5m
l）を加えた。その全体を、ジクロロメタン（60ml×
２）で抽出し、そして一緒にした抽出物を、ブライン
（20ml）で洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、黄色非結晶固体
（3.73g）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ88.22（br.s,1H）7.47−7.40（m,
2H）,7.30−7.12（m,5H）,6.89（t,J＝8.1,1H）,5.91
（s,1H）,4.10−3.95（m,2H）,3.80−3.00（m,12H） ジクロロメタン（12ml）中の前記の粗製酸（3.73g）
の撹拌した溶液に、Ｎ−１−エチル−３−（３−ジメチ
ル−アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド
（0.29g,1.5mmol）を０℃で加え、そして窒素雰囲気下
で、０℃で30分間撹拌した。その混合物に１−（８−メ
チル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イル）
ピペラジンを加え、そして周囲温度で15分間撹拌した
が、その間に前記アミンの大部分は溶解しなかった。そ
こで、ジメチルホルムアミド（6ml）を加えた。その混
合物は、ほとんど透明な溶液に変わり、続いて黄色の濁
った混合物に変わった。その混合物を、窒素雰囲気下
で、０℃から周囲温度で一晩撹拌した。その混合物に、
H₂O（15ml）、ジクロロメタン（70ml）及びヘキサン（2
0ml）を加えた。水性層をジクロロメタン−ヘキサン
（3:1混合物,30ml）で抽出した。一緒にした抽出物を、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮
して、黄色油状体を得た。シリカゲル上のクロマオグラ
フィー［ジクロロメタン／メタノール（10:1）、続いて
ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（4:1:
0.05）で溶離］処理して、明黄色非結晶固体（1.80g）
を得た。イソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化
して、淡黄色固体（1.47g,54.4％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.44（br.s,1H）,7.56−7.50（m,
2H）,7.38−7.19（m,5H）,6.98（t,J＝7.9Hz,1H）,5.99
（s,1H）,4.48（d,J＝14.3Hz,1H）,4.17−4.07（m,2
H）,3.86−3.72（m,2H）,3.68−3.52（m,7H）,3.53（s,
3H）,3.49（s,3H）,3.38（d,15.4Hz,1H）,3.25（br.s,2
H）,2.69−2.45（m,4H）,2.31（s,3H）,2.07−1.98（m,
2H）,1.83−1.52（m,6H） アセトン（50ml）中の前記のアセタール（1.47g,1.95
mmol）の懸濁液に2N−HClを加え、そして60℃で2.5時間
撹拌した。その全体を真空条件下で濃縮し、そしてエタ
ノール及びイソプロパノールと一緒に、混合物中の水を
共沸的に除去した。その残さをイソプロパノールから再
結晶化して、淡黄色固体を得、これを80℃で12時間及び
100℃で10時間（890mg）乾燥した（890mg）。

融点:209.5−210.5℃（分解）¹ H NMR（D₂O）：δ7.96（br.d,J＝7.7Hz,2H）,7.72−
7.60（m,1H）,7.58−7.47（m,2H）,7.32（d,J＝7.7Hz,2
H）,7.11−7.00（m,1H）,5.96（s,1H）,4.60−4.48（m,
1H）,4.30−3.10（m,20H）,2.84（s,3H）,2.52−2.00
（m,8H） IR（KBr）:1693,1654,1630 実施例3:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３
−キヌクリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメ
チル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
トジヒドロクロライド これは、実施例２−Ｃに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

融点＝201.0−202.4℃¹ H NMR（DMSO−d₆）：δ8.07−7.96（m,2H）,7.72−7.
45（m,4H）,7.35（d,J＝7.5Hz,2H）,7.15（dd,J＝7.5,
8.4Hz,1H）,5.90（s,1H）,4.63−4.48（m,1H）,4.26−
4.12（m,2H）,3.90−2.88（m,22H）,2.55−1.60（m,5
H） IR（KBr）:1695,1653,1645,1636,1624cm^-1 実施例4:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル−
（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−〔４−（３
−ヒドロキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−イル）
ピペラジン−１−イル〕カルボニルメチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートヒドロクロラ
イド これは、実施例２−Ｃに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

融点＝164.0−166.0℃¹ H NMR（DMSO−d₆）：δ8.06−7.97（m,2H）,7.71−7.
48（m,4H）,7.35（d,J＝8.0Hz,2H）,7.15（t,J＝8.0Hz,
1H,）,5.90（s,1H）,4.70−4.02（m,8H）,3.68−2.80
（m,6H）,3.40（s,3H）,3.27（s,3H）,2.42−2.18（m,4
H）,1.95−1.31（m,6H） IR（KBr）:3450,1694,1652,1645,1625cm^-1 実施例5:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−｛２−［１−（ヒドロキシ）シクロペンチル］エチ
ルピペラジニル｝カルボニルメチル−６−フェニルスル
フィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、白色固体として調製した。

融点＝216−216.5℃（分解）¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.04（br s,1H）,7.77−7.72
（m,2H）,7.58−7.48（m,3H）,7.27（d,J＝8.1Hz,2H）,
7.02（t,J＝7.9Hz,1H）,5.99（s,1H）,4.51（d,J＝12.8
Hz,1H）,3.93−3.84（m,3H）,3.72−3.55（m,4H）,3.53
（s,3H）,3.52（s,3H）,2.70−2.63（m,2H）,2.56−2.4
8（m,6H）,1.69−1.43（m,10H） IR（KBr）:1699,1684,1661,1620,1513,1446,1432,1288,
1219,1193,1158,1101,1028,1019cm^-1 実施例６−ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）
−２−〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボ
ニルメチル−６−（フェニルスルホニルメチル−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロ
クロライド これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

融点＝196.0−199.0℃（分解）¹ H NMR（DMSO,HCl塩）：δ10.8（br s,1H）,9.20（br
s,1H）,7.92−7.85（m,2H）,7.80−7.70（m,1H）,7.6
5−7.57（m,1H）,7.29−7.36（m,2H）,7.20−7.11（m,1
H）,5.89（s,1H）,5.20−5.17（m,1H）,4.60−1.90
（ｍ） IR（KBr）:1690,1515,1446,1438,1290cm^-1 実施例7:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−〔４−（３−ヒドロキシ−ビシクロ［3.3.0］オク
ト−７−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル
−６−（フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレートモノヒドロクロラ
イド これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

遊離塩基：¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.20（br s,1H）,7.78−7.73
（m,2H）,7.57−7.48（m,3H）,7.26（d,J＝8.1Hz,2H）,
7.02（t,J＝8.1Hz,1H）,5.97（s,1H）,4.53（d,J＝12.5
Hz,1H）,3.97（d,J＝15.4Hz,1H）,3.86（d,J＝12.8Hz,1
H）,3.80（d,J＝15.4Hz,1H）,3.70−3.55（m,4H）,3.53
（s,6H）,2.62−2.34（m,9H）,2.18−2.00（m,4H）,1.6
0−1.42（m,2H） HCl塩： 融点＝198.0−200.0℃（分解）¹ H NMR（DMSO）：δ11.0（br s,1H）,9.55−9.30（m,
1H）,7.80−7.73（m,2H）,7.68−7.55（m,1H）,7.38
（d,J＝7.7Hz,2H）,7.19（t,J＝7.9Hz,1H）,5.93（s,1
H）,4.80−1.30（ｍ） IR（KBr）:3400,2950,1690,1670,1652,1647,1638,1512,
1435,1290,1192,1101cm^-1 実施例8:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−（４−シクロヘプチル−ピペラジニル）カルボニル
メチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート，モノヒドロ
クロライド これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

遊離塩基：¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.20（bv,1H）,7.80−7.70（m,2
H）,7.58−7.45（m,3H）,7.26（d,J＝8.1Hz,2H）,7.02
（dd,J＝7.8,8.4Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.49（d,J＝12.
6Hz,1H）,3.91（d,J＝12.6Hz,1H,3.89（s,2H）,3.75−
3.44（m,4H）,3.54（s,3H）,3.53（s,3H）,2.62−2.42
（m,5H）,2.00−1.30（m,12H） HCl塩： 融点＝226.0−228.0℃（分解）¹ H NMR（DMSO−d₆,HCl塩）：δ9.41（bv,1H）,7.81−
7.52（m,5H）,7.38（d,J＝8.1Hz,2H）7.19（dd,J＝7.8,
8.4Hz,1H）,5.93（s,1H）,4.54−2.68（m,13H）,3.47
（s,3H）,3.40（s,3H）,2.20−1.98（m,2H）,1.79−1.3
0（m,10H） IR（KBr）:3430,2945,1688,1656,1662cm^-1 実施例9:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−（４−シクロヘキシル−ピペラジニル）カルボニル
メチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート，モノヒドロ
クロライド これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

遊離塩基：¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.25（bv,1H）,7.80−7.72（m,2
H）,7.59−7.47（m,3H）,7.26（d,J＝7.8Hz,2H）,7.01
（t,J＝7.8Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.51（d,J＝12.6Hz,1
H）,3.95（d,J＝15.6Hz,1H）,3.89（d,J＝12.6Hz,1H）,
3.84（d,J＝15.6Hz,1H）,3.73−3.47（m,4H）,3.53（s,
6H）,2.61−2.47（m,5H）,1.88−1.02（m,10H）． HCl塩： 融点＝215.0−217.2℃（分解）¹ H NMR（DMSO−d₆,HCl塩）：δ10.86−10.56（m,1H）,
9.39（bv,1H）,7.82−7.53（m,5H）,7.38（d,J＝8.1Hz,
2H）,7.19（dd,J＝7.8,8.4Hz,1H）,5.93（s,1H）,4.53
−4.07（m,4H）,3.97−2.66（m,9H）,3.46（s,3H）,3.4
0（s,3H）,2.18−1.00（m,10H） IR（KBr）:3430,2950,1690,1660,1622cm^-1 実施例10:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−（４−シクロオクチル−ピペラジニル）カルボニル
メチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート，モノヒドロ
クロライド これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

遊離塩基：¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.17（bv,1H）,7.81−7.72（m,2
H）,7.60−7.47（m,3H）,7.26（d,J＝8.1Hz,2H）,7.02
（t,J＝8.1Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.49（d,J＝12.6Hz,1
H）,3.91（d,J＝12.6Hz,1H）,3.89（s,2H）,3.75−3.46
（m,4H）,3.54（s,3H）,3.53（s,3H）,2.67−2.43（m,5
H）,1.80−1.35（m,14H） HCl塩： 融点＝242.2−242.9℃（分解）¹ H NMR（DMSO−d₆）：δ10.72−10.43（m,1H）,9.42
（bv,1H）,7.81−7.52（m,5H）,7.38（d,J＝8.0Hz,2
H）,7.20（t,J＝8.0Hz,1H）,5.93（s,1H）,4.52−2.72
（m,13H）,3.47（s,3H）,3.40（s,3H）,2.10−1.31（m,
14H） IR（KBr）:3440,2930,1687,1654,1621cm^-1 実施例11:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−〔４−（３−オキソ−ビシクロ［3.3.0］オクト−
７−イル）ピペラジニル〕−カルボニルメチル−６−フ
ェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート，モノクエン酸 これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

遊離塩基：¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.12（bv,1H）,7.82−7.71（m,2
H）,7.60−7.47（m,3H）,7.27（d,J＝8.1Hz,2H）,7.02
（dd,J＝7.8,8.4Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.51（d,J＝12.
6Hz,1H）,3.98−3.82（m,3H）,3.75−3.52（m,4H）,3.5
4（s,3H）,3.53（s,3H）,2.79−2.40（m,9H）,2.30−2.
04（m,4H）,1.43−1.22（m,2H） クエン酸塩： 融点＝132.5−134.0℃¹ H NMR（DMSO−d₆）：δ9.26（bv,1H）,7.80−7.53
（m,5H）,7.37（d,J＝8.1Hz,2H）,7.18（dd,J＝7.8,8.4
Hz,1H）,5.92（s,1H）,4.41（d,J＝12.6Hz,1H）,3.99
（d,J＝15.6Hz,1H）,3.70（d,J＝12.6Hz,1H）,3.46（s,
3H）,3.39（s,3H）,3.60−1.91（m,22H）,1.46−1.23
（m,2H） IR（KBr）:3425,2950,1730,1691,1637,1624cm^-1 実施例12:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−〔４−（シス−1,5−ジメチル−３−オキソ−ビシ
クロ［3.3.0］オクト−７−イル）−ピペラジニル〕カ
ルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート，モノ
ヒドロクロライド これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

遊離塩基：¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.13（bv,1H）,7.81−7.70（m,2
H）,7.59−7.47（m,3H）,7.27（d,J＝8.0Hz,2H）,7.02
（t,J＝8.0Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.52（d,J＝12.6Hz,1
H）,3.98−3.80（m,3H）,3.72−3.45（m,4H）,3.54（s,
3H）,3.53（s,3H）,2.52−2.10（m,9H）,1.98−1.62
（m,4H）,1.13（s,1.5H）,1.06（s,4.5H） HCl塩： 融点＝192.0−194.6℃¹ H NMR（DMSO−d₆）：δ9.41−9.26（m,1H）,7.82−7.
53（m,5H）,7.38（d,J＝8.1Hz,2H）,7.19（dd,J＝7.8,
8.4Hz,1H）,5.93（s,1H）,4.50−4.08（m,4H）,3.95−
1.92（m,23H）,1.02（s,1.5H）,1.01（s,4.5H） IR（KBr）:3445,2955,1732,1691,1646,1638cm^-1 実施例13:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−［４−（５−オキソ−シクロオクチル）−ピペラジ
ニル］カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメ
チル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト，モノヒドロクロライド これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

遊離塩基：¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.16−8.06（m,1H）,7.80−7.71
（m,2H）,7.60−7.47（m,3H）,7.26（d,J＝8.1Hz,2H）,
7.02（t,J＝8.1Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.50（d,J＝12.6
Hz,1H）,3.98−3.78（m,3H）,3.78−3.45（m,4H）,3.54
（s,3H）,3.53（s,3H）,2.64−1.38（m,17H） HCl塩： 融点＝232.5−234.0℃（分解）¹ H NMR（DMSO−d₆,HCl塩）：δ10.69−10.39（m,1H）,
9.38（s,1H）,7.81−7.52（m,5H）,7.38（d,J＝8.1Hz,2
H）,7.19（t,J＝8.1Hz,1H）,5.92（s,1H）,3.46（s,3
H）,3.40（s,3H）,4.52−1.50（m,25H） IR（KBr）:3435,2950,1692,1651,1646,1625cm^-1 実施例14:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−〔４−（1,4−ジオキサスピロ［4,5］デシ−８−イ
ル）ピペラジニル〕−カルボニルメチル−６−フェニル
スルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

融点＝117.0−119.0℃¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.16（bv.1H）,7.82−7.71（m,2
H）,7.60−7.48（m,3H）,7.26（d,J＝8.1Hz,2H）,7.02
（dd,J＝7.8,8.4Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.51（d,J＝12.
6Hz,1H）,3.93（s,4H）,3.94−3.83（m,3H）,3.77−3.4
2（m,4H）,3.54（s,3H）,3.53（s,3H）,2.73−2.31（m,
5H）,1.90−1.43（m,8H） IR（KBr）:3450,1696,1691,1645,1625cm^-1 実施例15:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−［４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−ピペラジ
ニル］カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメ
チル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト，モノヒドロクロライド これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

遊離塩基：¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.16（bv,1H）,7.81−7.70（m,2
H）,7.58−7.46（m,3H）,7.27（d,J＝8.1Hz,2H）,7.03
（dd,J＝7.8,8.4Hz,1H）,5.99（s,1H）,4.55（d,J＝12.
6Hz,1H）,4.02−3.82（m,3H）,3.79−3.43（m,4H）,3.5
4（s,3H）,3.53（s,3H）,2.79−1.51（m,13H） HCl塩： 融点＝190.0−192.5℃¹ H NMR（DMSO−d₆）：δ10.65−10.37（m,1H）,9.36
（bv,1H）,7.82−7.53（m,5H）,7.38（d,J＝8.1Hz,2
H）,7.19（t,J＝8.1Hz,1H）,5.93（s,1H）,4.56−2.70
（m,12H）,3.47（s,3H）,3.40（s,3H）,2.15−1.22（m,
8H） IR（KBr）:3455,1690,1657,1622cm^-1 実施例16:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−［４−（2,3,5,6−テトラヒドロ−4H−チオピラン
−４−イル）−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−
フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライド これは、実施例１−Ｄに記載の手順と同様の手順によ
って、黄色固体として調製した。

遊離塩基：¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.13（bv,1H）,7.80−7.72（m,2
H）,7.59−7.48（m,3H）,7.27（d,J＝8.1Hz,2H）,7.02
（t,J＝8.1Hz,1H）,5.98（s,1H）,4.52（d,J＝12.6Hz,1
H）,4.00−3.48（m,7H）,3.54（s,3H）,3.53（s,3H）,
2.77−2.28（m,9H）,2.18−2.03（m,2H）,1.79−1.57
（m,2H） HCl塩： 融点＝243.8−245−０℃（分解）¹ H NMR（DMSO−d₆）：δ9.37（bv,1H）,7.80−7.70
（m,2H）,7.68−7.53（m,3H）,7.38（d,J＝7.8Hz,2H）,
7.19（t,J＝7.8Hz,1H）,5.93（s,1H）,4.53−2.30（m,1
9H）,3.40（s,3H）,3.33（s,3H）,1.88−1.63（m,2H） IR（KBr）:3430,3090,2950,1687,1656,1621cm^-1 実施例17:ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−
２−〔４−（８−メチル−８−アジビシクロ［3.2.1］
オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメ
チル−６−［２−（フェニルスルフィニル）エチル］−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒ
ドロクロライド A.メチル ５−フェニルチオ−３−オキソ−ペンタノエ
ート THF−HMPA（20ml,5ml）中のNaH（60％）（815mg,20.3
9mmol）の懸濁液に、THF（5ml）中のメチルアセトアセ
テート（2.0g,18.5mml）を０℃で加えた。その混合物
を、０℃で、窒素雰囲気下で、10分間撹拌した。BuLi
（12.3ml,20.39mmol）を滴下し、そしてその赤色混合物
を、０℃で15分間撹拌した。続いて、その混合物にTHF
（5ml）中のクロロチオアニソール（2.7ml,20.39mmol）
の溶液を、０℃で加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌
した。混合物をH₂Oで急冷し、続いてAcOEt（100ml×
２）で抽出した。AcOEt層を、H₂O（10ml×２）及びブラ
イン（10ml）で洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾
燥し、留去した。その残さを、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（150g,ヘキサン:AcOEt＝6:1）によって精
製して、無色油状体（1.0g,22.7％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ7.41−7.12（m,5H）,3.72（s,3
H）,3.44（s,2H）,3.16（t,J＝7.3Hz,2H）,2.87（t,J＝
7.3Hz,2H） ベンジリデンは、１−Ａに記載の手順と同様の手順に
よって、無色油状体として形成した。

B.ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メ
トキシカルボニルメチル−６−（２−フェニルチオエチ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト これは、実施例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によ
って、淡黄色油状体として調製した。¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.30（bs,1H）,7.69−7.42（m,5
H）,7.31−7.12（m,2H）,7.05−6.90（m,1H）,5.97（s,
1H）,4.00−3.38（ｍ）,3.69（s,3H）,3.51（s,3H）,3.
45（s,3H）,3.38−3.19（ｍ）,3.19−2.94（ｍ） C.ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−
〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オク
ト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル
−６−［２−（フェニルスルフィニル）エチル］−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒド
ロクロライド スルフィド酸化を、１−Ｃに記載の手順と同様の手順
によって、ジアステレオマーの3:2混合物として実施し
た。前記ジアステレオマーを分けずに、前記生成物を、
１−Ｄに記載の手順と同様の手順によって、淡黄色固体
として標準化合物（HCl塩）に返還した。

遊離塩基：¹ H NMR（CDCl₃）：δ8.32（bs,1H）,7.72−7.40（m,5
H）,7.32−7.10（m,2H）,7.06−6.87（m,1H）,5.96（s,
1H）,4.18−3.31（ｍ）,3.51（s,1.8H）,3.50（s,1.2
H）,3.47（s,1.8H）,3.46（s,1.2H）,3.31−2.95
（ｍ）,2.94−2.72（ｍ）,2.27（s,1.2H）,2.21（s,3
H）,1.78−1.39（ｍ） HCl塩： 融点＝207.5−221℃¹ H NMR（DMSO）：δ11.90−11.41（m,1H）,10.92−10.
06（m,1H）,9.50−9.11（m,1H）,7.76−7.48（m,5H）,
7.40−7.22（m,2H）,7.18−7.03（m,1H）,5.80（s,1
H）,3.39（1.2H）,3.77（s,1.8H）,3.33（s,1.8H）,3.3
0（s,1.2H）,4.56−1.82（ｍ） IR（KBr）3430,3335,3250,3205,1703,1688,1669,1651,1
085 調製例1:ジメチル ２−アミノ−１−プロペン−1,3−
ジカルボキシレート ベンゼン（50ml）中のジメチル アセトンジカルボキ
シレート（44.1ml,0.3mol）及びｐ−トルエン−スルホ
ン酸（0.19g,1mmol）の撹拌した溶液に、NH₃ガスを30分
間通気した。Dean−Starkトラップを用いて、水の共沸
的除去をしながら、その混合物を還流した。前記のNH₃
ガスの通気及び水の共沸的除去を３回繰り返した。その
反応混合物をベンゼンで希釈し、セライトパッドを通し
てろ過した。そのろ液を濃縮して黄褐色油状体（50.75
g）を得た。その生成物をジエチルエーテル（50ml）中
に溶解し、続いて、その混合物が僅かに濁るまでヘキサ
ンを加え、そしてゆっくりと一晩撹拌して白色固体を得
た。この沈殿を、吸引ろ過によって収集し、そしてエー
テル／ヘキサン（1:1）混合物で１回洗浄して、白色固
体（44.55g,86％）（融点＝47−50℃）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ4.58（s,1H）,3.73（s,3H）,3.64
（s,3H）,3.16（s,2H） 調製例2:1−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクト−３−イル）−ピペラジン A.1−ベンジル−４−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクト−３−イル）−ピペラジン 乾燥メタノール（115ml）中のトロピノン（5.00g,35.
9mmol）の撹拌した溶液に、１−ベンジルピペラジン
（6.33g,35.9mmol）、活性化した粉末化３分子ふるい
（6.6g）、及びナトリウムシアノボロハイドライド（4.
75g,71.8mmol）を加えた。その反応混合物を、還流条件
下で、窒素雰囲気下86時間撹拌した。続いて、その反応
混合物を、セライトパッドを通してろ過した。そのろ液
を、真空条件下で濃縮した。続いて、得られた残さを、
氷浴冷却下で、pH〜１となるまで水性3N塩酸で処理し、
そして酢酸エチルで洗浄した。次に、その水性層を、pH
10になるまで水性1N水酸化ナトリウムで処理し、続いて
ジクロロメタンで抽出した。次に、その水性層を真空条
件下で濃縮し、そしてベンゼンと一緒に、共沸的に乾燥
した。得られた固体を、熱エタノール80mlで抽出し、そ
して不溶性材料をろ別した。この手順を繰り返して、暗
褐色油状体（6.76g）を得た。前記の油状体を、メタノ
ール性塩酸溶液（〜1.3N,87ml）から結晶化した。得ら
れた沈殿を、吸引ろ過によって収集し、イソプロピルア
ルコールで洗浄し、そして真空条件下で乾燥して、白色
固体（3.58g）を得た。前記において得られたジクロロ
メタン相を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
真空条件下で濃縮した。その残さを前記のメタノール性
母液と混ぜた。得られた沈殿をイソプロピルアルコール
で洗浄し、そして真空条件下で乾燥して白色固体（2.91
g）を得た。一緒にした前記の生成物（6.49g）を、メタ
ノール（140ml）中に溶解し、そしてpH〜10となるまで
水性1N水酸化ナトリウムで処理した。その全体を真空条
件下で濃縮し、そして得られた残さを、エタノール：ジ
クロロメタン（1:10）溶媒中に溶解し、そして不溶性材
料をろ別した。そのろ液を真空条件下で濃縮して、淡黄
色固体（4.75g,収率＝44％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ7.43−7.12（m,5H）,3.61−3.36
（m,2H）,3.50（s,2）,2.78−2.31（m,9H）,2.50（s,3
H）,2.23−2.00（m,4H）,1.81−1.58（m,4H） B.1−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト
−３−イル）−ピペラジン メタノール（50ml）中の１−ベンジル−４−（Ｎ−メ
チル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３−イル）
−ピペラジン（4.75g,15.88mmol）の溶液を、圧力2.0at
mで、炭素上20％水酸化パラジウム（470mg）の存在下
で、30時間水素添加した。続いて、その混合物をセライ
トパッドを通してろ過した。そのろ液を濃縮して、淡黄
色固体（定量的）を得た。前記固体は、その後の使用に
関して充分な純度であった。¹ H NMR（CDCl₃）：δ3.33−3.16（m,2H）,2.97−2.78
（m,4H）,2.65−2.40（m,5H）,2.31（s,3H）,2.10−1.9
1（m,2H）,1.84−1.69（m,2H）,1.64−1.46（m,4H） 調製例3:1−（３−キヌクリジニル）ピペラジン A.1−ベンジルオキシカルボニル−４−（３−キヌクリ
ジニル）−ピペラジン メタノール（10ml）中に溶解した３−キヌクリジノン
ヒドロクロライド（2.00g,97％,12.0mmol）を、室温
で、水性2N水酸化ナトリウム（6ml）で処理した。混合
物を真空条件下で濃縮し、そしてその残さを、エタノー
ルと一緒に共沸的に乾燥した。その残さをエタノール
（20ml）中に溶解し、そして吸引ろ過によって、不溶性
材料を除去した。そのろ液を真空条件下で濃縮して、白
色固体（1.476g）を得た。この固体及び１−ベンジルオ
キシピペラジン（2.64g,12.0mmol）を、乾燥メタノール
（33ml）に中に溶解した。撹拌したその溶液に、活性化
した粉末化３オングストローム分子ふるい（2.2g）及び
ナトリウムシアノボロハイドライド（1.58g,24.0mmol）
を加えた。その混合物を、室温で16時間撹拌した。続い
て、その反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し
た。そのろ液を、真空条件下で濃縮した。得られた残さ
を水で急冷し、続いて水性6N塩酸で、氷浴冷却下で、pH
〜１にした。その全体を酢酸エチルで洗浄し、そしてそ
の水性層を真空条件下で濃縮した。その残さをメタノー
ル中に溶解し、そして炭酸ナトリウム水溶液でpH〜11に
なるまで処理した。その全体を濃縮し、そしてイソプロ
ピルアルコールと一緒に共沸的に乾燥した。その残さを
エタノール中に溶解し、そして不溶性材料を吸引ろ過に
よって除去した。そのろ液を真空条件下で濃縮して、黄
色油状体2.04gを得た。シリカゲル（40g）上のクロマト
グラフィー処理［ジクロロメタン：メタノール＝100:1
から10:1（＋１％Et₃N）で溶解］して、淡黄色油状体
（728mg,収率＝18％）¹ H NMR（CDCl₃）：δ7.42−7.26（m,5H）,5.13（s,2
H）,3.60−3.42（m,4H）,3.08−2.60（m,7H）,2.47−2.
26（m,4H）,2.07−1.93（m,2H）,1.87−1.61（m,1H）,
1.52−1.21（m,2H） B.1−（３−キヌクリジニル）ピペラジン メタノール（5ml）中の１−ベンジルオキシ−４−
（３−キヌクリジニル）ピペラジン（7.28mg,2.21mmo
l）の溶液を、大気圧下で、炭素上10％パラジウム（73m
g）の存在下で、室温で15時間水素添加した。続いて、
その混合物をセライトパッドを通してろ過した。そのろ
液を濃縮して、白色固体（432mg,収率＝98％）を得た。¹ H NMR（CDCl₃）：δ4.37−4.13（m,1H）,3.10−2.63
（m,11H）,2.54−2.28（m,4H）,2.11−1.95（m,2H）,1.
90−1.63（m,1H）,1.56−1.23（m,2H） 調製例4:（３−ヒドロキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト
−７−イル）ピペラジン 調製例２に記載した条件と同様の条件下で、ビシクロ
［3.3.0］オクタ−3,7−ジオン（4.1g,29.3mmol）還元
的アミノ化を行った。イソプロピルアルコール／ジイソ
プロピルエーテルからの再結晶化を行って、白色固体
（2.5g,49％）得た。前記生成物（1.38g,6.57mmol）
を、相当する塩酸塩に変換し、そしてイソプロパノール
からの再結晶化を行って、白色固体（567mg,収率＝30
％）を得た。¹ H NMR（D₂O）：δ4.42−4.27（m,1H）,3.85−3.48
（m,9H）,2.65−2.42（m,4H）,2.21−2.06（m,2H）,1.8
3−1.48（m,4H） 更に、実施例で調製した化合物の化学構造を以下の表
にまとめた。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 9/00 9/00 11/08 11/08 17/02 17/02 25/02 １０１ 25/02 １０１ 29/00 29/00 31/12 31/12 37/02 37/02 43/00 １０７ 43/00 １０７ １１５ １１５ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/04 A61K 31/445 C07D 401/06 C07D 409/04 C07D 451/04 C07D 453/02 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、A¹及びA²は、それぞれハロゲン原子であり;X
   は、CO基、Ｓ（Ｏ）_２基、又はＳ（Ｏ）−（CH₂）_ｎ基
   （ここで、イオウ原子はフェニル基に直接結合してお
   り、ｎは、０、１又は２である）であり；そしてR¹は、
   場合により炭素数１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、
   ジオキサラニル基、若しくはオキソ基で置換されている
   ことがある、８−アザビシクロ［3.2.1］オクチル基、
   キヌクリジニル基、ビシクロ［3.3.0］オクチル基、2,
   3,5,6−テトラヒドロ−4H−チオピラニル基、又は（炭
   素数３〜６のシクロアルキル）−炭素数１〜４のアルキ
   ル基である］で表される化合物及び薬剤学的に許容する
   ことのできるその塩。
2. 【請求項２】A¹及びA²が、塩素原子である、請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹が、８−メチル−８−アザビシクロ［3.
   2.1］オクト−３−イル基、キヌクリジン−３−イル
   基、３−ヒドロキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−
   イル基、［１−（ヒドロキシ）シクロペンチル］エチル
   基、又は３−オキソ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−
   イル基である、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニ
   ル）−２−〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.
   2.1］オクト−３−イル）１−ピペラジニル〕カルボニ
   ルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジ
   ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロク
   ロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
   −（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
   ３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６
   −（２−オキソ−２−フェニルエチル）−1,4−ジヒド
   ロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロラ
   イド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−（２−オ
   キソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３−キヌク
   リジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−1,
   4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒド
   ロクロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−（２−オ
   キソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３−ヒドロ
   キシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−イル）ピペラジ
   ン−１−イル〕カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピリ
   ジン−3,5−ジカルボキシレートヒドロクロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−｛２
   −［１−（ヒドロキシ）シクロペンチル］エチルピペラ
   ジニル｝カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニル
   メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ
   ート； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
   −（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
   −３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−
   ６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリ
   ジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
   −（３−ヒドロキシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−
   イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フ
   ェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−
   3,5−ジカルボキシレートモノヒドロクロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
   −（３−オキソ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−イ
   ル）ピペラジニル〕カルボニルメチル−６−フェニルス
   ルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
   ルボキシレート，モノクエン酸；及び ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
   −（シス−1,5−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［3.
   3.0］オクト−７−イル）−ピペラジニル〕カルボニル
   メチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒ
   ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート，モノヒドロ
   クロライド；のいずれか一つである請求項１に記載の化
   合物。
5. 【請求項５】ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニ
   ル）−２−〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.
   2.1］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボ
   ニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−
   ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロ
   クロライド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
   −（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
   ３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６
   −（２−オキソ−２−フェニルエチル）−1,4−ジヒド
   ロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロラ
   イド； ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−（２−オ
   キソ−２−フェニルエチル）−２−［４−（３−キヌク
   リジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−1,
   4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒド
   ロクロライド；及び ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−（２−オ
   キソ−２−フェニルエチル）−２−〔４−（３−ヒドロ
   キシ−ビシクロ［3.3.0］オクト−７−イル）ピペラジ
   ン−１−イル〕カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピリ
   ジン−3,5−ジカルボキシレートヒドロクロライドのい
   ずれか一つである請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニ
   ル）−２−〔４−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.
   2.1］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボ
   ニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−
   ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロ
   クロライド；又は ジメチル ４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−〔４
   −（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−
   ３−イル）−１−ピペラジニル〕カルボニルメチル−６
   −（２−オキソ−２−フェニルエチル）−1,4−ジヒド
   ロピリジン−3,5−ジカルボキシレートジヒドロクロラ
   イドである請求項５に記載の化合物。