JP3031021B2 - トロンボキサンａ▲２▼拮抗剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、トラセミドまたはその
塩の新規用途に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】トラセミ
ド〔化学名：１−イソプロピル−３−〔（４−ｍ−トル
イジノ−３−ピリジル）スルホニル〕ウレア〕は腎臓の
尿細管におけるＮa ⁺ やＣl ^- の再吸収を抑制し、他の
利尿剤、例えばフロセミドと比較して強い利尿作用をも
たらす。また、トラセミドは体内の電解質の平衡を乱す
ことがなく、Ｋ⁺ の排泄も極めて少ないという利点があ
る。従って、トラセミドは、利尿剤として心性・腎性浮
腫をはじめ肺水腫，月経前緊張症などに、また降圧剤と
して各種高血圧症の予防・治療に応用されている。本発
明の目的は、このトラセミドの新規用途を提供すること
である。

【０００３】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者らはトラセミドの作用機序について鋭意研
究を行ってきたところ、新たにトロンボキサンＡ₂ 拮抗
作用を有することを見出し、さらに鋭意研究の結果、本
発明を完成するに到った。即ち、本発明は、トラセミド
またはその塩を有効成分とするトロンボキサンＡ₂ 拮抗
剤である。

【０００４】本発明において、トラセミドとしては、好
適には例えば融点１６３〜１６４℃の白色結晶、融点１
６９℃の柱状晶、融点１６２℃の葉状晶のものが使用さ
れる。トラセミドの製法としては特開昭５０−１４２５
７１号、特開昭６２−４５５７６号の各公報などに記載
の方法が例示される。トラセミドの塩としては薬理学的
に許容され得るものであれば特に制限されず、例えば酢
酸，コハク酸，マレイン酸，フマール酸，リンゴ酸，酒
石酸，メタンスルホン酸などの有機酸との塩，塩酸，臭
化水素酸，リン酸，硫酸などの無機酸との塩が例示され
る。

【０００５】本発明のトラセミドまたはその塩を含有す
る製剤としては、経口剤，注射剤，坐剤などが例示され
る。例えば、トラセミドまたはその塩を含有する経口投
与製剤は、主薬であるトラセミドに、例えば糖，デンプ
ン，デンプン誘導体，セルロース，セルロース誘導体，
離型剤，抗粘着剤などの一般的助剤ないしは添加剤を加
え、常法にて製剤化することによって製造される。特
に、乳糖，トウモロコシデンプン，二酸化珪素，ステア
リン酸マグネシウムを配合した錠剤として投与される
（特開昭６２−４５５７６号公報参照）ことが好まし
い。

【０００６】また、本発明の好適な例としては、トラセ
ミド，ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカル
メロースナトリウムを含有した医薬組成物、特に好適に
はトラセミド0.１〜２０部（以下重量部）、高置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース１〜１０部、クロスカルメ
ロースナトリウム１〜２０部を含有した医薬組成物が例
示される。高置換度ヒドロキシプロピルセルロースにお
ける置換度は、ヒドロキシプロポキシル基の含量（％）
として、通常５０〜８０％、好ましくは６０〜７０％が
例示され、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース
（薬局方品）が例示される。

【０００７】本発明の製剤には、さらに賦形剤、滑沢剤
などを配合してもよく、賦形剤としては、乳糖、結晶セ
ルロースなどが好適に使用され、滑沢剤としては、ステ
アリン酸マグネシウムなどが好適に使用される。

【０００８】本発明における好ましい製剤の各成分の配
合割合は、通常トラセミドまたはその塩０．１〜２０部
（以下重量部）、好ましくは０．５〜１５部、さらに好
ましくは１〜１０部、ヒドロキシプロピルセルロース１
〜１０部、好ましくは２〜５部、クロスカルメロースナ
トリウム１〜２０部、好ましくは３〜１５部、さらに好
ましくは５〜１０部である。他の成分の配合量は、賦形
剤１０〜１５０部、好ましくは７０〜１４０部、さらに
好ましくは１００〜１３０部、滑沢剤０．１〜５部、好
ましくは０．２〜２部、さらに好ましくは０．５〜1.５
部である。これらの各成分を常法により混合し、散剤，
細粒剤，顆粒剤，錠剤として製剤化される。

【０００９】その他トラセミドまたはその塩を含有する
注射剤や坐剤も常套手段により調製され、例えばアルカ
リ性緩衝剤および有機溶剤（ポリエチレングリコール，
グリセリン，アルコールなど）を添加して注射剤とする
こともできる（特開昭６３−２３８１８号公報参照）。

【００１０】トラセミドまたはその塩の投与量は、患者
の性別、体重、年令、症状などに応じて変動するが、一
般に成人では１日量として１〜３０mg程度であり、これ
を１日１〜数回に分けて投与する。

【００１１】

【発明の効果】トラセミドおよびその塩は強いトロンボ
キサンＡ₂ 拮抗作用を有し、血栓症、狭心症、気管支喘
息等の予防あるいは治療等に有用である。以下、本発明
を具体的に説明するため、実施例および試験例を挙げ
る。

【００１２】

【実施例】

実施例１ トラセミド４０ｇを乳糖１０６４ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ヒドロキシプロポキシル基含量６２％）
３２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２４ｇと混合
し、水で造粒し、乾燥後に篩過した。このもの４６６ｇ
にクロスカルメロースナトリウム１2.９ｇおよびステア
リン酸マグネシウム3.２ｇを混合し、常法により打錠し
た。この操作により、１錠当たりトラセミド４mgを含む
錠剤約２３００錠を調製した。

【００１３】実施例２ 乳糖の代わりに結晶セルロースを用いて、実施例１に準
じて錠剤を調製した。

【００１４】

【試験例】

試験例１ 1) 試験方法 ウィスター系正常血圧ラット（ＮＴＲ、雄性、体重約３
５０ｇ）を屠殺後直ちに胸部大動脈を摘出し、ラセン標
本（幅約３mm）をクレブス−ヘンセレイト液（Ｋｒｅｂ
ｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）を満たした２０mlマグナス槽
中に９５％Ｏ₂ ＋５％ＣＯ₂ 通気下に懸垂し、等尺性張
力を測定した。静止張力は１．０ｇとした。血管収縮物
質〔カルボサイクリックトロンボキサンＡ₂ （ＣＴ
Ａ₂ ）〕をマグナス槽中に添加し、標本が収縮して安定
に達した後にトラセミドを累積的（１０^-7〜１０^-4Ｍ）
に投与した。対照薬にはインダパミド（１０^-7〜１０^-4
Ｍ）を用いた。血管収縮物質によって発生した張力から
パパベリン１０^-4Ｍによる完全弛緩による張力を差し引
いた張力を１００％とし、トラセミドおよびインダパミ
ドの各濃度における弛緩率を相対的に表した。

【００１５】2) 結果 トラセミドは血管収縮物質による収縮を用量依存的に弛
緩させた（表１）。特に、３×１０^-5Ｍ〜１０^-4Ｍにお
いて、血管収縮物質の収縮を有意に弛緩させた。また、
トラセミドの血管収縮物質に対する弛緩作用はインダパ
ミドのそれに比し、３×１０^-5Ｍ〜１０^-4Ｍで有意に強
かった。

【００１６】

【表１】

【００１７】試験例２ 1) 試験方法 イヌ（体重１０〜１１kg）を屠殺後直ちに冠動脈、腎動
脈および総腸骨動脈を摘出し、ラセン標本（幅約３mm）
をクレブス−ヘンセレイト液を満たした２０mlマグナス
槽中に９５％Ｏ₂ ＋５％ＣＯ₂ 通気下に懸垂し、等尺性
張力を測定した。静止張力は１．０ｇとした。安定後、
ＫＣｌ（３０ｍＭ）を投与し最大収縮が得られた時点で
洗浄を行った。更に、この操作を最低１回以上繰り返し
た後、ＴＸＡ₂ の誘導体（ＣＴＡ₂ ：２×１０^-8Ｍ）を
投与した。最大収縮が得られた後にトラセミド、フロセ
ミドおよびインダパミドを累積添加し、等尺性張力が如
何に変化しているか測定し、その結果を表２に示した。

【００１８】

【表２】

【００１９】2) 結果 下記４種類のイヌ動脈のＣＴＡ₂ に対するトラセミドの
反応性は、腎動脈＞外腸骨動脈＞腸間膜動脈＞冠動脈の
順であった。また、ＫＣｌに対しては、腎動脈＞外腸骨
動脈＞腸間膜動脈＞頸動脈＞冠動脈の順であった。頸動
脈のみは、ＣＴＡ₂ に対しては反応しなかった。トラセ
ミドは今回用いた４種類全てのイヌ動脈のＣＴＡ₂ 収縮
を濃度依存的に弛緩させた。また、トラセミドは、３×
１０^-5Ｍ〜１０^-4Ｍではフロセミドおよびインダパミド
に対して有意に弛緩させた。この弛緩反応は、腎動脈お
よび腸間膜動脈において強いが、冠動脈においては弱か
った。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 (72)発明者 沖田 美能里 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 渡辺 正弘 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株式会社ミドリ十字中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭50−142571（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/4409 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 トラセミドまたはその塩を有効成分とす
   るトロンボキサンＡ₂ 拮抗剤。