JP3000300B2

JP3000300B2 - 血管内膜肥厚抑制剤

Info

Publication number: JP3000300B2
Application number: JP9521937A
Authority: JP
Inventors: 篤佐藤; 哲次浅尾; 裕一萩原; 誠北出; 靖人山崎
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-01-17
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 2000-01-17
Anticipated expiration: 2017-01-16
Also published as: JP2000503353A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、オキシインドール誘導体を有効成分とする
血管内膜肥厚抑制剤に関する。

背景技術狭心症、心筋梗塞等の病態発症は、それに先行して生
ずる冠動脈硬化症が大きな原因であることが知られてい
る。動脈硬化によって生じる内腔の狭小化や血管の弾性
消失が、心筋組織への栄養不足及び酸素不足をもたら
し、上記病態を誘導する。血管内腔の狭小化は、泡沫化
マクロファージやコレステロールの内壁への蓄積に加
え、血管中膜平滑筋細胞の内膜への遊走、内膜での増殖
によって生じる細胞線維性内膜肥厚が、その大きな原因
であるといわれている。狭心症、心筋梗塞の治療として
は、抗血栓薬や血管拡張薬等が症状改善を主たる目的と
して使用されているが、動脈硬化によって招来される血
管内腔の狭小化や弾性の消失を根本的に治療するには至
っていない。そのため、血管の狭小化をもたらしている
内膜肥厚を防止或いは治療することの可能な医薬品が切
望されている。

近年、狭小化した血管を外科的に治療する方法とし
て、経皮的冠動脈形成術（Percutaneous Transluminal
Coronary Angioplasty、以下PTCA）が行なわれてい
る。PTCAは、開胸手術をすることなく、大腿動脈等から
バルーンカテーテルを遠隔的に挿入してゆき、狭窄部で
バルーンを膨らませ、物理的に血管を拡張させる治療法
であり、PTCA施行技術の向上により施行直後の症状改善
率は90％を越え、かつ死亡例や心筋梗塞発作誘発等の副
作用の発現も非常に少なく、優れた治療法として評価さ
れている。ところでPTCA施行後同じ部位で血管が再狭窄
を起こす症例が30〜40％程度あり、その場合再度PTCAを
施行するか血管バイパス術を行わざるを得ず、これが臨
床上最大の問題点となっている。PTCAを施行後再閉塞を
起こし死亡した症例の剖検結果では、PTCAにより血管腔
が拡大した部位は、内膜肥厚により再閉塞していること
が明らかにされている［ブリティッシュ・ハート・ジャ
ーナル（Br.Heart J.），58,635−643（1987）、ヒュ
ーマン・パソロジー（Human Pathol.），20,477−485
（1989）等参照］。

そのため、PTCA後の再狭窄防止、ひいては動脈硬化の
治療法としては、血管の内膜肥厚を抑制することが有効
であると考えられている。

上述の疾病治療の可能性が予想される医薬品につい
て、前臨床及び臨床で有効性が検討されてきた［アメリ
カン・ハート・ジャーナル（Am.Heart J.）,122,171−
187（1991）］。対象となったのはヘパリン等の抗血液
凝固剤、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、
プロスタサイクリン及びその誘導体等の血小板凝集抑制
剤、トラピジル等のトロンボキサンA2阻害剤、ケタンセ
リン等の細胞増殖抑制剤、ジルチアゼム、ニフェジピン
等のカルシウム拮抗剤、魚油、エイコサペンタエン酸、
ロバスタチン等の脂質低下剤、ステロイド剤等の抗炎症
剤等であるが、いずれの薬剤も実際に臨床で検討した結
果では明らかな有用性は認められなかった。

現在最も開発が進んでいると思われる血管内膜肥厚抑
制剤としてはトラニラスト（特開平６−135829号公報）
が挙げられるが、効力が弱く、血管内膜肥厚抑制剤とし
ては満足できるものではなかった。

このように、血管内膜肥厚に対する有効な薬剤はない
のが現状であり、臨床で有用性の高い医薬品が強く望ま
れている。

本発明の有効成分であるオキシインドール誘導体は一
部公知化合物を包含する。公知化合物としては、特公昭
43−3195号公報、ハンガリー特許公開第65452号公報、
米国特許第4002749号公報、ケミシェベリヒテ（Chem.
Ber.）,91,2095（1958）、同91,1898（1958）及び米国
特許第3413299号公報においては合成中間体として、米
国特許第3428649号公報においては紫外線吸収剤とし
て、特開昭47−8628号公報においては抗うつ剤又はトラ
ンキライザーとして、国際公開番号91/01306号公報にお
いては抗痴呆剤として、国際公開番号92/07830号公報に
おいては中枢神経系疾患又は胃潰瘍の治療薬として、国
際公開番号95/14667号公報においては喘息、リウマチ性
関節炎、アレルギー性鼻炎等の治療薬としてヨーロピア
ンジャーナルオブメディシナルケミストリー
（Eur.J.Med.Chem.）,25（２）,187（1990）、同27
（２）,167（1992）、同28,653（1993）においては心筋
収縮力増強作用を有することは知られているが、血管内
膜肥厚抑制剤としては知られていなかった。また、本発
明有効成分であるオキシインドール誘導体の類似体とし
ては、特開昭62−29570号公報、特開平６−501494号公
報、特公平７−108900号公報等に記載の化合物が挙げら
れるが、特開昭62−29570号公報及び特開平６−501494
号公報においてはチロシンキナーゼ阻害活性について、
特公平７−108900号公報においては抗酸化作用について
開示されているが、内膜肥厚抑制作用についてはなんら
記載されていない。

従って、本発明の目的は、優れた内膜肥厚抑制剤を提
供することである。

発明の開示斯かる実情において、本発明者等は、鋭意検討を重ね
た結果、ある種のオキシインドール誘導体が強い血管内
膜肥厚抑制作用を有することを見出し、本発明を完成す
るに至った。

すなわち、本発明は、一般式（１）（式中、R¹は水素原子、置換基として低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルアミノアルコキシ基、
水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基若しくはハロ
ゲン原子を有してもよいフェニル基又は置換基として低
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ
アルコキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基若しく
はカルボキシル基を有してもよいピリジル基を示し、（ａ）R¹が水素原子である場合:R²は置換基として低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノア
ルコキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基若しく
はカルボキシル基を有してもよい２−又は３−ピリジル
基を示し、R³及びR⁴は水素原子を示し、ＸはCHを示し、
破線と実線とからなる二重線は二重結合であり、（ｂ）R¹が置換基として低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルアミノアルコキシ基、水酸基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基若しくはハロゲン原子を有
してもよいフェニル基又は置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノアルコキシ
基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキ
シル基を有してもよいピリジル基である場合:R²は置換
基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルアミノアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、低級アルキル
アミノ基又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基又
は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、低
級アルキルアミノアルコキシ基、水酸基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、低級アルコキシカ
ルボニル基若しくはカルボキシル基を有してもよいピリ
ジル基を示し、R³は水素原子、置換基を有してもよい低
級アルキル基、ベンジル基若しくはベンゼンスルフォニ
ル基又はアシル基を示し、R⁴は水素原子、低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級
アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、置換
基を有してもよいフェニルカルバモイル基又はトリフル
オロメチル基を示し、ＸはCH又はＮを示し、ｎは置換基
の数０〜４を示し、破線と実線とからなる二重線はこの
結合部が単結合又は二重結合であることを示す。）で表わされるオキシインドール誘導体又はその塩を有効
成分とする血管内膜肥厚抑制剤を提供するものである。

図面の簡単な説明図１は、本発明に用いるオキシインドール誘導体（結
晶１）のIRスペクトルを示す図である。

図２は、本発明に用いるオキシインドール誘導体（結
晶２）のIRスペクトルを示す図である。

発明を実施するための最良の形態上記一般式（１）のオキシインドール誘導体におい
て、部分（以下、破線と実線とからなる二重線という）が単
結合のとき、２つの不斉炭素原子に基づく光学異性体が
存在する場合があり、二重結合のとき、それに起因する
幾何異性体が存在するが、本発明におけるオキシインド
ール誘導体はいずれの異性体をも含む。

上記一般式（１）のR¹及びR²の置換フェニル基又は置
換ピリジル基上において置換される低級アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル基等
の直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６個のアルキル基が例
示でき、好ましくはメチル、エチル又はｔ−ブチル基で
あり、より好ましくはメチル基である。低級アルコキシ
基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
c−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イ
ソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の直鎖状又
は分枝状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を例示でき、
好ましくはメトキシ又はエトキシ基であり、より好まし
くはメトキシ基である。低級アルキルアミノアルコキシ
基としては、メチルアミノメトキシ、メチルアミノエト
キシ、メチルアミノプロポキシ、メチルアミノブトキ
シ、メチルアミノペンチルオキシ、メチルアミノヘキシ
ルオキシ、エチルアミノメトキシ、エチルアミノエトキ
シ、エチルアミノプロポキシ、ｎ−プロピルアミノメト
キシ、ｎ−プロピルアミノエトキシ、ｎ−プロピルアミ
ノプロポキシ、ジメチルアミノメトキシ、ジメチルアミ
ノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミ
ノブトキシ、ジメチルアミノペンチルオキシ、ジメチル
アミノヘキシルオキシ、ジエチルアミノメトキシ、ジエ
チルアミノエトキシ、ジエチルアミノプロポキシ、ジエ
チルアミノブトキシ、ジエチルアミノペンチルオキシ、
ジエチルアミノヘキシルオキシ基等のアルキル部分がい
ずれも炭素数１〜６個のモノ又はジ低級アルキルアミノ
アルキル基を例示でき、好ましくはメチルアミノメトキ
シ、メチルアミノエトキシ、ジメチルアミノメトキシ、
ジメチルアミノエトキシ、エチルアミノメトキシ、エチ
ルアミノエトキシ基であり、より好ましくはジメチルア
ミノエトキシ基である。低級アルキルアミノ基として
は、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピル
アミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ基等の
アルキル部分が炭素数１〜４であるモノ又はジ低級アル
キルアミノ基が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ基
である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
子、ヨウ素原子又は臭素原子が例示でき、好ましくは塩
素原子である。

上記一般式（１）中のR²の置換フェニル基及びR¹又は
R²の置換ピリジル基上において置換される低級アルコキ
シカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又
は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられ、好まし
くはメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基であ
る。

また、R¹又はR²が置換基を有するフェニル基又はピリ
ジル基である場合、該置換基の数としては１〜３個であ
るのが好ましく、置換位置としては、フェニル環におい
ては、オルト位、メタ位、パラ位のいずれでもよく、ピ
リジン環においては、１〜６位のいずれでもよい。置換
基の種類としては低級アルキル基又は低級アルコキシ基
であるのが好ましく、メチル又はメトキシ基であるのが
特に好ましい。

上記一般式（１）のR³の置換基を有してもよい低級ア
ルキル基において、低級アルキル基としては上述のもの
が挙げられ、低級アルキル基上の置換基としては、例え
ば低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルアミノ
基、低級アルキルカルバモイル基、カルボキシル基等が
挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基としては、上述のものが
挙げられる。

低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピル
アミノ、ｎ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ基等のアルキル部分が炭素数
１〜４であるモノ又はジ低級アルキルアミノ基が挙げら
れ、好ましくはジメチルアミノ基である。

低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチル
カルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモ
イル、ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘ
キシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチル
カルバモイル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基でモ
ノ又はジ置換されたカルバモイル基が挙げられ、好まし
くはジメチルカルバモイル基である。

上記一般式（１）のR³の置換基を有してもよいベンジ
ル基において、フェニル環上の置換基としては、例えば
低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基等が挙
げられ、具体的例としてはいずれも上述のものが挙げら
れる。

上記一般式（１）のR³のアシル基としては、脂肪族ア
シル基、芳香族アシル基等のアシル基を広く示し、例え
ば低級アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロ
環カルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、アシルオキシアシル基等を包含
する。

低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタ
ノイル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６のアルカノイ
ル基が挙げられる。

アリールカルボニル基としては、置換基として低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基及びシ
アノ基等を有することのあるベンゾイル又はナフチルカ
ルボニル基が挙げられ、例えばベンゾイル、α−ナフチ
ルカルボニル、β−ナフチルカルボニル、２−メチルベ
ンゾイル、３−メチルベンゾイル、４−メチルベンゾイ
ル、2,4−ジメチルベンゾイル、４−エチルベンゾイ
ル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイ
ル、４−メトキシベンゾイル、2,4−ジメトキシベンゾ
イル、４−エトキシベンゾイル、２−メトキシ−４−エ
トキシベンゾイル、４−メトキシカルボニルベンゾイ
ル、2,4−ジメトキシカルボニルベンゾイル、４−エト
キシカルボニルベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３
−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、2,3−ジ
クロロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、４−フルオ
ロベンゾイル、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボ
キシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、２−シア
ノベンゾイル、４−シアノベンゾイル、２−ニトロベン
ゾイル、４−ニトロベンゾイル又は2,4−ジニトロベン
ゾイル等が例示される。

ヘテロ環カルボニル基としては、例えば２−フラニル
カルボニル、４−チアゾリルカルボニル、２−キノリル
カルボニル、２−ピラジニルカルボニル、２−ピリジル
カルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカ
ルボニル基等が挙げられる。

アリールオキシカルボニル基としては、例えばフェノ
キシカルボニル、α−ナフチルオキシカルボニル、β−
ナフチルオキシカルボニル、２−メチルフエノキシカル
ボニル、３−メチルフェノキシカルボニル、４−メチル
フェノキシカルボニル、2,4−ジメチルフェノキシカル
ボニル、４−エチルフェノキシカルボニル、２−メトキ
シフェノキシカルボニル、３−メトキシフェノキシカル
ボニル、４−メトキシフェノキシカルボニル、2,4−ジ
メトキシフェノキシカルボニル、４−エトキシフェノキ
シカルボニル、２−メトキシ−４−エトキシフェノキシ
カルボニル、２−クロロフェノキシカルボニル、３−ク
ロロフェノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカル
ボニル、2,3−ジクロロフェノキシカルボニル、２−ブ
ロモフェノキシカルボニル、４−フロオロフェノキシカ
ルボニル、β−メチル−α−ナフチルオキシカルボニ
ル、β−メチル−α−ナフチルオキシカルボニル、β−
クロロ−α−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられ
る。

アシルオキシアシル基としては、例えばアセチルオキ
シアセチル、プロピオニルオキシアセチル、α−（アセ
チルオキシ）プロピオニル、β−（プロピオニルオキ
シ）プロピオニル基等が挙げられる。

上記一般式（１）のR³の置換基を有してもよいベンゼ
ンスルフォニル基におけるフェニル環上の置換基として
は、例えば低級アルキル基が挙げられ、具体的例として
はいずれも上述のものが挙げられる。

上記一般式（１）のR⁴において定義される低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、低級ア
ルコキシカルボニル基としては上述のものが挙げられ
る。置換基を有してもよいフェニルカルバモイル基にお
けるフェニル環上の置換基としては、例えば低級アルコ
キシ基が挙げられ、具体的例としてはいずれも上述のも
のが挙げられる。

上記一般式（１）で表わされるオキシインドール誘導
体のうち、好ましい態様としては下記のものが挙げられ
る。

すなわち、（ａ′）R¹が水素原子である場合：好まし
くは、R²が低級アルコキシ基を有してもよい２−又は３
−ピリジル基を示し、R³及びR⁴が水素原子を示し、Ｘが
CHを示し、破線と実線とからなる二重線が二重結合であ
る化合物が挙げられ、このうちR²が２−又は３−ピリジ
ル基、である化合物がより好ましい。

（ｂ′）R¹が水素原子でない場合：好ましくは、R¹又
はR²は同一又は相異なって、置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノアルコキシ
基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基若しくは
ハロゲン原子を有してもよいフェニル基又は低級アルコ
キシ基を有していてもよいピリジル基を示し、R³は水素
原子、置換基として低級アルコキシカルボニル基、低級
アルキルアミノ基若くは低級アルキルカルバモイル基を
有してもよい低級アルキル基、置換基としてフェニル環
上に低級アルコキシ基若しくは低級アルコキシカルボニ
ル基を有してもよいベンジル基、置換基としてフェニル
環上に低級アルコキシ基を有してもよいベンゾイル基又
は置換基としてフェニル環上に低級アルキル基を有する
ベンゼンスルフォニル基を示し、R⁴は水素原子、アミノ
基、カルボキシル基、低級アルキルアミノ基又は低級ア
ルコキシカルボニル基である化合物が挙げられ、より好
ましくは、R¹又はR²は同一又は相異なってピリジル基又
は置換基としてメチル、エチル、ブチル、メトキシ、水
酸基、アミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエトキ
シ又は塩素原子を有してもよいフェニル基を示し、R³は
水素原子、置換基としてメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ジメチルアミノ若しくはジメチルカルバモ
イルを有してもよい低級アルキル基、置換基としてフェ
ニル環上にメトキシカルボニル基を有するベンジル基又
は置換基としてフェニル環上にメチル基を有するベンゼ
ンスルフォニル基を示し、R⁴が水素原子、アミノ基、カ
ルボキシル基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコ
キシカルボニル基を示し、ＸがCHを示し、破線と実線と
からなる二重線が二重結合である化合物が挙げられる。
このうち、特に好ましい化合物としては、R¹又はR²がピ
リジル、フェニル、トリル、ブチルフェニル、メトキシ
フェニル、ヒドロキシフェニル又はジメチルアミノエト
キシフェニル基を示し、R³は水素原子、メチル、メトキ
シカルボニルペンチル、エトキシカルボニルメチル、ジ
メチルアミノエチル、ジメチルカルバモイルメチル、メ
トキシカルボニルベンジル又はトルエンスルフォニル基
を示し、R⁴は水素原子、アミノ、カルボキシル、ジメチ
ルアミノ又はエトキシカルボニル基を示し、ＸがCHを示
し、ｎが１又は２を示し、破線と実線とからなる二重線
が二重結合である化合物が挙げられる。

本発明の一般式（１）で表わされるオキシインドール
誘導体は、特公昭43−3195号公報、特開昭47−8628号公
報、国際公開番号91/01306号公報及び国際公開番号92/0
7830号公報記載の合成方法、例えば下記の反応工程式に
従い合成できる。

（式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ及びｎは前記に同じ。R^3a
は置換基を有してもよい低級アルキル基、ベンジル基若
しくはベンゼンスルフォニル基又はアシル基を示し、Ｚ
はハロゲン原子を示す。）上記工程式においてＺで表わされるハロゲン原子とし
ては、上述のものが挙げられ、好ましくは塩素原子であ
る。

（Ａ工程）一般式（２）で表わされる公知化合物と一般式（３）
で表わされる公知化合物を適当な溶媒中、縮合剤の存在
下に反応させることにより、一般式（1a）で表わされる
化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないもので
あれば特に制限はなく、例えばトルエン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、酢酸、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブ
チルアルコール等を例示できる。縮合剤としては、例え
ば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリ
ウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピペラジン、ピ
ペリジン、ピロリジン、ピリジン、カリウム−ｔ−ブト
キサイド等の有機塩基、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリ
ウム等を例示できる。反応に際しては、一般式（２）の
化合物１モルに対し、一般式（３）の化合物を１〜３モ
ル程度、縮合剤を１〜10モル程度使用するのが好まし
い。反応温度は室温から200℃程度であり、反応時間は
１〜24時間程度で行うのが好ましい。

尚、一般式（２）で表わされる化合物は、例えばジャ
ーナルオブメディシナルケミストリー（J.Med.Ch
em.）,37,2033（1994）．、テトラヘドロンレターズ（T
etrahedron Lett.）,2857（1979）．、ジャーナルオ
ブアメリカンケミカルソサエティ（J.Am.Chem.So
c.）,5508（1974）．、ジャーナルオブアメリカン
ソサエティ（J.Am.Chem.Soc.）,5512（1974）．、テ
トラヘドロン（Tetrahedron）,24,6093（1968）．、特
開平４−210981号公報に記載の方法又はそれに準じた方
法で合成される。一般式（３）で表わされる化合物は、
例えばオーガニックシンセシスコレクション（Org.
Syn.coll.）,vol.I,p95、ジャーナルオブケミカル
ソサエティ（J.Chem.Soc.）,529（1951）、モナーテ
シャフテンフェアケミー（Monatsh.Chem.）,119,14
27（1988）、Rec.Trav,Chim.Pays−Bas Belg.,70,1054
（1951）等に記載の方法又はそれに準じた方法で合成さ
れる。

（Ｂ工程）Ａ工程で得られた一般式（1a）で表わされる化合物を
適当な溶媒中、塩基の存在下に一般式（４）で表わされ
る公知化合物と反応させることにより、目的の一般式
（1b）で表わされる化合物を得る。溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等を例示できる。塩基としては、
例えば水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム及び炭酸ナトリウム等を例示できる。反応に際し
ては、一般式（1a）の化合物１モルに対し、化合物
（４）を１〜３モル程度、塩基を１〜３モル程度使用す
るのが好ましい。反応温度は室温から100℃程度であ
り、反応時間は１〜24時間程度で行うのが好ましい。

（Ｃ工程）Ａ工程で得られた一般式（1a）で表わされる化合物又
はＢ工程で得られた一般式（1b）で表わされる化合物を
適当な溶媒中で適当な触媒存在下に水素気流下で接触還
元反応させることにより、一般式（1c）又は（1d）で表
わされる化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しな
いものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール、
エタノール、酢酸エチル、酢酸等を例示できる。触媒と
しては、パラジウム、パラジウム炭素、ロジウム、プラ
チナ、ルテニウム等を例示できる。反応に際しては、一
般式（1a）又は（1b）の化合物１モルに対し、触媒を0.
01〜0.1モル程度使用するのが好ましい。水素気流は１
〜３気圧程度であるのが好ましい。反応温度は室温程度
であり、反応時間は10分〜24時間程度で行うのが好まし
い。

本工程で得られた一般式（１）で表わされる化合物の
うち、R¹又はR²が置換基としてカルボキシ基を有するフ
ェニル基である化合物については、公知慣用の方法によ
り、フェニル環上のカルボキシ基をエステル化すること
ができる。

上記反応工程式により得られる化合物（１）は、通常
の分離精製手段、例えば、再結晶、蒸留、カラムクロマ
トグラフィー等により容易に結晶又は油状物として単離
することができる。

また、一般式（１）で表わされる化合物は、常法によ
り生理学的に許容し得る酸又は塩基との塩、例えば塩
酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、コ
ハク酸、マレイン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム等のアルカ
リ土類金属との塩に導くことができる。また、この化合
物（１）は水和物に代表される溶媒和物として用いても
よい。

本発明に係る血管内膜肥厚抑制剤は、適当な製剤用担
体を用いて通常の方法に従い、製剤組成物とすることが
できる。担体としては、通常の薬剤に汎用される各種の
もの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用することがで
きる。

本発明に係る血管内膜肥厚抑制剤をヒトを含む哺乳動
物の治療剤として使用する際の投与単位形態は特に限定
されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注
射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール
剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤が挙げら
れる。

上記各種薬剤は、この分野で通常知られた製剤化方法
により製剤化される。

錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形
するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナ
トリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロ
ース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴ
ム等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ハイドロキシプロピルセルロース、水、エタノー
ル、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギ
ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ス
テアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊
剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等
の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸
ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の
保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ
ロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を
使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることがで
きる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標ダイナ
マイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使
用できる。

注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のpH
調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジ
アミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化
剤が使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製する
に充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製
剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無
痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これらの担体
を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤
を製造することができる。

液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、
エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を
用いて常法に従い、調製される。

軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に
調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤
剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混
合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パ
ラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用でき
る。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラ
オキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等
が使用できる。

貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟
膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれ
ばよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる
織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウ
レタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当であ
る。

上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤
型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言え
ず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤中に１〜
70重量％程度とするのがよい。

上記製剤の投与方法は特に限定されず、製剤の形態、
患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に
応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、
経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与され
る。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等
の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応
じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内
投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布され
る。

本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年
齢、性別、疾患の状態、投与される本発明に係る化合物
の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、通
常0.1〜300mg/kg/日程度、好ましくは0.5〜100mg/kg/日
程度の範囲となる量を目安とするのがよい。これら本発
明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与する
ことができる。

実施例次に本発明を実施例を挙げて更に具体的に説明する
が、これらは、単に例示であって本発明を制限するもの
ではない。

製造例１３−［ビス（４−メトキシフェニル）メチレン］−オキ
シインドール（化合物１）の合成オキシインドール10.0gをテトラヒドロフラン100mlに
溶解させ、室温で4,4′−ジメトキシベンゾフェノン21.
8gを加えた後零度とし、60％水素化ナトリウム9.0gを加
え水素の発生がなくなった後12時間加熱還流した。反応
終了後冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸
エチルで抽出した。抽出液を、水及び飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。得られた粗組成
物をメタノールで再結晶し、黄色結晶（結晶１）の標記
化合物を22.8g（収率85％）得た。融点及び元素分析値
は表１に、NMR及びMSスペクトルデータは表２に示し
た。また、IRスペクトルのチャートを図１に示した。

また、この製造例１で得られた化合物（結晶１）20g
をｎ−ウンデカン200ml中に懸濁させ、約160℃で４時間
加熱した後、０℃で冷却し、橙色の化合物１の結晶多形
（結晶２）を19.6g（収率98％）得た。図２にIRスペク
トルのチャートを示した。融点は203.5〜205.5℃であっ
た。

製造例２適当な出発原料を用いて製造例１と同様の方法によ
り、表１〜４に示す化合物２〜15を合成した。

製造例３１−ジメチルアミノエチル−３−［ビス（４−メトキシ
フェニル）メチレン］−オキシインドール塩酸塩（化合
物16）の合成製造例１で得た３−［ビス（４−メトキシフェニル）
メチレン］−オキシインドール5.0gをテトラヒドロフラ
ン50mlに溶解させ、室温でジメチルアミノエチルクロラ
イド塩酸塩4.0gを加えた後零度とし、60％水素化ナトリ
ウム2.2gを加え水素の発生がなくなった後12時間加熱還
流した。反応終了後冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水及び飽和
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝100:1）で精製し黄色結
晶を得た。これを4N塩酸／酢酸エチル溶液で処理し黄色
結晶の標記化合物を4.6g（収率70％）を得た。融点及び
元素分析値は表５に、NMR及びMSスペクトルデータは表
６に示した。

製造例４適当な出発原料を用いて製造例３と同様の方法によ
り、表５〜６に示す化合物17〜24を合成した。

製造例５１−パラトルエンスルホニル−３−［ビス（４−メトキ
シフェニル）メチレン］−オキシインドール（化合物2
5）の合成製造例１で得た３−［ビス（４−メトキシフェニル）
メチレン］−オキシインドール5.0gをテトラヒドロフラ
ン50mlに溶解させ、室温でパラトルエンスルホニルクロ
ライド3.2gを加えた後零度とし、60％水素化ナトリウム
2.2gを加え、水素の発生がなくなった後12時間加熱還流
した。反応終了後冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水及び飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。得ら
れた粗生成物をメタノールで再結晶し黄色結晶の標記化
合物を3.9g（収率60％）得た。融点及び元素分析値は表
７に、NMR及びMSスペクトルデータは表８に示した。

製造例６適当な出発原料を用いて製造例５と同様の方法によ
り、表７及び８に示す化合物26を合成した。

製造例７３−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−オキシ
インドール（化合物27）の合成製造例１で得た３−［ビス（４−メトキシフェニル）
メチレン］−オキシインドール5.0gをメタノール100ml
中に加え、10％パラジウム炭素を触媒として３気圧の水
素で12時間室温で接触還元を行った。反応終了後触媒を
セライトろ過により除き、ろ液を減圧下留去した後冷却
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル:n−ヘキサン＝100:1）で精製し白
色結晶の標記化合物を5.1g（収率100％）得た。融点及
び元素分析値は表９に、NMR及びMSスペクトルデータは
表10に示した。

製造例８適当な出発原料を用いて製造例７と同様の方法によ
り、表９及び10に示す化合物28を合成した。

製造例９３−（４−メトキシカルボニルフェニル−４′−メチル
フェニル）−メチレン−オキシインドール（化合物30）
の合成適当な出発原料を用いて製造例１と同様の方法で３−
（４−カルボキシフェニル−４′−メチルフェニル）メ
チレン−オキシインドール（化合物29）を32.0g（収率8
2％）合成した（融点及び元素分析値は表11に、NMR及び
MSスペクトルデータは表12に示した）。

該化合物29（22.0g）をメタノール1000ml中に加え濃
硫酸50mlを触媒として８時間加熱還流を行った。反応終
了後冷却し、メタノールを留去した後酢酸エチルで抽出
した。抽出液を、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）で精製し、標記化合物の一方であるＥ体がオレンジ
色の結晶で5.0g（収率21.9％）得られ、標記化合物の一
方であるＺ体が黄色結晶で16.7g（収率73.2％）得られ
た。融点及び元素分析値は表11に、NMR及びMSスペクト
ルデータは表12に示した。

製造例10 ３−（４−メトキシベンジリデン）−オキシインドー
ル（化合物31）の合成オキシインドール2.0gをエタノー
ル40mlに溶解させ、室温でｐ−アニスアルデヒド2.0gを
加えた後ピペリジン1.5mlを加え13時間加熱還流した。
反応終了後冷却し、析出した結晶をろ取した。得られた
粗生成物をメタノールで洗浄し黄色結晶の標記化合物を
2.6g（収率71％）得た。融点及び元素分析値は表13に、
NMR及びMSスペクトルデータは表14に記載した。

製造例11 適当な出発原料を用いて製造例10と同様の方法によ
り、表13及び14に示す化合物32を合成した。

製造例12 ３−［ビス（４−アミノフェニル）メチレン］−オキシ
インドール（化合物33）の合成ｔ−アミルアルコール200ml中に97％オキシインドー
ル12.9g、4,4′−ジアミノベンゾフェノン20.0g、カリ
ウム−ｔ−ブトキサイド26.43gを投入て、脱水装置とし
てモレキュラシーブス4A塔を付して12時間還流した。そ
の後冷却し、35％塩酸25gを水200gで稀釈した水溶液を
加えた。そのまま氷冷下で1.5時間攪拌し、析出した黄
色結晶をろ取した。得られた粗結晶をアセトン洗浄し黄
色結晶4.6g（収率15％）を得た。融点及び元素分析値は
表15に、NMR及びMSスペクトルデータは表16に記載し
た。

製造例13 適当な原料を用いて、製造例12と同様な方法により、
表15及び16に示す３−［ビス（４−ジメチルアミノフェ
ニル）メチレン］−オキシインドール（化合物34）を合
成した。

製造例14 ３−（ジ−２−ピリジル−メチレン）−オキシインドー
ル（化合物35）の合成酢酸50ml中に97％オキシインドール4.2g、ジ−２−ピ
リジルケトン5.0g、酢酸アンモニウム20.9gを投入し、1
00℃で12時間加熱した。その後溶媒留去し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を、水、飽和重曹水及び飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し留去した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）で精製し、黄色結晶の標記化合物を6.4g（収率
78.8％）得た。融点及び元素分析値は表17に、NMR及びM
Sスペクトルデータは表18に記載した。

製造例15 適当な原料を用いて、製造例14と同様の方法により、
表17及び18に示す３−（ジ−２−ピリジル−メチレン）
−５−エトキシカルボニル−オキシインドール（化合物
36）を合成した。

製造例16 ３−（ジ−２−ピリジル−メチレン）−５−カルボキシ
ル−オキシインドール（化合物37）の合成 96％水酸化ナトリウム2.5gを加えたメタノール：水＝
1:1溶媒50ml中に合成した３−（ジ−２−ピリジル−メ
チレン）−５−エトキシカルボニル−オキシインドール
5.0gを加え、６時間室温で攪拌した。反応終了後、氷浴
下で10％塩酸を用いてペーハーを５に調製し析出した結
晶をろ取した。結晶を水で洗浄し橙色結晶の標記化合物
を2.2g（収率47.5％）得た。融点及び元素分析値は表17
に、NMR及びMSスペクトルデータは表18に記載した。

製造例17 適当な原料を用いて、製造例10と同様の方法により表
19及び20に示す化合物38〜40を合成した。

製造例18 製造例17及び製造例10の化合物を用い、製造例７と同
様の方法により表21及び22に示す化合物41〜44を合成し
た。

試験例１薬理試験（ラットにおける内膜肥厚抑制作用）本発明の有効成分である化合物を用いて、ジャーナル
オブクリニカルインベスティゲーション（J.Cli
n.Invest.）,85（1990）2004記載の方法に準じて以下の
（１）及び（２）の試験を行った。

（１）試験方法 14〜15週齢の雄性S.D.ラットを用いた。エーテル麻酔
下にて、右腸骨動脈から大動脈へ3Fバルーンカテーテル
を挿入し、バルーンを膨らませながら胸部大動脈の内皮
を剥離した。バルーンカテーテルを除去した後、腹腔内
に抗生物質を滴下して縫合した。各薬物は、0.5％メチ
ルセルロースに懸濁し、10ml/kgの用量で内皮剥離２時
間目から１日１回経口投与した。対照群には、0.5％メ
チルセルロースを投与した。

ラットは、内皮剥離14日後に屠殺した。胸部大動脈
は、取り出した後10％中性緩衝ホルマリンにて固定し、
下部６ヵ所を切り出し常法に従ってパラフィン薄切標本
を作製した。各個体６枚の薄切標本をヘマトキシリン・
エオジン染色した。評価は、新生内膜最大肥厚部の厚み
とその部位での中膜の厚みを測定し、内膜／中膜の厚み
比として表し、薬物非投与群を基準とし、内膜肥厚抑制
率で比較した。結果を表23に記す。

また、比較化合物として下記化合物（ａ）〜（ｄ）を
用いた。

（ａ）特開平６−135829号公報記載の化合物（トラニ
ラスト）（ｂ）特開昭62−29570号公報記載の化合物（ｃ）特公平７−108900号公報記載の化合物（ｄ）特開平６−501494号公報記載の化合物（２）試験方法 13〜14週齢の雄性S.D.ラットを用いた。エーテル麻酔
下にて、右腸骨動脈から左頸動脈へ2Fバルーンカテーテ
ルを挿入し、バルーンを膨らませながら左頸動脈の内皮
を剥離した。バルーンカテーテルを除去した後、腹腔内
に抗生物質を滴下して縫合した。各薬物は、0.5％メチ
ルセルロースに懸濁し、10ml/kgの用量で内皮剥離２時
間目から１日１回経口投与した。対照群には、0.5％メ
チルセルロースを投与した。

ラットは、内皮剥離14日後に屠殺した。左頸動脈は、
10％中性緩衝ホルマリンにて灌流固定し、６ケ所に分離
し、常法に従ってパラフィン薄切標本を作製した。各個
体６枚の薄切標本をヘマトキシリン・エオジン染色し
た。評価は、新生内膜面積と中膜面積を測定し、内膜／
中膜の面積比として表し、薬物非投与群を基準とし、内
膜肥厚抑制率で比較した。結果を表24に示す。

上記試験結果より、本発明に係る有効成分である一般
式（１）で表わされる化合物は、類似化合物である比較
化合物（ｂ）〜（ｄ）に比して非常に優れた血管内膜肥
厚抑制作用を有し、臨床開発中であるトラニラスト（比
較化合物（ａ））と同等かそれ以上の効果を示した。従
って、一般式（１）で表わされる化合物は内膜肥厚抑制
剤として有用である。

実施例１錠剤化合物１（結晶１） 200mg トウモロコシデンプン 50mg 微結晶セルロース 50mg ハイドロキシプロピルセルロース 15mg 乳糖 47mg タルク 2mg ステアリン酸マグネシウム 2mg エチルセルロース 30mg ステアリン酸モノグリセリド 4mg 上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり400mgの錠
剤を調整した。

実施例２顆粒剤化合物２ 300mg 乳糖 540mg トウモロコシデンプン 100mg ハイドロキシプロピルセルロース 50mg タルク 10mg 上記配合割合で、常法に従い、１包当たり1000mgの顆
粒剤を調整した。

実施例３カプセル剤化合物７ 200mg 乳糖 30mg トウモロコシデンプン 50mg 微結晶セルロース 10mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり293m
gのカプセル剤を調製した。

実施例４注射剤化合物23 100mg 塩化ナトリウム 3.5mg 注射用蒸留水適量（１アンプル当たり2mg）上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調整した。

実施例５シロップ剤化合物29 200mg 精製白糖 60g パラヒドロキシ安息香酸エチル 5mg パラヒドロキシ安息香酸プロピル 5mg 香料適量着色料適量精製水適量上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製し
た。

実施例６坐剤化合物33 300mg ウィテップゾールＷ−35 （登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和
脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、
ダイナマイトノーベル社製） 1400mg 上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。

産業上の利用可能性本発明におけるオキシインドール誘導体及びその塩を
有効成分とする血管内膜肥厚抑制剤は、優れた血管内膜
肥厚抑制作用を有し、経皮的冠状動脈再建術（PTCA）後
の血管再狭窄、動脈硬化、末梢動脈閉塞、血管炎等の増
殖性血管病変の予防・治療・改善剤として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ (72)発明者山崎靖人埼玉県入間市豊岡２−４−７ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/34 C07D 401/06 C07D 401/14 C07D 471/04 A61K 31/40 A61K 31/435 A61K 31/44 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）（式中、R¹は水素原子、置換基として低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルアミノアルコキシ基、
水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基若くはハロゲ
ン原子を有してもよいフェニル基又は置換基として低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノア
ルコキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基若しく
はカルボキシル基を有してもよいピリジル基を示し、（ａ）R¹が水素原子である場合:R²は置換基として低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノア
ルコキシ基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基若しく
はカルボキシル基を有してもよい２−又は３−ピリジル
基を示し、R³及びR⁴は水素原子を示し、ＸはCHを示し、
破線と実線とからなる二重線は二重結合であり、（ｂ）R¹が置換基として低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルアミノアルコキシ基、水酸基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基若くはハロゲン原子を有し
てもよいフェニル基又は置換基として低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルアミノアルコキシ基、
水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲン原
子、低級アルコキシカルボニル基若しくはカルボキシル
基を有してもよいピリジル基である場合:R²は置換基と
して低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
アミノアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基又はハロゲン原子を有してもよいフェニル基又は置換
基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルアミノアルコキシ基、水酸基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニ
ル基若しくはカルボキシル基を有してもよいピリジル基
を示し、R³は水素原子、置換基を有してもよい低級アル
キル基、ベンジル基若しくはベンゼンスルフォニル基又
はアシル基を示し、R⁴は水素原子、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有
してもよいフェニルカルバモイル基又はトリフルオロメ
チル基を示し、ＸはCH又はＮを示し、ｎは置換基の数０
〜４を示し、破線と実線とからなる二重線はこの結合部
が単結合又は二重結合であることを示す。）で表わされるオキシインドール誘導体又はその塩を有効
成分とする血管内膜肥厚抑制剤。
【請求項２】一般式（１）中、R¹が水素原子を示し、R²
が低級アルコキシ基を有してもよい２−又は３−ピリジ
ル基を示し、R³及びR⁴が水素原子を示し、ＸがCHを示
し、破線と実線とからなる二重線が二重結合である請求
項１記載の血管内膜肥厚抑制剤。
【請求項３】一般式（１）中、R²が２−又は３−ピリジ
ル基である請求項２記載の血管内膜肥厚抑制剤。
【請求項４】一般式（１）中、R¹又はR²は同一又は異な
って、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルアミノアルコキシ基、水酸基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基又はハロゲン原子を有しても
よいフェニル基又は低級アルコキシ基を有してもよいピ
リジル基を示し、R³は水素原子、置換基として低級アル
コキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基若くは低級
アルキルカルバモイル基を有してもよい低級アルキル
基、置換基としてフェニル環上に低級アルコキシ基若く
は低級アルコキシカルボニル基を有してもよいベンジル
基、置換基としてフェニル環上に低級アルコキシカルボ
ニル基を有してもよいベンゾイル基又は置換基としてフ
ェニル環上に低級アルキル基を有するベンゼンスルフォ
ニル基を示し、R⁴が水素原子、アミノ基、カルボキシル
基、低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシカルボニ
ル基である請求項１記載の血管内膜肥厚抑制剤。
【請求項５】一般式（１）中、R¹又はR²は同一又は異な
って、ピリジル基又は置換基としてメチル、エチル、ブ
チル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジメチルア
ミノエトキシ基、水酸基又は塩素原子を有してもよいフ
ェニル基を示し、R³は水素原子、置換基としてメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ジメチルアミノ若し
くはジメチルカルバモイル基を有してもよい低級アルキ
ル基、置換基としてフェニル環上にメトキシカルボニル
基を有するベンジル基又は置換基としてフェニル環上に
メチル基を有するベンゼンスルフォニル基を示し、R⁴が
水素原子、アミノ基、カルボキシル基、ジ低級アルキル
アミノ基又は低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｘが
CHを示し、破線と実線とからなる二重線が二重結合であ
る請求項４記載の血管内膜肥厚抑制剤。
【請求項６】一般式（１）中、R¹又はR²が同一又は異な
って、ピリジル、フェニル、トリル、ブチルフェニル、
メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル又はジメチルア
ミノエトキシフェニル基を示し、R³は水素原子、メチ
ル、メトキシカルボニルペンチル、エトキシカルボニル
メチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルカルバモイル
メチル、メトキシカルボニルベンジル又はトルエンスル
フォニル基を示し、R⁴は水素原子、アミノ、カルボキシ
ル、ジメチルアミノ又はエトキシカルボニル基を示し、
ＸがCHを示し、ｎが１又は２を示し、破線と実線とから
なる二重線が二重結合である請求項５記載の血管内膜肥
厚抑制剤。