JP3030091B2 - ３−アミノ−ベンゾ［ｂ］アゼピノンを製造するための方法および中間体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記の式VIIのベンゾ［ｂ］アゼピン−２
−オンCCKアンタゴニストの新規な製造方法、およびそ
の方法で用いられる新規な中間体に関する。

1993年８月５日公開のPCT特許公開公報第WO 93/15059
号には、式VIIのCCKレセプターアンタゴニスト、および
それらの製造方法が記載されている。

1994年４月14日公開のPCT特許公開公報第WO 94/07483
号には、ベンゾ縮合ラクタム誘導体が記されており、こ
れらは成長ホルモン放出薬であるとの記載があり、そし
てPCT特許公開公報WO 93/15059号に記載の方法と類似の
方法で製造される。

1994年４月14日公開のPCT特許公開公報第WO 94/07483
号は一般にベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンに関するも
のであるが、これらの中間体の特定の立体異性体に関す
るものではない。

発明の概要 本発明は、中間体（＋）−シス−（3R）−アミノ−８
−メチル−（5R）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンに関する。

本発明はまた、有機溶媒、好ましくはアセトンまたは
酢酸エチル中で、（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸
と、ラセミ性のまたは光学的に富化されたシス−３−ア
ミノ−８−メチル−５−フェニル−1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンのいずれかとを
反応させること、あるいは（Ｌ）−（−）−ジベンゾイ
ル酒石酸と、ラセミ性のまたは光学的に富化されたシス
−３−アミノ−８−メチル−５−フェニル−1,3,4,5−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンのいず
れかとを反応させることを含む、ジアステレオマー塩
（＋）−シス−（3R）−アミノ−８−メチル−（5R）−
フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼ
ピン−２−オン・（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸
塩または（−）−シス−（3S）−アミノ−８−メチル−
（5S）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｌ）−（−）−ジベンゾ
イル酒石酸塩の製造方法に関する。

好ましくは、ジアステレオマー塩（＋）−シス−（3
R）−アミノ−８−メチル−（5R）−フェニル−1,3,4,5
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・
（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−
シス−（3S）−アミノ−８−メチル−（5S）−フェニル
−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２
−オン・（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸塩を中和
して、各々（＋）−シス−（3R）−アミノ−８−メチル
−（5R）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］アゼピン−２−オンまたは（−）−シス−（3S）
−アミノ−８−メチル−（5S）−フェニル−1,3,4,5−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを形成
する。

好ましくは、ジアステレオマー塩（＋）−シス−（3
R）−アミノ−８−メチル−（5R）−フェニル−1,3,4,5
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・
（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−
シス−（3S）−アミノ−８−メチル−（5S）−フェニル
−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２
−オン・（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸塩を塩
基、好ましくは水酸化ナトリウムで中和する。

本発明はまた、式 （式中、ＸおよびNH₂は式Iaの分子の少なくとも90％に
おいてシス配置であり； Y¹およびY²は、ハロ、ニトロ、アミノ;1〜３個の弗素
原子で置換されていてもよい（C₁-C₆）アルキル；およ
び１〜３個の弗素原子で置換されていてもよい（C₁-
C₆）アルコキシから独立して選択され、そして Ｘはフェニル、（C₃-C₈）直鎖または分岐鎖アルキ
ル、および（C₅-C₈）シクロアルキルよりなる群から選
択され、ここで、上記フェニルは、ハロ、（C₁-C₆）ア
ルキル、（C₁-C₆）アルコキシ、ニトロ、アミノおよび
トリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される
１または２個の置換基で置換されていてもよく、ここ
で、上記（C₅-C₈）シクロアルキルは、（C₁-C₆）アルキ
ルから独立して選択される１または２個の置換基で置換
されていてもよい） のラセミ化合物の製造方法であって、式 （式中、Y¹、Y²およびＸは上記定義通りである） の化合物をラニーニッケルおよび水素源で還元すること
を含む方法に関する。

本発明はまた、式 （式中、Ｘ、Y¹およびY²は上記定義通りである） の化合物の製造方法であって、 ａ）式 （式中、Ｘ、Y¹およびY²は上記定義通りである） の化合物と、式 （式中、Ｌはヒドロキシ、クロロ、Ｒが（C₁-C₆）アル
キルである−O₂CORであるか、またはＬは式 の基である） の化合物とを有機容媒、好ましくはジクロロメタン中で
反応させて、式 （式中、Ｘ、Y¹およびY²は上記定義通りである） の化合物を形成すること、 ここで、Ｌがヒドロキシであるとき、上記反応は脱水
剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド、またはジフェニルホスホリルアジドの存在下で
行い； ここで、Ｌがヒドロキシ以外であるとき、上記反応は
酸スカベンジャー、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−
メチル−モルホリン、ジメチルアミノピリジンまたはピ
リジンの存在下で行う；並びに ｂ）Ｘ、Y¹およびY²が上記定義通りである上記式IIIの
化合物と、塩基、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドと
を、有機容媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応
させること を含む方法に関する。

発明の詳細な説明 以後の記載および反応スキームにおいて、Ｘ、Y¹、Y²
およびＬは前に定義した通りである。

本発明のCCK中間体（＋）−シス−（3R）−アミノ−
８−メチル−（5R）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンは、スキーム１に
示した式Ｉを有し、これはスキームＩに記載の方法によ
り製造することができる。

スキームＩでは、式IVの化合物を、Ｌが上記定義通り
の式Ｖの化合物と有機溶媒中で反応させて、式IIIの化
合物を形成する。

Ｌがヒドロキシ（−OH）であるとき、式IVの化合物と
式Ｖの化合物との反応には、アミンとの反応のために酸
のカルボキシル官能基を活性化する脱水剤を存在させる
必要がある。適した脱水剤の例は、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド／ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（HB
T）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド/HBT、２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）、カルボ
ニルジイミダゾール（CDI）/HBT、ジエチルホスホリル
シアニド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド、およびジフェニルホスホリルアジドである。好まし
い脱水剤は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドである。上記反応は一般に、約−
30〜約80℃、好ましくは20〜約80℃で行う。反応は不活
性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で行う。適した
溶媒にはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタンおよびジメチルホルムアミドが含ま
れる。好ましい溶媒はジクロロメタンである。

Ｌがヒドロキシ以外であるとき、反応には酸スカベン
ジャー、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホ
リン、ジメチルアミノピリジンまたはピリジンを存在さ
せる必要がある。好ましい酸スカベンジャーはジメチル
アミノピリジンである。上記反応は一般に、約−30〜約
80℃、好ましくは約20〜約80℃で行う。反応は不活性溶
媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で行う。適した溶媒
にはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタンおよびジメチルホルアミドが含まれる。
好ましい溶媒はジクロロメタンである。

式IIIの化合物は、Homer−Wadsworth−Emmons反応に
よって、式IIのベンゾアゼピンに環化する。式IIIの化
合物は塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウウムメトキ
シド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドで処理する。
上記Homer−Wadsworth−Emmons反応に許容される反応不
活性溶媒には、エーテル、テトラヒドロフランまたはジ
メチルホルムアミドのような溶媒が含まれ、テトラヒド
ロフランが好ましい。反応は約20〜約70℃、好ましくは
約40〜約70℃で行う。

このようにして形成された式Ｖの化合物は、不活性溶
媒中、遷移金属触媒および水素源を用いて、オレフィン
水素添加により、式Iaのラセミアミンへ還元する。この
ようにして形成される式Iaの化合物は、２種のシス異性
体（以下の式ＩおよびＩ′）および２種のトランス異性
体を含めた４種の異性体の混合物を包含する。トランス
異性体は示していない。２種のシス異性体（ＸおよびNH
₂はベンゾアゼピン環の同じ側にある）は、還元で形成
される分子の90％を越える。２種のシス異性体（Ｘおよ
びNH₂はベンゾアゼピン環の同じ側にある）は、還元で
形成される分子の95％を越えているのが好ましい。トラ
ンス異性体は反応生成物の10％未満、好ましくは５％未
満である。式Iaのシス化合物は式 の化合物よりなる。還元に有用な適した遷移金属触媒に
は、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム担持炭素、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ラニーニッケルおよび酢酸ロジウム（II）が含
まれる。好ましい遷移金属触媒はラニーニッケルであ
る。適した水素源には水素ガス、ギ酸アンモニウムおよ
びギ酸が含まれる。好ましい水素源は水素ガスであり、
約１〜約３気圧で用いるのが好ましい。適した不活性溶
媒には（C₁-C₄）アルコール、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、酢酸エチルおよび酢酸が含まれる。好ましい溶媒は
メタノールである。反応は一般に、約20〜約75℃、好ま
しくは約20〜約30℃で行う。

Ｘがフェニル、Y¹が８−メチル、そしてY²が水素であ
る式Iaのラセミアミンを、適切な溶媒中、（Ｄ）−
（＋）−ジベンゾイル酒石酸または（Ｌ）−（−）−ジ
ベンゾイル酒石酸でアミン塩を形成することによって分
割すると、式Ｉの（3R,5R）および（3S,5S）異性体が得
られる。Ｘがフェニル、Y¹が８−メチル、ソシテY²が水
素である式Iaのラセミアミンを、有機溶媒中、式Iaのラ
セミ化合物を（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸また
は（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸と共に再結晶す
ることによって分割すると、式 （式中、Ｘはフェニルである） のジアステレオマー塩が得られる。このようにして形成
された塩は、同じまたは異なる溶媒から繰り返し再結晶
しても、あるいはＸがフェニルである式中Ｉの純粋な光
学的対掌体へ直接変換してもよい。

式Ｉの（3R,5R）および（3S,5S）異性体の上記分割に
適した溶媒には、反応体を溶解しうる、もしくは形成さ
れる２種のジアステレオマー塩のうちの１種を選択的に
溶解し、他方を溶液から沈澱させうる溶媒が含まれる。
そのような溶媒の例はアセトンおよび酢酸エチルであ
る。好ましい溶媒はアセトンである。上記分割温度は約
０〜約100℃、好ましくはほぼ室温である。初期の塩は
少量の不所望のジアステレオマー塩を含んでいるかもし
れない。

第２の結晶化は、上記式ＡまたはＢの光学的対掌体に
富んだジアステレオマー塩を熱メタノールに溶解し、酢
酸エチルを加えて沈澱物を形成し、そして最後に、新し
い酢酸エチルを加えることによって体積を維持しながら
ほとんどのメタノールを留去するこによって行うことが
できる。次に、最終スラリーを室温に冷却し、Ｘがフェ
ニルである式ＡまたはＢの純粋な塩を濾過によって集め
る。

上記のように（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩
を分割剤として用いるとき、（Ｄ）−（＋）−ジベンゾ
イル酒石酸塩（＋）−シス−（3R）−アミノ−８−メチ
ル−（5R）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］アゼピン−２−オンは溶液から沈澱し、これは
当業者に周知の方法によって物理的に分離または精製す
ることができる。相対する光学的対掌体（−）−シス−
（3S）−アミノ−８−メチル−（5S）−フェニル−1,3,
4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
の（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩は溶液に残
る。（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸塩を分割剤と
して用いるとき、（−）−シス−（3S）−アミノ−８−
メチル−（5S）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンは溶液から沈澱し、一
方、（＋）−シス−（3R）−アミノ−８−メチル−（5
R）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
アゼピン−２−オンは溶液に残る。

（＋）−シス−（3R）−アミノ−８−メチル−（5R）
−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−２−オン・（Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石
酸塩または（−）−シス−（3S）−アミノ−８−メチル
−（5S）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］アゼピン−２−オン・（Ｌ）−（＋）−ジベンゾ
イル酒石酸塩のジベンゾイル酒石酸塩を中和して、相当
する光学活性遊離アミンを形成するのは、当業界で周知
の方法を用いて行いうる。例えば、そのような中和は、
ジベンゾイル酒石酸塩を塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ムと反応させることによって行いうる。中和工程に適し
た溶媒には、クロロ炭化水素、エーテル、ベンゼン、ト
ルエンおよび水、並びに前記溶媒の混合物（例えば、ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、塩化メチレ
ンまたは塩化メチレン／水）が含まれる。適当な温度は
約15〜約100℃であり、室温（30℃）が好ましい。

スキーム２の方法により、式Ｉの化合物をCCKアンタ
ゴニストである式VIIの化合物へ変換することができ
る。スキーム２の方法は、1663年８月５日公開のPCT特
許公開公報第WO 93/15059に記載されており、その全て
を参照することによってここに記載されたものとする。

スキーム２では、式Ｉの化合物を、式C₆H₄Z¹Z²NCO
（式中、Z¹およびZ²は、ハロ、（C₁-C₆）アルキル、（C
₁-C₆）チオアルキル、（C₁-C₆）アルコキシ、トリフル
オロメチル、（C₁-C₆）カルボアルコキシ、アミノおよ
びニトロよりなる群から独立して選択される）のイソシ
アネートと反応させることによって、式VIの相当する化
合物へ変換する。この反応に適した反応不活性溶媒には
炭化水素、例えばヘキサン、ベンゼンおよびトルエン、
ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンおよび1,2−
ジクロロエタン、エーテル溶媒、例えばエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（THF）およびグリム、並びに
ピリジンが含まれる。好ましい溶媒は1,2−ジクロロエ
タンまたは塩化メチレンである。第３有機アミンは触媒
として有用である。反応温度は約０〜約150℃である。
還流温度が好ましい。

上記反応で用いた式C₆H₄Z¹Z²NCOのイソシアネート
は、当業者に周知の手順によって形成したり、または商
業的に入手することもできる。そのような方法の１つ
は、安息香酸誘導体とジフェニルホスホリルアジドまた
は類似試薬を、有機塩基、例えばトリアルキルアミン、
好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチ
ルアミンの存在下で混合するものである。この反応は通
常は、エーテル、炭化水素または塩素化炭化水素溶媒、
好ましくはテトラヒドロフランまたはベンゼン中、ほぼ
室温〜約100℃、好ましくは溶媒の還流温度で、約20分
〜約24時間、好ましくは約１時間行う。

次に、式VIの化合物を、式Ｌ′CH₂R¹［式中、Ｌ′は
臭素またはヨウ素であり、R¹はCO₂R²、SO₂NR³R⁶またはCO
NR⁴R⁵であり、ここで、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は水
素、（C₃-C₁₂）アルキル、２または３個の環を含む縮合
飽和カルボン酸系およびフェニルから独立して選択さ
れ、ここで、上記フェニルはハロ、（C₁-C₆）アルキ
ル、（C₁-C₆）アルコキシ、ニトロ、アミノおよびトリ
フルオロメチルから独立して選択される１または２個の
置換基で置換されていてもよく；ここで、R¹がフェニル
または置換フェニルであるとき、Ｌ′は臭素であり、R¹
がCO₂R²、SO₂NR³R⁶またはCONR⁴R⁵であるとき、Ｌ′はヨ
ウ素である］の化合物と、固体水酸化カリウムおよび触
媒量の臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下で
反応させることによって、環窒素でアルキル化する。式
VIIの相当する化合物が得られるこの反応は通常、約25
〜約35℃で行う。室温（30℃）で行うのが好ましい。

塩基性の式VIIの化合物は、様々な無機および有機酸
で広い範囲の各種塩を形成することができる。そのよう
な塩は、動物へ投与する場合、薬学的に許容されるもの
でなければならないが、実際には、式ＩまたはIIの化合
物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として初期
に単離し、その後、これをアルカリ性試薬で処理するに
よって遊離塩基化合物へ戻し、そしてこの遊離塩基を薬
学的に許容される酸付加塩へ変換するのが望ましいこと
がよくある。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩は、水
性溶媒媒質または適当な有機溶媒、例えばメタノールま
たはエタノール中、塩基化合物を、実質的に当量の選択
された鉱酸または有機酸で処理することによって容易に
製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体
塩がすぐに得られる。

式VIIの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩
（以後、−まとめにして“活性化合物”と呼ぶ）は、選
択的CCK−Ｂレセプターアンタゴニストとして有用であ
る。すなわち、これらは哺乳動物のＢレセプター部位に
おけるCCKの効果に対して拮抗する能力を有し、従っ
て、これらは哺乳動物における痛み、潰瘍および大腸炎
のような胃腸障害、並びに不安およびパニック障害のよ
うな中枢神経系障害の治療または予防における治療薬と
して作用することができる。

活性化合物は経口、非経口または局所ルートのいずれ
かで投与することができる。一般に、これらの化合物は
約5.0〜約1500mg/日の投与量で投与するのが最も望まし
いが、治療対象の体重および症状、並びに選択される個
々の投与ルートによって変える必要がある。しかしなが
ら、約0.07〜約21mg/kg体重／日の投与レベルを用いる
のが最も望ましい。それでも、治療動物の種類および上
記薬剤に対する個々の反応、並びに選択される医薬配合
物の種類およびそのような投与を行う時間および間隔に
よって変わるかもしれない。場合によっては、投与レベ
ルは上記範囲の下限より下が適切であるかもしれず、別
の場合には、さらに多量の投与量を有害な副作用を引き
起こすことなく用いうるかもしれない。但し、そのよう
なより多量の投与量の場合、少量の投与量に分けて１日
に数回投与する。

活性化合物は単独で、あるいは薬学的に許容される担
体または希釈剤と組み合わせて、上記の３つのルートの
いずれかによって投与しうる。そしてそのような投与は
１回でまたは何回かに分けて行ってもよい。さらに詳し
くは、本発明の新規治療薬は様々な投与状態で投与する
ことができ、例えば、これらは各種の薬学的に許容され
る不活性担体と合わせて錠剤、カプセル、ロゼンジ、ト
ローチ、ハードキャンディ、粉剤、スプレー、クリー
ム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、パスタ、ローション
剤、軟膏、水性懸濁液、注入溶液、エリキシル剤、シロ
ップ等にしうる。そのような担体には固体希釈剤または
充填剤、殺菌水性媒質および各種非毒性有機溶媒等が含
まれる。さらに、経口医薬組成物には適当に甘味剤およ
び／または香味剤を加えてもよい。一般に、本発明の治
療に有効な化合物は、そのような投与形態で、約5.0〜
約70重量％の濃度レベルで存在させる。

活性化合物のCCK−Ｂアンタゴニストとしての活性
は、モルモットの皮質膜標本における125−Ｉ−BH−CCK
−８のCCK−Ｂレセプターへの結合阻害能力を測定する
分析によって判定しうる。この手順は次のように行う。
皮質を１匹のオスのハートレーモルモットから切り取
り、４℃のpH7.4の50mMトリス（すなわち、−２−アミ
ノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールで
あるトリメタミン）塩酸および5mMの塩化マグネシウム
よりなる20容量（w/v）の分析緩衝液中で、テフロンホ
モジナイザーでホモジネートする（15ストローク）。ホ
モジネートヲ４℃で30分間、100,000×Ｇにて遠心分離
する。ペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、上記のように
回転させる。最終ペレットを、結合分析に用いるため
に、分析緩衝液で20mg/mlの濃度に希釈する。組織はそ
の間、氷上に保持する。

上記のように製造した50uLの組織標本、100uLの125−
Ｉ−BH−CCK−８（最終分析で50pMの濃度にする）、20u
Lのブランクまた試験化合物、および４％ジメチルスル
ホキシド（DMSO）を含むトリス30uLよりなるインキュベ
ーション混合物を製造する。全ての薬剤および希釈物は
分析緩衝液中の４％DMSOを用いて、１％の最終分析DMSO
濃度にする。

反応は、組織を、125−Ｉ−BH−CCK−８および適当な
ブランクまたは試験化合物を含有する96穴プレートに加
えることで開始する。非特異結合は、1uM硫酸化CCK−８
を用いて評価する。反応は、４℃のSorvall RT6000冷凍
遠心機に固定したH1000Bローター内でプレートを回転す
ることによって終える。上澄みを捨て、ペレットを200u
Lの分析緩衝液で洗浄し、プレートを上記のように回転
させる。上澄みを再びデカントし、pH7.4のトリスHClを
洗浄緩衝液として用いて、222に設定したスカトロン細
胞採取機を使用して、ペレットをベータプレートフィル
ター（0.2％ポリエチレンイミンに最低２時間浸した）
上に採取する。フィルターマットをベータプレートカウ
ンターで１つの試料当たり45秒間カウントする。

データはIC₅₀値（125−Ｉ−BH−CCK−８の特異結合の
50％を阻害する濃度）として表す。データは非線形回帰
分析を用いて分析する。

次の実施例は、本発明の中間体の製造を説明するもの
である。市販の試薬をそれ以上精製することなく用い
た。融点は未補正である。NMRデータはppmで記し、これ
らは試料溶媒からのジューテリウムロック信号に関する
ものである。特異回転はナトリウムＤライン（589nm）
を用いて室温で測定した。断りがなければ、全ての質量
分析は、電子衝撃（EI、70eV）条件を用いて行った。ク
ロマグラフィーは、32〜63μｍシリカゲルを用いて行う
カラムクロマトグラフィーであり、これは窒素圧（フラ
ッシュクロマトグラフィー）条件で行った。室温は20〜
25℃である。

実施例１ （＋）−シス−（3R）−アミノ−８−メチル−（5R）−
フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピ
ン−２−オン； A.3−ブロモ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン酸
エチル ブロモピルビン酸エチル（50g、0.23mol）およびメト
キシルアミン塩酸塩（23.2g、0.27mol）を、35℃の2Bエ
タノール（185ml）に溶解し、一晩撹拌した。次に、ほ
とんどのアルコールを真空中で蒸発させると半固体が得
られ、これを塩化メチレン（300ml）および0.5M HCl中
に取り上げた。有機相を分離し、0.5M HClで２回洗浄
し、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過し、真空蒸発すると、オキシムエステルが黄色
油状物として得られた;48.1g、収率93％。これはそれ以
上精製することなく用いた。

B.3−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン
酸トリエチル； ３−ブロモ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン酸
エチル（48g、0.214mol）および亜燐酸トリエチル（35.
5g、0.214mol）を合わせ、窒素雰囲気下、150〜155℃に
５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。¹H NMR
から、得られた油状物は主に所望のホスホネートである
ことが分かった。これはそのまま次の加水分解工程に用
いた。¹H NMR（クロロホルム−d,CDCl₃）δ4.29（q,
2）,4.05（ｍおよびs,7）,3.25（d,2,J＝24Hz）,1.25
（m,9）。

C.3−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン
酸ジエチル； 水酸化ナトリウム 1N NaOH（45ml、45mmol）を、３
−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオ酸トリ
エチル（11.6g、41mmol）のエタノール（30ml）中の溶
液に加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、
反応混合物をエーテルで２回抽出し、1N HCl（50ml）で
酸性にし、そして塩化メチレンで３回抽出した。塩化メ
チレン層をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤を濾過し、真空中で蒸発させると、
冷蔵すると結晶化する油状物として酸が得られた。これ
はそれ以上精製することなく用いた。¹H NMR（CDCl₃）
δ9.20（s,1,CO₂H）,4.20−4.05（m,7）,3.34（d,2,J＝
24Hz）,1.30（t,6）。

D.2−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシイミ
ノ）−プロピオンアミドイル）−４−メチルベンゾフェ
ノン： ３−ホスホノ−２−（メトキシイミノ）−プロピオン
酸ジエチル（1.7g、7.17mmol）、２−アミノ−４−メチ
ルベンゾフェゾン（1g、5mmol）および１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（1.5g、7.8mmol）を塩化メチレン（20ml）中で８時
間還流した。次に、反応混合物を水、2N塩酸（HCl）、
水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させて油
状物を得た。この油状物を、クロロホルム中の５％酢酸
エチルを溶離剤として用いるシリカゲルによるカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、未反応ベンゾフェ
ノンを除去した。生成物を0.91g（41％）の結晶質固体
として単離した。融点115〜18℃。¹H NMR（CDCl₃）δ1
1.97（s,1）,8.59（s,1）7.70−7.42（m,6）,6.90（d,
1）,4.19（s,3）,4.13（q,4）,3.40（d,2,J＝24Hz）,2.
42（s,3）,1.32（t,6）。

E.8−メチル−５−フェニル−1H−ベンゾ［ｂ］アゼピ
ン−2,3−ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシム）： ２−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシイミ
ノ）−プロピオンアミドイル）−４−メチルベンゾフェ
ノン（17.6g、39.5mmol）を窒素雰囲気下、室温のテト
ラヒドロフラン（150ml）に溶解した。反応混合物を氷
水で４℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（9.32g、7
9mmol）を一度に加えた。冷却浴を除き、反応混合物を
加熱して0.5時間還流した。反応混合物を再び冷却し、
そして酢酸エチル（100ml）で希釈し、水およびブライ
ンで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
真空中で蒸発させて固体を得、これをイソプロパノール
から結晶化した;10g、収率87％、融点234〜37℃。¹H NM
R（CDCl₃）δ9.71（s,1,NH）,7.38（bs,5）,7.05（s,
1）,6.96（d,1,J＝8.1Hz）,6.84（d,1,J＝8.1Hz）,6.67
（s,1,ビニル）,4.13（s,3,NOCH₃）、2.35｛s,3）。¹³
NMR（CDCl₃）δ167.53,149.09,144.69,141.73,140.33,1
35.03,131.45,129.14,128.50,128.43,126.14,125.13,12
2.26,118.68,63.62,21.08。 C₁₈H₁₆N₂O₂として計算さ
れた理論値:C,73.96;H,5.52;N,9.58。実側値:C,74.22;
H,5.69;N,9.52。構造は単結晶Ｘ線分析によって確認し
た。

F.シス−３−アミノ−８−メチル−５−フェニル−1,3,
4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オ
ン： 水で１回、メタノールで３回洗浄した（各回、過剰の
溶媒は窒素下、注射器で抜き取った）ラニーニッケル
（アルドリッジ ケミカル社、40gの水性スラリー）
を、メタノール中の８−メチル−５−フェニル−1,3,4,
5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−2,3−ジオン
３−（Ｏ−メチル−オキシム（10g、34mmol）のスラ
リーで希釈して、約600mlの最終体積にした。反応混合
物を50psiの水素圧で24時間振盪した。アリコートの薄
層クロマトグラフィーから、還元がこの時点で完了した
ことが分かった。曇った溶液をセライト（登録商標）に
２回通して、透明な溶液を得、これを真空中で蒸発させ
て、アミンを白色固体として得た;8g、収率88％。¹H NM
R（CDCl₃）δ7.52（s,1）,7.80−7.05（m,6）,6.96（d,
1）,6.71（s,1）,4.30（q,1）,3.61（q,1）,2.82（m,
1）,2.50（m,1）,2.32（s,3）,1.70（bs,2,NH₂）。

G.（＋）−シス−（3R）−アミノ−８−メチル−（5R）
−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−２−オン （＋）−ジベンゾイル酒石酸塩： シス−３−アミノ−８−メチル−５−フェニル−1,3,
4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
（7.81g、29mmol）およびＤ−（＋）−ジベンゾイル酒
石酸（10.5g、29.3mmol）をアセトン（300ml）中で合わ
せ、室温で撹拌した。これは初めは透明な溶液であり、
その後、結晶化した。４時間の撹拌後、固体を集め、ア
セトンで洗浄し、真空中、40℃で乾燥して、7.89gの塩
を得た。この初期の塩（6.74g）を加熱しながらメタノ
ール（75ml）に溶解して、透明な溶液を得た。酢酸エチ
ル（205ml）を熱溶液へ５分間にわたって加えて、結晶
化させた。追加の酢酸エチルを加えて本来の体積を維持
しながら、合計280mlの留出物を大気圧で集めた。スラ
リーを１時間かけて室温に冷却し、固体を集め、そして
酢酸エチルで洗浄した。再結晶収量は6.2g、92％、また
は全体分割に対して40％であった。物質は白色固体であ
り、融点193〜４℃（分解）であった。［α_Ｄ］180.6゜
（ｃ＝0.205、メタノール、MeOH）。構造および絶対配
置は単結晶Ｘ線分析によって判定した。

H.（＋）−シス−（3R）−アミノ−８−メチル−（5R）
−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−２−オン： ジベンゾイル酒石酸塩（6.98g、11.2mmol）を、0.5N
NaOHと塩化メチレン（50ml）との混合物に溶解した。層
を分離し、水性層は塩化メチレン（30ml）で抽出した。
有機層は合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。これを濾過し、真空中で約25mlに濃縮した。この
時点で、ヘキサン（50ml）をゆっくり加えた。この工程
をさらにヘキサンで繰り返し、生成物を集め、真空中で
乾燥した;2.9g、収率98％。［α_Ｄ］259.5°（ｃ＝0.26
4、MeOH）。¹H NMR（CDCl₃）はラセミアミンと同じ。¹³
C NMR（CDCl₃）δ177.0,143.5,138.0,135.8,133.1,131,
6,128.3,127,2,126.6,126.2,123.7,61.1,51.3,45.8,42.
0,20.9。

実施例２ シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−1,3,4,5−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン： D.｛２−［２−（シクロヘキシルカルボニル）−フェニ
ルカルバモイル］−２−メトキシイミノ−エチル｝−ホ
スホン酸ジエチルエステル： 表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、
容易に入手しうるフェノンから製造した。

収量5.65g、66％。融点96〜８℃。IR（臭化カリウ
ム、KBr）1682,1655cm^-1。¹H NMR（CDCl₃）δ12.56（s,
1）,8.77（d,1）,7.92（d,1）,7.54（t,1）,7.15（t,
1）,4.22（s,3）,4.14（m,4）,3.40（d,2）,3.30（m,
1）,1.92−1.20（m,11）。

E.5−シクロヘキシル−1H−ベンゾ［ｂ］アゼピン−2,3
−ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシム）： 表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上
記工程Ｄの手順から製造した。

収量1.7g、53％。融点192〜200℃。IR（KBr）1675,16
29cm^-1。¹H NMR（CDCl₃）δ9.50（s,1）,7.50（d,1）,
7.39（t,1）,7.29（m,2）,6.40（s,1）,4.04（s,3）,2.
69（bt,1）,1.95−1.70（m,5）,1.47−1.18（m,5）。¹³
C NMR（CDCl₃）δ168.6,149.6,148.8,134.5,129.9,129.
0,127.1,124.6,122.6,116.8,63.42,43.1,33.23,26.7,2
6.2。質量スペクトル:m/e285（Ｍ＋１）。C₁₇H₂₀N₂O₂と
して計算された理論値:C,71.81;H,7.09;N,9.85。実側
値:C,71.80;H,7.37;N,9.96。

F.シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−1,3,4,5−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン： 実施例１の方法Ｆに記載のものと同様な水素添加条件
下で、工程Ｅの生成物を還元して表題化合物を得た。

収量0.78g、86％¹H NMR（CDCl₃）δ7.68（s,1）,7.27
−7.18（m,1）,7.10（d,2）,6.92（d,1）,3.50（q,1）,
2.63−2.49（m,2）,2.01（m,2）,1.78−1.47（m,6）,1.
30−0.78（m,5）,0.55（m,1）。

実施例３ シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−
1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−
オン： D.｛２−［２−（シクロヘキシルカルボニル）−５−メ
チル−フェニルカルバモイル］−２−メトキシイミノ−
エチル｝−ホスホン酸ジエチルエステル： 表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、
容易に入手しうるフェノンから製造した。

収量3.14g、52％。融点64〜６℃。IR（KBr）1680,164
3,1612,1570,1530cm_-1。¹H NMR（CDCl₃）δ12.66（s,
1）,8.63（d,1）,6.93（d,1）,4.20（s,3）,4.12（q,
4）,3.39（d,2）,3.28（m,1）,2.38（s,3）,1.90−1.19
（ｔを伴うｍが1.27にある,16）。¹³C NMR（CDCl₃）δ2
07.0,161.0,146.0,145.8,145.5,140.4,130.5,123.5,12
1.5,119.6,63.6,62.3,62,2,61.0,46.5,29.7,25.9,25.8,
23.6,22.1,21.8,16.3,16.2。C₂₂H₂₃N₂O₆Pとして計算さ
れた理論値:C,58.40;H,7.35;N,6.19。実側値:C,58.44;
H,7.46;N,6.24。

E.8−メチル−５−シクロヘキシル−1H−ベンゾ［ｂ］
アゼピン−2,3−ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシ
ム）： 表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上
記工程Ｄの手順から製造した。

収量0.41g、52％。融点222〜226℃。IR（KBr）1679,1
631,1617,1563cm^-1。¹H NMR（CDCl₃）δ9.53（s,1）,7.
49（d,1）,6.99（m,2）,6.34（s,1）,4.02（s,3）,2.66
（t,1）,2.33（s,3）,1.91−1.69（m,5）,1.44−1.12
（m,5）。¹³C NMR（CDCl₃）δ168.4,149.8,148.8,139.
3,134.3,127.1,125.6,122.7,116.0,89.0,63.4,43.0,33.
2,26.8,26.2,20.9。質量スペクトル:m/e298（M₊）,267
（M₊−CMe）。C₁₈H₂₂N₂O₂として計算された理論値:C,7
2.46;H,7.43;N;9.39。実測値:C,72.42;H,7.51;N,9.45。

F.シス−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル
−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２
−オン： 実施例１の方法Ｆに記載のものと同様な水素添加条件
下で、工程Ｅからの生成物を還元して表題化合物を得
た。

収量0.22g、79％。¹H NMR（CDCl₃）δ8.03（s,1）,6.
99（d,1）,6.90（d,1）,6.75（s,1）,3.50（q,1）,2.61
−2.42（m,2）,2.30（s,3）,1.98（m,2）,1.78−1.45
（m,6）,1.26−0.73（m,5）,0.51（m,1）。

実施例４ ５−メチル−1H−ベンゾ［ｂ］アゼピン−2,3−ジオン
−２−（Ｏ−メチル−オキシム）： D.2−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシイミ
ノ）−プロピオンアミドイル）−アセトフェノン： 表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、
容易に入手しうるフェノンから製造した。

収量1.5g、41％。¹H NMR（CDCl₃）δ12.62（s,1）,8.
79（d,1）,7.89（d,1）,7.55（t,1）,7.11（t,1）,4.19
（s,3）,4.10（m,4）,3.40（d,2,J＝25Hz）,2.66（s,
3）,1.27（t,6）。

E.5−メチル−1H−ベンゾ［ｂ］アゼピン−2,3−ジオン
３−（Ｏ−メチル−オキシム）： 表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上
記工程Ｄの生成物から製造した。

収量0.45g、52％。融点190〜３℃。IR（KBr）1669,16
30cm^-1。¹H NMR（CDCl₃）δ9.61（s,1）,7.48（d,1）,
7.33−7.13（m,3）,6.54（s,1）,4.06（s,3）,2.35（s,
3）。¹³C NMR（CDCl₃）δ167.3,148.7,139.5,134.2,12
9.6,129.0,127.8,124.4,122.3,118.7,63.5,23.8。質量
スペクトル:m/e217（Ｍ＋３）。C₁₂H₁₂H₂O₂として計算
された理論値:C,66.65;H,5.59;N,12.95。実測値:C,66.7
1;H,5.72;N,13.05。

実施例５ シス−３−アミノ−7,8−ジメトキシ−５−メチル−５
−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−２−オン： D.2−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシイミ
ノ）−プロピオンアミドイル）−4,5−ジメトキシ−ア
セトフェノン： 表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、
容易に入手しうるフェノンから製造した。

収量4.62g、75％。融点103℃。IR（MBr）1675,1646,1
609,1586cm^-1。¹H NMR（CDCl₃）δ12.88（s,1）,8.56
（s,1）,7.29（s,1）,4.20（s,3）,4.20（q,4）,3.99
（s,3）,3.90（s,3）,3.40（d,2）,2.61（s,3）,1.28
（t,6）。C₁₈H₂₇N₂O₆Pとして計算された理論値:C,50.2
3;H,6.32;N,6.51。実測値:C,50.36;H,6.37;N,6.73。

E.5−メチル−7,8−ジメトキシ−1H−ベンゾ［ｂ］アゼ
ピン−2,3−ジオン ３−（Ｏ−メチル−オキシム）： 表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上
記工程Ｄの生成物から製造した。

収量1.68g、52％。融点233〜35℃。IR（KBr）1659,16
27,1615,1583cm^-1。¹H NMR（CDCl₃）δ9.80（s,1）,6.8
8（s,1）,6.73（s,1）,6.41（s1）,4.00（s,3）,3.90
（s,3）,3.85（s,3）,2.31（s,1）。¹³C NMR（CDCl₃）
δ166.9,149.9,148.8,145.6,139.1,128.5,121.5,117.1,
110.1,105.2,63.3,56.2,56.1,23.9。C₁₄H₁₆N₂O₄として
計算された理論値:C,60.85;H,5.84;N,10.14。実測値:C,
61.07;H,5.91;N,10.34。

F.シス−３−アミノ−7.8−ジメトキシ−５−メチル−
1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−
オン： 実施例１の方法Ｆに記載のものと同様な水素添加条件
下で、上記工程Ｅからの生成物を還元して表題化合物を
得た。

収率73％。¹H NMR（CDCl₃）δ7.60（s,1）,6.69（s,
1）,6.50（s,1）,3.88（s,3）,3.84（s,3）,3.49（q,
1）,3.00（m,1）,2.74（m,1）,1.71（dt,1）,1.60（bs,
2）,1.30（d,3）。

実施例６ シス−９−アミノ−7.7a−ジヒドロ−4H,6H−フルオレ
ノ−［1,9−bc］アゼピン−２−オン： D.1−（ジエチル ３−ホスホノ−２−（メトキシイミ
ノ）−プロピオンアミドイル）−フルオレノン： 表題化合物を、実施例１の手順Ａ〜Ｄの方法により、
容易に入手しうるフェノンから製造した。

収量1.68g、39％。融点104〜７℃。IR（KBr）1695,16
53,1614,1602cm^-1。¹H NMR（CDCl₃）δ11.25（s,1）,8.
41（d,1）,7.51−7.41（m,3）,7.28（dt,1）,7.20（d,
1）,4.24（s,3）,4.11（m,4）,3.40（d,2,J＝25Hz）,1.
29（t,6）。

E.4H−フルオレノ［1,9−bc］アゼピン−5,6−ジオン−
６−（Ｏ−メチル−オキシム）： 表題化合物を、実施例１の手順Ｅと同様な方法で、上
記工程Ｄに記載のホスホネートアミドから製造した。

収量0.59g、61％。融点254〜61℃。IR（KBr）1681,16
67,1637,1615cm^-1。¹H NMR（CDCl₃）δ8.75（s,1）,7.7
0（d,1）,7.75（s,1）,7.69（d,1）,7.46−7.31（m,
4）,6.82（d,1）,4.28（s,3）。¹³C NMR（CDCl₃）δ16
0.7,149.1,140.9,140.0,139.3,137.4,134.8,132.3,130.
6,128.4,122.4,122.2,121.2,118.1,115.7,110.0,63.8。
C₁₇H₁₂N₂O₂として計算された理論値:C,73.90;H,4.38;N,
10.14。実測値:C,74.05;H,4.51;N,10.40。

F.シス−６−アミノ−7.7a−ジヒドロ−4H,6H−フルオ
レノ［1,9−bc］アゼピン−５−オン： 実施例１の方法Ｆに記載のものと同様な水素添加条件
下で、上記工程Ｅからの生成物を還元して表題化合物を
得た。

収量0.29g、80％。¹H NMR（CDCl₃）δ7.88（s,1）,7.
75（d,1）7.60（d,1）,7.49−7.30（m,4）,6.93（d,
1）,4.10（t,1）,3.61（q,1）,2.71（q,1）,2.40（m,
1）,1.70（bs,2）。

製造例９ A.（＋）−３（Ｒ）−［３−（３−クロロ−フェニル）
−ウレイド］−８−メチル−２−オキソ−５（Ｒ）−フ
ェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピ
ン： （＋）−シス−３（Ｒ）−アミノ−８−メチル−５
（Ｒ）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］アゼピン−２−オン（2g、7.52mmol）を1,2−ジ
クロロエタン（40ml）に懸濁し、窒素下で撹拌し、同時
に、1,2−ジクロロエタン（10ml）中の３−クロロフェ
ニルイソシアネート（1.2g、7.9mmol）を２分かけて滴
加した。これは初めは溶液で得られたが、その後、粘稠
な沈澱物となった。混合物を１時間、やさしく加熱還流
したところ、溶液となった。次にこれを室温に冷却し
た。沈澱物を集め、ジクロロエタンで、次いでヘキサン
で洗浄し、真空中で乾燥した;2.82g、89％。融点133〜4
0℃。［α_Ｄ］79.6゜（ｃ＝0.42、MeOH）。¹H NMR（ジ
メチルスルホキシドDMSO−d₆を数滴含むCDCl₃、）δ8.8
3（s,1）,8.48（s,1）,7.30（s,1）,6.90−6.71（m,
8）,6.61（d,1）,6.54−6.38（m,3）,4.20（q,1）,4.03
（q,1）,2.70（m,1）,2.15（m,1）,1.96（s,3）。

上記と同様な条件下で、次のシス−３−アミノ−５−
置換−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾアゼピン−２−
オンを３−クロロフェニルイソシアネートと反応させ
て、相当する尿素を得た。

B.3−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−５−
シクロヘキシル−２−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］アゼピン 収量1.17g、91％。融点222〜５℃。IR（KBr）1694,16
51cm^-1。¹H NMR（DMSO-d₆）δ9.88（s,1）,8.99（s,
1）,7.60（t,1）,7.30−7.06（m,5）,6.98（d,1）,6.90
（d,1）,6.60（d,1）,4.20（m,1）,2.58（m,2）,1.96
（m,2）,1.76−1.43（m,4）,1.22−0.77（m,5）,0.53
（m,1）。質量スペクトル:m/e412（Ｍ＋１）。

C.3−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−５−
シクロヘキシル−８−メチル−２−オキソ−1,3,4,5−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン： 収量0.193g、62％。融点162〜９℃。IR（KBr）1674,1
619,1592,1554,1515cm^-1、¹H NMR（DMSO-d₆）δ9.78
（s,1）,8.96（s,1）,7.59（s,1）,7.20（t,1）,7.10
（d,1）,7.04（d,1）,6.90（d,2）,6.76（s,1）,6.58
（d,1）,4.19（m,1）,2.51（m,3）,2.27（s,3）,1.90
（m,2）,1.71−1.43（m,4）,1.18−0.72（m,5）,0.48
（m,1）。質量スペクトル:m/e426（Ｍ＋１）。

D.3−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−５−
メチル−7,8−ジメトキシ−２−オキソ−1,3,4,5−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン： 収量0.33g、82％。融点208〜10℃。IR（KBr）1725,17
07,1696,1676cm^-1。¹H NMR（DMSO−d₆）δ9.68（s,1）,
9.00（s,1）,7.60（t,1）,7.20（t,1）,7.10（dd,1）,
6.91（dd,1）,6.85（s,1）,6.61（s,1）,6.55（d,1）,
4.29（m,1）,3.28（s,3）,3.71（s,3）,3.04（m,1）,2.
72（m,1）,1.63（t,1）,1.20（d,3）。C₂₀H₂₂N₃O₄Clと
して計算された理論値:C,59.47;H,5.49;N,10.40。実測
値:C,59.28;H,6.25;N,9.76。

E.6−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］−7.7a
−ジヒドロ−4H,6H−フルオレノ［1,9−bc］−アゼピン
−５−オン： 収量0.28g、67％。融点221〜225℃。IR（KBr）1663,1
617,1593,1552cm^-1。¹H NMR（DMSO−d₆）δ10.29（s,
1）,9.04（s,1）,7.90（d,1）,7.71（d,1）,7.56（m,
2）,7.48−7.33（m,3）,7.20（t,1）,6.99（d,1）,6.90
（d,1）,6.76（d,1）,4.30−4.14（m,2）,2.80（q,1）,
2.30（m,1）。

製造例10 Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３（Ｒ）−［３−（３−クロロ
フェニル）−ウレイド］−８−メチル−２−オキソ−５
（Ｒ）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］アゼピン−１−イル｝−アセトアミド： （＋）−３（Ｒ）−［３−（３−クロロ−フェニル）
−ウレイド］−８−メチル−２−オキソ−５（Ｒ）−フ
ェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピ
ン（2.5g、6mmol）、Ｎ−ｔ−ブチルヨードアセトアミ
ド（1.72g、7.15mmol）および臭化テトラブチルアンモ
ニウム（0.2g、0.6mmol）を窒素雰囲気下、乾燥テトラ
ヒドロフラン（50ml）に溶解した。粉末水酸化カリウム
（0.45g、8mmol）を一度に加え、反応混合物を室温で４
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈
し、水およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を真空中で除去して泡状物を得、これ
を1:1の酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物
スポットのフラクションを合わせ、物質をメタノールお
よび水から結晶化したところ、白色固体が得られた;2.2
g、収率71％。融点156〜170℃。［α_Ｄ］124.5゜（ｃ＝
0.52、CH₂Cl₂）。¹H NMR（CDCl₃）δ8.01（s,1）,7.60
（s,1）,7.32（d,1）,7.24（m,2）,7.15（m,4）,7.02
（m,2）,6.90（d,1）,6.83（d,1）,6.75（bs,1）,5.88
（s,1）,4.63（t,1）,4.29（d,1）,3.88（d,1）,3.02
（d,2）,2.89（d,1）,2.39（s,3）,1.32（s,9）。

製造例11 Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−［３−（３−クロロ−フェ
ニル−ウレイド］−２−オキソ−５−シクロヘキシル−
1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−
イル｝−アセトアミド： 先の実験手順に従い、３−［３−（３−クロロ−フェ
ニル−ウレイド］−２−オキソ−５−シクロヘキシル−
1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（0.4
g、1mmol）をＮ−ｔ−ブチルヨードアセトアミド（0.28
g、1.2mmol）でアルキル化して、表題化合物を白色固体
として得た;0.3g、収率59％。融点222〜５℃。¹H NMR
（CDCl₃）δ8.03（s,1）,7.59（t,1）,7.34−7.15（m,
3）,7.10（d,1）,7.01（t,1）,6.91（d,1）,6.83（d,
1）,6.43（bd,1）,6.31（s,1）,4.95（d,1）,4.54（m,
1）,3.59（d,1）,2.66（m,1）,2.53（t,1）,2.18（bd,
1）,1.78（m,1）,1.59（m,1）,1.4（s,9）,1.29−0.78
（m,6）,0.58（m,1）。

製造例12 ３−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−８−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−1.3.4.5−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］アゼピン： ３−アミノ−８−メチル−２オキソ−５−フェニル−
1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（1g、
3.76mmol）を窒素雰囲気下、塩化メチレン（10ml）に懸
濁した。トリエチルアミン（0.38g、3.76mmol）および
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（0.82g、3.76mmol）を
加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物
を1N HClおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で蒸発させた。所望のカルバメートを白
色泡状物として単離し、これをそれ以上精製することな
く次の反応に用いた。¹H NMR（CDCl₃）δ7.69（s,1）,
7.24−7.06（m,6）,6.94（d,1）,6.73（s,1）,5.73（d,
1）,4.49（m,1）,4,40（m,1）,2.99（m,1）,2.51（m,
1）,2.30（s,3）,1.43（s,9）。

製造例13 Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−［ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ］−８−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1.
3.4.5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イ
ル｝−アセトアミド： ３−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］−８−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−1.3.4.5−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］アゼピン（1.4g、3.8mmol）、Ｎ−ｔ−
ブチルヨードアセトアミド（1.1g、4.56mmol）および臭
化テトラブチルアンモニウム（85mg、0.26mmol）を窒素
雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（25ml）に溶解し
た。粉末水酸化カリウム（0.3g、4.5mmol）を一度に加
え、反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チル（25ml）で希釈し、水（２×50ml）およびブライン
で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真
空中で除去して所望の生成物を泡状物として得た;2g、
収率＞100％。これはいくらか過剰のヨードアセトアミ
ドを含有していたが、次の反応に用いるのに適してい
た。IR（KBr）1720,1680,1659,1614cm^-1。¹H NMR（CDCl
₃）δ7.28−7.07（m,6）,7.00（d,2）,6.05（s,1）,5.4
9（d,1）,4.34（m,1）,4.08（d,1）,3.62（d,1）,2.95
（dt,1）,2.63（t,1）,2.60（d,1）,2.33（s,3）,1.41
（s,9）,1.32（s,9）。

製造例14 Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−アミノ−８−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−アセトアミド： Ｎ−ｔ−ブチル−２−｛３−［ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ］−８−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
1.3.4.5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−
イル｝−アセトアミド（1.2g、2.5mmol）を窒素雰囲気
下、塩化メチレン（10ml）に溶解し、氷浴中で５℃に冷
却した。トリフルオロ酢酸（10ml）を15分かけて滴加
し、反応混合物を氷浴温度で４時間撹拌した。反応混合
物を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し
た。有機溶液を1N HCl（３×30ml）で抽出した。酸性水
性層を合わせ、酢酸エチルを加え、固体炭酸ナトリウム
を加えることによってpH10.5に調整した。有機層を分離
し、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた酢酸
エチル溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空中で蒸発させてアミンを白色泡状物として得
た;0.62g、収率65％。¹H NMR（CDCl₃）δ7.28−6.96
（m,8）,6.00（bs,1）,4.14（d,1）,3.62−3.50（m,
2）,2.79（m,1）,2.61（m,2）,2.35（s,3）,2.08（bs,
s）,1.30（s,9）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 223/16 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】中間体（＋）−シス−（3R）−アミノ−８
   −メチル−（5R）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ
   −ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン。
2. 【請求項２】ジアステレオマー塩（＋）−シス−（3R）
   −アミノ−８−メチル−（5R）−フェニル−1,3,4,5−
   テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・
   （Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−
   シス−（3S）−アミノ−８−メチル−（5S）−フェニル
   −1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２
   −オン・（Ｌ）−（−）−ジベンゾイル酒石酸塩の製造
   方法であって、有機溶媒中で、（Ｄ）−（＋）−ジベン
   ゾイル酒石酸と、ラセミ性のまたは光学的に富化された
   シス−３−アミノ−８−メチル−５−フェニル−1,3,4,
   5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンの
   いずれかとを反応させること、あるいは（Ｌ）−（−）
   −ジベンゾイル酒石酸と、ラセミ性のまたは光学的に富
   化されたシス−３−アミノ−８−メチル−５−フェニル
   −1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２
   −オンのいずれかとを反応させることを含む方法。
3. 【請求項３】ジアステレオマー塩（＋）−シス−（3R）
   −アミノ−８−メチル−（5R）−フェニル−1,3,4,5−
   テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン・
   （Ｄ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩または（−）−
   シス−（3S）−アミノ−８−メチル−（5S）−フェニル
   −1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２
   −オン・（Ｌ）−（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩を中和
   して、各々（＋）−シス−（3R）−アミノ−８−メチル
   −（5R）−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ
   ［ｂ］アゼピン−２−オンまたは（−）−シス−（3S）
   −アミノ−８−メチル−（5S）−フェニル−1,3,4,5−
   テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを形成
   することをさらに含む、請求項２に記載の方法。