JP3012993B2

JP3012993B2 - ６―アミノ―３―クロロピリダジンの製造法

Info

Publication number: JP3012993B2
Application number: JP2191359A
Authority: JP
Inventors: 好孝藤原; 卓嗣春堂
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-07-18
Filing date: 1990-07-18
Publication date: 2000-02-28
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: JPH0477474A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は抗菌作用を有するセファロスポリン系化合
物、例えば７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−1,2,4
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（イミダゾ−［1,2−ｂ］（ピリダ
ジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
トの３位置換基の原料化合物として、その他医薬、農薬
として有用な化合物の原料化合物として有用なイミダゾ
［1,2−ｂ］ピリダジンの原料として有用な６−アミノ
−３−クロロピリダジンの製造法に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）従来、６−アミノ−３−クロロピリダジンの製造法と
しては、3,6−ジクロロピリダジンを濃アンモニア水と
反応させる方法（Helv.Chim.Acta,37,121（1954）），
およびアンモニア／無水エタノール中で反応させる方法
（USP2927112,JACS.,76,3225（1954））などが知られて
いる。前者の反応は濃アンモニア水中高温（100℃）の
反応であるため圧力は7kg/cm²と高く、また後者の反応
も温度が130℃の反応でさらに圧力が高く、工業的製造
法としては高圧ガス法の適用を受ける。さらに収率も前
者が80％，後者が70％と低い。かかる状況下、より低圧
力下で高いアミノ化収率を与える方法が望まれた。

本発明の目的は3,6−ジクロロピリダジンのより緩和
な条件下でのアミノ化による６−アミノ−３−クロロピ
リダジンの工業的に有利な実用的製造法を提供すること
にある。

（課題を解決するための手段）本発明者らは工業的に有利な式で表わされる６−アミノ−３−クロロピリダジン（以
下、ACPと略称することがある）の製造法を見出すべく
鋭意検討した結果、3,6−ジクロロピリダジン（以下、D
CPと称することがある）をアンモニア水中アンモニウム
塩を添加して反応させることにより、予想外にも高収率
かつ従来法に比べ低い圧力、低いアンモニア濃度でACP
が工業的に有利に得られることを見出し、さらに検討を
重ねて本発明を完成させた。

以下に詳細な説明を行なう。

本発明に用いるべきアンモニウム塩としては、ハロゲ
ン化アンモニウム（例えば、塩化アンモニウム，臭化ア
ンモニウム等），硫酸アンモニウム，炭酸アンモニウ
ム，酢酸アンモニウムなどを用いることができる。アン
モニウム塩の使用量はDCPに対し約0.1から６倍モル量，
好ましくは約0.2から５倍モル量用いる。

反応は通常室温から150℃，好ましくは50℃から130℃
の高温で行なわれる。反応時間は反応温度，アンモニア
濃度等の反応条件との関係において適宜設定できるが、
通常10分から40時間、好ましくは30分から40時間の範囲
である。

アンモニアの使用量はDCPに対し約１〜20倍モル，好
ましくは約１〜12倍モル用いられる。

反応圧力は用いるアンモニア水の濃度と反応温度で決
まる。例えば、10％アンモニア水,100℃の反応では初期
圧力は約2kg/cm²であり、15％アンモニア水,100℃の反
応では約3kg/cm²である。アンモニア水の濃度を５％〜2
0％好ましくは10％〜15％とし反応温度を100℃〜120℃
好ましくは100℃〜105℃に選択することにより初期圧力
を約2.0〜4.0kg/cm²以下に抑えることができる。

ACP及びDCPは塩であってもよくそのような塩として
は、塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩
などの無機酸付加塩、たとえばギ酸塩，酢酸塩，トリフ
ルオロ酢酸塩，メタンスルホン酸塩,p−トルエンスルホ
ン酸塩などの有機酸付加塩などが挙げられる。

上記反応によって、ACPがフリーで得られた場合は、
塩に、又塩で得られた場合はフリー体にそれぞれ公知方
法により変換できる。

このようにして生成したACPすなわち６−アミノ−３
−クロロピリダジン又はその塩は自体公知の手段、たと
えば濃縮、減圧濃縮、抽出、転溶、結晶化、再結晶、ク
ロマトグラフィーにより単離精製することができる。

とりわけ生成した６−アミノ−３−クロロピリダジン
は、反応終了後反応後を冷却して晶出させ分離するのが
有利で、このようにして高純度の結晶として得ることが
できる。

さらに本発明方法により得られるACPは、公知の方法
等で式で表わされる６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジ
ン（以下、CIPと略称することがある）に導くことがで
きる。

この方法としては例えば特開平２−40387公報に記載
されているようにモノクロロアセトアルデヒドと反応さ
せることにより得るのが好都合である。

さらに得られた６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリ
ダジンは脱ハロゲン化反応，例えば還元的脱ハロゲン化
反応によって、式で表わされるイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン（以下、I
Pと略称することがある）またはその塩に導くことがで
きる。

これらの一連工程は、下記の式で示すことができる。

これらの好ましい実施方法を以下に詳述する。

ACPからCIPとなる反応においてモノクロロアセトアル
デヒドは６−アミノ−３−クロロピリダジンに対して約
１から６倍モル量、好ましくは約１から５倍モル量用い
る。モノクロロアセトアルデヒドは固体状もしくは水溶
液状のもの、通常55〜１％（W/W）程度、好ましくは55
〜20％（W/W）程度の含量のものが用いられる。

本反応は反応を阻害しない溶媒中で行なわれる。この
ような溶媒としては、例えば水、メタノール，エタノー
ル,n−プロパノール，イソプロパノール,n−ブタノー
ル,tert−ブタノール等のアルコール類、ジオキサン，
テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル，
プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミ
ド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシ
ド類、ギ酸，酢酸，プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸
類等が用いられる。これらの溶媒は必要に応じ２種以上
任意の割合で例えば1:1〜1:10の割合で混合して用いて
もよい。上記のうち水又はアルコール類，水とアルコー
ルの混合溶媒が特に好ましい。

反応は通常約30から110℃，好ましくは約50から100℃
の温度で行なわれる。反応時間は、反応温度等の反応条
件との関係において適宜設定できるが、通常約10分から
20時間、好ましくは約30分から10時間の範囲である。

このようにして得られる６−クロロイミダゾ［1,2−
ｂ］ピリダジン塩酸塩は自体公知の手段、たとえば濃
縮，減圧濃縮，抽出，転溶，結晶化，再結晶，クロマト
グラフィーなどにより単離・精製することができる。例
えば反応終了後、反応液を冷却することにより目的の６
−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン塩酸塩を析出
させ、これをろ取してもよく、又反応液を常圧または減
圧下に濃縮し、得られる残留物に有機溶媒、例えば上記
したアルコール類等を加えることにより、目的の６−ク
ロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン塩酸塩を析出さ
せ、ろ取等の常套手段によりこれを採取することもでき
る。反応液中の水はエタノール等を加えて共沸下に留去
するのが好ましい。又、６−クロロイミダゾ［1,2−
ｂ］ピリミジン塩酸塩の結晶を分離することなく反応液
をそのまま次の脱ハロゲン化反応（好ましくは還元的ハ
ロゲン化反応）に付してもよい。

さらに６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］ピリミジン塩
酸塩を自体公知の手段で遊離の塩基に導いたのち、これ
を脱ハロゲン化反応に付してもよい。

還元的脱ハロゲン化の方法としては、接触還元の方法
を用いることができる。すなわち、６−クロロイミダゾ
［1,2−ｂ］ピリダジン又はその塩酸塩を適当な溶媒中
で接触還元用触媒の存在下に水素気流中で振盪または撹
拌することによって行なわれる。接触還元用触媒として
は、例えば、パラジウムカーボン，パラジウム黒，ラネ
ーニッケルなどが用いられる。好ましくはパラジウムカ
ーボンである。反応溶媒としては、例えば、水、メタノ
ール，エタノール等のアルコール類、ジオキサン，テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド
等が用いられる。これらは２種以上混合して用いてもよ
い。

反応は有機塩基、例えばトリエチルアミン，トリｎ−
ブチルアミン等の三級アミン等を加えてアルカリ性下で
行うこともできる。

反応は通常、約10℃〜70℃，好ましくは20℃〜50℃で
行なわれる。反応は通常、常圧〜加圧下で行われる。反
応時間は通常10分〜18時間程度である。

又、液体アンモニア中、ナトリウムまたはリチウムと
の反応による方法、亜鉛と塩酸あるいは酢酸で還元的脱
ハロゲン化する方法、電解還元反応によって還元的脱ハ
ロゲン化する方法なども用いることができる。

IPが遊離の塩基として得られる場合は自体公知の手段
により塩に導いてよい塩としてはたとえば塩酸塩，臭化
水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩などの無機酸付加
塩、たとえばギ酸塩，酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩，メ
タンスルホン酸塩,p−トルエンスルホン酸塩などの有機
酸付加塩などがあげられる。

DCPおよびその塩の一般的合成法は既知であり、文献
記載の公知方法またはそれに準ずる方法によって容易に
製造できる。

このようにして得られる化合物（Ｉ）またはその塩は
自体公知の単離精製手段、例えば濃縮，減圧濃縮，減圧
蒸留，液性変換，転溶，溶媒抽出，結晶化，再結晶，ク
ロマトグラフィー等により単離精製することができる。

（実施例）以下に本発明の実施例を示す。

実施例１〜４下記表−１記載の条件に従い、3,6−ジクロロピリダ
ジン36.8g及びそれぞれの濃度のアンモニア水200mlをオ
ートクレーブに入れそれぞれの温度でそれぞれの時間反
応した。反応終了後10℃以下に冷却し１時間かき混ぜた
後、析出結晶を過し水30mlで洗浄した。

結晶及び洗液を高速液体クロマトグラフィーで分析
し、６−アミノ−３−クロロピリダジンの生成率を求め
た。分析条件は以下のとおりである。

カラム:YMC Ａ−312 検出器:UV254nm 移動相:0.005Mテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液
（pH5.5）・アセトニトリル（93:7）流速:1.0ml/min 結果を表−１に示した。

実施例５実施例３の方法で得られた６−アミノ−３−クロロピ
リダジン21.0g（純度100％）,40％（w/w）モノクロロア
セトアルデヒド水溶液63.0g（２倍モル量）及び水105ml
を70℃で７時間かき混ぜた。冷却後、反応液に活性炭1.
5gを加え室温で１時間かき混ぜた後過，水洗した。こ
の活性炭処理液中には６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］
ピリダジンが30.2g^※（収率98.1％）含まれていた。

尚、^※印の収率は下記条件の高速液体クロマトグラフ
ィーで測定した。

カラム:YMC Ａ−312 検出器:UV 254nm 移動相:0.1Mリン酸−カリウム水溶液・アセトニトリ
ル・トリエチルアミン（85:15:0.5）流速:1.0ml/min 実施例６実施例５で得られた６−クロロイミダゾ［1,2−ｂ］
ピリダジン30.2gを含む液を水60ml及び10％（w/w）パラ
ジウム炭素［50％（w/w）湿］2.2gとともに500ml容オー
トクレーブに入れ水素圧5kg/cm²にて室温で５時間かき
混ぜた。反応終了後触媒を去し、反応液を減圧濃縮し
た。濃縮液にイソブタノール100mlを加え、ディーン・
スターク型脱水器を装備し、減圧下で共沸脱水分液還流
を行なった。留去液の水層が34mlになった時蒸留を止
め、15℃で１時間かき混ぜ晶出した。析出結晶を過し
イソブタノール60mlで洗浄後、結晶を減圧下乾燥して白
色のイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジン塩酸塩22.8g（純
度：塩酸塩として100％^※，収率92.3％）を得た。

尚、^※印の純度は実施例記載の高速液体クロマトグラ
フィーで測定した。

（発明の効果）本発明は反応圧力が低く使用アンモニア量も少なく工
業的に適した６−アミノ−３−クロロピリダジンの製造
法を提供する。

これによって、すぐれた抗菌作用を有するセファロス
ポリンの３位の置換基の原料として有用な、イミダゾ
［1,2−ｂ］ピリダジン又はその塩の効率的な製造プロ
セスが提供できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 237/20 C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】3,6−ジクロロピリダジン又はその塩をア
ンモニウム塩の存在下アンモニアと反応させることを特
徴とする６−アミノ−３−クロロピリダジン又はその塩
の製造法。
【請求項２】3,6−ジクロロピリダジン又はその塩をア
ンモニウム塩の存在下アンモニアと反応させ、得られる
６−アミノ−３−クロロピリダジンをモノクロロアセト
アルデヒドと反応させ、得られる６−クロロイミダゾ
［1,2−ｂ］ピリダジン又はその塩を脱ハロゲン化反応
に付すことを特徴とするイミダゾ［1,2−ｂ］ピリダジ
ン又はその塩の製造法。