JP3011955B2

JP3011955B2 - 複素環式化合物およびその製造法

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Publication number: JP3011955B2
Application number: JP2031339A
Authority: JP
Inventors: ヘイモ・オラビ・ハイカラ; エルキ・ユハニ・ホンカネン; カリ・カレビ・レンベルグ; ペンチ・タピオ・ノレ; ヤルモ・ヨハン・ピスチネン; アンネ・マリア・ルイロ; アイノ・キリッキ・ピップリ
Original assignee: オリオン―ユヒチュメ・オユ
Priority date: 1989-02-11
Filing date: 1990-02-09
Publication date: 2000-02-21
Anticipated expiration: 2015-02-21
Also published as: DE69022078D1; ZA90681B; HU206692B; CZ55790A3; FI96511C; DE69022078T2; US5019575A; PT93111A; JPH02288868A; NO178067B; GB2228004B; DK0383449T3; DD293112A5; AU4929690A; EP0383449A2; FI96511B; FI900613A0; NO900336D0; EP0383449B1; US5122524A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、新規な複素環式化合物、その塩、それらの
製造法、その製造に用いる新規な中間体および前記複素
環式化合物を含む強心剤、抗高血圧剤またはうっ血性心
不全の治療のための血管拡張剤に関する。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］従来から各種化合物が合成され、医薬組成物として使
用されている。

本発明は、強心剤、抗高血圧剤およびうっ血性心不全
の治療のための血管拡張剤として有益な新規な化合物を
うるためになされたものである。

［課題を解決するための手段］本発明は、一般式（Ｉ）：（式中、Hetは一般式（a¹）：一般式（a²）：または一般式（a³）：（式中、R¹¹、R¹³およびR¹⁴はそれぞれ独立して水素原
子または低級アルキル基、ＺはＳ、ＯまたはNHである）
で示される基、Ａは原子価結合（直接結合）または−CH
＝CH−もしくは−CH₂−CH₂−で示される基、R¹およびR²
はそれぞれ独立してニトロ基、シアノ基、ハロゲン原
子、アミノ基、カルボキシアミド基、アリール基、アロ
イル基、ピリジル基、アルコキシカルボニル基、アシル
基、一般式（b¹）：（式中、R⁶は水素原子または低級アルキル基である）で
示される基、一般式（b²）：（式中、R⁷はシアノ基または一般式：−COOR¹⁰（式中、
R¹⁰は水素原子または低級アルキル基である）で示され
る基である）で示される基もしくは一般式（b³）： −COCH₂COOR⁸ （b³）（式中、R⁸は低級アルキル基である）で示される基であ
るか、またはR¹とR²とが一緒になって形成された５また
は６員環、該環は１つまたは２つの異種の原子Ｎを含ん
でいてもよく、また置換されていてもいなくてもよい、
R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原子、水素基ま
たは低級アルキル基、およびＹはチッ素原子またはCHで
ある）で示される複素環式化合物、一般式（II b）：（式中、R³、R⁴、R¹¹およびR¹³は前記と同じ）で示され
る複素環式化合物（一般式（Ｉ）で示される複素環式化
合物の製造に用いられる複素環式化合物）、一般式（III）：（式中、Het、Ａ、R³およびR⁴は前記と同じ）で示され
る化合物と一般式（IV）：（式中、R¹およびR²は前記と同じ）で示される、活性メ
チレン基をもつ化合物とを酸性条件下にて低温で反応せ
しめる、（式中Het、Ａ、R³、R⁴およびR⁵は前記と同じ）で示さ
れる化合物と一般式（VI）：（式中、R¹およびR²は前記と同じ）で示される化合物と
を、不活性溶媒中、常温あるいは高温で縮合させる、一般式（II）：（式中、Het、Ａ、R³およびR⁴は前記と同じ）で示され
る化合物と一般式（VII）：（式中、R¹およびR²は前記と同じ、R¹⁵は低級アルキル
基である）で示される化合物とを、不活性溶媒中、常温
あるいは高温で反応せしめる、または一般式（Ｉ−４）：（式中、Het、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴およびＹは前記と同
じ、Ｒ^５″は水素原子である）で示される化合物とアルキルハライドとを不活性溶媒中
で無機あるいは有機塩基の存在下で反応せしめることに
よって一般式（Ｉ）：（式中、Het、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびＹは前記
と同じ）で示される複素環式化合物の製造法、一般式（Ｉ）：（式中、Het、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびＹは前記
と同じ）で示される複素環式化合物、またはその塩ある
いはエステル、および薬理学的に許容しうる担体とから
なる強心剤、抗高血圧剤またはうっ血性心不全の治療の
ための血管拡張剤に関する。

［実施例］本発明の一般式（Ｉ）：（式中、Hetは一般式（a¹）：一般式（a²）：または一般式（a³）：（式中、R¹¹、R¹³およびR¹⁴はそれぞれ独立して水素原
子または低級アルキル基、ＺはＳ、ＯまたはNHである）
で示される基、Ａは原子価結合（直接結合）（フェニル
基とHetで示される基の間の単結合）または−CH＝CH−
もしくは−CH₂−CH₂−で示される基、R¹およびR²はそれ
ぞれ独立してニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アミ
ノ基、カルボキシアミド基、アリール基、アロイル基、
ピリジル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、一般
式（b¹）：（式中、R⁶は水素原子または低級アルキル基である）で
示される基、一般式（b²）：（式中、R⁷はシアノ基または一般式：−COOR¹⁰（式中、
R¹⁰は水素原子または低級アルキル基である）で示され
る基である）で示される基もしくは一般式（b³）： −COCH₂COOR⁸ （b³）（式中、R⁸は低級アルキル基である）で示される基であ
るか、またはR¹とR²とが一緒になって形成された５また
は６員環、該環は１つまたは２つの異種の原子Ｎを含ん
でいてもよく、また置換されていてもいなくてもよい、
R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原子、水素基ま
たは低級アルキル基、およびＹはチッ素原子またはCHで
ある）で示される複素環式化合物は、強心剤、抗高血圧
剤およびうっ血性心不全の治療のための血管拡張剤とし
て有益である。該化合物は新規である。

一般式（Ｉ）中、式（a³）：は、をあらわす。

一般式（Ｉ）で示される複素環式化合物中、好ましい
ものとして下記の一般式で示されるものがあげられる。

（式中、Ｒ^１′およびＲ^２′はそれぞれ独立してシアノ
基、アセチル基、エトキシカルボニル基またはカルボキ
シアミド基、Ａ′は原子価結合または−CH＝CH−で示さ
れる基、R³、R⁴、R⁵、R¹¹およびR¹³は前記と同じ）、お
よび（式中、R³、R⁴、R⁵、R¹¹、R¹³、Ａ′、Ｒ^１′およびＲ
^２′は前記と同じ）。

また、一般式（Ｉ）で示される化合物として、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチルピリダジン−３
（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、（Ｅ）−６−［２−（４−（1,1−ジシアノメチリデン
ヒドラジノ）フェニル）エテニル］−4,5−ジヒドロ−
５−メチルピリダジン−３（2H）オン、５−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−5,6−ジヒドロ−６−メチル−1,3,4−チアジ
アジン−２（3H）オン、５−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−２
（3H）オン、６−［４−（1,1−ジアセチルメチリデンヒドラジノ）
フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オ
ン、５−［２−（４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジ
ノ）フェニル）エテニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−チ
アジアジン−２（3H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル−1,2,4−トリア
ジン−３（2H）オンおよび６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−３（2
H）オンも好ましい。

一般式（Ｉ）で示される複素環式化合物の具体例とし
て、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−ピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−シアノ−１−エトキシカルボニルメチ
リデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）−
２−ヒドロキシフェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン
−３（2H）オン、６−［４−（１−シアノ−１−（N,N−ジエチルアミノ
カルボニル）メチリデンヒドラジノ）−フェニル）−4,
5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−エトキシカルボニル−１−ニトロメチ
リデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン、６−［４−（１−アセチル−１−（N,N−ジエチルアミ
ノカルボニル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,
5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−エトキシカルボニル−１−（４−ピリ
ジル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒ
ドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ビス（エトキシカルボニル）メチリ
デンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［４−（（１−アセチル−１−エトキシカルボニ
ル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒド
ロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（2,6−ジオキソ−１−シクロヘキシリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−
３（2H）オン、６−［４−（3,5−ジメチル（４−ピラゾリデン）ヒド
ラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2
H）オン、６−［４−（１−アセチル−１−フェニルメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３
（2H）オン、６−［４−（（１−クロロ−１−エトキシカルボニル）
メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピ
リダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−カルボキシアミド−１−シアノメチリ
デンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［４−（１−アセチル−１−ベンゾイルメチリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−
３（2H）オン、６−［４−（１−シアノ−１−（２−ピリジル）メチリ
デンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジアセチルメチリデンヒドラジノ）
フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチルピリダジン−
３（2H）オン、６−［４−（１−アミノ−１−カルボキシアミドメチリ
デンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［４−（2,2−ビス（エトキシカルボニル）ビニ
ル）アミノフェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３
（2H）オン、６−［４−（2,2−ジシアノビニル）アミノフェニル］
−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（2,2−ジアセチルビニル）アミノフェニ
ル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−エトキシカルボニル−１−エトキシカ
ルボニル（アセチル）メチリデンヒドラジノ）フェニ
ル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン−Ｎ″−メチル
（ヒドラジノ））フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［４−（２−アミノ−1,1,3−トリシアノプロペニ
リデン）ヒドラジノフェニル］−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン−Ｎ″−メチル
（ヒドラジノ））フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メ
チルピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（２−アミノ−1,3−ジシアノ−３−メトキ
シカルボニルプロペニリデン）ヒドラジノフェニル］−
4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−4,5−ジヒドロ−４−メチルピリダジン−３
（2H）オン、２−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−５
（4H）オン、（Ｅ）−６−［２−（４−（1,1−ジシアノメチリデン
ヒドラジノ）フェニル）エテニル］−５−メチルピリダ
ジン−３（2H）オン、６−［２−（４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジ
ノ）フェニル）エチル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル
ピリダジン−３（2H）オン、６−［2,5−ジメチル−４−（1,1−ジシアノメチリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル
ピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−５−メチルピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン−Ｎ−メチルヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチルピ
リダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−シアノ−１−カルバミドメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチルピ
リダジン−３（2H）オン、４−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］フタラジン−１（2H）オン、または２−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−トリアジン−５（4
H）オンなどがあげられる。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、下記の反応連鎖に
よって製造される。

すなわち、一般式（II）：（式中、R³、R⁴、ＡおよびHetは前記と同じ）で示され
る中間体は、文献、たとえば欧州特許出願公開第52442
号明細書、米国特許第4,656,170号明細書およびジャー
ナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Che
m.），17,273−281（1974）において知られている方法
によって製造することができる。

一般式（II b）：（式中、R³、R⁴、R¹¹およびR¹³は前記と同じ）で示され
る新規中間体は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Jr.Org.Chem.），28,2446−2447（196
3）、バドソン，アールほか（Hudson,R.et al）に開示
されている、一般式（II c）：（式中、Ｗはニトロ基またはアセトアミド基、Ｘはハロ
ゲン原子、およびR³、R⁴、R¹¹およびR¹³は前記と同じ）
で示される化合物と、ジャスタス・リービッヒ・アナー
レ・デア・キミ（J.Liebigs Ann.Chem.）,791−799（19
77），エガ，ジーほか（Egg,G.et al）に開示されてい
る、一般式（II d）：で示される化合物とをたとえばアセトニトリルやエタノ
ールなどの不活性溶媒中で50〜150℃、好ましくは60〜1
00℃の高い温度で反応させ、一般式（II e）：（式中、R³、R⁴、R¹¹、R¹³およびＷは前記と同じ）で示
される化合物を製造し、そのあと、Ｗがニトロ基のばあ
いにはニトロ基を還元し、Ｗがアセトアミド基のばあい
にはアセトアミド基を加水分解して製造される。

一般式（II b）で示される化合物は、一般式（I
b）：（式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹¹、R¹³およびＹは前記
と同じ）で示される構造をもつ化合物の製造に使用され
る。

一般式（II）で示される化合物は、亜硝酸と処理する
ことによって一般式（III）：（式中、R³、R⁴、ＡおよびHetは前記と同じ）で示され
るジアゾニウムイオンを与える化合物（以下、ジアゾニ
ウム化合物（III）ともいう）にされる。一般式（II）
で示される化合物と亜硝酸との処理において使われる、
適切な溶媒としては、水、低級脂肪族アルコール類、酢
酸またはこれらの混合物があげられる。また、好ましい
温度範囲は０〜５℃である。該ジアゾニウム化合物（II
I）は、そののち、一般式（IV）：（式中、R¹およびR²は前記と同じ）で示される活性化メ
チレン基をもつ化合物と、pH1〜７、好ましくはpH3〜６
の酸性条件下、好ましい温度範囲が０〜５℃の低い温度
で反応に供され、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合
物が製造される。この反応でえられる化合物は式（Ｉ−
１）：（式中、Het、Ａ、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同じ）
で示される複素環式化合物である。

他の製造方法として、本発明の一般式（Ｉ）で示され
る化合物は、一般式（Ｖ）：（式中、R³、R⁴、R⁵、ＡおよびHetは前記と同じ）で示
される化合物と、一般式（VI）：（式中、R¹およびR²は前記と同じ）で示される化合物と
を、適切な例として低級脂肪族アルコール類、低級脂肪
族エステル類、または酢酸などがあげられる不活性溶媒
中、20℃前後の常温または50〜150℃、好ましくは80〜1
00℃の高温で縮合させることによって製造されうる。一
般式（Ｖ）で示される化合物は、一般式（III）で示さ
れる化合物から、文献（フィンランド特許出願公開第86
3564号明細書または欧州特許出願公開第223937号明細
書）に記載の方法にしたがって製造されうる。この反応
でえられる化合物は式（Ｉ−２）：（式中、Het、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同
じ）で示される複素環式化合物である。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物であって式中
のＹがCHである化合物は、一般式（II）で示される化合
物と一般式（VII）：（式中、R¹⁵は低級アルキル基、R¹およびR²は前記と同
じ）で示される化合物とを適切な例として低級脂肪族ア
ルコール類があげられる不活性溶媒中、20℃前後の常温
あるいは50〜100℃、好ましくは60〜80℃の高温で反応
させることによってえられる。

一般式（IV）で示される化合物および一般式（VI）で
示される化合物は、市販品としてまたは文献公知の方法
にしたがって製造することによってえられる。

また、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物であっ
て式中のR⁵が低級アルキル基である化合物は、不活性溶
媒中、無機あるいは有機塩基の存在下、一般式（Ｉ）で
示される化合物であって式中のR⁵が水素である化合物を
アルキルハライドでアルキル化することによっても製造
されうる。適切なアルキルハライドとして、ヨウ化メチ
ルや臭化エチルなどの低級アルキルハライドがあげら
れ、適切な不活性溶媒として低級脂肪族アルコールやケ
トンなどがあげられる。また、適切な有機塩基として、
たとえばトリエチルアミン、ピリジンなどがあげられ、
適切な無機塩基として、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどがあげられる。

本明細書において「アルキル」とは、それだけまたは
ほかの基の一部であっても、（The term“alkyl"as emp
loyed herein by itselfor as a part of another grou
p）炭素数18まで、好ましくは炭素数１〜８、最も好ま
しくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖の基をあらわ
す。本明細書において「低級アルキル」とは、それだけ
またはほかの基の一部であっても、炭素数１〜７、好ま
しくは１〜４、最も好ましくは炭素数１または２の、直
鎖または分枝鎖の基をあらわす。アルキル基および低級
アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリーブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、
ドデシル基や、それらの種々の分枝鎖状の異性体などが
あげられる。本明細書において「アルケニル」とは少な
くとも１つの二重結合を含むアルキル基を意味し、アル
キル基は、前記と同じである。本明細書において「アシ
ル」とは、それだけまたはほかの基の一部であっても、
アルキルカルボニル基またはアルケニルカルボニル基を
あらわす。アクリル基およびアルケニル基は前記と同じ
である。本明細書において「アリール」とは、それだけ
またはほかの基の一部であっても、環の部分における炭
素数が６〜10の単環状または二環式の基をあらわす。ア
リール基の例として、フェニル基、ナフチル基などがあ
げられる。また「アロイル」は同様に（in a correspon
ding way）アリールカルボニル基を意味する。本明細書
において「アルコキシ」とは、それだけまたはほかの基
の一部であっても、前で定義したアルキル基に酸素原子
が結合したものをあらわす。

本明細書において、種々の基に関して「置換された」
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロ
メチル基などのハロゲン置換基、アミノ置換基、アルキ
ル置換基、アルコキシ置換基、アリール置換基、アルキ
ル−アリール置換基、ハロゲン−アリール置換基、シク
ロアルキル置換基、アルキルシクロアルキル置換基、水
素基、アルキルアミノ置換基、アルカノイルアミノ置換
基、アリールカルボニルアミノ置換基、ニトロ置換基、
シアノ置換基、チオールあるいはアルキルチオ置換基を
さす。「置換された」基は、前記の置換基を１〜３、好
ましくは１または２、最も好ましくは１含んでいてもよ
い。

適用できるばあいには、本発明の化合物の塩類を公知
の方法によって製造することができる。生理学的に許容
しうる塩類は、有効な薬剤（active medicaments）とし
て有用であるが、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金
属との塩類が好ましい。また、酸付加塩の形で用いるこ
ともできる。また、エステルも用いることができる。

本発明による化合物は、当業者に知られている基本的
な考え方（principle）にしたがって、剤形（dosage fo
rm）に調製される。本発明による化合物は、単独である
いは適切な製薬賦形剤（pharmaceutical excipient）と
組合わせて、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、坐剤、乳剤、
懸濁剤または液剤の形態で患者に投与される。その際の
該活性化合物の含量は、製剤中、約１〜100重量％であ
る。製剤のための適切な成分を選ぶことは、当業者にと
って決まりきった仕事（routine）である。適切な担
体、溶剤、ゲル形成成分、分散形成成分、酸化防止剤、
着色剤、甘味料、湿潤化合物（wetting compound）およ
び産業科学上のこの分野において通常使用されているほ
かの成分もまた使用してよいことは明らかである。

該組成物は経腸的にあるいは非経口的に投与される。
経口投与が最も容易で好ましい方法である。該組成物
は、薬剤の目的に依って調製され、普通の（normal）被
覆されていない錠剤でかなり満足がゆく。ときには被覆
された錠剤、すなわち、いわゆる腸溶錠（enterotable
t）を使用して、該薬剤が胃腸管の所望の部位に届くよ
うにしてもよい。糖衣錠およびカプセルもまた、使用す
ることができる。

従来の方法で、長時間のあいだにゆっくりと該活性成
分を放出する製剤を造ることも可能である。

坐剤として該薬剤の所望の投与量を投与することも可
能である。坐剤は、また、吐き気などの症状にある患者
に対して、所望の全身性効果（systemic effect）が要
求されるばあいにも投与される。

本発明の化合物は独立であるいはほかの薬剤と組合わ
せて投与することができる。

うっ血性心不全は、心拍出量の減少および右および左
心室充満圧の増加によって特徴づけられる。これらの血
行力学的条件（hemodynamic condition）は、呼吸困
難、疲労および浮腫の症状をつくりだす。うっ血性心不
全の治療は、通常、心機能を決定する３つの原則因子、
すなわち、前負荷、インピーダンス（後負荷）および収
縮性に焦点をあわせて行なわれる。血管の拡張が前負荷
および（または）後負荷を減じることによって心機能を
改良することができる。心拍出量は、収縮性を増大させ
ることによって直接増加させることができる。うっ血性
心不全の発病度は、通常、ニューヨーク・ハード・アソ
シエイション・カテゴリーズ（New York Heart Associa
tion categories）、クラスＩ、II、IIIまたはIVに分類
される。前負荷および後負荷の減少あるいは収縮性の増
大についての治療の恩恵（therapeutic benefit）は、
クラスの間でもまた個々の患者の間でも異なる。したが
って、さまざまな程度の血管の拡張および収縮性の増大
を行なわしめる化合物をうることが好都合である。

今、一連の化合物が、うっ血性心不全の治療のため臨
床試験に供されており、そのメカニズムはホスホジエス
テラーゼ・アイソザイムIII（PDE_III）阻害にもとづ
く。これらの化合物は心筋の収縮性を増大させ、血管を
拡張させる。しかしながら、これらの化合物の長時間の
適用は、心筋内のカルシウム過負荷へと導くことがあり
うるため、このことは、不整脈のきっかけになりうる。
PDE_III阻害にもとづく血管の拡張は有利なものである。
したがって、本発明の化合物もPDE阻害剤であることが
望まれた。それにもかかわらず、心臓の収縮性が増大す
るおもなメカニズムは、カルシウム過負荷をうみださな
いメカニズムであった。筋小胞体から放出された細胞内
カルシウムのターンオーバー（turnover）の強化（enha
ncement）および収縮性タンパク質のカルシウム感度（c
alcium sensitivity）の増大が、そのようなカルシウム
過負荷を誘発しないメカニズムである。

心筋および血管平滑筋における収縮は、それぞれカル
シウムのトロポニンへの、およびカルモジュリンへの結
合によって惹き起こされる。心筋収縮を増大させ、血管
収縮をさけるために、トロポニンが本発明の化合物のタ
ーゲットとして選択される。したがって、おもなスクリ
ーニング法は、カルシウムのない移動層（第１表中EDTA
溶液）または30mMカルシウムの移動層（第１表中Ca²⁺溶
液）を用いたトロポニン高速液体アフィニティークロマ
トグラフィー（HPLAC）カラム中における前記化合物の
保持時間を測定して、カルシウム・ディペンデント・バ
インディング・トウ・トロポニン（calcium dependent
binding to troponin）を見出す方法である。市販され
ているトロポニンはセレクティスフェアー−10^TMアクテ
ィベイテッド・トレシル・シリカ・HPLACカラム（Selec
tiSphere−10^TMActivated Tresyl silica HPLAC colum
n）（寸法:10cm×5mm）のマトリックスと結合してい
た。前記化合物は流速1ml/分でカラムの中を通りぬけ、
紫外線分光光度分析によって検出される。

PDE_III阻害はアラヨウチイェールフィ・アンド・ニシ
ネン（Alajoutsijrvi and Nissinen）（アナリティカ
ル・バイオケミストリィ（Anal.Biochem.），165,128−
132（1987））の方法にしたがってイヌおよびモルモッ
トの心臓から単離された酵素調製品を使うことによって
検討された。その結果を、第２表に示す。

前記化合物の強心作用は、単離され、電気的にあやつ
られた（drive）モルモットの右心室乳頭筋について検
討された。PDE_III阻害にもとづく強心作用とほかのメカ
ニズムにもとづく強心作用を比較するために、試験は、
標準のタイロード溶液（Tyrode's bathing solution）
（オオタニほか（Otani et al.）、薬学雑誌（Japan.J.
Parmacol.）45,425,1987）中で、またカルバコールの溶
液中でPDE_III阻害に由来する強心作用を除くように行な
われた（アロウスおよびジョンソン（Alousi ＆ Johnso
n）、サーキュレーション（Circulation）、73（付録II
I）,10−23 1986））。いくつかの試験では、細胞外カ
ルシウムを除去し（remove）、本発明の化合物が、細胞
へのカルシウムエントリー（calcium entry）を変更す
ることによっては機能せず、該化合物の作用点は、実
際、細胞の中に位置し、細胞膜上にはないことを示した
（第３表）。同じことが、タイロード溶液中でカルシウ
ムエントリーブロッカー、ベラパミルを使うことによっ
て証明された。

結果は、本発明の化合物が比較化合物と比べて、いち
ぢるしいカルシウム・ディペンデント・バインディング
・トウ・トロポニンをもつことを示している（第１
表）。細胞外カルシウムに関して独立的なメカニズムの
実在は、細胞外カルシウムの不存在下でモルモットの乳
頭筋における緊張性収縮を誘発させるという該化合物の
能力を調べることによって確認された。この細胞内メカ
ニズムがPDE_III阻害に関与しないということを確かめる
ために、カルバコールをテストすると、前記化合物の用
量−応答曲線をシフト（shift）した。本発明の化合物
は、少なくとも１つの、PDE_III酵素の阻害に関与しない
作用の強心メカニズムをもつ。なぜなら、いくつかの前
記化合物の用量−応答曲線は、カルボコールの存在下で
右にシフトしなかった（第３表）。本発明の化合物の、
細胞外カルシウムの不存在下における緊張性収縮を誘発
する能力（第３表）は、PDE−独立メカニズム（PDE−in
dependent mechanism）が、筋小胞体から放出されたカ
ルシウムのターンオーバーの強度および（または）収縮
性タンパク質のカルシウム感度の増大を示す。加うる
に、本発明の化合物は、また、イヌおよびモルモットの
心筋について比較化合物より、一層強力なPDE_III阻害剤
でもある（第２表）。

トロポニン−HPLACカラムにおける化合物の保持時間
（分）を第１表に示す。

心臓のホスホジエステラーゼIIIの阻害をIC₅₀値（μ
Ｍ）として第２表に示す。

モルモット乳頭筋における化合物の強心効果を第３表
に示す。

つぎに実施例にもとづいて本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものでは
ない。

実施例１（６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2
H）オンの製造）水37.5ml中に６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジ
ヒドロピリダジン−３（2H）オン0.95gと濃塩酸2.5mlと
を含む溶液に水2.5mlに亜硝酸ナトリウム0.38gを含むも
のをかくはんしながら加え、０〜５℃に冷却した。10分
後、水2.5ml中にマロンニトリル0.33gを含むものを加え
た。えられた溶液を室温で1.5時間かくはんし、その後p
Hを酢酸ナトリウム溶液でpH6に調整した。生成物をろ過
し、水およびエタノールで洗浄した。収量は1.25gおよ
び融点は283℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.52（m,2H）、2.94（m,2H）、7.48（d,2H,J＝9H
z）、7.80（d,2H,J＝9Hz）、10.90（s,1H）、13.0（br
s,1H）実施例２（６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］ピリダジン−３（2H）オンの製
造）６−（４−アミノフェニル）ピリダジン−３（2H）オ
ン0.36gを実施例１と同様の操作で亜硝酸ナトリウムお
よびマロンニトリルで処理した。収量は0.45gおよび融
点は300℃より高かった（＞300℃）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 7.00（d,1H,J＝10Hz）、7.53（d,2H,J＝9Hz）、7.90
（d,2H,J＝9Hz）、8.04（d,1H,J＝10Hz）,12.9（br s,1
H）、13.20（s,1H）実施例３（６−［４−（１−シアノ−１−エトキシカ
ルボニルメチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジ
ヒドロピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4.5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.37gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよびエチルシアノアセテートで処理し
た。収量は0.5gおよび融点は235〜239℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.30（t,3H,J＝8Hz）、2.43（m,2H）、2.94（m,2
H）、4.30（q,2H,J＝8Hz）、7.52（d,2H,J＝9Hz）、7.8
0（d,2H,J＝9Hz）、10.92（s,1H）、12.35（s,1H）実施例４（６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）−２−ヒドロキシフェニル］−4.5−ジヒド
ロピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−4,5
−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン0.4gを実施例１と
同様の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロンニトリルで
処理した。収量は0.2gおよび融点は168〜171℃であっ
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.58（m,2H）、3.27（m,2H）、6.93（m,2H）、7.94
（d,1H）、10.2（br s,1H）、11、98（s,1H）、12.5（b
r s,1H）実施例５（６−［４−（１−シアノ−１−（N,N−ジ
エチルアミノカルボニル）メチリデンヒドラジノ）フェ
ニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オンの製
造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.5gを実施例１と同様の操作で亜硝
酸ナトリウムおよびN,N−ジエチルシアノアセトアミド
で処理した。収量は0.29gおよび融点は200〜205℃であ
った。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.00−1.45（2 x t,2 x 3H）、2.40（m,2H）、2.90
（m,2H）、7.40（m,2H）、7.75（m,2H）、10.80（s,1
H）、11.45（s,1H）実施例６（６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチルピ
リダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−4,5−ジ
ヒドロピリダジン−３（2H）オン0.2gを実施例１と同様
の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロンニトリルで処理
した。収量は0.25gおよび融点は258〜263℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.08（d,3H,J＝7Hz）、2.12−2.85（m,2H）、3.39
（m,1H）、7.48（d,2H,J＝9Hz）、7.85（d,2H,J＝9H
z）、10.98（s,1H）、13.0（br s,1H）実施例７（６−［４−（1,1−ジアセチルメチリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−
３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.45gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよび2,4−ペンタンジオンで処理し
た。収量は0.7gおよび融点は218〜223℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.43（s,6H）、2.48（m,2H）、2.92（m,2H）、7.60
（d,2H,J＝9Hz）、7.82（d,2H,J＝9Hz）、10.95（s,1
H）、13.90（s,1H）実施例８（６−［４−（１−エトキシカルボニル−１
−ニトロメチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジ
ヒドロピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.57gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよびニトロ酢酸エチルで処理した。収
量は0.90gおよび融点は237〜241℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.32（t,3H）、2.45（t,2H）、2.96（t,2H）、4.39
（q,2H）、7.54（m,2H）、7.83（m,2H）、10.89（s,1
H）、12.00（s,1H）実施例９（６−［４−（１−アセチル−１−（N,N−
ジエチルアミノカルボニル）メチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オンの
製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.5gを実施例１と同様の操作で亜硝
酸ナトリウムおよびN,N−ジエチルアセトアセトアミド
で処理した。収量は0.26gおよび融点は257〜262℃であ
った。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.00（t,3H）、1.15（t,3H）、2.45（s,3H）、2.50
（m,2H）、3.00（2 x m,2 x 2H）、3.50（m,2H）、7.45
（m,2H）、7.75（m,2H）、10.85（s,1H）、13.00（br
s,1H）実施例10 （６−［４−（１−エトキシカルボニル−１
−（４−ピリジル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］
−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4.5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.57gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよびエチル４ピリジルアセテートで
処理した。収量は0.67gおよび融点は225〜230℃であっ
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.33（t,3H）、2.44（t,2H）、2.94（t,2H）、4.40
（q,2H）、7.45（m,2H）、7.70（m,2H）、7,74（m,2
H）、8.60（m,2H）、10.89（s,1H）、12.17（s,1H）実施例11 （６−［４−（1,1−ビス（エトキシカルボ
ニル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4.5−ジヒ
ドロピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.38gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよびマロン酸ジエチルで処理した。収
量は0.4gおよび融点は175〜178℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.25（t,3H,J＝8Hz）、1.27（t,3H,J＝8Hz）、2.48
（m,2H）、2.92（m,2H）、4.24（q,2H,J＝8Hz）、4.32
（q,2H,J＝8Hz）、7.40（d,2H,J＝9Hz）、7.75（d,2H,J
＝9Hz）、10.82（s,1H）、11.96（s,1H）実施例12 （６−［４−（（１−アセチル−１−エトキ
シカルボニル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,
5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.5gを実施例１と同様の操作で亜硝
酸ナトリウムおよびアセト酢酸エチルで処理した。収量
は0.34gおよび融点は110〜115℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.30（t,3H）、2.45（s,3H）、2.50（m,2H）、2.90
（m,2H）、4.30（m,2H）、7.50（m,2H）、7.80（m,2
H）、11.05（s,1H）、11.85（br s,1H）実施例13 （６−［４−（2,6−ジオキソ−１−シクロ
ヘキシリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ
ピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.38gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよび1,3−シクロヘキサンジオンで処
理した。収量は0.6gおよび融点は253〜256℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.96（m,2H）、2.30−3.10（m,8H）、7.64（d,2H,J＝
9Hz）、7.84（d,2H,J＝9Hz）、10.90（s,1H）、14.85
（s,1H）実施例14 （６−［４−（3,5−ジメチル（４−ピラゾ
リデン）ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリ
ダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.38gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよび3,5−ジメチルピラゾールで処理
した。収量は0.4gおよび融点は315〜318℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.42（s,6H）、2.46（m,2H）、3.03（m,2H）、7.78
（d,2H,J＝9Hz）、7.87（d,2H,J＝9Hz）、10.97（s,1
H）、12.85（s,1H）実施例15 （６−［４−（1,1−ビス（エトキシカルボ
ニル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒ
ドロピリダジン−３（2H）オンの製造） 50％エタノール10ml中に６−（４−ヒドラジノフェニ
ル）−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン塩酸塩
0.60gとケトマロン酸ジエチル0.45gを含む溶液を室温で
３時間かくはんした。水を加え、生成物をろ過し、水洗
した。収量は0.35gおよび融点は176〜178℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.25（t,3H,J＝8Hz）、1.27（t,3H,J＝8Hz）、2.48
（m,2H）、2.92（m,2H）、4.24（q,2H,J＝8Hz）、4.32
（q,2H,J＝8Hz）、7.40（d,2H,J＝9Hz）、7.75（d,2H,J
＝9Hz）、10.82（s,1H）、11.96（s,1H）実施例16 （６−［４−（１−アセチル−１−フェニル
メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピ
リダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.5gを実施例１と同様の操作で亜硝
酸ナトリウムおよび３−フェニル−２−ブタノンで処理
した。収量は0.12gおよび融点は113〜118℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50（s,3H）、2.50（m,2H）、2.90（m,2H）、7.10−
7.60（m,5H）、7.40（m,2H）、7.70（m,2H）、10.05
（s,1H）、10.75（s,1H）実施例17 （６−［４−（（１−クロロ−１−エトキシ
カルボニル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5
−ジヒドロピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.38gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよび２−クロロアセト酢酸エチルで処
理した。収量は0.45gおよび融点は225℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.30（t,3H,J＝7Hz）、2.42（m,2H）、2.93（m,2
H）、4.30（q,2H,J＝7Hz）、7.42（d,2H,J＝9Hz）、7.7
5（d,2H,J＝9Hz）、10.68（s,1H）、10.82（s,1H）実施例18 （６−［４−（１−カルボキシアミド−１−
シアノメチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒ
ドロピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.57gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよびシアンアセトアミドで処理した。
収量は0.79gおよび融点は350℃より高かった（＞350
℃）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50（t,2H）、2.94（t,2H）、7.76（m,4H）、10.96
（s,1H）、11.42（d,2H）、14.22（s,1H）実施例19 （６−［４−（１−アセチル−１−ベンゾイ
ルメチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ
ピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.57gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよび４−フェニル−2,4−ブタンジオ
ンで処理した。収量は0.29gおよび融点は195〜198℃で
あった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.48（t,2H）、2.51（s,3H）、2.92（t,2H）、7.41
（m,2H）、7.64（m,2H）、7.66（m,5H）、10.89（s,1
H）、11.31（s,1H）実施例20 （６−［４−（１−シアノ−１−（２−ピリ
ジル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒ
ドロピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.57gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよび４−ピリジルアセトニトリルで処
理した。収量は0.83gおよび融点は279〜283℃であっ
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.48（t,2H）、2.92（t,2H）、7.42（m,1H）、7.52
（m,2H）、7.78（m,2H）、7.80（m,1H）、7.99（m,1
H）、8.71（m,1H）、10.88（s,1H）、11.62（s,1H）実施例21 （６−［４−（1,1−ジアセチルメチリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル
ピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−4,5−ジ
ヒドロピリダジン−３（2H）オン0.4gを実施例１と同様
の操作で亜硝酸ナトリウムおよび2,4−ペンタンジオン
で処理した。収量は0.6gおよび融点は194〜196℃であっ
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.08（d,2H,J＝7Hz）、2.10−2.85（m,2H）、3.40
（m,1H）、7.63（d,2H,J＝9Hz）、7.86（d,2H,J＝9H
z）,10.90（s,1H）、13.88（s,1H）実施例22 （６−［４−（１−アミノ−１−カルボキシ
アミドメチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒ
ドロピリダジン−３（2H）オンの製造）実施例17で製造した化合物を濃アンモニアに溶解し、
室温で５時間かくはんした。生成物をろ過し、水洗し、
乾燥した。融点は260〜266℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.39（m,2H）、2.87（m,2H）、5.93（s,2H）、7.10
（d,2H,J＝9Hz）、7.15（s,1H）、7.50（s,1H）、7.56
（d,2H,J＝9Hz）、8.68（s,1H）、10.66（s,1H）実施例23 （６−［４−（2,2−ビス（エトキシカルボ
ニル）ビニル）アミノフェニル］−4,5−ジヒドロピリ
ダジン−３（2H）オンの製造）乾燥エタノール5ml中に６−（４−アミノフェニル）
−4.5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン0.38gおよび
ジエチルエトキシメチレンマロネート0.45gを含む溶液
を1.5時間還流した、冷却した後、生成物をろ過し、エ
タノールで洗浄した。収量は0.3gで融点は164℃であっ
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.25（t,6H,J＝7Hz）、2.43（m,2H）、2.94（m,2
H）、4.17（q,4H,J＝7Hz）、7.42（d,2H,J＝9Hz）、7.7
6（d,2H,J＝9Hz）、8.42（s,1H）、10.70（s,1H）、10.
88（s,1H）実施例24 （６−［４−（2,2−ジシアノビニル）アミ
ノフェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オ
ンの製造）エタノール5ml中に６−（４−アミノフェニル）−4,5
−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン0.38gおよびエト
キシメチレンマロンニトリル0.3gを含む溶液を１時間還
流した。収量は0.25gおよび融点は290〜295℃であっ
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.48（m,2H）、2.94（m,2H）、7.50（d,2H,J＝9H
z）、7.73（d,2H,J＝9Hz）、8.58（s,1H）、10.88（s,1
H）、11.20（s,1H）実施例25 （６−［４−（2,2−ジアセチルビニル）ア
ミノフェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）
オンの製造）エタノール5ml中に６−（４−アミノフェニル）−4,5
−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン0.38gおよび３−
エトキシメチレン−2,4−ペンタンジオン0.4gを含む溶
液を１時間還流した。収量は0.3gおよび融点は218〜222
℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.37（s,6H）、2.44（m,2H）、2.96（m,2H）、7.55
（d,2H,J＝9Hz）、7.80（d,2H,J＝9Hz）、8.47（d,1H,J
＝13Hz）、10.90（s,1H）、12.52（d,1H,J＝13Hz）実施例26 （６−［４−（１−エトキシカルボニル−１
−エトキシカルボニル（アセチル）メチリデンヒドラジ
ノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）
オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.37gを亜硝酸ナトリウムおよび３
−ケトグルタル酸ジエチル0.43gで実施例１と同様の操
作で処理した。収量は0.75gおよび融点は174〜181℃で
あった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.17（t,3H,J＝7Hz）、1.29（t,3H,J＝7Hz）、2.45
（m,2H）、2.93（m,2H）、3.87（s,2H）、4.09（q,2H,J
＝7Hz）、4.32（q,2H,J＝7Hz）、7.53（d,2H,J＝9H
z）、7.78（d,2H,J＝9Hz）、10.85（s,1H）、11.93（s,
1H）実施例27 （６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン−
Ｎ−メチル（ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ
ピリダジン−３（2H）オンの製造）アセトン15ml中に実施例１の化合物0.28g、ヨウ化メ
チル0.16mlおよび炭酸カリウム0.2gを含む溶液を６時間
還流した。溶媒を蒸発させ、エタノール、つづいて水を
加えた。収量は0.15gおよび融点は247〜250であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.44（m,2H）、2.95（m,2H）、4.07（s,3H）、7.56
（d,2H,J＝9Hz）、7.82（d,2H,J＝9Hz）、10.94（s,1
H）実施例28 （６−［４−（２−アミノ−1,1,3−トリシ
アノプロペニリデン）ヒドラジノフェニル］−4,5−ジ
ヒドロピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.37gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよび２−アミノ−１−プロペニル−1,
1,3−トリカルボニトリル0.28gで処理した。収率は85％
および融点は300℃より高かった（＞300℃）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.48（m,2H）、2.94（m,2H）、7.63（d,2H,J＝9H
z）、7.71（d,2H,J＝9Hz）、9.98（br s,2H）、10.84
（s,1H）、11.09（s,1H）実施例29 （６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン−
Ｎ″−メチル（ヒドラジノ））フェニル］−4,5−ジヒ
ドロ−５−メチルピリダジン−３（2H）オンの製造）実施例６の化合物0.28g、ヨウ化メチル0.16mlおよび
炭酸カリウム0.2gを含む溶液を６時間還流した。溶媒を
蒸発させ、エタノール2ml、つづいて水5mlを加えた。生
成物をろ過し、乾燥した。収量は0.2gおよび融点は161
〜165℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.07（d,3H,J＝7Hz）、2.12−2.86（m,2H）、3.40
（m,1H）、4.07（s,3H）、7.55（d,2H,J＝9Hz）、7.84
（d,2H,J＝9Hz）、11.00（s,1H）実施例30 （６−［４−（２−アミノ−1,3−ジシアノ
−３−メトキシカルボニルプロペニリデン）ヒドラジノ
フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン
の製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン0.37gを実施例１と同様の操作で亜
硝酸ナトリウムおよびメチル３−アミノ−2,4−ジシア
ノクロトネート0.35gで処理した。収量は0.5gおよび融
点は300℃より高かった（＞300℃）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.42（m,2H）、2.94（m,2H）、3.71（s,3H）、7.63
（d,2H,J＝9Hz）、7.78（d,2H,J＝9Hz）、8.80（br s,1
H）、9.10（br s,1H）、10.86（s,1H）、12.23（br s,1
H）実施例31 （６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−４−メチルピ
リダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロ−４−
メチルピリダジン−３（2H）オン0.44gを実施例１と同
様の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロンニトリルで処
理した。収量は0.3gおよび融点は240〜245℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.15（d,3H）、2.65（s,1H）、3.10（m,2H）、7.50
（m,2H）、7.85（m,2H）、10.90（s,1H）、11.00（br
s,1H）実施例32 （２−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサ
ジアジン−５（4H）オンの製造）２−（４−アミノフェニル）−5,6−ジヒドロ−1,3,4
−オキサジアジン−５（4H）オン0.76gを実施例１と同
様の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロンニトリルで処
理した。収量は0.65および融点は350℃（分解）であっ
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 4.75（s,2H）、7.50（m,2H）、7.81（m,2H）、11.00
（s,1H）、12−14（b,1H）実施例33 （（Ｅ）−６−［２−（４−（1,1−ジシア
ノメチリデンヒドラジノ）フェニル）エテニル］−4,5
−ジヒドロ−５−メチルピリダジン−３（2H）オンの製
造）６−［２−（４−アミノフェニル）エテニル］−4,5
−ジヒドロ−５−メチルピリダジン−３（2H）オン0.23
gを実施例１と同様の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマ
ロンニトリルで処理した。収量は0.3gおよび融点は195
〜200℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.08（d,3H,J＝7Hz）、2.10−2.78（m,2H）、3.36
（m,1H）、6.81（d,1H,J＝17Hz）、7.03（d,1H,J＝17H
z）,7.47（d,2H,J＝9Hz）、7.64（d,2H,J＝9Hz）,10.90
（s,1H）、12.80（br s,1H）実施例34 （（Ｅ）−６−［２−（４−（1,1−ジシア
ノメチリデンヒドラジノ）フェニル）エテニル］−５−
メチルピリダジン−３（2H）オンの製造）６−［２−（４−アミノフェニル）エテニル］−５−
メチルピリダジン−３（2H）オン0.47gを実施例１と同
様の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロンニトリルで処
理した。収量は0.6gおよび融点は325℃（分解）であっ
た。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.28（d,3H,J＝1Hz）、6.69（d,1H,J＝1Hz）、7.13
（d,1H,J＝17Hz）、7.30（d,1H,J＝17Hz）、7.47（d,2
H,J＝9Hz）、7.69（d,2H,J＝9Hz）、12.70（br s,1
H）、12.92（s,1H）実施例35 （６−［２−（４−（1,1−ジシアノメチリ
デンヒドラジノ）フェニル）エチル］−4,5−ジヒドロ
−５−メチルピリダジン−３（2H）オンの製造）６−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−4,5−
ジヒドロ−５−メチルピリダジン−３（2H）オン0.45g
を実施例１と同様の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロ
ンニトリルで処理した。収量は0.59gおよび融点は153〜
157℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.00（d.3H,J＝7Hz）、2.10−2.95（m,7H）、7.27
（d,2H,J＝9Hz）、7.38（d,2H,J＝9Hz）、10.44（s,1
H）、12.90（br s,1H）実施例36 （６−［2,5−ジメチル−４−（1,1−ジシア
ノメチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ
−５−メチルピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノ−2,5−ジメチルフェニル）−4,5−
ジヒドロ−５−メチルピリダジン−３（2H）オン0.46g
を実施例１と同様の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロ
ンニトリルで処理した。収量は0.6gおよび融点は197〜1
99℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 0.97（d,3H,J＝7Hz）、2.10−3.15（m,3H）、2.27
（s,3H）、2.31（s,3H）、7.21（s,1H）、7.23（s,1
H）、10.83（s,1H）、12.10（br s,1H）実施例37 （６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−５−メチルピリダジン−３（2
H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン
−３（2H）オン0.2gを実施例１と同様の操作で亜硝酸ナ
トリウムおよびマロンニトリルで処理した。収量は0.2g
および融点は265〜273℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.12（d,3H,J＝1Hz）、6.80（d,1H,J＝1Hz）、7.53
（s,4H）、11.95（br s,1H）、13.03（s,1H）実施例38 （６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン−
Ｎ−メチルヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−
５−メチルピリダジン−３（2H）オンの製造）アセトン10mlに６−［４−（1,1−ジシアノメチリデ
ンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチ
ルピリダジン−３（2H）オン（実施例６でえられたも
の）0.28g、ヨウ化メチル0.16mlおよび炭酸カリウム0.2
gを含むものを６時間還流した。溶媒を減圧蒸留し、残
渣を50％エタノール−水で処理した。生成物をろ過し
た。収量は0.2gおよび融点は161〜165℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.07（d,3H,J＝7Hz）、2.12−2.86（m,2H）、3.40
（m,1H）、4.07（s,3H）、7.55（d,2H,J＝9Hz）、7.84
（d,2H,J＝9Hz）、11.00（s,1H）実施例39 （６−［４−（１−シアノ−１−カルバミド
メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−
５−メチルピリダジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−
メチルピリダジン−３（2H）オン0.48gを実施例１と同
様の操作で亜硝酸ナトリウムおよびシアノアセトアミド
で処理した。収量は0.66gおよび融点は261〜265℃であ
った。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.08（d,3H,J＝7Hz）、2.10−2.92（m,2H）、3.40
（m,1H）、7.60（br d,2H）、7.72（s,4H）、10.90（s,
1H）、11.78（s,1H）実施例40 （４−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−フタラジン−１（2H）オンの製
造）４−（４−アミノフェニル）フタラジン−１（2H）オ
ン0.23gを実施例１と同様の操作で亜硝酸ナトリウムお
よびマロンニトリルで処理した。収量は0.25gおよび融
点は350℃（分解）であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 7.50−8.10（m,8H）、11.80（s,1H）、13.00（br s,1
H）実施例41 （５−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−5,6−ジヒドロ−６−メチル−
1,3,4−チアジアジン−２（3H）オンの製造）５−（４−アミノフェニル）−5,6−ジヒドロ−６−
メチル−1,3,4−チアジアジン−２（3H）オン0.25gを実
施例１と同様の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロンニ
トリルで処理した。収量は0.29gおよび融点は225〜229
℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.45（d,3H）、4.70（m,1H）、7.55（m,2H）、7.85
（m,2H）、11.50（s,1H）、13.00（br s,1H）実施例42 （２−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−トリア
ジン−５（4H）オンの製造）２−（４−アミノフェニル）−5,6−ジヒドロ−1,3,4
−トリアジン−５（4H）オン0.19gを実施例１と同様の
操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロンニトリルで処理し
た。収量は0.24gおよび融点は350℃より高かった（＞35
0℃）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 3.82（s,2H）、7.36（s,1H）、7.62（br s,1H）、7.5
0（d,2H,J＝9Hz）、7.78（d,2H,J＝9Hz）、10.40（s,1
H）実施例43 （６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル−
1,2,4−トリアジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロ−５−
メチル−1,2,4−トリアジン−３（2H）オン1.5gを実施
例１と同様の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロンニト
リルで処理した。収量は0.9gおよび融点は350℃より高
かった（分解）（＞350℃）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 1.20（d,3H,J＝7.2Hz）、4.42−4.80（m,1H）、7.40
（s,1H）、7.49（d,2H,J＝9Hz）、7.69（d,2H,J＝9H
z）、9.82（s,1H）、11.80（br s,1H）実施例44 （５−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジ
アジン−２（3H）オンの製造）５−（４−アミノフェニル）−5,6−ジヒドロ−1,3,4
−チアジアジン−２（3H）オン0.28gを実施例１と同様
の操作で亜硝酸ナトリウムおよびマロンニトリルで処理
した。収量は0.21gおよび融点は210〜215℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 4.25（s,2H）、7.25（m,2H）、7.85（m,2H）、11.00
（s,1H）、13.00（br s,1H）実施例45 （６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリア
ジン−３（2H）オンの製造）６−（４−アミノフェニル）−4,5−ジヒドロ−1,2,4
−トリアジン−３（2H）オン0.3gを実施例１と同様の操
作で亜硝酸ナトリウムおよびマロンニトリルで処理し
た。収量は0.41gおよび融点は350℃より高かった（分
解）（＞350℃）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 4.27（s,2H）、7.26（s,1H）、7.38（br s,1H）、7.4
8（d,2H,J＝9Hz）、7.70（d,2H,J＝9Hz）、9.87（s,1
H）実施例46 （５−［２−（４−ニトロフェニル）エテニ
ル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−２（3H）
オンの製造）アセトニトリル200mlに１−クロロ−４−（４−ニト
ロフェニル）−２−オキソ−３−ブテン（ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.chem.）、2
8,2446,1963）11.2gおよびヒドラジンカルボチオ酸ｏ−
メチルエステル6.8gを含む溶液を３時間還流した。結晶
をろ過し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。
収量（収率）は7.7g（59％）および融点は231〜240℃で
あった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 4.11（s,2H）、7.20（d,1H.J＝17Hz）、7.37（d,1H,J
＝17Hz）、7.88（d,2H,J＝9Hz）、8.24（d,2H,J＝9H
z）、11.66（s,1H）実施例47 （５−［２−（４−アミノフェニル）エテニ
ル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−２（3H）
オンの製造）ピリジン300mlに５−［２−（４−ニトロフェニル）
エテニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−２
（3H）オン（実施例46でえられたもの）7.5gを含む溶液
に水150mlに亜ニチオン酸ナトリウム18.0gに含む溶液を
徐々に加え、混合物を５時間還流した。有機層を分離
し、蒸留して、真空乾燥した。残渣を水で処理し、生成
物をろ過した。収量（収率）は4.0g（60％）および融点
は188〜196℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 3.98（s,2H）、5.53（br s,2H）、6.57（d,2H,J＝9H
z）、6.63（d,1H,J＝17Hz）、7.03（d,1H,J＝17Hz）、
7.30（d,2H,J＝9Hz）、11.32（s,1H）実施例48 （５−［２−（４−アセトアミドフェニル）
エテニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−２
（3H）オンの製造）トルエン150mlに１−クロロ−４−（４−アセトアミ
ドフェニル）−２−オキソ−３−ブテン（ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー，28,2446,1963）4.
0gおよびヒドラジンカルボチオ酸ｏ−メチルエステル2.
3gを含む溶液を３時間還流した。結晶をろ過し、トルエ
ンで洗浄した。収量（収率）は3.0g（65％）および融点
は235〜240℃であった。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 2.05（s,3H）、4.04（s,2H）、6.85（d,1H,J＝17H
z）、7.14（d,1H,J＝17.Hz）、7.50（d,2H,J＝9Hz）、
7.61（d,2H,J＝9Hz）、10.06（s,1H）、11.47（s,1H）実施例49 （５−［２−（４−（1,1−ジシアノメチリ
デンヒドラジノ）フェニル）エテニル］−5,6−ジヒド
ロ−1,3,4−チアジアジン−２（3H）オンの製造）５−［２−（４−アミノフェニル）エテニル］−5,6
−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−２（3H）オン（実
施例47でえられたもの）0.4gを実施例１と同様の操作で
亜硝酸ナトリウムおよびマロンニトリルで処理した。収
量は0.34gおよび融点は350℃より高かった（分解）（＞
350℃）。¹ H NMR（DMSO−d₆）δ： 4.04（s,2H）、6.93（d,1H,J＝17Hz）、7.20（d,1H,J
＝17Hz）、7.47（d,2H,J＝9Hz）、7.68（d,2H,J＝9H
z）、11.50（s,1H）、13.15（s,1H）［発明の効果］本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、強心剤、
抗高血圧剤およびうっ血性心不全の治療のための血管拡
張剤として有益である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/502 Ａ６１Ｋ 31/50 ６０２ 31/53 31/53 31/535 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 237/14 Ｃ０７Ｄ 237/14 237/32 237/32 253/06 253/06 Ｂ 273/04 273/04 285/16 285/16 401/12 401/12 403/12 403/12 (72)発明者カリ・カレビ・レンベルグフィンランド共和国、08350 ロウチオ、カリオメエンチエ８アスント 11 (72)発明者ペンチ・タピオ・ノレフィンランド共和国、00100 ヘルシンキ、マルミンカツ 24 エ 52 (72)発明者ヤルモ・ヨハン・ピスチネンフィンランド共和国、02600 エスポー、ミエッカ２ア 15 (72)発明者アンネ・マリア・ルイロフィンランド共和国、00800 ヘルシンキ、シリチエ６セ 14 (72)発明者アイノ・キリッキ・ピップリフィンランド共和国、02260 エスポー、カイターンチエ 23 ア (56)参考文献特開昭63−203667（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−192367（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−81314（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−109771（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 237/04 C07D 237/14 C07D 237/32 C07D 253/06 C07D 273/04 C07D 285/16 A61K 31/50 A61K 31/53 A61K 31/535 A61K 31/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：（式中、Hetは一般式（a¹）：一般式（a²）：または一般式（a³）：（式中、R¹¹、R¹³およびR¹⁴はそれぞれ独立して水素原
子または低級アルキル基、ＺはＳ、ＯまたはNHである）
で示される基、Ａは原子価結合（直接結合）または−CH
＝CH−もしくは−CH₂−CH₂−で示される基、R¹およびR²
はそれぞれ独立してニトロ基、シアノ基、ハロゲン原
子、アミノ基、カルボキシアミド基、アリール基、アロ
イル基、ピリジル基、アルコキシカルボニル基、アシル
基、一般式（b¹）：（式中、R⁶は水素原子または低級アルキル基である）で
示される基、一般式（b²）：（式中、R⁷はシアノ基または一般式：−COOR¹⁰（式中、
R¹⁰は水素原子または低級アルキル基である）で示され
る基である）で示される基もしくは一般式（b³）：（式中、R⁸は低級アルキル基である）で示される基であ
るか、またはR¹とR²とが一緒になって形成された５また
は６員環、該環は１つまたは２つの異種の原子Ｎを含ん
でいてもよく、また置換されていてもいなくてもよい、
R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原子、水素基ま
たは低級アルキル基、およびＹはチッ素原子またはCHで
ある）で示される複素環式化合物。
【請求項２】一般式：（式中、Ｒ^１′およびＲ^２′はそれぞれ独立してシアノ
基、アセチル基、エトキシカルボニル基またはカルボキ
シアミド基、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原
子、水酸基または低級アルキル基、R¹¹およびR¹³はそれ
ぞれ独立して水素原子または低級アルキル基、および
Ａ′は原子価結合または−CH＝CH−で示される基であ
る）で示される構造をもつ請求項１記載の化合物。
【請求項３】一般式：（式中、Ｒ^１′およびＲ^２′はそれぞれ独立してシアノ
基、アセチル基、エトキシカルボニル基またはカルボキ
シアミド基、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原
子、水酸基または低級アルキル基、R¹¹およびR¹³はそれ
ぞれ独立して水素原子または低級アルキル基、および
Ａ′は原子価結合または−CH＝CH−で示される基であ
る）で示される構造をもつ請求項１記載の化合物。
【請求項４】６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチルピ
リダジン−３（2H）オンである請求項１記載の化合物。
【請求項５】６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３
（2H）オンである請求項１記載の化合物。
【請求項６】（Ｅ）−６−［２−（４−（1,1−ジシア
ノメチリデンヒドラジノ）フェニル）エテニル］−4,5
−ジヒドロ−５−メチルピリダジン−３（2H）オンであ
る請求項１記載の化合物。
【請求項７】５−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−5,6−ジヒドロ−６−メチル−
1,3,4−チアジアジン−２（3H）オンである請求項１記
載の化合物。
【請求項８】５−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジ
アジン−２（3H）オンである請求項１記載の化合物。
【請求項９】６−［４−（1,1−ジアセチルメチリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−
３（2H）オンである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】５−［２−（４−（1,1−ジシアノメチ
リデンヒドラジノ）フェニル）エテニル］−5,6−ジヒ
ドロ−1,3,4−チアジアジン−２（3H）オンである請求
項１記載の化合物。
【請求項１１】６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル
−1,2,4−トリアジン−３（2H）オンである請求項１記
載の化合物。
【請求項１２】６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリ
アジン−３（2H）オンである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン
ヒドラジノ）フェニル］−リダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−シアノ−１−エトキシカルボニルメチ
リデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）−
２−ヒドロキシフェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン
−３（2H）オン、６−［４−（１−シアノ−１−（N,N−ジエチルアミノ
カルボニル）メチリデンヒドラジノ）−フェニル］−4,
5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−エトキシカルボニル−１−ニトロメチ
リデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン、６−［４−（１−アセチル−１−（N,N−ジエチルアミ
ノカルボニル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,
5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−エトキシカルボニル−１−（４−ピリ
ジル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］4,5−ジヒド
ロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ビス（エトキシカルボニル）メチリ
デンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［４−（（１−アセチル−１−エトキシカルボニ
ル）メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒド
ロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（2,6−ジオキソ−１−シクロヘキシリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−
３（2H）オン、６−［４−（3,5−ジメチル（４−ピラゾリデン）ヒド
ラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2
H）オン、６−［４−（１−アセチル−１−フェニルメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３
（2H）オン、６−［４−（（１−クロロ−１−エトキシカルボニル）
メチリデンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピ
リダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−カルボキシアミド−１−シアノメチリ
デンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［４−（１−アセチル−１−ベンゾイルメチリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−
３（2H）オン、６−［４−（１−シアノ−１−（２−ピリジル）メチリ
デンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジアセチルメチリデンヒドラジノ）
フェニル）−4,5−ジヒドロ−５−メチルピリダジン−
３（2H）オン、６−［４−（１−アミノ−１−カルボキシアミドメチリ
デンヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［４−（2,2−ビス（エトキシカルボニル）ビニ
ル）アミノフェニル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３
（2H）オン、６−［４−（2,2−ジシアノビニル）アミノフェニル］
−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（2,2−ジアセチルビニル）アミノフェニ
ル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−エトキシカルボニル−１−エトキシカ
ルボニル（アセチル）メチリデンヒドラジノ）フェニ
ル］−4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン−Ｎ″−メチル
（ヒドラジノ））フェニル］−4,5−ジヒドロピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［４−（２−アミノ−1,1,3−トリシアノプロペニ
リデン）ヒドラジノフェニル］−4,5−ジヒドロピリダ
ジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン−Ｎ″メチル
（ヒドラジノ））フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メ
チルピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（２−アミノ−1,3−ジシアノ−３−メトキ
シカルボニルプロペニリデン）ヒドラジノフェニル］−
4,5−ジヒドロピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−4,5−ジヒドロ−４−メチルピリダジン−３
（2H）オン、２−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアジン−５
（4H）オン、（Ｅ）−６−［２−４−（1,1−ジシアノメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル）エテニル］−５−メチルピリダジ
ン−３（2H）オン、６−［２−４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジ
ノ）フェニル）エチル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル
ピリダジン−３（2H）オン、６−［2,5−ジメチル−４−（1,1−ジシアノメチリデン
ヒドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル
ピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−５−メチルピリダジン−３（2H）オン、６−［４−（1,1−ジシアノメチリデン−Ｎ−メチルヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチルピ
リダジン−３（2H）オン、６−［４−（１−シアノ−１−カルバミドメチリデンヒ
ドラジノ）フェニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチルピ
リダジン−３（2H）オン、４−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］フタラジン−１（2H）オン、または２−［４−（1,1−ジシアノメチリデンヒドラジノ）フ
ェニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−トリアジン−５（4
H）オンである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】単なる塩または酸付加塩の形の請求項
１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12また
は13記載の化合物。
【請求項１５】塩またはエステルが薬理学的に許容しう
るものである請求項14記載の化合物。
【請求項１６】実質的に上記したあるいは前に例示した
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、
12、13、14または15記載の化合物。
【請求項１７】一般式（II b）：（式中、R³およびR⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸
基または低級アルキル基、R¹¹およびR¹³はそれぞれ独立
して水素原子または低級アルキル基である）で示される
複素環式化合物。
【請求項１８】５−［２−（４−アミノフェニル）エテ
ニル］−5,6−ジヒドロ−1,3,4−チアジアジン−２（3
H）オンである請求項17記載の化合物。
【請求項１９】一般式（I b）：（式中、R¹およびR²はそれぞれ独立してニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシアミド基、
アリール基、アロイル基、ピリジル基、アルコキシカル
ボニル基、アシル基、一般式（b¹）：（式中、R⁶は水素原子または低級アルキル基である）で
示される基、一般式（b²）：（式中、R⁷はシアノ基または一般式：−COOR¹⁰（式中、
R¹⁰は水素原子または低級アルキル基である）で示され
る基である）で示される基もしくは一般式（b³）：（式中、R⁸は低級アルキル基である）で示される基であ
るか、またはR¹とR²とが一緒になって形成された５また
は６員環、該環は１つまたは２つの異種の原子Ｎを含ん
でいてもよく、また置換されていてもいなくてもよい、
R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原子、水酸基ま
たは低級アルキル基、R¹¹およびR¹³はそれぞれ独立して
水素原子または低級アルキル基、Ｙはチッ素原子または
CHである）で示される化合物の製造に用いる一般式（II
b）：（式中、R³、R⁴、R¹¹およびR¹³は前記と同じ）で示され
る化合物。
【請求項２０】一般式（III）：（式中、Hetは一般式（a¹）：一般式（a²）：または一般式（a³）：（式中、R¹¹、R¹³およびR¹⁴はそれぞれ独立して水素原
子または低級アルキル基、ＺはＳ、ＯまたはNHである）
で示される基、Ａは原子価結合、または−CH＝CH−もし
くは−CH₂−CH₂−で示される基、R³およびR⁴はそれぞれ
独立して水素原子、水酸基または低級アルキル基であ
る）で示される化合物と、一般式（IV）：（式中、R¹およびR²はそれぞれ独立してニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシアミド基、
アリール基、アロイル基、ピリジル基、アルコキシカル
ボニル基、アシル基、一般式（b¹）：（式中、R⁶は水素原子または低級アルキル基である）で
示される基、式（b²）：（式中、R⁷はシアノ基または一般式：−COOR¹⁰（式中、
R¹⁰は水素原子または低級アルキル基である）で示され
る基である）で示される基もしくは式（b³）： −COCH₂COOR⁸ （b³）（式中、R⁸は低級アルキル基である）で示される基であ
るか、またはR¹とR²とが一緒になって形成された５また
は６員環、該環は１つまたは２つの異種の原子Ｎを含ん
でいてもよく、置換されていてもいなくてもよい）で示
される、活性メチレン基をもつ化合物とを、酸性条件下
にて低温で反応せしめることからなる一般式（Ｉ−
１）：（式中、Het、Ａ、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同じ）
で示される化合物の製造法。
【請求項２１】一般式（Ｖ）：（式中、Hetは一般式（a¹）：一般式（a²）：または一般式（a³）：（式中、R¹¹、R¹³およびR¹⁴はそれぞれ独立して水素原
子または低級アルキル基、ＺはＳ、ＯまたはNHである）
で示される基、Ａは原子価結合、または−CH＝CH−もし
くは−CH₂−CH₂で示される基、R³、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立して水素原子、水素基または低級アルキル基であ
る）で示される化合物と、一般式（VI）：（式中、R¹およびR²はそれぞれ独立してニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシアミド基、
アリール基、アロイル基、ピリジル基、アルコキシカル
ボニル基、アシル基、一般式（b¹）：（式中、R⁶は水素原子または低級アルキル基である）で
示される基、一般式（b²）：（式中、R⁷はシアノ基または一般式：−COOR¹⁰（式中、
R¹⁰は水素原子または低級アルキル基である）で示され
る基である）で示される基もしくは一般式（b³）： −COCH₂COOR⁸ （b³）（式中、R⁸は低級アルキル基である）で示される基であ
るか、またはR¹とR²とが一緒になって形成された５また
は６員環、該環は１つまたは２つの異種の原子Ｎを含ん
でいてもよく、また置換されていてもいなくてもよい）
で示される化合物とを、不活性溶媒中、常温あるいは高
温で縮合させることからなる一般式（Ｉ−２）：（式中、Het、Ａ、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同
じ）で示される化合物の製造法。
【請求項２２】一般式（II）：（式中、Hetは一般式（a¹）：一般式（a²）：または一般式（a³）：（式中、R¹¹、R¹³およびR¹⁴はそれぞれ独立して水素原
子または低級アルキル基、ＺはＳ、ＯまたはNHである）
で示される基、Ａは原子価結合、または−CH＝CH−もし
くは−CH₂−CH₂−で示される基、およびR³およびR⁴はそ
れぞれ独立して水素原子、水酸基または低級アルキル基
である）で示される化合物と、一般式（VII）：（式中、R¹およびR²はそれぞれ独立してニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシアミド基、
アリール基、アロイル基、ピリジル基、アルコキシカル
ボニル基、アシル基、一般式（b¹）：（式中、R⁶は水素原子または低級アルキル基である）で
示される基、一般式（b²）：（式中、R⁷はシアノ基または一般式：−COOR¹⁰（式中、
R¹⁰は水素原子または低級アルキル基である）で示され
る基である）で示される基もしくは式（b³）： −COCH₂COOR⁸ （b³）（式中、R⁸は低級アルキル基である）で示される基であ
るか、またはR¹とR²とが一緒になって形成された５また
は６員環、該環は１つまたは２つの異種の原子Ｎを含ん
でいてもよく、置換されていてもいなくてもよい、およ
びR¹⁵は低級アルキル基である）で示される化合物を、
不活性溶媒中、常温あるいは高温で反応せしめることか
らなる一般式（Ｉ−３）：（式中、Het、Ａ、R¹、R²、R³およびR⁴は前記と同じ、
Ｒ^５′は低級アルキル基、およびＹ′はCHである）で示
される化合物の製造法。
【請求項２３】一般式（Ｉ−４）：（式中、Hetは一般式（a¹）：一般式（a²）：または一般式（a³）：（式中、R¹¹、R¹³およびR¹⁴はそれぞれ独立して水素原
子または低級アルキル基およびＺはＳ、ＯまたはNHであ
る）で示される基、Ａは原子価結合、または−CH＝CH−
もしくは−CH₂−CH₂−で示される基、R¹およびR²はそれ
ぞれ独立してニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アミ
ノ基、カルボキシアミド基、アリール基、アロイル基、
ピリジル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、一般
式（b¹）：（式中、R⁶は水素原子または低級アルキル基である）で
示される基、一般式（b²）：（式中、R⁷はシアノ基または一般式：−COOR¹⁰（式中、
R¹⁰は水素原子または低級アルキル基である）で示され
る基である）で示される基もしくは一般式（b³）： −COCH₂COOR⁸ （b³）（式中、R⁸は低級アルキル基である）で示される基であ
るか、またはR¹とR²とが一緒になって形成された５また
は６員環、該環は１つまたは２つの異種の原子Ｎを含ん
でいてもよく、置換されていてもいなくてもよい、R³お
よびR⁴はそれぞれ独立して水素原子、水酸基または低級
アルキル基、Ｒ^５″は水素原子、およびＹはチッ素原子
またはCHである）で示される化合物と、アルキルハライ
ドとを不活性溶媒中で無機または有機塩基の存在下で反
応せしめることからなる一般式（Ｉ−５）：（式中、Ｒ^５′は低級アルキル基であり、Het、Ａ、
R¹、R²、R³、R⁴およびＹは前記と同じ）で示される化合
物の製造法。
【請求項２４】実質的に前記のおよび前に例示した請求
項20、21、22あるいは23記載の方法。
【請求項２５】一般式（Ｉ）：（式中、Hetは一般式（a¹）：一般式（a²）：または一般式（a³）：（式中、R¹¹、R¹³およびR¹⁴はそれぞれ独立して水素原
子または低級アルキル基、ＺはＳ、ＯまたはNHである）
で示される基、Ａは原子価結合または−CH＝CH−もしく
は−CH₂−CH₂−で示される基、R¹およびR²はそれぞれ独
立してニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基、
カルボキシアミド基、アリール基、アロイル基、ピリジ
ル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、一般式
（b¹）：（式中、R⁶は水素原子または低級アルキル基である）で
示される基、一般式（b²）：（式中、R⁷はシアノ基または一般式：−COOR¹⁰（式中、
R¹⁰は水素原子または低級アルキル基である）で示され
る基である）で示される基もしくは一般式（b³）： −COCH₂COOR⁸ （b³）（式中、R⁸は低級アルキル基である）で示される基であ
るか、またはR¹とR²とが一緒になって形成された５また
は６員環、該環は１つまたは２つの異種の原子Ｎを含ん
でいてもよく、また置換されていてもいなくてもよい、
R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ独立して水素原子、水素基ま
たは低級アルキル基、およびＹはチッ素原子またはCHで
ある）で示される複素環状化合物、その塩またはそのエ
ステルと薬理学的に許容しうる担体とからなる強心剤、
抗高血圧剤またはうっ血性心不全の治療のための血管拡
張剤。
【請求項２６】単位剤形にある請求項25記載の強心剤、
抗高血圧剤またはうっ血性心不全の治療のための血管拡
張剤。
【請求項２７】被覆された錠剤、糖衣錠、カプセル剤、
坐剤、乳剤、懸濁剤または液剤の形態の請求項25または
26記載の強心剤、抗高血圧剤またはうっ血性心不全の治
療のための血管拡張剤。
【請求項２８】さらに溶剤、ゲル形成剤、分散形成成
分、酸化防止剤、着色剤、甘味剤または湿潤化合物を含
む請求項25、26または27記載の強心剤、抗高血圧剤また
はうっ血性心不全の治療のための血管拡張剤。
【請求項２９】実質的に前記のおよび前に例示した請求
項25、26、27または28記載の強心剤、抗高血圧剤または
うっ血性心不全の治療のための血管拡張剤。