JP3031693B2 - アンギオテンシン変換酵素阻害剤含有組成物の製造方法 - Google Patents
アンギオテンシン変換酵素阻害剤含有組成物の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、天然物から調製でき、殊に血圧降下剤又は
血圧降下用食品として有用であるアンギオテンシン変換
酵素阻害剤含有組成物の製造法に関する。
血圧降下用食品として有用であるアンギオテンシン変換
酵素阻害剤含有組成物の製造法に関する。
［従来の技術］ アンギオテンシン変換酵素は、主として肺や血管内皮
細胞、腎近位尿細管に存在し、アンギオテンシンＩ（As
p−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu）に
作用して、アンギオテンシンＩのＣ末端よりジペプチド
（His9−Leu10）を開裂遊離させ、強力な昇圧作用を有
するアンギオテンシンIIを生成させる酵素である。ま
た、この酵素は生体内降圧物質であるブラジキニンを分
解し不活化する作用も併有し、昇圧系に強力に関与して
いる。
細胞、腎近位尿細管に存在し、アンギオテンシンＩ（As
p−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu）に
作用して、アンギオテンシンＩのＣ末端よりジペプチド
（His9−Leu10）を開裂遊離させ、強力な昇圧作用を有
するアンギオテンシンIIを生成させる酵素である。ま
た、この酵素は生体内降圧物質であるブラジキニンを分
解し不活化する作用も併有し、昇圧系に強力に関与して
いる。
従来より、アンギオテンシン変換酵素の活性を阻害す
れば、降圧に働き、臨床的には高血圧症の予防、治療に
有効であると考えられている。
れば、降圧に働き、臨床的には高血圧症の予防、治療に
有効であると考えられている。
最近ではプロリン誘導体であるカプトプリルが合成さ
れ、降圧活性が確認されて以来、種々のアンギオテンシ
ン変換酵素阻害物質の合成研究が盛んであり、又天然物
からの取得も試みられているところである。
れ、降圧活性が確認されて以来、種々のアンギオテンシ
ン変換酵素阻害物質の合成研究が盛んであり、又天然物
からの取得も試みられているところである。
天然物由来のアンギオテンシン変換酵素阻害剤は食品
あるいは食品原料から得られるので低毒性で安全性の高
い降圧剤となることが期待されるからである。
あるいは食品原料から得られるので低毒性で安全性の高
い降圧剤となることが期待されるからである。
［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、天然物中に見出されるアンギオテンシ
ン変換酵素阻害物質は極めてまれで、僅かにブラジル産
や日本産蛇毒より得られたテプロタイド（ノナペプチ
ド,SQ20881）等や、ストレプトミセス属に属する放線菌
の代謝産物IS83（特開昭58−177920号公報）が知られて
いるに過ぎない。また、天然物を酵素処理して得られた
アンギオテンシン変換酵素阻害物質としては、牛乳カゼ
インをトリプシンにより分解して得たペプチド類等が知
られているが（特開昭58−109425号、同59−44323号、
同59−44324号、同61−36226号、同61−36227号）新規
な阻害物質の開発が望まれているところである。
ン変換酵素阻害物質は極めてまれで、僅かにブラジル産
や日本産蛇毒より得られたテプロタイド（ノナペプチ
ド,SQ20881）等や、ストレプトミセス属に属する放線菌
の代謝産物IS83（特開昭58−177920号公報）が知られて
いるに過ぎない。また、天然物を酵素処理して得られた
アンギオテンシン変換酵素阻害物質としては、牛乳カゼ
インをトリプシンにより分解して得たペプチド類等が知
られているが（特開昭58−109425号、同59−44323号、
同59−44324号、同61−36226号、同61−36227号）新規
な阻害物質の開発が望まれているところである。
［課題を解決するための手段］ しかるに本発明者等は、かかる課題を解決すべく天然
物質で副作用の少ないアンギオテンシン変換酵素阻害物
質を鋭意探索した結果、アルブミン、特に卵白アルブミ
ンをペプシンにより加水分解した組成物中にアンギオテ
ンシン変換酵素阻害活性を有するペプチド類が存在する
ことを見出し本発明を完成するに至った。
物質で副作用の少ないアンギオテンシン変換酵素阻害物
質を鋭意探索した結果、アルブミン、特に卵白アルブミ
ンをペプシンにより加水分解した組成物中にアンギオテ
ンシン変換酵素阻害活性を有するペプチド類が存在する
ことを見出し本発明を完成するに至った。
ペプシンとは胃に分泌される酸性プロテアーゼの一種
である。本発明の活性をもつ組成物は上記ペプシンを用
いる場合に特に効果的に得られ、公知のプロテアーゼで
あるトリプシン、キモトリプシン等でアルブミンを分解
しても本発明の如き強力な作用をもつ組成物は得られな
い。
である。本発明の活性をもつ組成物は上記ペプシンを用
いる場合に特に効果的に得られ、公知のプロテアーゼで
あるトリプシン、キモトリプシン等でアルブミンを分解
しても本発明の如き強力な作用をもつ組成物は得られな
い。
更に、アルブミンの分解率は１〜８％の範囲に限られ
ており、１％以下及び８％以上ではアンギオテンシン変
換酵素阻害活性物を得ることができない。
ており、１％以下及び８％以上ではアンギオテンシン変
換酵素阻害活性物を得ることができない。
アルブミンとしては、動物や植物の体液及び組織中に
広く分布している可溶性蛋白質例えば、卵白アルブミ
ン、血清アルブミン、乳アルブミン、等が任意に用いら
れるが、特に有用なものは卵白アルブミンである。
広く分布している可溶性蛋白質例えば、卵白アルブミ
ン、血清アルブミン、乳アルブミン、等が任意に用いら
れるが、特に有用なものは卵白アルブミンである。
アルブミンをペプシンで加水分解するには、アルブミ
ンの性状により処法は異なるが、難溶性の場合には熱水
にアルブミンを混合し強力な撹拌でホモジナイズした
後、ペプシンをアルブミン溶解液に対して0.1〜10重量
％、好ましくは0.2〜２重量％添加し、温度10〜60℃、
好ましくは20〜40℃、pH0.1〜4.0、好ましくは0.5〜2.
5、反応時間10分〜３日の反応条件下でペプチド結合が
分解率１〜８％になるまで静置又は撹拌下、反応を続け
て目的物を得る。
ンの性状により処法は異なるが、難溶性の場合には熱水
にアルブミンを混合し強力な撹拌でホモジナイズした
後、ペプシンをアルブミン溶解液に対して0.1〜10重量
％、好ましくは0.2〜２重量％添加し、温度10〜60℃、
好ましくは20〜40℃、pH0.1〜4.0、好ましくは0.5〜2.
5、反応時間10分〜３日の反応条件下でペプチド結合が
分解率１〜８％になるまで静置又は撹拌下、反応を続け
て目的物を得る。
分解率はJournal of Agricultural and Food Chemist
ry 24 No.6 1090〜1093（1976）に基づいて測定する。
ry 24 No.6 1090〜1093（1976）に基づいて測定する。
かくして得られたアンギオテンシン変換酵素阻害剤含
有組成物は各種のペプチドの混合物であり、そのまま使
用しても良く、又後処理加工して用いても良い。
有組成物は各種のペプチドの混合物であり、そのまま使
用しても良く、又後処理加工して用いても良い。
本発明で得られるペプチド類の投与経路としては、経
口投与、非経口投与、直腸内投与のいずれでもよいが、
経口投与が好ましい。本発明のペプチド類の投与量は、
化合物の種類、投与方法、患者の症状・年令等により異
なるが、通常１回0.001〜1000mg、好ましくは0.01〜10m
gを１日当たり１〜３回である。本発明のペプチド類は
通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与さ
れる。製剤用担体としては、製剤分野において常用さ
れ、かつ本発明のペプチド類と反応しない物質が用いら
れる。具体的には、例えば乳糖、ブトウ糖、マンニッ
ト、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、庶
糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、
ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベン
トナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸
グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチ
ン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流
動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イ
オン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従って調製される。尚、液体製剤にあ
っては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁す
る形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法で
コーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の
ペプチド類を水に溶解させて調製されるが、必要に応じ
て生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよ
く、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
口投与、非経口投与、直腸内投与のいずれでもよいが、
経口投与が好ましい。本発明のペプチド類の投与量は、
化合物の種類、投与方法、患者の症状・年令等により異
なるが、通常１回0.001〜1000mg、好ましくは0.01〜10m
gを１日当たり１〜３回である。本発明のペプチド類は
通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与さ
れる。製剤用担体としては、製剤分野において常用さ
れ、かつ本発明のペプチド類と反応しない物質が用いら
れる。具体的には、例えば乳糖、ブトウ糖、マンニッ
ト、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、庶
糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、
ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベン
トナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸
グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチ
ン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流
動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イ
オン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げら
れる。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従って調製される。尚、液体製剤にあ
っては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁す
る形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法で
コーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の
ペプチド類を水に溶解させて調製されるが、必要に応じ
て生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよ
く、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明のペプチド類を0.01％以上、
好ましくは0.5〜70％の割合で含有することができる。
これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有し
ていてもよい。
好ましくは0.5〜70％の割合で含有することができる。
これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有し
ていてもよい。
［作 用］ 本発明は天然物から調製でき、殊に血圧降下剤又は血
圧降下食品として有用であるアンギオテンシン変換酵素
阻害剤含有組成物が製造できる。
圧降下食品として有用であるアンギオテンシン変換酵素
阻害剤含有組成物が製造できる。
［実施例］ 以下、本発明を実施例を挙げて更に詳しく説明する。
実施例１ 生卵白を蒸留水で５倍に希釈溶解した後、1N−HC1でp
H1.6に調整した溶解液（20mg/mlの蛋白を含む）にペプ
シン0.2mg/ml（シグマ社製）を添加して37℃、３時間静
置反応を行い100℃、10分間煮沸して反応を停止させ
た。（分解率3.5％）この反応液を10000rpmで５分間遠
心分離を行い、得られた上澄液のアンギオテンシン変換
酵素阻害活性を測定した。結果はまとめて第１表に示
す。
H1.6に調整した溶解液（20mg/mlの蛋白を含む）にペプ
シン0.2mg/ml（シグマ社製）を添加して37℃、３時間静
置反応を行い100℃、10分間煮沸して反応を停止させ
た。（分解率3.5％）この反応液を10000rpmで５分間遠
心分離を行い、得られた上澄液のアンギオテンシン変換
酵素阻害活性を測定した。結果はまとめて第１表に示
す。
（分解率の測定方法） Journal of Agricultural and Food Chemistry 24 N
o.6 1090〜1093（1976）に準じて以下の方法で求めた。
o.6 1090〜1093（1976）に準じて以下の方法で求めた。
＊ ニンヒドリン法で測定 ＊＊ ケルダール法で測定 （アンギオテンシン変換酵素阻害活性の測定） アンギオテンシン変換酵素阻害活性の測定は、Cheung
とCushmanの方法〔Biochemical Pharamacology 20,1637
（1971）〕に準じて以下の方法で行った。
とCushmanの方法〔Biochemical Pharamacology 20,1637
（1971）〕に準じて以下の方法で行った。
酵素基質;Bz（ベンジル）−Gly−His−Leu （86mgを水8mlとリン酸緩衝液8mlに溶解した溶液） 酵 素；うさぎの肺のアセトンパウダー（シグマ社
製） （1gを50mMのリン酸緩衝液10ml中で粉砕した後、遠心分
離した上澄液） 上記の酵素基質を100μ、酵素溶液を12μ及び上
記で得た上澄液を所定濃度混合し、水で全体を250μ
とした後、37℃で30分間反応を行った。
製） （1gを50mMのリン酸緩衝液10ml中で粉砕した後、遠心分
離した上澄液） 上記の酵素基質を100μ、酵素溶液を12μ及び上
記で得た上澄液を所定濃度混合し、水で全体を250μ
とした後、37℃で30分間反応を行った。
反応は1N−HCl250μを用いて終了させた。反応終了
液に酢酸エチル1.5mlを入れVortexで15秒撹拌し、それ
を遠心分離した。
液に酢酸エチル1.5mlを入れVortexで15秒撹拌し、それ
を遠心分離した。
酢酸エチル層から1.0mlをとり出して、酢酸エチルを
留去し、それに1mlの蒸留水を入れて残渣を溶解し、抽
出された馬尿酸の紫外吸収228nmの値（OD228）を測定し
た。
留去し、それに1mlの蒸留水を入れて残渣を溶解し、抽
出された馬尿酸の紫外吸収228nmの値（OD228）を測定し
た。
阻害率は阻害剤なしで反応したときのOD228を100％と
し、反応時間０分のときのOD228を０％として求め阻害
率50％の時の阻害剤（本発明のペプチド）の濃度IC
50（μg/ml）で活性を表示した。
し、反応時間０分のときのOD228を０％として求め阻害
率50％の時の阻害剤（本発明のペプチド）の濃度IC
50（μg/ml）で活性を表示した。
比較例１〜３ 実施例１においてペプシンの代わりに第１表で示すプ
ロテアーゼを用いて実験を行った。
ロテアーゼを用いて実験を行った。
但し、生卵白を希釈溶解する際に50mMのリン酸バッファ
ーを用いpH7.0とする。
ーを用いpH7.0とする。
結果はまとめて第１表に示す。
実施例２、比較例４〜５ 第２表に示す如き卵白中の蛋白質各々に蒸留水を添加
して25mg/mlとした溶解液に1N−HClを用いてPH1.4に調
節した。ペプシンの0.25mg/ml（シグマ社製）を添加し
て37℃、３時間静置反応を行い100℃、10分間煮沸して
反応を停止させた。（分解率3.1％）以後実施例１に従
いアンギオテンシン変換酵素阻害活性を測定した。結果
を第２表に示す。
して25mg/mlとした溶解液に1N−HClを用いてPH1.4に調
節した。ペプシンの0.25mg/ml（シグマ社製）を添加し
て37℃、３時間静置反応を行い100℃、10分間煮沸して
反応を停止させた。（分解率3.1％）以後実施例１に従
いアンギオテンシン変換酵素阻害活性を測定した。結果
を第２表に示す。
実施例３ 卵白アルブミンに蒸留水を添加して20mg/mlとした溶
解液に1N−HClを用いてpH1.6に調節した。ペプシンの0.
20mg/ml（シグマ社製）を添加して37℃で静置反応を行
い経時的に分解率とアンギオテンシン変換酵素阻害活性
を測定した。結果を第３表に示す。
解液に1N−HClを用いてpH1.6に調節した。ペプシンの0.
20mg/ml（シグマ社製）を添加して37℃で静置反応を行
い経時的に分解率とアンギオテンシン変換酵素阻害活性
を測定した。結果を第３表に示す。
［効 果］ 本発明は、天然物から調製でき、殊に血圧降下剤又は
血圧降下食品として有用であるアンギオテンシン変換酵
素阻害剤含有組成物が製造できる。
血圧降下食品として有用であるアンギオテンシン変換酵
素阻害剤含有組成物が製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/55 Ａ６１Ｋ 37/18 Ａ６１Ｐ 9/12 37/64 (56)参考文献 特開 平３−280835（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 21/00 - 21/06 C12N 9/99 A23J 3/04 A23L 1/30 A61K 38/00 A61K 38/55 A61P 9/12 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (2)
- 【請求項１】アルブミンをペプシンで加水分解し、分解
率１〜８％とすることを特徴とするアンギオテンシン変
換酵素阻害剤含有組成物の製造方法 - 【請求項２】アルブミンとして卵白を使用する請求項１
記載の製造方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2280139A JP3031693B2 (ja) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤含有組成物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2280139A JP3031693B2 (ja) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤含有組成物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04152892A JPH04152892A (ja) | 1992-05-26 |
| JP3031693B2 true JP3031693B2 (ja) | 2000-04-10 |
Family
ID=17620883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2280139A Expired - Fee Related JP3031693B2 (ja) | 1990-10-17 | 1990-10-17 | アンギオテンシン変換酵素阻害剤含有組成物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3031693B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100470457B1 (ko) * | 2001-07-02 | 2005-02-05 | 대한민국 | 혈압 저하 효과가 있는 난백 단백질 분해물 및 그 제조방법 |
| EP1685764A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-02 | Globus Egg Sciences B.V. | Anti-hypertensive functional food products |
-
1990
- 1990-10-17 JP JP2280139A patent/JP3031693B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JPH04152892A (ja) | 1992-05-26 |
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