JP3002493B2

JP3002493B2 - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JP3002493B2
Application number: JP2060688A
Authority: JP
Inventors: 睦福田; 智史上ノ山; 種野伊豆本; 若子曽我
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd; Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd; Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1990-03-12
Filing date: 1990-03-12
Publication date: 2000-01-24
Anticipated expiration: 2015-01-24
Also published as: JPH03261722A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は抗狭心症作用を有するＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル（以下ニコラン
ジルという）の安定性、吸収性に優れた経皮吸収製剤に
関する。

（従来の技術）ニコランジルが冠血管拡張作用、冠動脈れん縮抑制作
用を有し、心血行動態、心機能に及ぼす影響の少ない各
種病型の狭心症治療剤として有効な薬物であることは、
特公昭58−17463号その他に記載されている。

一般に薬物の経口投与では、胃または腸内のpH、内容
物の有無などの状態によって薬物の一定した吸収が得ら
れにくく、また一定量を長時間徐々に投与することが難
しい。ニコランジルも経口投与すると、ときとして急激
な血中濃度の上昇により起立性貧血、頭痛等の副作用を
生じることがある。そこで一定した血中濃度が長時間維
持され、上記のような副作用が軽減され、かつ簡便性、
機能性の向上が期待できるなどの理由により、ニコラン
ジルの経皮吸収製剤の開発が数多くなされている。たと
えば、特開昭59−10513、61−78720、62−36316、62−3
6317、63−51326の各号が挙げられる。

このような経皮吸収製剤の開発に際しては、ニコラン
ジルをいかにして皮膚から効率良く吸収させるかが重要
な課題であるが、それに加えて、ニコランジルの安定性
が低いという重大な問題を解決する必要がある。即ち、
ニコランジルは皮膚透過性が低いため、経皮吸収製剤と
するために吸収促進剤を添加することが多いが、吸収促
進剤はニコランジルの安定性を極端に失わせてしまうと
いう問題があった。ニコランジルが不安定である理由
は、その硝酸エステル基が水溶液中で不安定であり、加
水分解に始まる一連の分解反応を引き起こすためである
ことが知られている（医薬品研究、第14巻、第６号、96
8〜979頁、1983年）。また、ニコランジルは温度による
重合反応をおこすことも知られている。従って、ニコラ
ンジルの製剤化においては安定性と経皮吸収性を十分考
慮する必要がある。

しかるに、上記出願のニコランジル経皮吸収製剤にお
いては、ニコランジルの安定性について考慮されていな
いため、長期安定性がほとんど確保できないという欠点
を有している。

一方、ニコランジルの安定性を改善するための経皮吸
収製剤の検討もなされている（例えば特開昭63−15231
5、63−152316、63−2927の各号および特願昭62−8027
6）。これらの製剤はいずれも、無機酸または有機酸と
のニコランジルの塩を用いることにより、あるいは無機
あるいは有機酸を共存させてニコランジルの塩を形成さ
せることにより安定性を向上させようとする技術（例え
ば特開昭62−103018、62−161727）を応用したものであ
り、その際特開昭63−152315号および63−152316号の製
剤では、さらにニコランジルを粒径２μｍ以上の微細結
晶で用いることにより、ニコランジルの一層の安定性向
上も図られている。しかしながら、これら従来の製剤で
はニコランジルの安定性は相当に改善されたものの、ニ
コランジルは塩の状態では経皮吸収性が著しく低下して
しまい、従って、この問題の解決が強く望まれていた。

（発明が解決しようとする課題）本発明は、ニコランジルの安定性と良好な経皮吸収性
を両立させた経皮吸収製剤を提供する。

詳細には、本発明はニコランジルを遊離の状態で含有
させてその経皮吸収性を従来の製剤に比べて改善し、し
かも遊離状態のニコランジルを極めて良好に安定化しう
る安定剤を、所望によりニコランジルの吸収性を一層改
善する吸収促進剤とともに含有させた経皮吸収製剤を提
供する。

また貼付剤の場合においては、従来の製剤はゴム系基
剤を含む製剤に比べてアクリル系の基剤を用いた製剤は
ニコランジルの安定性を確保しかつ経皮吸収性を高める
ことが困難であったが、本発明はゴム系基剤はもちろん
基剤がアクリル系である場合にも良好なニコランジルの
経皮吸収製剤を提供する。

さらに本発明は、皮膚に対する貼付性に優れ、刺激性
の少ないニコランジルの経皮吸収製剤を提供する。

（課題を解決するための手段）本発明の経皮吸収製剤は、経皮吸収製剤用の基剤中に
ニコランジル１〜20重量％とニコランジルを安定化する
ための安定剤0.5〜20重量％とを含有し、ニコランジル
の大部分が平均粒径２μｍ以上の微細結晶状で基質中に
均一に分散され、かつ、該安定剤が１価および／または
２価の金属と有機酸とからなる有機酸金属塩であること
を特徴とする。本発明の製剤は、典型的には軟膏剤また
は貼付剤として提供される。

本発明の製剤において、ニコランジルは遊離の化合物
であることが好ましく、基剤中に所定の薬効を奏しうる
量、通常１〜20重量％の割合で混合される。ニコランジ
ルは溶液状態や微粒子状態では安定性を確保することが
できないため、ニコランジルの粒径を２μｍ以上好まし
くは４μｍ以上とする必要がある（この粒径は本明細書
では顕微鏡での測定によるFeret径（粉粒体工学：三輪
茂雄著：朝倉書店）による）。

そのため本発明においてはまず、固体あるいは結晶状
のニコランジルを基剤中に均一に分散せしめることが必
要である。従って使用できる基剤はニコランジルの溶解
度が低いものに限られ、例えばニコランジルの基剤に対
する溶解度が５％以下のものが好適に用られる。

そのような基剤としては、軟膏剤の場合には、プラス
チベース、白色ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン
酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセライド等のうち
１種もしくは２種以上の混合物のみで構成されるか、ま
たは必要に応じて、安定化剤、防腐剤、分散剤等が配合
されたものが用られる。

貼付剤の場合の基剤は、ニコランジルの飽和溶解度が
５％以下であり、常温で感圧接着性を有する一般的粘着
剤が好ましく、これらに限定されるものではないが、例
えばポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリ
レート、ポリウレタン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビ
ニル共重合体、アクリル酸アルキルエステル−アクリル
酸共重合体、ポリイソプレンゴム、SIS（スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体ゴム）、スチレン
−ブタジエンゴム、ポリイソブチレンゴム、ブチルゴ
ム、天然ゴム、シリコーンゴム等のうちの１種もしくは
２種以上の混合物のみで構成されたものかまたは必要に
応じて粘着付与剤、軟化剤、老化防止剤等が配合された
ものが用られる。アクリル系の基剤は、皮膚のかぶれを
おこしにくいこと、基剤自身の安定性に優れること、配
合剤との相溶性が良好で保存中の相分離のおそれがない
こと等の面から好ましい。

本発明においては、ニコランジルに対する安定剤とし
て１価および／または２価の金属と有機酸とからなる有
機金属塩を用いる。本発明によれば、上記金属塩をニコ
ランジルの経皮吸収製剤に添加すると、ニコランジルを
塩の状態にしなくても平均粒径２μｍ以上の結晶状とす
るだけで、従来の製剤に比べてはるかにニコランジルを
安定に保持できることが見出された。そのような金属の
好ましいものは、入手の容易さ等から、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、銅およ
び亜鉛である。１価および２価以外の金属では本発明で
目的とする十分な安定化効果は得られない。本発明の安
定剤は、全て当業者が容易に入手もしくは製造すること
ができるものである。

安定剤の有機酸部分の炭素数に特別の制限はなく、酢
酸、プロピオン酸等炭素数の小さいものから、カプリン
酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、オレイン酸等の炭素数の大きいものまで使用で
きる。炭素数の大きい酸は、疎水性が高いので特に好ま
しい。安定剤の有機酸部分としては、一塩基性のカルボ
ン酸に限られず、多塩基性のカルボン酸、有機リン酸、
有機スルホン酸等も含まれる。

安定剤は上記の金属と有機酸の組み合わせからなる塩
であり、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸カリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸カルシウ
ム、アジピン酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、ステ
アリン酸亜鉛等が例として挙げられる。また安定剤の中
には安定化作用と同時にニコランジルの経皮吸収促進作
用を有するものがあり、本発明の製剤の有用な添加物と
なりうる。その例としてはラウロイルサルコシンナトリ
ウム、オレイルリン酸ナトリウム、ラウリルリン酸ナト
リウム等が挙げられる。

これらの安定剤は、ニコランジルの安定性を確保し、
かつ製剤の皮膚への貼付性を損なわない量で製剤に混合
することが望ましく、通常0.5〜20重量％、好ましくは
１〜10重量％で混合する。

本発明は、製剤の基剤中にさらにニコランジルの経皮
吸収を助けるための吸収促進剤を基剤中に１〜20重量％
含有させることができ、そのような製剤は本発明の重要
な一態様である。即ち、一般に吸収促進剤を添加すると
ニコランジルの安定性は損なわれ易いが、本製剤では安
定剤の存在によって安定性を確保することができる。従
って、本発明によれば吸収促進剤の選定の範囲を広げる
ことができる。

従って、本発明の製剤に使用する吸収促進剤として
は、従来ニコランジルの吸収促進に使用できることが知
られている吸収促進剤、例えばラウロイルサルコシン
塩、AZONE、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸
イソプロピルに加えて、新たに本発明者らが発見した吸
収促進剤として、エチレンオキシド付加モル数が１〜６
でありかつ脂肪族基の炭素数が８〜20であるポリオキシ
エチレン脂肪族エーテル類またはポリオキシエチレン脂
肪族エステル類が挙げられる。その具体例として、ポリ
オキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレン
オレイルエーテル、ポリオキシエチレンモノオレイン酸
エステル等が挙げられる。吸収促進剤の別の例は、これ
も本発明者らが発見した吸収促進剤であるオレイン酸お
よびオレイルアルコールである。これらの物質は経皮吸
収製剤に含まれるニコランジルが遊離状態であってもそ
の分解を促進することなくその経皮吸収性を著しく向上
させ、また、基剤がアクリル系の場合にも基剤への溶解
度が高いため、吸収促進剤のブリードがおこりにくく、
皮膚への密着性を阻害しないため、経皮吸収促進効果が
大きいことが見出された。

本発明の製剤を貼付剤として使用する場合、基剤中に
さらに有機金属塩の安定化効果を高めるための添加剤を
加えることもできる。このような添加剤は液体または半
固体であってニコランジルを殆ど溶解しないものであ
り、液体成分の例としてはミリスチン酸イソプロピル、
セバシン酸ジエチル等の有機酸エステルまたはオリーブ
油などの油類が、半固体の例としてはカカオ脂、ワセリ
ン等の油類が挙げられる。

ニコランジル製剤の製造方法としては、以下のような
方法が採用される。

１）基剤中に結晶状態のニコランジルおよび安定剤、さ
らに必要に応じて添加する成分を結晶状態のまま練り込
む。２）基剤とニコランジルと安定剤とを溶媒中で均一
に溶解または分散したのち、溶媒を除く。３）ニコラン
ジルと安定剤とを予め混和または溶解した後再結晶さ
せ、基剤中に均一に分散させる。

貼付剤の場合、経皮吸収製剤に自己支持性を付与する
と共に粘着剤層中の薬剤揮散や移行を防止するための支
持体が設けられ、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリエステル、
ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニ
リデン、ポリアミドまたはエチレン性共重合体からなる
フィルム、ゴムおよび／または合成樹脂製の多孔性フィ
ルムまたはシート；不織布、織布、紙などの繊維製フィ
ルムまたはシート；金属箔；表面に金属蒸着を施した金
属箔のフィルムまたはシートが使用可能である。これら
素材のうち、皮膚面に対して追従性を有する素材が好適
に用られる。支持体の厚みは、一般に500μｍ以下、好
ましくは５〜150μｍである。

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明す
る。

実施例１（軟膏剤）プラスチベース 74.999重量％オレイルアルコール５重量％ブチルヒドロキシトルエン 0.001重量％ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％ラウリン酸ナトリウム５重量％平均粒径が30μｍのニコランジルの結晶と、粉末状の
ラウリン酸ナトリウムおよびオレイルアルコールをブチ
ルヒドロキシトルエン（抗酸化剤）とともに真空擂潰機
に入れ、プラスチベースを徐々に加えながら練合し、全
質均等にして軟膏剤を得た。

安定性試験は軟膏剤をプラスチック気密容器に入れ、
50℃２週間保存しその後の残存量を調べる方法で行っ
た。

皮膚透過試験は軟膏剤の0.2gをヌードマウス摘出皮膚
をセットしたフランツの拡散セルの上に面積が約3cm²と
なるように均一に塗布し、24時間後に皮膚を透過したニ
コランジル量を測定する方法で行った。

実施例２貼付剤ゴム系粘着剤 79.85重量％ブチルヒドロキシトルエン 0.15重量％ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％ステアリン酸マグネシウム５重量％ 1,4−シスポリブタジエン70重量部と天然ゴム30重量
部およびテルペン樹脂40重量部を固形分が約20重量％と
なるようにシクロヘキサンに加え、全質均等になるまで
混和してゴム系粘着剤を得た。

この粘着剤溶液にニコランジル、ブチルヒドロキシト
ルエンおよび粉末状のステアリン酸マグネシウムを加
え、ディゾルバーで撹拌し混合物が均一に分散した分散
液を得た。

これをポリエチレンテレフタレート離型紙ライナー上
に乾燥後の厚みが100μｍになるように塗工、乾燥し、
粘着層を形成させた。この粘着層にポリエチレンテレフ
タレートとエチレン−酢酸ビニル共重合体をラミネート
した支持体を密着させて貼付剤を得た。

安定性試験は、この貼付剤をアルミ袋にいれ、乾燥剤
をいれて密封し、50℃２週間保存し、その後の残存量を
調べる方法で行った。

皮膚透過試験は、貼付剤を面積が3.14cm²となるよう
に打ち抜き、ヌードマウス摘出皮膚をセットしたフラン
ツの拡散セルの上に離型紙ライナーをはがして貼付し、
24時間後に皮膚を透過したニコランジル量を測定する方
法で行った。

実施例３貼付剤アクリル系粘着剤 80重量％ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％フマル酸ナトリウム５重量％２−エチルヘキシルアクリレート50重量部に、２−エ
チルヘキシルメタクリレート50重量部およびシクロヘキ
サン40重量部、ヘキサメチレングリコールジメタクリレ
ート0.012重量部を均一に混合し、過酸化ラウロイル0.2
重量部を加え、常法により70℃で重合反応を行いアクリ
ル系粘着剤を得た。

ゴム系粘着剤の代わりにアクリル系粘着剤を用い、ニ
コランジルの安定化剤としてフマル酸ナトリウムを用い
た以外は、実施例２と同様に貼付剤を得、安定性試験と
皮膚透過性試験を行った。

実施例４貼付剤アクリル系粘着剤 67.994重量％オレイン酸 12重量％ブチルヒドロキシトルエン 0.006重量％ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％酢酸カリウム５重量％ブチルヒドロキシトルエンおよび吸収促進剤としてオ
レイン酸を添加し、また、ニコランジルの安定化剤とし
てフマル酸ナトリウムを酢酸カリウムに代えた以外は実
施例３と同様に実施した。

実施例５貼付剤アクリル系粘着剤 70重量％ポリオキシエチレンラウリルエーテル（エチレンオキシド付加モル数２）５重量％ミリスチン酸イソプロピル５重量％ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％ステアリン酸カルシウム５重量％吸収促進剤としてオレイン酸をポリオキシエチレンラ
ウリルエーテルとミリスチン酸イソプロピルに代え、安
定化剤として酢酸カリウムをステアリン酸カルシウムに
代え、そしてブチルヒドロキシトルエンを加えなかった
以外は、実施例４と同様に実施した。

実施例６貼付剤アクリル系粘着剤 74.999重量％ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル（エチレンオキシド付加モル数4.2）５重量％ブチルヒドロキシトルエン 0.001重量％ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％ステアリン酸ナトリウム５重量％オレイン酸の代わりにポリオキシエチレンモノオレイ
ン酸エステルを用い、酢酸カリウムの代わりにステアリ
ン酸ナトリウムを用いた以外は、実施例４と同様に実施
した。

実施例７貼付剤ゴム系粘着剤 81.85重量％ブチルヒドロキシトルエン 0.15重量％ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％ラウロイルサルコシンナトリウム３重量％ステアリン酸マグネシウムを用いず、ラウロイルサル
コシンナトリウムを用いた以外は、実施例２と同様に実
施した。

比較例１ゴム系粘着剤 84.85重量％ブチルヒドロキシトルエン 0.15重量％ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％ステアリン酸マグネシウムを用いなかった以外は、実
施例２と同様に実施した。

比較例２アクリル系粘着剤 80重量％ニコランジル（平均粒径２μｍ） 15重量％フマル酸５重量％ニコランジルとフマル酸を一旦テトラヒドロフラン
（THF）に溶解してから粘着剤溶液に混合する以外は、
実施例３と同様に実施した。尚、ニコランジルの平均粒
径は２μｍであった。

比較例３アクリル系粘着剤 67.994重量％オレイン酸 12重量％ブチルヒドロキシトルエン 0.006重量％ニコランジル（平均粒径30m） 15重量％塩化カリウム５重量％酢酸カリウムに代えて塩化カリウムを用いた以外、実
施例４と同様に実施した。

比較例４アクリル系粘着剤 79.999重量％ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル（エチレンオキシド付加モル数4.2）５重量％ブチルヒドロキシトルエン 0.001重量％ニコランジル（平均粒径30μｍ） 15重量％ステアリン酸ナトリウムを用いなかった以外は実施例
６と同様に実施した。

以上の実施例と比較例についての安定性試験と皮膚透
過性試験の結果は以下のとおりであった。

（発明の効果）本発明によりニコランジルの保存安定性が極めて良好
なニコランジルの経皮吸収製剤が提供された。本発明の
一態様によれば、ニコランジルの経皮吸収性も極めて良
好であり、治療効果を発現するに必要十分量のニコラン
ジルを経皮吸収させ得るニコランジルの経皮吸収製剤が
提供された。本発明の経皮吸収製剤は、ヒト胸部に貼付
するだけで24時間以上にわたって狭心症の発作を予防す
ることができる。また、この製剤は保存期間中に薬物が
分解して薬効が失われることがなく、貼付による皮膚へ
の刺激のおそれもない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者伊豆本種野京都府乙訓郡大山崎町字大山崎小字龍光 32 (72)発明者曽我若子大阪府高槻市千代田町５番５号Ｂ― 305 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/455 A61K 47/12 A61K 9/06 A61K 9/70 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸
アミド硝酸エステル（以下、ニコランジルという）１〜
20重量％とニコランジルを製剤中に安定に保つための安
定剤0.5〜20重量％とを経皮吸収製剤用の基剤中に含有
する経皮吸収製剤であって、ニコランジルが平均粒径２
μｍ以上30μｍ以下の微細結晶状で該基剤中に均一に分
散しており、かつ、該安定剤が１価および／または２価
の金属と有機酸とからなる有機酸金属塩であることを特
徴とする経皮吸収製剤。