JP3003963B2 - 医薬用プロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）の予
防およひ処置に使用するためのプロスタグランジンに関
する。とくに、本発明は、本発明の化合物の、ＣＨＦの
予防および処置用医薬の製造のための使用、それによっ
て得られる医薬、ならびにこのような医薬を使用するＣ
ＨＦの予防および処置に関する。

【０００２】ＣＨＦとは、心機能の異常に原因を求める
ことができる、呼吸困難および／または疲労による運動
耐容性の制限によって特徴づけられる臨床症状である。
このような心機能障害は、心臓の拡張もしくは心脈管系
輸送またはその両者の変化に二次的なもので、収縮期お
よび拡張期機能の同定可能な変化を伴い、これが肺高血
圧症を招くことがある。ＣＨＦは心臓の右側または左側
の不全に帰せられ、後者が普通である。「右側ＣＨＦ」
では、右心室が十分な（酸素供給後の）血液を肺に拍出
することができず、その結果、生体組織に十分な酸素を
与えることができない。一方、「左側ＣＨＦ」では、左
心室が、生体の酸素需要を満足するだけの（酸素供給）
血液を生体に拍出すことができない。いずれの型のＣＨ
Ｆも、処置されないと、上述の症状を来し、早期に死に
至る。

【０００３】米国特許第４，３０６，０７５号には、多
様な薬理学的応答、たとえば血小板凝集の阻害、胃酸分
泌の低下および気管支拡張を生じる新規なベンズインデ
ンプロスタグランジンが記載されている。これらの化合
物は、抗血栓剤、抗潰瘍剤および抗喘息剤として有用な
適用を有することが示されている。これらの化合物がＣ
ＨＦの予防および処置に使用できることは示唆も開示も
されていない。

【０００４】欧州特許明細書第０３４７２４３号には、
肺高血圧症およびレイノー病の予防、処置および診断へ
の使用に適当な、一群のベンズインデンおよび非ベンズ
インデンプロスタグランジンが記載されている。本発明
者らは、欧州特許０３４７２４３号に記載されているサ
ブクラスの化合物が、全く予想外に、ＣＨＦの予防およ
び処置への使用に適当な、強力な全身および肺脈管作用
を有することを見出したのでる。本発明の化合物は、肺
高血圧症を伴うまたは伴わない右側および左側の、両Ｃ
ＨＦの処置に使用できる。これらの化合物は、肺高血圧
症を伴わないＣＨＦの処置にとくに有用であることが期
待される。すなわち、初期の（軽度または中等度の）ま
たは後期の（重篤な）左側ＣＨＦは、肺高血圧症の発症
前に、本発明の化合物による処置に対してよく反応す
る。

【０００５】したがって、本発明は、式（Ｉ）

【化３】 〔式中、−Ｗ−は、

【化４】 （式中、Ｚは−Ｖ（ＣＨ_２）_ｂＣＯ_２Ｈであって、ｂは
１または２、Ｖはｂが１のとき酸素であり、ｂが２のと
きメチレンである）であり、Ｘは水素、シアノまたは−
Ｃ≡ＣＨであり、点線は二重結合であってもよいことを
示す〕の化合物、ならびにそれらの生理的に許容される
塩基の塩、エステルおよび生理的機能誘導体の、うっ血
性心不全の予防または処置用医薬の製造のための使用に
ある。

【０００６】本明細書に用いられる「生理的機能誘導
体」の語は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて式（Ｉ）の化合物
に変換できる生体内前駆体または「プロドラッグ」、た
とえば窒素が１個または２個のＣ_１〜_４アルキル基で置
換されていてもよいアミドを意味する。

【０００７】以下、「式（Ｉ）の化合物」の語はすべ
て、その生理的に許容される塩基の塩、エステルおよび
他の生理的機能誘導体への言及を包含するものである。

【０００８】動物試験において、式（Ｉ）の化合物は、
強力な肺血管拡張剤であり、低酸素症によって誘発され
る肺血管収縮を著名に減弱させることが見出された。正
常血圧および肺高血圧症動物において、式（Ｉ）の化合
物の投与時に認められる急性の有益な血行動態作用に
は、肺血管抵抗性、肺動脈圧、全身血管抵抗性および平
均動脈血圧の実質的な低下、ならびに心拍出量および一
回拍出量の増加がある。これらの作用はすべて、ＣＨＦ
の予防および処置に有益であると考えられる。

【０００９】正常血圧イヌにおいて、式（Ｉ）の化合物
の投与と同時にまたはその直前に、ＡＣＥ−インヒビタ
ー、強心薬または利尿剤を投与すると、式（Ｉ）の化合
物によって誘導されるアンギオテンシンＩＩの血漿濃度
の上昇を、その血行動態像には有意な影響を与えること
なく、それぞれ遮断、減弱および増強するという興味あ
る事実が見出されている。ＡＣＥ−インヒビターによる
前処置はまた、式（Ｉ）の化合物の心脈管系作用を増強
した。しかしながら、式（Ｉ）の化合物を、ＡＣＥ−イ
ンヒビターおよび／または強心薬を用いないで利尿剤と
一緒に投与することは薦められない。式（Ｉ）の化合物
との併用投与が好ましい化合物には、ＡＣＥ−インヒビ
ター：エナラプリル、カプトプリルおよびリンシノプリ
ル、強心薬：ジゴキシン、および利尿剤：フロセミドお
よびブテメニドがある。

【００１０】したがって、本発明は、さらに別の態様と
して、 （ａ） 式（Ｉ）の化合物、医薬として許容される担
体、および所望により１種または２種以上の他の治療活
性化合物からなるＣＨＦの予防または処置用医薬、なら
びに （ｂ） 式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、哺乳動物た
とえばヒトに投与することからなる上記哺乳動物におけ
るＣＨＦの予防または治療方法、をも提供する。

【００１１】ＣＨＦの予防および処置に関連してとくに
有利な性質をもつ好ましい式（Ｉ）の化合物は、（１
Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−｛〔２，３，３ａ，４，
９，９ａ，−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシル−１−
（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−１Ｈ−ベンズ
〔ｆ〕インデン−５−イル〕オキシ｝酢酸（〔１Ｒ−
（１α（Ｓ^＊），２β，３ａα，９ａα）〕−｛〔２，
３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキ
シ−１−（３−ヒドロキシオクチル）−１Ｈ−ベンズ
〔ｆ〕インデン−５−イル〕オキシ｝酢酸としても知ら
れている）（式Ａ）、 （５Ｚ，９Ｒ）−９−シアノ−６ａ−カルバプロスタグ
ランジンＩ_２（Ｂ）、および （５Ｚ，９Ｒ）−９−エチニル−６ａ−カルバプロスタ
グランジンＩ_２（Ｃ）、

【化５】 ならびにそれらの生理的に許容される塩基の塩、エステ
ルおよび他の生理的機能誘導体である。

【００１２】これらの好ましい式（Ｉ）の化合物中、化
合物（Ａ）ならびにその生理的に許容される塩基の塩、
エステルおよび他の生理的機能誘導体がとくに好まし
く、さらに化合物（Ａ）自体が好ましい。

【００１３】本発明による塩基の塩には、アンモニウム
アルカリ金属塩たとえばナトリウムおよびカリウム塩、
アルカリ土類金属塩たとえばカルシウムおよびマグネシ
ウム塩、有機塩基たとえばジシクロヘキシルアミンおよ
びＮ−メチル−Ｄ−グルタミンとの塩、ならびにアミノ
酸たとえばアルギニンおよびリジンとの塩が包含され
る。

【００１４】ＣＨＦの予防または処置に必要な式（Ｉ）
の化合物の量は、多くの因子、とくに処置すべき状態の
性質および重篤度、ならびに好ましい投与様式に依存す
る。一般的に、うっ血性心不全の予防または処置に際し
ての１日用量は２５μｇ〜２５０ｍｇ／日／ｋｇ体重の
範囲、通常は１．０μｇ〜０．０５ｍｇ／日／ｋｇ体重
の範囲である。たとえば、静脈内投与の用量は０．５μ
ｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、これは０．５
ｎｇ〜１．０μｇ／ｋｇ／分の速度で注入するのが便利
である。この目的に適した輸液には、たとえば１０ｎｇ
〜１０μｇ／ｍｌの活性化合物を含有させる。注射用の
アンプルには、たとえば０．１μｇ〜１．０ｍｇを含有
させ、経口投与可能単位用量剤形たとえば錠剤またはカ
プセルには、たとえば、０．１〜１００ｍｇ、通常は１
〜５０ｍｇを含有させる。生理的に許可される塩の場合
には、上に指示した重量は活性化合物の陰イオン部の重
量を示すものである。

【００１５】本発明による医薬の製造は通常、式（Ｉ）
の化合物の、１種または２種以上との担体との混合を包
含する。担体はもちろん、医薬中の他の成分と適合性を
示し、また患者に対して有害であってはならないという
意味で、許容できるものでなければならない。担体は固
体でも液体でも、また両者であってもよく、好ましくは
活性化合物とともに、単位用量医薬たとえば活性化合物
０．０５〜９５重量％を含有する錠剤に処方される。式
（Ｉ）の化合物は、成分の混合を含むよく知られた任意
の製薬技術によって、本発明の医薬中に添加することが
できる。

【００１６】本発明の医薬としては、経口、経頬（たと
えば舌下）、非経口（たとえば皮下、筋肉内、皮内およ
び静脈内）、経直腸、局所、経皮、経鼻および肺内投与
に適した医薬を挙げることができるが、ある与えられた
場合に最も適当な経路は、処置すべき症状の性質および
重篤度によって決まる。

【００１７】経口投与に適当な医薬は、即時または制御
放出に適合した非連続単位、たとえばそれぞれ既定量の
式（Ｉ）の化合物を含有するカプセル、カシュー、ロゼ
ンジもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；または水中油型
もしくは油中水型エマルジョンとして提供される。この
ような組成物は、活性化合物と適当な担体（１種または
２種以上の補助成分を含有してもよい）と緊密に混合さ
せる工程を包含する任意の適当な製薬方法で製造するこ
とができる。一般的には、本発明の組成物は、式（Ｉ）
の化合物を液体もしくは微粉化固体担体またはその両者
と均一にまたは緊密に混合し、ついで必要に応じて得ら
れた混合物を成型することによって製造される。たとえ
ば、錠剤は、活性化合物を所望により１種または２種以
上の補助成分とともに含有する粉末または顆粒を圧縮ま
たは鋳型成型することによって製造される。圧縮錠剤
は、自由流動型たとえば粉末または顆粒状の化合物を、
所望により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／ま
たは界面活性／潤滑剤と混合して、適当な装置で圧縮す
ることによって製造できる。鋳型成型錠剤は、不活性液
体結合剤で湿潤させた粉末状化合物を適当な装置で鋳型
成型することによって製造できる。

【００１８】経頬（たとえば舌下）投与に適当な医薬に
は、フレーバーベース、通常はスクロースおよびアラビ
アゴムまたはトラガントゴム中、式（Ｉ）の化合物を含
有するロゼンジ；および不活性ベースたとえばゼラチン
およびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴム
中、式（Ｉ）の化合物を含有するトローチがある。

【００１９】非経口投与に適当な医薬は、式（Ｉ）の化
合物の滅菌水性製剤とするのが便利で、この製剤は投与
が意図される対象の血液と等張性にすることが好まし
い。これらの製剤は、好ましくは、静脈内に投与される
が、投与は皮下、筋肉内または皮内注射によって行うこ
ともできる。このような製剤は、化合物を水または適当
な緩衝液たとえばグリシンもしくはクエン酸緩衝液と混
合し、得られた溶液を滅菌および血液と等張化すること
によって（ｐＨ範囲：３．５〜８．５）製造するのが便
利である。本発明の注射用製剤は一般的に、活性成分
０．１〜５ｍｇ／ｍｌを含有し、投与前に活性成分濃度
０．０００１〜０．０５ｗ／ｖ％に希釈してもよい。非
経口投与は通常、０．００１ｍｌ／分／ｋｇまたはそれ
以上の速度で実施される。

【００２０】経直腸投与に適当な医薬は、好ましくは、
単位用量坐剤として提供される。これらは、式（Ｉ）の
化合物を１種または２種以上の慣用の固体担体、たとえ
ばココア脂と混合し、得られた混合物をついで要求に応
じた形状とすることによって製造できる。

【００２１】皮膚に局所投与するのに適した医薬は、好
ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲ
ル、スプレー、エアゾルまたはオイルの形態とする。使
用される担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレン
グリコール、アルコール、およびそれらの２種またはそ
れ以上の混合物が包含される。式（Ｉ）の化合物は一般
に、０．００１〜１．０ｗ／ｗ％たとえば０．００５〜
０．２ｗ／ｗ％の濃度、含有させる

【００２２】経皮投与に適当な医薬は、式（Ｉ）の化合
物の所望により緩衝化した水溶液の形態とし、受動拡散
または電気的介助輸送たとえばイオントフォレーゼ（た
とえば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ ３（６）：３１８，１９８６参照）によって送達
することができる。

【００２３】経鼻投与には、鼻腔内への保持を確実にす
るため、１０〜５００μｍの範囲の粒子サイズが好まし
い。口からの肺内投与には、粉末または小滴の粒子サイ
ズを０．５〜１０μｍの範囲、好ましくは１〜５μｍと
して、気管樹枝状構造への送達を確実にする

【００２４】計測用量吸入器は、通常、活性成分を液化
噴射剤中に懸濁または溶解させた処方を含有する加圧エ
アゾルディスペンサーである。使用時に、これらのデバ
イスは、計測容量、通常は１０〜１５０μｌを送達する
ように適合されたバルブを通して上記処方を噴射し、活
性化合物を含有する微粒子スプレーを生成する。適当な
噴射剤には、ある種クロロフルオロカーボン化合物、た
とえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ
メタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびそれらの
混合物が包含される。この処方には、さらに１種または
２種以上の共溶媒たとえばエタノール、界面活性剤のよ
うな分散剤たとえばオレイン酸、ソルビタントリオレエ
ートまたはＥｘｏｓｕｒｆ Ｎｅｏｎａｔａｌ，抗酸化
剤および適当なフレーバーを含有させることができる。

【００２５】Ｅｘｏｓｕｒｆ Ｎｅｏｎａｔａｌは、コ
ルフォセリルパルミテート（ジパルミトイルホスファチ
ジルコリン）、セチルアルコール、チロキサポール〔オ
キシランと４−（１，１，３，３−テトラメチルブチ
ル）フェノールとのポルムアルデヒドポリマー〕の水性
懸濁液を含有し、ｐＨを５〜７の値に調整した、蛋白質
を含まない合成肺サーファクタントである。

【００２６】ネブライザーは、活性成分の溶液または懸
濁液を、狭いベンチュリ開口を通過する圧縮気体、通常
は空気もしくは酸素の加速により、または超音波攪拌に
より、治療用エアゾルミストに変換させる市販のデバイ
スである。ネブライザーへの使用に適当な処方は、液体
担体中に活性成分を含むもので、活性成分は処方の４０
ｗ／ｗ％まで添加できるが、好ましくは２０ｗ／ｗ％未
満とする。担体は通常、水または薄いアルコール水溶液
であるが、たとえば食塩の添加によって体液と等張性に
することが好ましい。他の適当な担体には、界面活性
剤、たとえばＥｘｏｓｕｒｆ Ｎｅｏｎａｔａｌがあ
る。任意の添加剤としては、処方が滅菌されていない場
合の防腐剤たとえばヒドロキシ安息香酸メチル、抗酸化
剤、矯味剤、揮発性オイル、緩衝剤および界面活性剤の
ような分散剤たとえばＥｘｏｓｕｒｆＮｅｏｎａｔａｌ
を挙げることができる。

【００２７】吹込みによる投与に適した処方には、吹込
み装置を用いて送達させるか、またはかぎタバコのよう
にして鼻腔内へ取り込ませる微細末に粉砕した粉末があ
る。吹込み装置では、粉末は通常ゼラチンまたはプラス
チックで作られたカプセルまたはカートリッジに含まれ
ていて、これがその場で穿孔または開口され、粉末は吸
入時にデバイスに引き込まれた空気によりまたは手動ポ
ンプにより送達される。吹込み装置に用いられる粉末
は、活性成分単独であっても、また活性成分、適当な粉
末希釈剤たとえば乳糖、および必要に応じて分散剤から
なる配合粉末であってもよい。通常、この処方の０．１
〜１００ｗ／ｗ％が活性成分である。

【００２８】本発明の化合物は、上述の米国特許第４，
３０６，０７５号および欧州特許明細書００８６６１１
号に記載の方法と、同一または類似の方法で製造するの
が有利である。

【００２９】以下の実施例は、本発明のよりよい理解の
ために、本発明を例示するものである。

【００３０】例 生物学的試験 式（Ａ）の化合物の心脈管系作用は、麻酔および無麻酔
動物の両者について調べた。結果は表１〜４に示す。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【００３１】別の一連の実験においては、式（Ａ）の化
合物の静脈内注入前３０〜４０分に、無麻酔イヌを、エ
ナラプリル（０．３ｍｇ／ｋｇ）、ジゴキシン（１００
ｍｇ／ｋｇ）およびフロセミド（１．０ｍｇ／ｋｇ）で
別個に前処置すると、式（Ａ）の化合物によって誘発さ
れるアンギオテンシンＩＩの血漿濃度の上昇はそれぞ
れ、遮断、減弱および増強することが見出された。しか
し、その血行動態像には有意な影響は与えなかった。結
果を表５に示す。

【表５】

【００３２】さらに他の一連の実験においては、２匹の
麻酔イヌに、式（Ａ）の化合物２０μｇ／ｋｇの気管内
単回投与を、一方は５％エタノール／食塩水中溶液とし
て、他方は５％エタノール／Ｅｘｏｓｕｒｆ Ｎｅｏｎ
ａｔａｌ中溶液として行った。式（Ａ）の化合物の血漿
濃度を各動物についてモニタリングして、各場合につき
平均終末半減期を求めた。Ｅｘｏｓｕｒｆ処置動物での
半減期は、食塩水処置動物の場合よりも有意に長いこと
が明らかにされた。Ｅｘｏｓｕｒｆの場合の平均生物学
的利用性は８８％であったのに対し、Ｅｘｏｓｕｒｆを
用いない場合は４６％であった。

【００３３】この動物モデルにおいて観察された血行動
態への作用は、ＣＨＦの予防および処置に有益であると
考えられる。

【００３４】医薬 即時放出錠剤 ｍｇ／錠 活性化合物 １ 乳糖 ７９ 微結晶セルロース １２ デンプンゴリコール酸ナトリウム ４ ポビドンＢＰ ３ ステアリン酸マグネシウム １ １００即時放出カプセル ｍｇ／錠 活性化合物 １ 微結晶セルロース ２０ ゼラチン化デンプンＮＦ １７８ ステアリン酸マグネシウム １ ２００制御放出錠剤 ｍｇ／錠 活性化合物 ５．０ 乳糖 １４７．５ メトセルＫ４Ｍ ８７．５ ポビドンＫ３０ＢＰ ７．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ２５０．０静脈内投与用溶液 クエン酸二ナトリウム溶液、０．１Ｍ ０．６ｍｌ ０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液 ｐＨ６になるまで 活性化合物 ０．５ｍｇ 注射用水 全容１ｍｌとする皮下および筋肉内投与用溶液 クエン酸二ナトリウム溶液、０．１Ｍ ０．５ｍｌ ０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液 ｐＨ６．８になるまで 活性化合物 ０．２５ｍｇ デキストロース ２５ｍｇ 注射用水 全容１ｍｌとする 経皮投与用溶液 クエン酸もしくはｂｉｓ／ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ６）ま
たはエタノール／水中、活性化合物の０．０１〜０．２
Ｍ溶液

【００３５】毒性 式（Ａ）の化合物を、経口および静脈内投与経路によ
り、マウス、ラットおよびイヌでの急性および亜急性試
験によって試験した。これらの実験で無作用用量が確立
され、完全な可逆性が認められた。大部分の作用は、試
験された種については分単位で測定された半減期がわか
っている式（Ａ）の化合物の既知の薬理学的活性による
ものであった。実施された試験を表６に掲げる。

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−40325（ＪＰ，Ａ) 田中千賀子編「ＮＥＷ薬理学」 （1989）南光堂，ｐ．366−373，380, 385，414−417 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/557 A61K 31/34 A61K 31/40 A61K 31/70 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、−Ｗ−は、 【化２】 （式中、Ｚは−Ｖ（ＣＨ₂ ）_b ＣＯ₂ Ｈであって、ｂは
   １または２、Ｖはｂが１のとき酸素であり、ｂが２のと
   きメチレンである）であり、 Ｘは水素、シアノまたは−Ｃ≡ＣＨであり、 点線は二重結合であってもよいことを示す〕の化合物、
   それらの生理的に許容される塩基の塩、エステルまたは
   生体内において式（Ｉ）の化合物に変換される前駆体を
   有効成分として含有する、心拍数及び心拍出量を上昇さ
   せてうっ血性心不全を予防または処置するための医薬。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物は、（１Ｒ，２Ｒ，３
   ａＳ，９ａＳ）−｛〔２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘ
   キサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒド
   ロキシオクチル）−１Ｈ−ベンズ〔ｆ〕インデン−５−
   イル〕オキシ｝酢酸である請求項１記載の医薬。
3. 【請求項３】 更に、ＡＣＥインヒビター、強心薬およ
   び利尿剤から選択される（ただし、利尿剤はＡＣＥイン
   ヒビターおよび／または強心薬と一緒にのみ選択でき
   る）、１種もしくは２種以上の他の治療活性化合物を含
   有する請求項１記載の医薬。
4. 【請求項４】 ＡＣＥインヒビターはエナラプリル、強
   心薬はジゴキシン、利尿剤はフロセミドである請求項３
   記載の医薬。
5. 【請求項５】 経口、経頬、非経口、経直腸、局所、経
   皮、経鼻、または肺内投与に適当な形態とした請求項３
   または４記載の医薬。
6. 【請求項６】 医薬的に許容される担体は、蛋白質を含
   まない合成肺サーファクタントであるかまたはそれを含
   有する請求項３〜５のいずれか一項に記載の医薬。
7. 【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物もしく
   は請求項２に指定された式（Ｉ）の化合物を、医薬的に
   許容される担体および所望により、ＡＣＥインヒビタ
   ー、強心薬および利尿剤から選択される（ただし、利尿
   剤はＡＣＥインヒビターおよび／または強心薬と一緒に
   のみ選択できる）、１種もしくは２種以上の他の治療活
   性化合物と混合してなるうっ血性心疾患の予防または処
   置用医薬の製造方法。
8. 【請求項８】 医薬的に許容される担体は、蛋白質を含
   まない合成肺サーファクタントであるかまたはそれを含
   有する請求項７記載の方法。