JP3004041B2 - キノリン誘導体、その製法および用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （イ）産業上の利用分野 この発明は、新規キノリン誘導体、その製法および用
途に関する。この発明の化合物は、優れたアシル−CoA:
コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害
作用を有する。ことに、この発明の化合物は、哺乳動物
においてコレステロールの腸管からの吸収を阻害し、動
脈壁でのコレステロールエステルの蓄積を抑制するの
で、高コレステロール血症、アテロール性動脈硬化症及
びこれらに起因する各種疾患（例、心筋梗塞などの虚血
性心疾患および脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害など）
の予防・治療薬として有用である。

（ロ）従来の技術 特公昭55−5502号公報、イギリス特許1,387,477号明
細書には、６−クロロ−４−フェニル−３−（３−フェ
ニルウレイド）キノリン（化合物Ａ）、６−クロロ−３
−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−４−フェ
ニルキノリン（化合物Ｂ）及び３−（３−ベンジルウレ
イド）−6,7−ジメトキシ−４−フェニルキノリン（化
合物Ｃ）が抗潰痕作用を有すると記載されている。

しかし、これらの化合物のACAT阻害作用、血中コレス
テロール低下作用など、動脈硬化用剤として有用な薬理
作用については何ら報告も記載もなく、その後も全く検
討されていない。従って、これらの化合物A,B,C及びそ
の類縁化合物が動脈硬化用剤として有用か否かは全く不
明であった。

（ハ）発明が解決しようとする課題 この発明は、優れたアシル−CoA:コレステロールアシ
ルトランスフェラーゼ阻害作用を有し、上記した失病の
予防・治療薬として有用な新規化合物を提供することを
主たる課題とする。さらにこの発明はそのような新規化
合物の工業的に優れた製造法および当該新規化合物を含
有する医薬として有用な組成物をも提供することを課題
とする。

この発明の発明者らは、上記の化合物A,B,C及びその
類縁化合物につき種々検討した結果、２位にオキソ基、
アルキル基あるいはアルコキシ基を有し、上記公報、特
許には具体的に記載されていない種々の新規化合物が強
力なACAT阻害作用を示し、動脈硬化用剤として有用なこ
とを見いだし、さらに鋭意研究を行い本発明を完成し
た。

（ニ）課題を解決するための手段 すなわちこの発明は （１）一般式（Ｉ） ［式中Ａ環、Ｂ環及びＣ環は置換基を有していてもよ
く、ｎまたは０または１を示し、Ｘは （R¹は水素原子または低級アルキル基を示す）または （R²は低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す）
を示す］で表されるキノリン誘導体またはその塩、 （２）一般式（Ｉ）で表わされるキノリン誘導体または
その塩を有効成分として含有してなるACAT阻害剤、 （３）一般式（Ｉ）で表わされる新規キノリン誘導体ま
たはその塩の製造法に関するものである。

一般式（Ｉ）中Ｘは または で表される。かかるR¹,R²で示される低級アルキル基と
しては、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のものが含
まれる。その具体例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシルなどが挙げられる。

R²で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜
６の直鎖状または分枝状のものが含まれる。その具体例
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ
る。

ｎは０または１を示すが、ｎは０である場合の方がよ
り好ましい。

Ａ環、Ｂ環及びＣ環は、置換基を有してもよいフェニ
ル核である。その置換基の例としては、ハロゲン、ハロ
ゲン化されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン化さ
れていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよい低級アルキルチオ基、ニトロ基、エステル化さ
れていてもよいカルボキシル基、水酸基、C_1-4アシルオ
キシ基（たとえばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニ
ルオキシ等）、C_1-3アシル基（たとえばオルミル、アセ
チル、プロピオニル基）等が挙げられる。このような置
換基としてのハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素がある。ハロゲン化されていてもよい低級
アルキル基としては、上記の低級アルキル及びこれらの
ハロゲン原子２〜５個の置換したもの等がある。その具
体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペン
タフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプ
ロピル、イソプロピル、２−トリフルオロメチルエチ
ル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、
４−トリフルオロメチルブチル、ヘキシル、6,6,6−ト
リフルオロヘキシル、５−トリフルオロメチルペンチル
などが挙げられる。ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキル
チオ基としては、たとえば上記低級アルキル基またはハ
ロゲン化された低級アルキル基と、それぞれ酸素原子及
び硫黄原子とが結合してできるハロゲン化されていても
よい低級アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい低級
アルキルチオ基が挙げられる。また、エステル化されて
いてもよいカルボキシル基としては、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
など炭素数１〜６のアルキルでエステル化されたカルボ
キシル基等が挙げられる。

かかるＡ環、Ｂ環、Ｃ環の置換基は、それぞれの環の
いずれの位置に置換していてもよく、かつそれぞれ同一
または異なって１〜４個置換していてもよいが、中でも
特に好ましい位置としては、Ａ環の場合、キノリン骨格
の６位、７位および／または８位であり、Ｂ環の場合は
２位であり、Ｃ環の場合は２位、４位および／または６
位である。

一般式（Ｉ）の化合物は、特にＸが であるとき、酸（例えば、塩酸など無機酸またはベンゼ
ンスルホン酸などの有機酸）との塩、または、カルボキ
シル基のような酸性基を含むとき、無機塩基との塩（例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩）を形成することがで
きる。これらの塩は、薬理学的に許容しうる塩であるの
が好ましい。

一般式（Ｉ）で表わされるキノリン誘導体は、例えば
一般式（II） で表わされる化合物またはその塩と一般式（III） で表わされる化合物またはその塩とを反応させる［上記
式（II）、（III）中Q¹、Q²はそれぞれ異なって−NH₂ま
たは−NCOを示す］ことにより製造することができる。

一般式（II）および（III）において、Ｘが であるときまたはQ¹あるいはQ²が−NH₂であるとき、上
記一般式（Ｉ）の塩と同様の塩を形成する。記載を簡略
化するために以下のこの発明の説明において、化合物
（Ｉ）、化合物（II）および化合物（III）の記載は、
それぞれの化合物が塩である場合も含むものとする。上
記の方法は、化合物（II）、（III）のうちどちらか一
方がアミンのとき他方はイソシアネートを用い、両者を
反応させることにより行われる。本反応は通常、適宜の
溶媒中で行われる。使用される溶媒は反応に悪影響を与
えないものであればいかなるものでもよく、例えばエチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ピリジン、
N,N−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応は
通常約０℃〜150℃、好ましくは約15℃〜120℃で行われ
る。イソシアネートの使用量はアミンに対し通常約１〜
５当量、好ましくは約１〜３当量である。反応時間は、
用いられるげ量、溶媒、反応温度等によりことなるが、
通常５分〜48時間、好ましくは15分〜20時間である。

上記の方法で製造した化合物（Ｉ）中、A,BまたはＣ
環に低級アルコキシ基を含む場合、必要によりこれを例
えば三臭化ホウ素などと反応させることにより、水酸基
に変換することもできる。本反応は通常溶媒（例、ジク
ロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、ト
ルエンなど）中約−20℃〜80℃、好ましくは約０℃〜30
℃で行われ、三臭化ホウ素の使用量は低級アルコキシ基
１個に対し、約１〜10当量好ましくは約１〜５当量であ
る。

上記の方法で製造した化合物（Ｉ）中、A,BまたはＣ
環にエステル化されたカルボキシル基またはアシルオキ
シ基を含む場合、必要によりこれらを加水分解すること
によりそれぞれカルボキシル基または水酸基に変換する
ことができる。本加水分解反応は通常溶媒（例、メタノ
ール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類な
ど）の存在下に例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類
金属の水酸化物を用いて行うことができる。反応温度は
約０℃〜100℃、好ましくは約20℃〜80℃である。

また、上記の方法で製造した化合物（Ｉ）中、A,Bま
たはＣ環に水酸基を含む場合、必要によりこれをアルキ
ル化またはアシル化反応することにより、それぞれアル
コキシまたはアシルオキシ基に変換することができる。
アルキル化反応は、溶媒（例、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジメトキシエタン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトン、N,N−ジメチルホルムア
ミドなど）中、塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）の存在下
に、置換基を有していてもよいアルカンのハライド
（例、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エ
ステルまたはスルホン酸エステル（例、メタンスルホネ
ート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネー
トなど）などのアルキル化剤を反応させることにより行
われる。反応温度は通常−10℃〜100℃、好ましくは約
０℃〜80℃である。これらアルキル化剤の使用量は原料
フェノール性誘導体に対し約１〜２当量、好ましくは約
１〜1.5当量である。

アシル化反応は所望のカルボン酸またはその反応性誘
導体を反応させることにより行われる。反応性誘導体を
用いる場合、本反応はその種類、原料フェノール性誘導
体の種類によっても異なるが、通常溶媒（例、ベンゼ
ン、トルエン、エチルエーテル、酢酸エチル、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンなど）中行
われ、反応促進のため適宜の塩基（例、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンな
ど）を加えることもできる。かかる反応性誘導体として
は、酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド（例、クロリ
ド、ブロミド）などが用いられる。反応温度は通常約０
℃〜150℃、好ましくは約10℃〜100℃である。

以上の方法で得られるこの発明の化合物（Ｉ）は、そ
れ自体公知の分離精製手段（例、濃縮、溶媒抽出、カラ
ムクロマトグラフィー、再結晶など）を用いることによ
り、精製、採取することができる。

この発明の化合物（Ｉ）は優れたアシル−CoA:コレス
テロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害作用
を有し、かつ低毒性である。ACATは細胞内でのコレステ
ロールの高級脂肪酸エステル化に関わる酵素で、小腸に
おけるコレステロールの吸収及び細胞内でのコレステロ
ールエステルの蓄積に重要な役割を果たしていることが
知られている。従って、ACAT阻害剤は、食事性コレステ
ロールの腸管からの吸収を阻害し、血中コレステロール
値の上昇を抑制するとともに、動脈硬化巣における細胞
内コレステロールエステルの蓄積を抑え、粥状硬化の進
展を妨げることができる。この発明の化合物（Ｉ）は、
従って哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウ
サギ、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ザル、ヒトな
ど）における高コレステロール血症、アテロール性動脈
硬化症及びこれらに起因する疾患（例、心筋梗塞などの
虚血性心疾患および脳梗塞・脳卒中などの脳血管障害な
ど）に対する安全な予防・治療剤として有用である。

かくして、この発明の１つの観点によれば、この発明
の化合物（Ｉ）またはその塩（ことに医薬的に受容な
塩）を有効成分として含有することからなるACAT阻害剤
が提供される。

この発明のACAT阻害剤は、有効成分と、適当な薬理学
的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤とからな
る。これらの剤の例としては、乳糖、澱粉及び水があ
る。この発明のACAT阻害剤は、経口投与用の製剤（例、
粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤など）または非経口投与
用の製剤（例、注射剤）として用いられる。これらの製
剤は、当該分野で公知の技術を利用して容易に製造する
ことができる。

この発明のACAT阻害剤をコレステロールの吸収阻害の
目的に使用するときは経口的に投与することがより好ま
しい。

投与量は化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年
令などによっても異なるが、例えば成人の高コレステロ
ール血症患者に経口的に投与する場合、１日量は体重1k
gあたり約0.005〜50mg、好ましくは約0.05〜10mg、さら
に好ましくは約0.2〜4mgで、この量を１日１〜３回に分
割投与するのが好ましい。

この発明の化合物（Ｉ）を製造するための原料キノリ
ン化合物（II）は自体公知の方法により製造しうるが、
例えばつぎのようにして工業的に有利に製造することが
できる。下記する化合物は化合物（Ｉ）、（II）、（II
I）と同様に所望により塩であってもよい。

［Ａ法］ ［式中R³は低級アルキル基を、他の記号は前記と同意義
を示す］ 化合物（IV）中のR³で示される低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなど
炭素数１〜５のものが挙げられる。

本法では、まずキノリン−３−カルボン酸エステルを
加水分解してカルボン酸（Ｖ）とした後、これをアジド
化後加熱することにより３−イソシアナト誘導体（II
a）とする。（IV）の加水分解反応は、通常溶媒（例、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類など）の存在下に、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどのア
ルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物を用いて行う
ことができる。反応温度は約０℃〜100℃、好ましくは
約20℃〜80℃である。アルカリの使用量はIVに対し約１
〜５当量である。つぎにカルボン酸を酸アジドに変換す
る方法は文献上種々知られており、本法の化合物（Ｖ）
に対してそのいずれの方法も応用することができる。例
えばアジド化剤としてジフェニルホスホリルアジド（DP
PA）などを用いることにより（Ｖ）の酸アジドを製造す
ることができる。本反応は通常、反応に不活性な溶媒、
例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ピ
リジン、N,N−ジメチルホルムアミドなど中で行うこと
ができる。また塩基（例、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下に反応
を進めてもよい。反応温度は通常約０℃〜200℃、好ま
しくは約10℃〜100℃である。DPPAの使用量は（Ｖ）に
対し通常約１〜２当量、好ましくは約１〜1.5当量であ
る。生成した酸アジドは自体公知の手段により単離精製
することもできるが、通常単離することなくそのまま反
応液を加熱し、イソシアナト体（II a）に変換する。こ
の変換反応はアジド化に用いたと同様の溶媒を用いるの
がよく、通常約60℃〜200℃、好ましくは約60℃〜150℃
に加熱することにより行われる。得られる（II a）は自
体公知の手段で単離するか、または単離することなく、
本発明の化合物（Ｉ）を製造するための原料とすること
ができ、また他の原料である３−アミノ体（II b）を製
造するための原料とすることができる。

すなわち、（II a）を加水分解することによりアミノ
体（II b）とすることができる。本加水分解反応は通常
溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類などのほか、（Ｖ）の
アジド化に用いられる溶媒など）中、アルカリ（例、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムな
ど）を用いて行うことができる。反応温度は０℃〜150
℃、好ましくは約10℃〜100℃、アルカリの使用量は（I
I a）に対し約１〜５当量である。

なお、化合物（II b）は米国特許3202661号明細書に
記載の方法で製造することもできる。

化合物（IV）は例えばつぎのようにして製造すること
ができる。

［Ｂ法］ ［式中の記号は前記と同意義を示す］ ［Ｃ法］ ［式中R^2aは低級アルキル基を、他の記号は前記と同意
義を示す］ ［Ｄ法］ ［式中R^1aは低級アルキル基を、Ｙは脱離基を示し、他
の記号は前記と同意義を示す］ ［Ｅ法］ ［式中R^1aは前記と同意義を示す］ 上記式中R^1a,R^2aで示される低級アルキル基はそれぞ
れR¹,R²について述べたと同様の低級アルキル基を示
す。またＹで示される脱離基としては、例えばハロゲン
（例、塩基、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニルオキ
シ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシなど）、アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼ
ンスルホニルオキシ、ｐ−トリエンスルホニルオキシな
ど）、アルコキシスルホニルオキシ基（例、メトキシス
ルホニルオキシ、エトキシスルホニルオキシなど）が用
いられる。

［Ｂ法］ まず、２−アミノベンゾフェノン誘導体（VI）とマロ
ン酸ジエステル（VII）を反応させるか、（VI）を化合
物（VIII）と反応させ、ついで塩基を用い脱水閉環させ
ることにより（IV a）を製造することができる。（VI）
と（VII）から（IV a）を製造する場合は通常無溶媒で
加熱することにより行われ、この際ピペリジン、ピロリ
ジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に行うこと
が好ましい。反応温度は通常約100℃〜200℃、好ましく
は約130〜170℃である。（VII）の使用量は（VI）に対
し約１〜５当量、好ましくは約１〜３当量、塩基の使用
量は（VI）に対し約0.1〜１当量である。（VI）と（VII
I）との反応は通常溶媒（例、エチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ピ
リジン、ジメチルホルムアミドなど）中、必要により塩
基（例、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなど）及び水の存在下に行われる。化合物（VIII）の
使用量は（VI）に対し約１〜５当量、好ましくは約１〜
２当量、塩基の使用量は（VI）に対し１〜５当量、好ま
しくは約１〜２当量である。反応温度は通常約０℃〜10
0℃、好ましくは約０℃〜60℃である。本反応では式 ［式中、記号は前記と同意義を示す］ で表わされる化合物（XIV）が生成するので、これを単
離するかまたは単離することなく塩基を用いて閉環し化
合物（IV a）を製造する。本閉環反応は通常溶媒（例、
ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタンなど）中で行われる。塩
基としては例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、ピペリジン、ピロ
リジン、トリエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ［4,
3,0］ノン−５−エン（DBN）,1,8−ジアザヒビシクロ
［5,4,0］−７−ウンデセン（DBU）,1,4−ジアザビシク
ロ［2,2,2］オクタン（DABCO）などが用いられる。反応
温度は用いる塩基の種類により異なるが、通常約０℃〜
200℃、好ましくは約20℃〜150℃である。塩基の使用量
は化合物（XIV）に対し約0.1〜２当量、好ましくは約0.
1〜1.5当量である。さらに必要により反応促進のため
に、反応系に生成する水をDean−Stark（ディーン−ス
ターク）装置を用いて除去しながら行うこともできる。

［Ｃ法］ 本反応では化合物（IX）とアシル酢酸エステル（Ｘ）
とを反応させ化合物（IV b）を製造する。本反応は通常
溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸などの有機酸類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなど）中、酸触媒の存在下に行われる。
しかし、溶媒なしに化合物（IX）と化合物（Ｘ）を酸触
媒の存在下に反応させてもよい。酸触媒としては、塩
酸、硫酸、リン酸などの鉱酸類、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温
度は通常10℃〜200℃、好ましくは20℃〜150℃であり、
化合物（Ｘ）の使用量は化合物（IX）に対し１〜10当
量、好ましくは約１〜３当量である。酸触媒の使用量は
通常化合物（IX）に対し0.001〜２当量、好ましくは0.0
1〜１当量である。

［Ｄ法］ 本法ではまず化合物（IV c）を化合物（XI）を用いて
アルキル化することによりＮ−アルキル体（IV d）およ
び／または０−アルキル体（IV e）を製造する。本反応
は通常溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなど）中、塩基の存在下に行われる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどが用いられる。本反応ではまず
化合物（IV c）の溶媒中に塩基を加え、化合物（IV c）
との塩を形成させた後化合物（XI）を反応させるか、あ
るいは塩基と化合物（XI）を同時に存在させて反応を行
ってもよい。通常本反応では化合物（IV d）と化合物
（IV e）との混合物が生成するので、これらを再結晶あ
るいはクロマトグラフィーによりそれぞれ分離して使用
することができる。また化合物（IV c）の種類あるいは
反応条件によってどちらか一方が優先的に生成すること
もある。反応温度は通常約０℃〜150℃、好ましくは約1
0℃〜60℃、塩基及び化合物（XI）の使用量は化合物（I
V c）に対してそれぞれ通常１〜３当量、好ましくは１
〜1.5当量である。

また化合物（IV c）をクロル化剤と反応させて化合物
（XI）とし、これをアルコール（XII）とを反応させて
化合物（IV e）とすることもできる。化合物（IV c）の
クロル化剤としては例えば塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、五塩化リンなどが用いられ、とりわけ
オキシ塩化リンが好ましい。本反応は通常無溶媒で化合
物（IV c）とクロル化剤とを約50℃〜150℃、好ましく
は約70℃〜120℃に加熱することにより行われるが、必
要により不活性溶媒（例、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなど）中で行ってもよく、反応を促進
させるため、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミドな
どの存在下に行ってもよい。クロル化剤の使用量は通常
化合物（IV c）に対し１〜50当量、好ましくは１〜20当
量である。得られた化合物（XI）は単離精製することも
できるが、精製することなく化合物（XII）と反応させ
て化合物（IV e）とすることもできる。化合物（XI）と
化合物（XII）との反応は塩基の存在下に行うのが好ま
しく、本塩基としてはR^1aOHと金属とのアルコキシドの
形で用いるのが好ましい。かかるアルコキシドを形成す
る金属としては例えばナトリウム、カリウムなどが用い
られる。金属アルコキシドの使用量は化合物（XI）に対
し通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。反応
温度は通常約20℃〜120℃、好ましくは約50℃〜100℃で
ある。また溶媒としては化合物（XII）自身を用いるの
が好ましい。

［Ｅ法］ 本法では化合物（IV c）にトリアルキルオキソニウム
フルオロボレート（XIII）を反応させて化合物（IV e）
を製造することができる。本反応は通常溶媒（例、ジク
ロルメタン、クロロホルムなど）中、約０℃〜60℃、好
ましくは約15℃〜40℃で行うことができる。化合物（XI
II）の使用量は化合物（IV c）に対し通常１〜10モル、
好ましくは１〜３モルである。

（ホ）作用 以下にこの発明の化合物（Ｉ）またはその塩の薬理試
験の結果を示す。

アシル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ
（ACAT）阻害作用。

［実験法］ 酵素標本ACATはハイデル［Heider］らのジャーナル
オブ リピット リサーチ［Journal of Lipid Researc
h］,24巻,1127頁（1982年）に記載の方法に従って、20
時間絶食させた６週齢雄性スプレイグードウリイ［Spra
gue−Dawley］ラットの小腸粘膜ミクロゾーム画分から
調製した。

ACAT活性はヘルゲルード［Helgerud］らの方法（ジャ
ーナル オブ リピット リサーチ,22巻,271頁,1981
年）に従って、［１−¹⁴C］オレオイル−CoAと内因性コ
レステロールからのラベル化コレステロールエステルの
生成量を測定することによって算出した。

［結 果］ 表１には被験化合物を10^-6M添加したときのラベル化
コレステロールエステル生成阻害率（％）をACAT阻害作
用の指標として示す。また複数濃度での阻害率をプロッ
トすることにより求めた50％阻害濃度（IC₅₀）を示す。

この表１は、キノリン誘導体（Ｉ）またはその塩が優
れたACAT阻害作用を有していることを明らかに立証して
いる。

2.コレステロール負荷ラットにおける血漿コレステロー
ル低下作用 ［実験法］ ７週齢の雄性スプレイグードウリー［Sprague Dawle
y］ラットを体重でグループ分けした後、１％コレステ
ロール食（0.5％コール酸及び５％オリーブ油を含む）
に、0.0003％の被験化合物を加え、７日間飼育した。飽
食状態で午前8:30〜10:00の間に採血し、血漿コレステ
ロール値を酵素的に測定した。化合物の摂取量は摂餌量
から計算して求めた。

［結 果］ 表２に示すように、被検化合物はコレステロール負荷
時の血漿コレステロールを有意に低下した。

この表２は、キノリン誘導体（Ｉ）またはその塩が優
れた血漿コレステロール低下作用を有していることを明
らかに立証している。

（ヘ）実施例 次に、参考例、実施例を挙げて、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるべ
きものではない。

参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける
溶出はTLC（Thin Layer Chromatograwphy,薄層クロマト
グラフィー）による観察下に行われた。TLC観察におい
ては、TLCプレートとしてメルク（Merck）社製のシリカ
ゲル60F₂₅₄を、展開溶媒としてはカラムグマトグラフィ
ーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV
検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク
社製のシリカゲル60（70〜230メッシュ）を用いた。

なお、実施例、参考例で用いる略号は、次のような意
義を有する。

mg:ミリグラム、g:グラム、ml:ミリリーター、mp:融
点。

また室温とあるのは約15〜25℃を意味する。

実施例１ ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（348mg）とジフェニルホスホリルアジド（330mg）
のベンゼン（4ml）溶液中にトリエチルアミン（0.14m
l）をかき混ぜながら滴下した。さらに室温で20分、還
流下に30分かき混ぜ６−クロロ−４−（２−クロロフェ
ニル）1,2−ジヒドロ−３−イソシアナト−１−メチル
−２−オキソキノリンの溶液を得た。冷後これに2,4−
ジフルオロアニリン（0.12ml）を加え、室温で30分、還
流下に２時間かき混ぜた後、反応液を水洗、乾燥（MgSO
₄）し、濃縮した。残留物を２−プロパノールから結晶
化し、Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）
−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−３−キノ
リル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素（637
mg,77.4％）を得た。エタノールから再結晶することに
より無色プリズム晶を得た。mp204−206℃ 元素分析値 C₂₃H₁₅Cl₂F₂N₃O₂として 計算値:C,53.25;H,3.19;N,8.86 実測値:C,53.54;H,3.06;N,8.90 以下同様にして実施例２〜13に示す化合物を得た。

実施例２ Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,
2−ジヒドロ−１−メチル）−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（２−イソプロピル−６−メチルフェニ
ル）尿素：収率76.5％.mp148−150℃ （エチルエーテルから再結晶） 元素分析値 C₂₇H₂₅Cl₂N₃O₂として 計算値:C,65.59;H,5.10;N,8.50 実測値:C,65.58;H,5.11;N,8.49 実施例３ Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,6,7−トリメ
チル−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収率50.3％.
mp242−244℃（エタノール−クロルホルムから再結晶） 元素分析値 C₂₅H₂₀ClF₂N₃O₂として 計算値:C,64.17;H,4.31;N,8.98 実測値:C,64.14;H,4.26;N,8.88 実施例４ Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,8−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収率66.4％.
mp225−227℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 C₂₅H₂₀ClF₂N₃O₂として 計算値:C,64.17;H,4.31;N,8.98 実測値:C,64.22;H,4.32;N,8.99 実施例５ Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,8−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）尿
素：収率63.9％.mp203−204℃（酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶） 元素分析値 C₂₉H₃₀ClN₃O₂として 計算値:C,71.37;H,6.20;N,8.61 実測値:C,71.66;H,6.46;N,8.49 実施例６ Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−１−エチル−1,
2−ジヒドロ−6,8−ジメチル−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収率6
5.4％.mp168−188℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 C₂₆H₂₂ClF₂N₃O₂として 計算値:C,64.80;H,4.60;N,8.72 実測値:C,65.09;H,4.58;N,8.44 実施例７ Ｎ−（６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−４−フェニル−３−キノリル）−Ｎ′−（2,
4−ジフルオロフェニル）尿素：収率66.2％.mp204−206
℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 C₂₃H₁₆ClF₂N₃O₂として 計算値:C,62.81;H,3.67;N,9.55 実測値:C,62.67;H,3.63;N,9.66 実施例８ Ｎ−（６−クロロ−２−エトキシ−４−フェニル−３
−キノリル）−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿
素：収率61.0％.mp238−239℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 C₂₄H₁₈ClF₂N₃O₂として 計算値:C,63.51;H,4.00;N,9.26 実測値:C,63.59;H,3.89;N,9.17 実施例９ Ｎ−［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２
−メトキシ−３−キノリル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）尿素（1/2エタノールソルベート）：収率8
0.1％.mp217−218℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 C₂₃H₁₅Cl₂F₂N₃O₂・1/2C₂H₆Oとして 計算値:C,57.96;H,3.65;N,8.45 実測値:C,57.72;H,3.85;N,8.21 実施例10 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−［1,2−ジ
ヒドロ−1,6,7−トリメチル−４−（２−メチルフェニ
ル）−２−オキソ−３−キノリル］尿素：収率79.4％.m
p225−226℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 C₂₆H₂₃F₂N₃O₂として 計算値:C,69.79;H,5.18;N,9.39 実測値:C,69.74;H,5.10;N,9.36 実施例11 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−［1,2−ジ
ヒドロ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,6−ジメ
チル−２−オキソ−３−キノリル］尿素：収率83.3％.m
p231−233℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 C₂₆H₂₃F₂N₃O₄として 計算値:C,65.13;H,4.83;N,8.76 実測値:C,65.22;H,4.80;N,8.77 実施例12 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−
6,8−ジメチル−３−キノリル］−Ｎ′−（2,4−ジフル
オロフェニル）尿素：収率89.5％.mp231−232℃（アセ
トンから再結晶） 画素分析値 C₂₅H₂₀ClF₂N₃O₂として 計算値:C,64.17;H,4.31;N,8.98 実測値:C,63.98;H,4.31;N,8.88 実施例13 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−2,6,8−トリメ
チル−３−キノリル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）尿素：収率86.9％.mp234−235℃（アセトンから
再結晶） 元素分析値 C₂₅H₂₀ClF₂N₃Oとして 計算値:C,66.45;H,4.46;N,9.30 実測値:C,66.43;H,4.50;N,9.23 実施例14 ３−アミノ−６−クロロ−４−フェニル−２（1H）−
キノロン（160mg）,2,4−ジフルオロフェニルイソシア
ネート（0.09ml）、無水テトライドロフラン（2ml）の
混合物を一夜室温で放置した。析出結晶をろ取し、含水
DMFから再結晶することによりＮ−（６−クロロ−1,2−
ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−３−キノリル）
−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素（185mg,73.
4％）を無色針状晶として得た。mp222−224℃ 元素分析値 C₂₂H₁₄ClF₂N₃O₂として 計算値:C,62.05;H,6.31;N,9.87 実施値:C,62.02;H,3.26;N,9.78 実施例15 ４−アセトキシ−3,4−ジメトキシ安息香酸（672m
g），ジフェニルホスホリルアジド（990mg），ベンゼン
（15ml）の混合物中に、かき混ぜながらトリエチルアミ
ン（0.42ml）を滴下した。これを室温で20分、還流下に
30分かき混ぜることにより４−アセトキシ−3,5−ジメ
トキシフェニルイソシアネートのベンゼン溶液を調製し
た。これに３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−
1,6,7−トリメチル−２（1H）−キノロン（624mg）を加
え、2.5時間加熱還流した。水、炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、希塩酸、水の順に洗浄し、乾燥（MgSO₄）後
濃縮した。残留物をエタノール−イソプロピルエーテル
から再結晶することにより、Ｎ−（４−アセトキシ−3,
5−ジメトキシフェニル）−Ｎ′−［４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル−２−
オキソ−３−キノリル］尿素（840mg,76.4％）を結晶と
して得た。さらにアセトン−イソプロピルエーテルから
再結晶し無色針状晶を得た。mp233−234℃ 元素分析値 C₂₉H₂₈ClN₃O₆として 計算値:C,63.33;H,5.13;N,7.64 実測値:C,63.43;H,5.19;N,7.56 実施例16 Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−［1,2−ジ
ヒドロ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,6−ジメ
チル−２−オキソ−３−キノリル］尿素（0.35g）のジ
クロロメタン（10ml）溶液に氷冷下かき混ぜながら三臭
化ホウ素−ジクロロメタン（1:2,1.0ml）溶液を滴下し
た。１時間氷冷下にかき混ぜた後、氷水中に加え酢酸エ
チルで抽出した。抽出液は水洗乾燥（MgSO₄）後溶媒を
留去してＮ−（2,4−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−
［1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）
−1,6−ジメチル−２−オキソ−３−キノリル］尿素を
結晶として得た。エタノールから再結晶することにより
無色針状晶を得た（0.25g,75.8％）。mp204−205℃ 元素分析値 C₂₄H₁₉F₂N₃O₄として 計算値:C,63.86;H,4.24;N,9.31 実測値:C,63.59;H,4.19;N,9.24 実施例１と同様にして以下の実施例17−24に示す化合
物を得た。

実施例17 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−６−エチル−１−メチル−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収率8
4.6％、mp192−195℃（エタノール−ヘキサンから再結
晶）。

元素分析値 C₂₅H₂₀ClF₂N₃O₂として 計算値:C,64.17;H,4.31;N,8.98 実測値:C,64.40;H,4.29;N,8.70 実施例18 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−６−エチル−１−メチル−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（２−イソプロピル−６−メチルフェニ
ル）尿素：収率88.7％、mp198−199℃（エタノールから
再結晶）。

元素分析値 C₂₉H₃₀ClN₃O₂として 計算値:C,71.37;H,6.20;N,8.61 実測値:C,71.57;H,6.30;N,8.57 実施例19 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−３−キ
ノリル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素（1
/3ヘキサン ソルベート）：収率70.6％、mp152−156℃
（エタノール−ヘキサンから再結晶）。

元素分析 C₂₆H₂₂ClF₂N₃O₂・1/3C₆H₁₄として 計算値:C 65.86;H 5.26;N 8.23 実測値:C,66.09;H,5.26;N,8.27 実施例20 Ｎ−［６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４
−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収率8
5.0％、mp163−165℃（エタノール−ヘキサンから再結
晶）。

元素分析値 C₂₄H₁₈ClF₂N₃O₂として 計算値:C,63.51;H,4.00;N,9.26 実測値:C,63.73;H,4.23;N,8.94 実施例21 Ｎ−［６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４
−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリ
ル］−Ｎ′−（２−イソプロピル−６−メチルフェニ
ル）尿素：収率83.5％、mp195−196℃（エタノール−ヘ
キサンから再結晶）。

元素分析値 C₂₈H₂₈ClN₃O₂として 計算値:C,70.95;H,5.95;N,8.86 実測値:C,70.95;H,6.14;N,8.67 実施例22 Ｎ−［1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−1,6−ジメチル−３−キノリル］−Ｎ′−（２−
イソプロピル−６−メチルフェニル）尿素：収率96.6
％、mp190−193℃（エタノール−イソプロピルエーテル
から再結晶）。

元素分析値 C₃₀H₃₃N₃O₂として 計算値:C,72.12;H,6.66;N,8.41 実測値:C,72.17;H,7.00;N,8.07 実施例23 Ｎ−［６−クロロ−1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメ
トキシフェニル）−１−メチル−３−キノリル］−Ｎ′
−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）尿素（1/
2ハイドレート）：収率77.5％、mp200−201℃（エタノ
ールから再結晶）。

元素分析値 C₂₉H₃₀NClN₃O₄・1/2H₂Oとして 計算値:C,65.84;H,5.91;N,7.94 実測値:C,65.99;H,5.86;N,7.91 実施例24 Ｎ−［７−クロロ−1,2−ジヒドロ−４−（２−メチ
ルフェニル）−1,6−ジメチル−２−オキソ−３−キノ
リル］−Ｎ′−（2,4−ジフルオロフェニル）尿素：収
率93.1％、mp227−229℃（エタノールクロロホルムから
再結晶）。

元素分析値 C₂₅H₂₀ClF₂N₃O₂として 計算値:C,64.17;H,4.31;N,8.98 実測値:C,63.91;H,4.54;N,9.16 実施例25 ３−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−1,6,7−
トリメチル−２（1H）−キノロン（156mg）,4−クロロ
フェニルイソシアネート（115mg），ベンゼン（4ml）の
混合物を1.5時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残
留結晶をろ取しイソプロピルエーテルで洗浄することに
よりＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−［４−（２−
クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル
−２−オキソ−３−キノリル］尿素を得た（188mg,80.7
％）。アセトン−ヘキサから再結晶することにより無色
針状晶を得た。mp207−209℃。

元素分析値 C₂₅H₂₁Cl₂N₃O₂として 計算値:C,64.39;H,4.54;N,9.01 実測値:C,64.11;H,4.54;N,8.86 実施例25と同様にして以下の実施例26−29に示す化合
物を得た。

実施例26 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,7−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素：収率
88.8％、mp175−176℃（エタノールから再結晶）。

元素分析値 C₂₆H₂₁ClF₃N₃O₂として 計算値:C,62.47;H,4.23;N,8.41 実測値:C,62.36;H,4.28;N,8.37 実施例27 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,7−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−フェニル尿素：収率41.4％、mp218−219℃（アセ
トンから再結晶）。

元素分析値 C₂₅H₂₂ClN₃O₂として 計算値:C,69.52;H,5.13;N,9.73 実測値:C,69.50;H,5.20;N,9.72 実施例28 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,7−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素：収率73.0％、mp21
0−211℃（アセトンから再結晶）。

元素分析値 C₂₆H₂₄ClN₃O₂として 計算値:C,70.03;H,5.42;N,9.42 実測値:C,69.86;H,5.67;N,9.35 実施例29 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−1,6,7−トリメチル−２−オキソ−３−キノリル］−
Ｎ′−（３−ニトロフェニル）尿素：収率73.5％、mp19
0−192℃（アセトンから再結晶）。

元素分析値 C₂₅H₂₄ClN₄O₄として 計算値:C,62.96;H,4.44;N,11.75 実測値:C,62.82;H,4.35;N,11.65 実施例１と同様にして以下の実施例30−33に示す化合
物を得た。

実施例30 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（４−（２−ク
ロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル−
２−オキソ−３−キノリル］尿素（1/2エタノールソル
ベート）：収率78.7％、mp208−210℃（エタノールから
再結晶）。

元素分析値 C₂₅H₂₁Cl₂N₃O₂・1/2C₂H₆Oとして 計算値:C,63.81;H,4.94;N,8.59 実測値:C,63.93;H,4.95;N,8.62 実施例31 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−６−イソプロピル−１−メチル−２−オキソ−３−キ
ノリル］−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）
尿素：収率78.1％、mp209−210℃（アセトン−ヘキサン
から再結晶）。

元素分析値 C₂₇H₂₃ClF₃N₃O₂として 計算値:C,63.10;H,4.51;N,8.18 実測値:C,63.40;H,4.55;N,8.12 実施例32 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−2,6,8−トリメ
チル−３−キノリル］−Ｎ′−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）尿素：収率87.6％、mp146−147℃（アセト
ン−ヘキサンから再結晶）。

元素分析値 C₂₆H₂₁ClF₃N₃Oとして 計算値:C,64.53;H,4.37;N,8.68 実測値:C,64.75;H,4.24;N,8.67 実施例33 Ｎ−［４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−
6,8−ジメチル−３−キノリル］−Ｎ′−（３−トフル
オロメチルフェニル）尿素：収率91.4％、mp151−153℃
（アセトン−ヘキサンから再結晶）。

元素分析値C₂₆H₂₁ClF₃N₃O₂として 計算値:C,62.47;H,4.23;N,8.41 実測値:C,62.64;H,4.64;N,8.10 参考例１ ２−アミノ−5,2′−ジクロロベンゾフェノン（3.99
g），マロン酸ジエチル（3.6g）及びピペリジン（0.3m
l）の混合物を170℃で15時間加熱した。冷後エタノール
を加えて結晶化することにより、６−クロロ−４−（２
−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル（3.60g,66.3％）を得た。
エタノール−クロロホルムから再結晶し無色プリズム晶
を得た。mp223−224℃ 元素分析値C₁₈H₁₃Cl₂NO₃として 計算値:C,59.69;H,3.62;N,3.87 実測値:C,59.75;H,3.62;N,3.92 参考例２ ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジ
ヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（1.81g）、粉末炭酸カリウム（0.7g）及びN,N−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）（20ml）の混合物中にかき混ぜ
ながらヨウ化メチル（0.37g）を滴下した。これを2.5時
間かき混ぜた後水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去し、残留物を
イソプロピルエーテルから結晶化することにより、６−
クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル（1.63g,86.7％）を得た。エタノールから再結晶し
無色プリズム晶を得た。mp139−140℃ 元素分析値 C₁₉H₁₅Cl₂NO₃として 計算値:C,60.66;H,4.02;N,3.72 実測値:C,60.65;H,4.00;N,3.72 参考例３ ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル（1.3g）、エタノール（6.0ml）及び水酸化
カリウム（0.6g）の混合物を15分加熱還流した。水で希
釈後、2N−塩酸で酸性として析出した結晶をろ取し、エ
タノールから再結晶することにより、６−クロロ−４−
（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸（1.20g,85.0
％）を無色板状晶として得た。mp197−198℃ 元素分析値 C₁₇H₁₁Cl₂NO₃として 計算値:C,58.64;H,3.18;N,4.02 実測値:C,58.66;H,3.10;N,4.02 参考例４ ２−アミノ−２′−クロロ−4,5−ジメチルベンゾフ
ェノン（4.0g）、トリエチルアミン（4.3ml）及び酢酸
エチル（80ml）の混合物中に、氷冷下かき混ぜながらメ
チルマロニルクロリド（3.77g）を滴下した。氷冷下に
１時間かき混ぜた後水洗、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を留
去することにより油状物を得た。これをトルエン（60m
l）に溶解し、ピペリジン（0.4ml）を加え、Dean−Star
k装置で水分を除きながら１時間加熱した。水洗、乾燥
（MgSO₄）後濃縮し、４−（２−クロロフェニル）−1,2
−ジヒドロ−6,7−ジメチル−２−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸メチルの結晶（4.40g,83.7％）を得た。エ
タノール−クロロホルムから再結晶し、無色プリズム晶
を得た。mp288−289℃ 元素分析値 C₁₉H₁₆ClNO₃として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.52;H,4.62;N,4.05 参考例５ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−6,7−
ジメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル
を参考例２と同様にしてメチル化し、４−（２−クロロ
フェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル−２−
オキソ−３−キノリンカルボン酸メチルを得た。収率8
0.3％.mp202−203℃（エタノールから再結晶）。

元素分析値 C₂₀H₁₈ClNO₃として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.65;H,5.08;N,3.85 参考例６ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7
−トリメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メ
チルを参考例３と同様にして加水分解し、４−（２−ク
ロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。収率93.8
％.mp251−252℃（クロロホルムエタノールから再結
晶）。

元素分析値 C₁₉H₁₆ClNO₃として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,67.00;H,4.68;N,4.10 参考例７ ２′−クロロ−3,5−ジメチル−２−メチルアミノベ
ンゾフェノン（5.0g）、トリエチルアミン（7.8ml）及
び酢酸エチル（100ml）の混合物中に、氷冷下かき混ぜ
ながらメチルマロニルクロリド（6.7g）を滴下した。氷
冷下に1.5時間かき混ぜた後水洗、乾燥（MgSO₄）し、溶
媒を留去することにより油状物を得た。これをテトラヒ
ドロフラン（50ml）に溶解し、氷冷下かき混ぜながらカ
リウムｔ−ブトキシド（2.3g）を少量ずつ加えた。氷冷
下に30分かき混ぜ、2N−塩酸（10ml）を加えた後水で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥（Mg
SO₄）後シリカゲル（100g）を用いてカラムクロマトで
精製［溶出液：ベンゼン−アセト（4:1,v/v）］した。
イソプロピルエーテルで結晶化することにより、４−
（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,8−トリ
メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル
（3.85g,59.2％）を得た。エタノールから再結晶し無色
プリズム晶を得た。mp128−129℃ 元素分析値 C₂₀H₁₈ClNO₃として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.37;H,5.07;N,3.92 参考例８ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,8
−トリメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メ
チルを参考例３と同様にして加水分解し、４−（２−ク
ロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,8−トリメチル−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。収率76.5
％.mp162−163℃（エタノールから再結晶）。

元素分析値C₁₉H₁₆ClNO₃として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.72;H,4.71;N,4.11 参考例９ ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−6,7−
ジメチル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸メチル
（1.7g）のDMF（20ml）溶液中に60％油性水素化ナトリ
ウム（0.21g）を少量ずつ加え、さらに室温で20分かき
混ぜた。これにヨウ化エチル（0.48ml）を滴下し、室温
で３時間かき混ぜた後水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去し、得
られた油状物をシリカゲル（40g）を用いてカラムクロ
マトで精製［溶出液：ベンゼン−アセトン（4:1,v/
v）］することにより４−（２−クロロフェニル−１−
エチル−1,2−ジヒドロ−6,7−ジメチル−２−オキソ−
３−キノリンカルボン酸メチル（0.76g,41.3％）を結晶
として得た。エタノールから再結晶し無色プリズム晶を
得た。mp172−173℃ 元素分析値 C₂₁H₂₀ClNO₃として 計算値:C,68.20;H,5.45;N,3.79 実測値:C,68.28;H,5.51;N,3.72 参考例10 ４−（２−クロロフェニル）−１−エチル−1,2−ジ
ヒドロ−6,7−ジメチル−２−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸メチルを参考例３と同様にして加水分解し、４
−（２−クロロフェニル）−１−エチル−1,2−ジヒド
ロ−6,7−ジメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を得た。収率92.5％.mp168−170℃（クロロホルム
−エタノールから再結晶）。

元素分析値 C₂₀H₁₈ClNO₃として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.48;H,5.09;N,3.97 参考例11 ２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（6.93g）、
マロン酸ジエチル（7.2g）及びピペリジン（0.3ml）の
混合物を170℃で４時間加熱した。冷後イソプロピルエ
ーテルを加えて結晶化することにより、６−クロロ−1,
2−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェニル−３−キノリ
ンカルボン酸エチル（7.77g,79.3％）を得た。エタノー
ルから再結晶し淡黄色針状晶を得た。mp223−224℃ 元素分析値 C₁₈H₁₄ClNO₃として 計算値:C,65.96;H,4.31;N,4.27 実測値:C,66.01;H,4.31;N,4.40 参考例12 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェ
ニル−３−キノリンカルボン酸エチル（2.62g）、DMF
（24ml）の混合物中に60％油性水素化ナトリウム（0.35
g）を少量ずつ加え、さらに室温で30分かき混ぜた。こ
れを氷冷し、かき混ぜながらヨウ化メチル（0.6g）を滴
下後、室温でさらに３時間かき混ぜた。水で希釈後酢酸
エチルで抽出し、抽出液は水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒
を留去した。残留物をイソプロピルエーテルから結晶化
することにより６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−４−フェニル−３−キノリンカルボン
酸エチル（2.35g,92.7％）を得た。エタノールから再結
晶し無色針状晶を得た。mp124−125℃ 元素分析値 C₁₉H₁₆ClNO₃として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.72;H,4.72;N,3.97 参考例13 ５−クロロ−２−メチルアミノベンゾフェノン（1.23
g）、マロン酸ジエチル（1.6g）及びピペリジン（0.1m
l）の混合物を170−180℃で３時間加熱した。冷後イソ
プロピルエーテルから結晶化し、ついでエタノールから
再結晶することにより６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−４−フェノル−３−キノリンカ
ルボン酸エチル（1.25g,73.1％）を得た。mp124−125
℃。本品は参考例12で得たものと同一であった。

参考例14 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−４−フェニル−３−キノリンカルボン酸エチルを参
考例３と同様にして加水分解し、６−クロロ−1,2−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−３−
キノリンカルボン酸を得た。収率96.7％.mp242−243℃ 元素分析値 C₁₇H₁₂ClNO₃として 計算値:C,65.08;H,3.86;N,4.46 実測値:C,64.90;H,3.78;N,4.48 参考例15 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−２−オキソ−４−フェ
ニル−３−キノリンカルボン酸エチル（3.27g）のジク
ロルメタン（30ml）溶液中にトリエチルオキソニウムフ
ルオロボレート（5.0g）を加え、室温で４時間かき混ぜ
た。炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後乾燥（Mg
SO₄）した。溶媒を留去して得られた油状物をエタノー
ル（30ml）に溶解し、水酸化カリウム（1.68g）を加え
て３時間加熱還流した。水で希釈後、2N塩酸でpH2に調
整し、析出結晶をろ取することにより６−クロロ−２−
エトキシ−４−フェニル−３−キノリンカルボン酸（2.
48g,75.8％）を得た。エタノールから再結晶し無色プリ
ズム晶を得た。mp191−192℃ 元素分析値 C₁₈H₁₄ClNO₃として 計算値:C,65.96;H,4.31;N,4.27 実測値:C,65.92;H,4.31;N,4.21 参考例16 ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジ
ヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（1.0g）、オキシ塩化リン（5ml）及びピリジン（0.5m
l）の混合物を16時間加熱還流した。減圧下に濃縮し、
残留物に水を加えることにより2,6−ジクロロ−４−
（２−クロロフェニル）−３−キノリンカルボン酸エチ
ル（0.7g）を得た。ついでこれをメタノール（20ml）に
溶解し、28％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（0.
5ml）を加え３時間加熱還流した。水で希釈することに
より６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メ
トキシ−３−キノリンカルボン酸メチル（0.61g、61.0
％）を結晶として得た。メタノールから再結晶し無色針
状晶を得た。mp151−152℃ 元素分析値 C₁₈H₁₃Cl₂NO₃として 計算値:C,59.69;H,3.62;N,3.87 実測値:C,59.91;H,3.61;N,3.87 参考例17 ６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−２−メト
キシ−３−キノリンカルボン酸メチルを参考例３と同様
にして加水分解することにより、６−クロロ−４−（２
−クロロフェニル）−２−メトキシ−３−キノリンカル
ボン酸を無色プリズム晶として得た。収率76.3％.mp188
−190℃ 元素分析値 C₁₇H₁₁Cl₂NO₃として 計算値:C,58.64;H,3.18;N,4.02 実測値:C,58.43;H,3.07;N,4.13 参考例18 ２−アミノ−4,5,2′−トリメチルベンゾフェノン
（4.8g），トリエチルアミン（5.6ml）、酢酸エチル（8
0ml）の混合物中に、氷冷下かき混ぜながらメチルマロ
ニルクロリド（4.88g）を滴下した。氷冷下に１時間か
き混ぜた後水洗、乾燥（MgSO₄）し溶媒を留去すること
により油状物を得た。これをトルエン（60ml）に溶解
し、DBU（0.3g）を加え、Dean−Strak装置で水分を除き
ながら30分加熱還流した。希塩酸及び水で洗浄後乾燥
（MgSO₄）し濃縮することにより1,2−ジヒドロ−6,7−
ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−
３−キノリンカルボン酸メチル（5.3g,82.6％）を結晶
として得た。エタノール−クロロホルムから再結晶し、
無色針状晶を得た。mp288−289℃ 元素分析値 C₂₀H₁₉NO₃として 計算値:C,74.75;H,5.96;N,4.36 実測値:C,74.77;H,5.91;N,4.38 参考例19 1,2−ジヒドロ−6,7−ジメチル−４−（２−メチルフ
ェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル
を参考例２と同様にしてメチル化し、1,2−ジヒドロ−
1,6,7−トリメチル−４−（２−メチルフェニル）−２
−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチルを得た。収率
91.3％.mp170−171℃（エタノールから再結晶）。

元素分析値 C₂₁H₂₁NO₃として 計算値:C,75.20;H,6.31;N,4.18 実測値:C,75.20;H,6.38;N,4.11 参考例20 1,2−ジヒドロ−1,6,7−トリメチル−４−（２−メチ
ルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸メ
チルを参考例３と同様にして加水分解し、1,2−ジヒド
ロ−1,6,7−トリメチル−４−（２−メチルフェニル）
−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。収率9
7.4％.mp236−237℃（アセトンから再結晶）。

元素分析値 C₂₀H₁₉NO₃として 計算値:C,74.75;H,5.96;N,4.36 実測値:C,74.82;H,6.00;N,4.31 参考例21 ２−アミノ−３′４′−ジメトキシベンゾフェノン
（4.07g），マロン酸ジエチル（4.8g）,DBU（0.12ml）
の混合物を150−160℃で２時間加熱した。冷後エタノー
ルから結晶化し、1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−６−メチル−２−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル（5.0g,90.9％）を結晶として得た。
エタノール−クロロホルムから再結晶し無色プリズム晶
を得た。mp220−221℃ 元素分析値 C₂₁H₂₁NO₅として 計算値:C,68.65;H,5.76;N,3.81 実測値:C,68.91;H,5.80;N,3.74 参考例22 1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−
６−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルを参考例２と同様にしてメチル化し、1,2−ジヒドロ
−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,6−ジメチル−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。収
率85.6％.mp109−110℃（２−プロパノールから再結
晶） 元素分析値 C₂₂H₂₃NO₅として 計算値:C,69.28;H,6.08;N,3.63 実測値:C,69.37;H,6.16;N,3.63 参考例23 1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−
６−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルを参考例３と同様にして加水分解し、1,2−ジヒドロ
−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−６−メチル−２
−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。収率86.9
％.mp240−241℃（エタノール−クロロホルムから再結
晶） 元素分析値 C₂₀H₁₉NO₅として 計算値:C,67.98;H,5.42;N,3.96 実測値:C,68.03;H,5.45;N,3.97 参考例24 参考例１と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−6,8−ジメチル−２−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルを得た。収率77.5％.mp257−258
℃（エタノール−クロロホルムから再結晶） 元素分析値 C₂₀H₁₈ClNO₃として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.70;H,5.01;N,4.02 参考例25 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−6,8−
ジメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
（0.71g）、粉末炭酸カリウム（0.28g）、DMF（8ml）の
混合物中にかき混ぜながらヨウ化メチル（0.15ml）を滴
下した。これを室温で15分かき混ぜた後水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層は水洗、乾燥（MgSO₄）後
濃縮し、４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−
6,8−ジメチル−３−キノリンカルボン酸エチルを得
た。収率90.3％.mp135−136℃（エタノールから再結
晶） 元素分析値 C₂₁H₂₀ClNO₃として 計算値:C,68.20;H,5.45;N,3.79 実測値:C,68.27;H,5.47;N,3.82 参考例26 ４−（２−クロロフェニル）−２−メトキシ−6,8−
ジメチル−３−キノリンカルボン酸エチルを参考例３と
同様にして加水分解することにより４−（２−クロロフ
ェニル）−２−メトキシ−6,8−ジメチル−３−キノリ
ンカルボン酸を得た。収率78.4％.mp179−180℃（イソ
プロピルエーテル−ヘキサンから再結晶） 元素分析値 C₁₉H₁₆ClNO₃として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.96;H,4.82;N,4.05 参考例27 ２−アミノ−２′−クロロ−3,5−ジメチルベンゾフ
ェノン（2.6g）、アセト酢酸メチル（2.32g）、濃硫酸
（0.1ml）、酢酸（30ml）の混合物を３時間加熱還流し
た。感圧下に濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶
液でアルカリ性とした後酢酸エチルで抽出した、有機層
は水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去し、イソプロピル
エーテルを加えて結晶化することにより、４−（２−ク
ロロフェニル）−2,6,8−トリメチル−３−キノリンカ
ルボン酸メチル（2.53g,74.4％）を得た。エタノールか
ら再結晶し、無色プリズム晶を得た。mp119−120℃ 元素分析値 C₂₀H₁₈ClNO₂として 計算値:C,70.69;H,5.34;N,4.12 実測値:C,70.67;H,5.37;N,4.08 参考例28 ４−（２−クロロフェニル）−2,6,8−トリメチル−
３−キノリンカルボン酸メチルを参考例３と同様にして
加水分解することにより、４−（２−クロロフェニル）
−2,6,8−トリメチル−３−キノリンカルボン酸を得
た。収率89.1％.mp278−279℃（エタノール−クロロホ
ルムから再結晶） 元素分析値 C₁₉H₁₆ClNO₂として 計算値:C,70.05;H,4.95;N,4.30 実測値:C,69.88;H,4.94;N,4.25 参考例29 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−1,6,7
−トリメチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（1.71g）、ジフェニルホスホリルアジド（1.65g）、ベ
ンゼン（25ml）の混合物中に、かき混ぜながらトリエチ
ルアミン（0.7ml）を滴下した。これを室温て15分、還
流下に30分かき混ぜた後溶媒を留去した。残留物をジオ
キサン（20ml）と1N−水酸化ナトリウム（7.5ml）の混
液に溶解し、15分加熱還流した。2N−塩酸で酸性とし、
室温で20分かき混ぜた後再び2N−水酸化ナトリウムでア
ルカリ性とした。析出結晶をろ取し、クロロホルム−エ
タノールから再結晶することにより、３−アミノ−４−
（２−クロロフェニル）−1,6,7−トリメチル−２（1
H）−キノロン（1.08g,69.2％）を無色針状晶として得
た。mp242−243℃ 元素分析値 C₁₈H₁₇ClN₂Oとして 計算値:C,69.12;H,5.48;N,8.96 実測値:C,69.09;H,5.40;N,8.82 参考例30 参考例21と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−エチル−２−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルを得た。収率95.0％.mp199−200℃
（エタノールから再結晶） 元素分析値 C₂₀H₁₈ClNO₃として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.98 実測値:C,67.25;H,5.20;N,3.92 参考例31 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−
エチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを
参考例２と同様にしてメチル化して４−（２−クロロフ
ェニル）−1,2−ジヒドロ−６−エチル−１−メチル−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。収
率96.2％.mp125−126℃（エタノール−ヘキサンから再
結晶） 元素分析値 C₂₁H₂₀ClNO₃として 計算値:C,68.20;H,5.45;N,3.79 実測値:C,68.20;H,5.42;N,3.78 参考例32 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−
エチル−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルを参考例３と同様にして加水分解し、４−
（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−エチル
−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸を
得た。収率94.4％.mp200−201℃（エタノールから再結
晶） 元素分析値 C₁₉H₁₆ClNO₃として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.84;H,4.75;N,4.07 参考例33 参考例21と同様にして４−（２−クロロフェニル）−
1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−２−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルを得た。収率63.0％.mp173−
174℃（エタノール−ヘキサンから再結晶） 元素分析値 C₂₁H₂₀ClNO₃として 計算値:C,68.20;H,5.45;N,3.79 実測値:C,68.37;H,5.51;N,3.82 参考例34 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−
イソプロピル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルを参考例２と同様にしてメチル化して４−（２−ク
ロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−イソプロピル−
１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルを得た。収率65.7％.mp140−142℃（エタノールから
再結晶） 元素分析値 C₂₂H₂₂ClNO₃として 計算値:C,68.84;H,5.78;N,3.65 実測値:C,68.96;H,5.78;N,3.65 参考例35 ４−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−
イソプロピル−１−メチル２−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルを参考例３と同様にして加水分解し、４
−（２−クロロフェニル）−1,2−ジヒドロ−６−イソ
プロピル−１−メチル−２−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を得た。収率88.5％.mp184−185℃（エタノール
から再結晶） 元素分析値 C₂₀H₁₈ClNO₃として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.49;H,5.07;N,3.92 参考例36 参考例21と同様にして６−クロロ−1,2−ジヒドロ−
４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルを得た。収率84.2％.mp215−216℃
（エタノールから再結晶） 元素分析値 C₁₉H₁₆ClNO₃として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.84;H,4.47;N,4.14 参考例37 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−４−（２−メチルフェ
ニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを
参考例２と同様にしてメチル化して６−クロロ−1,2−
ジヒドロ−１−メチル−４−（２−メチルフェニル）−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。収
率88.5％.mp113−114℃（エタノールから再結晶） 元素分析値C₂₀H₁₈ClNO₃として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.60;H,5.17;N,3.90 参考例38 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４−（２
−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルを参考例３と同様にして加水分解し、６−ク
ロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４−（２−メチル
フェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸を得
た。収率88.2％.mp202−203℃（エタノールから再結
晶） 元素分析値 C₁₈H₁₄ClNO₃として 計算値:C,65.96;H,4.31;N,4.27 実測値:C,65.91;H,4.38;N,4.24 参考例39 参考例21と同様にして６−クロロ−1,2−ジヒドロ−
４−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルを得た。収率76.8％.mp209−
210℃（エタノールから再結晶） 元素分析値 C₂₀H₁₈ClNO₅として 計算値:C,61.94;H,4.68;N,3.61 実測値:C,61.77;H,4.65;N,3.58 参考例40 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−４−（3,4−ジメトキシ
フェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルを参考例２と同様にしてメチル化して６−クロロ−1,
2−ジヒドロ−１−メチル−４−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを
得た。収率99.6％.mp104−106℃（エタノールから再結
晶） 元素分析値 C₂₁H₂₀ClNO₅として 計算値:C,62.77;H,5.02;N,3.49 実測値:C,62.88;H,5.01;N,3.43 参考例41 ６−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４−（3,4
−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルを参考例３と同様にして加水分解し、６
−クロロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−４−（3,4−ジ
メトキシフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を得た。収率93.0％.mp230−232℃（エタノール−
クロロホルムから再結晶） 元素分析値 C₁₉H₁₆ClNO₅として 計算値:C,61.05;H,4.31;N,3.75 実測値:C,61.00;H,4.24;N,3.79 参考例42 参考例21と同様にして７−クロロ−1,2−ジヒドロ−
６−メチル−４−（２−メチルフェニル）−２−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルを得た。収率93.8％.m
p290−291℃（エタノール−クロロホルムから再結晶） 元素分析値 C₂₀H₁₈ClNO₃として 計算値:C,67.51;H,5.10;N,3.94 実測値:C,67.82;H,5.17;N,3.92 参考例43 ７−クロロ−1,2−ジヒドロ−６−メチル−４−（２
−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルを参考例２と同様にしてメチル化して７−ク
ロロ−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−４−（２−メチ
ルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルを得た。収率89.7％.mp121−123℃（エタノール−
ヘキサンから再結晶） 元素分析値 C₂₁H₂₀ClNO₃として 計算値:C,68.20;H,5.45;N,3.79 実測値:C,68.32;H,5.46;N,3.77 参考例44 ７−クロロ−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−４−
（２−メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルを参考例３と同様にして加水分解し、７
−クロロ−1,2−ジヒドロ−1,6−ジメチル−４−（２−
メチルフェニル）−２−オキソ−３−キノリンカルボン
酸を得た。収率97.8％.mp204−205℃（エタノールから
再結晶） 元素分析値 C₁₉H₁₆ClNO₃として 計算値:C,66.77;H,4.72;N,4.10 実測値:C,66.82;H,4.71;N,4.09

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4704 Ａ６１Ｋ 31/47 ６０１

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中Ａ環、Ｂ環及びＣ環は置換基を有していてもよ
   く、ｎは０または１を示し、Ｘは （R¹は水素原子または低級アルキル基を示す） または （R²は低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す）
   を示す］で表わされるキノリン誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】請求項１に記載の一般式（Ｉ）のキノリン
   誘導体またはその塩を有効成分として含有することから
   なるアシル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラ
   ーゼ阻害剤。
3. 【請求項３】一般式 で表わされる化合物またはその塩と一般式 で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを
   特徴とする一般式 ［上記式中Q¹とQ²はそれぞれ異なって−NH₂または−NCO
   基を示し、他の記号は請求項１の定義と同意義を有す］
   で表わされるキノリン誘導体の製造法。