JP3032781B2 - フルオロアルキル基含有ピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、フルオロアルキル基含有ピリミジン誘導体
の製造方法に関する。

＜従来の技術＞ 有機化合物中に、フルオロアルキル基を含有する化合
物は、耐熱性、撥水撥油性、生理活性等の有用な性質を
示すものとして注目を集めている。特にピリミジン化合
物中に、フルオロアルキル基が導入されたフルオロアル
キル基含有ピリミジン誘導体は、医薬、農薬等として、
特に制癌剤あるいは坑ウイルス剤の合成中間体として有
用であると考えられ注目されている。しかしながら前記
フルオロアルキル基含有ピリミジン誘導体及びその製造
方法については殆ど知られていないのが現状である。

＜発明が解決しようとする課題＞ 本発明の目的は、医薬、農薬等の合成中間体として利
用可能なフルオロアルキル基含有ピリミジン誘導体の製
造方法を提供することにある。

本発明の別の目的は、反応触媒及び特殊な装置を用い
ず、高収率かつ容易にフルオロアルキル基含有ピリミジ
ン誘導体を製造する方法を提供することにある。

＜課題を解決するための手段＞ 本発明によれば、下記一般式（Ｉ） （式中R₁は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を
示し、Ｘはフッ素原子、塩素原子又は水素原子を示す。
但しR₁が水素原子の場合、Ｘは水素原子又は塩素原子で
ある。ｎは１〜10の整数を示す）で表わされるフルオロ
アルキル基含有ピリミジン誘導体の製造方法であって、 下記一般式（II） （式中Ｘ及びｎは上記と同じ）で表わされるジ（ハロア
シル）ペルオキシドと、 下記一般式（III） （式中R₂は、炭素数１〜４のアルキル基、トリアルキル
シリル基又はジフェニル−ｔ−ブチルシリル基を示す）
で表わされるピリミジン類とを反応させることを特徴と
するフルオロアルキル基含有ピリミジン誘導体の製造方
法が提供される。

以下本発明を更に詳細に説明する。

本発明の製造方法により得られるフルオロアルキル基
含有ピリミジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わすこ
とができ、 式中R₁は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示
し、Ｘは、フッ素原子、塩素原子又は水素原子を示す。
但しR₁が水素原子の場合、Ｘは水素原子又は塩素原子で
ある。またｎは１〜10の整数を示す。この際R₁が炭素数
５以上のアルキル基の場合には製造が困難であり、前記
ｎが11以上の場合には、溶媒に対する溶解性が低下する
ので使用できない。前記一般式（Ｉ）で表わされるフル
オロアルキル基含有ピリミジン誘導体としては、例え
ば、2,4−ジメトキシ−５−トリフルオロメチルピリミ
ジン、2,4−ジメトキシ−５−ペンタフルオロエチルピ
リミジン、2,4−ジメトキシ−５−ヘプタフルオロプロ
ピルピリミジン、2,4−ジメトキシ−５−ノナフルオロ
ブチルピリミジン、2,4−ジメトキシ−５−ウンデカフ
ルオロペンチルピリミジン、2,4−ジメトキシ−５−ト
リデカフルオロヘキシルピリミジン、2,4−ジメトキシ
−５−ペンタデカフルオロヘプチルピリミジン、2,4−
ジメトキシ−５−クロロジフルオロメチルピリミジン、
2,4−ジメトキシ−５−（２′−クロロテトラフルオロ
エチル）ピリミジン、2,4−ジメトキシ−５−（３′−
クロロヘキサフルオロプロピル）ピリミジン、2,4−ジ
メトキシ−５−（４′−クロロオクタフルオロブチル）
ピリミジン、2,4−ジメトキシ−５−（５′−クロロデ
カフルオロペンチル）ピリミジン、2,4−ジメトキシ−
５−（６′−クロロドデカフルオロヘキシル）ピリミジ
ン、2,4−ジメトキシ−５−（７′−クロロテトラデカ
フルオロヘプチル）ピリミジン、2,4−ジメトキシ−５
−ヒドロジフルオロメチルピリミジン、2,4−ジメトキ
シ−５−（２′−ヒドロテトラフルオロエチル）ピリミ
ジン、2,4−ジメトキシ−５−（３′−ヒドロヘキサフ
ルオロプロピル）ピリミジン、2,4−ジメトキシ−５−
（４′−ヒドロオクタフルオロブチル）ピリミジン、2,
4−ジメトキシ−５−（５′−ヒドロデカフルオロペン
チル）ピリミジン、2,4−ジメトキシ−５−（６′−ヒ
ドロドデカフルオロヘキシル）ビリミジン、2,4−ジメ
トキシ−５−（７′−ヒドロテトラデカフルオロヘプチ
ル）ピリミジン、2,4−ジヒドロキシ−５−クロロジフ
ルオロメチルピリミジン、2,4−ジヒドロキシ−５−
（２′−クロロテトラフルオロエチル）ピリミジン、2,
4−ジヒドロキシ−５−（３′−クロロヘキサフルオロ
プロピル）ピリミジン、2,4−ジヒドロキシ−５−
（４′−クロロオクタフルオロブチル）ピリミジン、2,
4−ジヒドロキシ−５−（５′−クロロデカフルオロペ
ンチル）ピリミジン、2,4−ジヒドロキシ−５−（６′
−クロロドデカフルオロヘキシル）ピリミジン、2,4−
ジヒドロキシ−５−（７′−クロロテトラデカフルオロ
ヘプチル）ピリミジン、2,4−ジヒドロキシ−５−ヒド
ロジフルオロメチルピリミジン、2,4−ジヒドロキシ−
５−（２′−ヒドロテトラフルオロエチル）ピリミジ
ン、2,4−ジヒドロキシ−５−（３′−ヒドロヘキサフ
ルオロプロピル）ピリミジン、2,4−ジヒドロキシ−５
−（４′−ヒドロオクタフルオロブチル）ビリミジン、
2,4−ジヒドロキシ−５−（５′−ヒドロデカフルオロ
ペンチル）ピリミジン、2,4−ジヒドロキシ−５−
（６′−ヒドロドデカフルオロヘキシル）ピリミジン、
2,4−ジヒドロキシ−５−（７′−ヒドロテトラデカフ
ルオロヘプチル）ピリミジン等を好ましく挙げることが
できる。

本発明におけるフルオロアルキル基含有ピリミジン誘
導体の製造方法は、特定のジ（ハロアシル）ペルオキシ
ドと特定のピリミジン類とを反応させることを特徴とす
る。

本発明の製造方法において原料成分として用いるジ
（ハロアシル）ペルオキシドは下記一般（II）で表わす
ことができ、 式中Ｘは、フッ素原子、塩素原子又は水素原子を示し、
またｎは１〜10の整数を示す。この際ｎが11以上の場合
には、溶媒の存在下において反応させる際に前記ジ（ハ
ロアシル）ペルオキシドの溶解性に問題が生じるので使
用できない。前記一般式（II）で表わされるジ（ハロア
シル）ペルオキシドのＸ（CF_{2 ｎ}を、具体的に列挙す
ると、 CF₃−,F（CF_{2 2},F（CF_{2 3}, Ｆ（CF_{2 4},F（CF_{2 5}, Ｆ（CF_{2 6},F（CF_{2 7}, Ｆ（CF_{2 8},F（CF_{2 9}, Ｆ（CF_{2 10},ClCF₂−， Cl（CF_{2 2},Cl（CF_{2 3}, Cl（CF_{2 4},Cl（CF_{2 5}, Cl（CF_{2 6},Cl（CF_{2 7}, Cl（CF_{2 8},Cl（CF_{2 9}, Cl（CF_{2 10},HCF₂−， Ｈ（CF_{2 2},H（CF_{2 3}, Ｈ（CF_{2 4},H（CF_{2 5}, Ｈ（CF_{2 6},H（CF_{2 7}, Ｈ（CF_{2 8},H（CF_{2 9}, Ｈ（CF_{2 10}である。

本発明の製造方法において、前記ジ（ハロアシル）ペ
ルオキシドと反応させるピリミジン類は、下記一般式
（III）で表わすことができ、 式中R₂は、炭素数１〜４のアルキル基、トリアルキルシ
リル基又はジフェニル−ｔ−ブチルシリル基を示す。こ
の際、R₂が、炭素数５以上のアルキル基若しくは炭素数
５以上のアルキル基を有するトリアルキルシリル基の場
合には製造が困難である。

前記一般式（III）で表わされるピリミジン化合物と
しては、例えば2,4−ジメトキシピリミジン、2,4−ジエ
トキシピリミジン、2,4−ジプロポキシピリミジン、2,4
−ジブトキシピリミジン、2,4−ビス（ジフェニル−ｔ
−ブチルシロキシ）ピリミジン、2,4−ビス（トリメチ
ルシロキシ）ピリミジン、2,4−ビス（トリエチルシロ
キシ）ピリミジン、2,4−ビス（トリプロピルシロキ
シ）ピリミジン、2,4−ビス（トリブチルシロキシ）ピ
リミジン等を好ましく挙げることができる。

本発明の製造方法において、前記ジ（ハロアシル）ペ
ルオキシドと前記ピリミジン類との仕込みモル比は、1:
0.2〜10が好ましく、特に1:0.5〜５であることが好まし
い。前記ピリミジン類の仕込みモル比が0.2未満の場合
には、生成するフルオロアルキル基含有ピリミジン誘導
体の収率が低下し、また10を超える場合には反応終了後
において未反応のピリミジン類が多量に残存し、目的と
する生成物の単離が困難となるので好ましくない。ま
た、反応は常圧で行なうことが可能であり、且つ反応温
度は−20〜＋150℃の範囲が好ましく、０〜100℃の範囲
が特に好ましい。前記反応温度が−20℃未満の場合には
反応時間に長時間を要し、150℃を超えると反応時の圧
力が高くなり、反応操作が困難であるので好ましくな
い。更に反応時間は30分〜20時間の範囲が好ましく、工
業的には３〜10時間の範囲とするのが特に好ましい。

本発明の製造方法では、前記種々の反応条件下におい
て、前記ジ（ハロアシル）ペルオキシドと前記ピリミジ
ン類とを反応させることにより、目的とするフルオロア
ルキル基含有ピリミジン誘導体を製造することができる
が、前記ジ（ハロアシル）ペルオキシドの取扱い及び反
応をより円滑に行なうために、溶媒を用いて反応させる
のが好ましい。前記溶媒としてはハロゲン化脂肪族溶
媒、具体的には例えば、２−クロロ−1,2−ジブロモ−
1,1,2−トリフルオロエタン、1,2−ジブロモヘキサフル
オロプロパン、1,2−ジブロモテトラフルオロエタン、
1,1−ジフルオロテトラクロロエタン、1,2−ジフルオロ
テトラクロロエタン、フルオロトリクロロメタン、ヘプ
タフルオロ−2,3,3−トリクロロブタン、1,1,1,3−テト
ラクロロテトラフルオロプロパン、1,1,1−トリクロロ
ペンタフルオロプロパン、1,1,2−トリクロロトリフル
オロエタン等を好ましく挙げることができ、特に工業的
には、1,1,2−トリクロロトリフルオロエタンが好まし
い。また前記溶媒の仕込み量は、前記フルオロアルカノ
イルの濃度が前記溶媒に対して１〜30重量％の範囲とな
るように調整するのが望ましい。

また、前記一般式（Ｉ）で表わされるフルオロアルキ
ル基含有ピリミジン誘導体において、R₁が水素原子のも
のは、前記製造方法の他に、前記製造方法により得られ
たR₁がアルキル基であるフルオロアルキル基含有ピリミ
ジン誘導体をヨウ化ナトリウムの存在下、氷酢酸などの
酸性条件下にて処理することによっても得ることができ
る。

本発明の製造法によりえられる反応生成物は蒸留、カ
ラムクロマトグラフィー、再結晶法等の公知の方法で精
製することが可能である。

＜発明の効果＞ 本発明の製造方法により得られるフルオロアルキル基
含有ピリミジン誘導体は、医薬、農薬等として、特に制
癌剤及び坑ウイルス剤の合成中間体として有用である。
また本発明の製造方法においては、短時間で高収率かつ
容易に、しかも反応触媒及び特殊な装置を使用せずにフ
ルオロアルキル基含有ピリミジン誘導体を製造すること
ができる。

＜実施例＞ 以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ アルゴン雰囲気下にて、2,4−ビス（トリメチルシロ
キシ）ピリミジン1.28gを1,1,2−トリクロロトリフルオ
ロエタン20mlに溶解した。次いで得られた溶液の温度を
30℃に保ち、ビス（ヘプタフルオロブチリル）ペルオキ
シド1.1g（ピリミジン類に対して0.5倍当量）を含む1,
1,2−トリクロロトリフルオロエタン溶液21.6gを滴下漏
斗より約１分間かけて滴下した。次いで同温度にて、３
時間撹拌を行なった後、２時間還流を行なった。反応終
了後、反応混合物を室温まで冷却し、水100mlを加え
て、２時間撹拌した。次いで酢酸エチル150mlを加えて
抽出を行ない、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。最終
に、カラムクロマトグラフィーにより精製を行ない、2,
4−ジヒドロキシ−５−ヘプタフルオロプロピルピリミ
ジンを0.40g（収率57％）得た。得られた化合物の各種
分析結果について以下に示す。

mp:258〜259℃ MS m/z 280（M⁺）,261,161 IR（cm^-1）3160（NH）,1680,1750（Ｃ＝Ｏ）,1360（C
F₃）,1230（CF₂）¹ H−NMR（d⁶−DMSO）δ 7.99（s,1H）¹⁹ F−NMR（d⁶−DMSO;ext.CF₃COOH） δ −1.52（3F,t,J＝8.68,γ−CF₃），−30.67（2F,q,
J＝9.93,α−CF₂），−46.87（2F,s,β−CF₂） なお、得られた2,4−ジヒドロキシ−５−ヘプタフルオ
ロプロピルピリミジンは、以下に示すように、５−ヘプ
タフルオロウラシルの互変異性体である。

実施例２ ビス（ヘプタフルオロブチリル）ペルオキシドをビス
（ペンタデカフルオロヘプタノイル）ペルオキシドに代
えた以外は、実施例１と同様にして反応及び精製を行な
い、2,4−ジヒドロキシ−５−ペンタデカフルオロヘキ
シルピリミジンを0.67g（収率38％）得た。分析結果を
以下に示す。

mp:277〜278℃ MS m/z 430（M⁺）,411,161 IR（cm^-1）3240（NH）,1670,1760（Ｃ＝Ｏ）,1325（C
F₃）1255（CF₂）¹ H−NMR（d⁶−DMSO）δ 7.98（s,1H）¹⁹ F−NMR（d⁶−DMSO;ext.CF₃COOH） δ −2.08（3F,t,J＝8.69,ζ−CF₃），−29.94（2F,t,
J＝13.65,ε−CF₂），−42.60（2F,br s,δ−CF₂），−
43.39（2F,br s,γ−CF₂），−44.21（2F,br s,β−C
F₂），−47.53（2F,q,J＝7.44,α−CF₂） 実施例３ ビス（ヘプタフルオロブチリル）ペルオキシドの代わ
りにビス（トリフルオロアセチル）ペルオキシドを用
い、反応温度を70℃として反応を耐圧アンプル中で行な
った以外は実施例１と同様にして反応及び精製を行な
い、2,4−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチルピリ
ミジンを0.17g（収率31％）を得た。分析結果を以下に
示す。

mp:236〜237℃ MS m/z 180（M⁺）,137 IR（cm^-1）3240（NH）,1680,1715,1750（Ｃ＝Ｏ）,1350
（CF₂）¹ H−NMR（d⁶−DMSO）δ 7.98（s,1H）¹⁹ F−NMR（d⁶−DMSO;ext.CF₃COOH） δ 16.90（3F,s） 実施例４ ビス（ヘプタフルオロブチリル）ペルオキシドをビス
（クロロジフルオロアセチル）ペルオキシドに代えた以
外は実施例１と同様にして反応及び精製を行ない、2,4
−ジヒドロキシ−５−クロロジフルオロメチルピリミジ
ンを収率50％で得た。分析結果を以下に示す。

MS m/z 157（M⁺） IR（cm^-1）3240（NH）,1680,1715,1750（Ｃ＝Ｏ）,1240
（CF₂）¹ H−NMR（d⁶−DMSO）δ 7.93（s,1H）¹⁹ F−NMR（d⁶−DMSO;ext.CF₃COOH） δ −37.00（2F,s） 実施例５ 2,4−ビス（トリメチルシロキシ）ピリミジンを2,4−
ジメトキシピリミジンに代えた以外は、実施例１と同様
にして反応及び精製を行ない、2,4−ジメトキシ−５−
ヘプタフルオロプロピルピリミジンを0.73g（収率47
％）得た。

分析結果を以下に示す。

mp:214〜215℃ MS m/z 308（M⁺）,278,189 IR（cm^-1）1340（CF₃）,1235（CF₂）¹ H−NMR（d⁶−DMSO）δ 4.50（3H,s）,4.08（3H,s）,
7.99（1H,s）¹⁹ F−NMR（d⁶−DMSO;ext.CF₃COOH） δ −3.31（3F,t,J＝9.93,γ−CF₃），−32.64）2F,q,
J＝9.92,α−CF₂），−48.93（2F,s,β−CF₂） 実施例６ 実施例５で得られた2,4−ジメトキシ−５−ヘプタフ
ルオロプロピルピリミジン0.50gを氷酢酸20mlに添加
し、更にヨウ化ナトリウム1.34g（2,4−ジメトキシ−５
−ヘプタフルオロプロピルピリミジンに対して５倍モル
量）を加えて、100℃にて５時間反応を行なった。反応
終了後、酢酸を除去、得られた生成物をベンゼンで洗浄
した後、温水中に溶解した。次いでチオ硫酸ナトリウム
を加えた後水溶液を冷却して、2,4−ジヒドロキシ−５
−ヘプタフルオロプロピルピリミジンを収率88％で得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 早川 由夫 愛知県海部郡甚目寺町大字西今宿字山伏 ４―33 (72)発明者 沢田 英夫 茨城県つくば市梅園２―24―５ (72)発明者 三谷 元宏 茨城県つくば市春日２―17―１ (72)発明者 中山 雅陽 茨城県土浦市永国1132―９ 審査官 横尾 俊一 (56)参考文献 特開 昭57−85377（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−49287（ＪＰ，Ａ) 米国特許3324126（ＵＳ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．23（Ｎｏ．40）Ｐ4099− 4100（1982) Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２（Ｎｏ．11）Ｐ 2183−2192（1975) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ Ｖｏｌ．85（Ｎｏ．９）ｐ560 抄 録番号63021ｈ（1976) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 239/52 C07D 239/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （式中R₁は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を
   示し、Ｘはフッ素原子、塩素原子又は水素原子を示す。
   但しR₁が水素原子の場合、Ｘは水素原子又は塩素原子で
   ある。ｎは１〜10の整数を示す）で表わされるフルオロ
   アルキル基含有ピリミジン誘導体の製造方法であって、 下記一般式（II） （式中Ｘは、フッ素原子、塩素原子又は水素原子を示
   し、またｎは１〜10の整数を示す）で表わされるジ（ハ
   ロアシル）ペルオキシドと、 下記一般式（III） （式中R₂は、炭素数１〜４のアルキル基、トリアルキル
   シリル基又はジフェニル−ｔ−ブチルシリル基を示す）
   で表わされるピリミジン類とを反応させることを特徴と
   するフルオロアルキル基含有ピリミジン誘導体の製造方
   法。